Tuberkuloze un grūtniecībaPrettuberkulozes ķīmijterapija

Zane Garsele MFIV 3.grupa

Tēmas aktualitāte• Aptuveni 1/3 pasaules iedzīvotāju ir inficēti ar M.tuberculosis.• Vissmagāk TBC skar tieši reproduktīvajā vecumā esošos (15 –

49 g.v.), 80% nāves gadījumu ir šīs grupas ietvaros.• Visā pasaulē starp visām infekciju slimībām, TBC ir biežākais

nāves iemesls jaunām sievietēm, paņemot ~ vienu miljonu sieviešu dzīvību ik gadu.

• TBC ir arī vispasaules vadošais mātes mirstības iemesls.• TBC sastopamība grūtnieču starpā palielinājusies gan attīstības

valstīs (to skaidrojot ar pārapdzīvotību, palielinās sieviešu skaists reproduktīvajā vecumā), gan attīstītajās valstīs (ko skaidro ar globalizāciju, cilvēku migrāciju no attīstības valstīm, īpaši spēka gados, ekonomiskas labklājības meklējumos).

Situācija Latvijāhttp://www.spkc.gov.lv/tuberkuloze/

Prettuberkulozes terapija grūtniecei Vēsture• Uzskati par to vai grūtniecība ir kā veicinošs faktors tuberkulozes

incidencei laika gaitā mainījušies visai krasi.• Hipokrāta laika uzskati, ka grūtniecība veicina saslimšanu ar TBC tika

saglabāti līdz pat 19. gadsimtam.• Tika uzskatīts, ka tuberkulozes radītie dobumi plaušu audos, saplaks,

palielinoties intraabdominālajam spiedienam ← grūtniecība. Šis uzskats tika plaši atbalstīts līdz 14. gs., ārsti rekomendēja jaunām sievietēm, kas slimo ar TBC apprecēties un palikt stāvokli, lai apturētu slimības progresēšanu. Šada prakse tika piekopta līdz pat 19. gs.

• Savukārt 20.gs. valda uzskats, ka grūtniecība slikti ietekmē TBC ārstēšanu un iznākumu. Ārsti rekomendē veikt abortu.

• 20.gs. 50tajos gados pētījumu rezultāti liecina, ka tuberkulozes incidence ir vienāda gan grūtnieču starpā, gan sievietēm populācija, kas vav bērna gaidībās.

• Savukārt jaunākie pētīju liecina, ka grūtniecība nav kā tuberkulozi veicinošs faktors gan HIV+, gan HIV- sieviešu vidū.

Prettuberkulozes terapija grūtniecei (1)• Neārstēta tuberkuloze (TB) rada lielāku bīstamību gan

grūtniecei, gan auglim, nekā slimības ārstēšana.• Ārstēšana rūpīgi jāplāno, lai maksimāli samazinātu risku

iedzimtu anomāliju attīstībai. • Terapeitiskos nolūkos aborts netiek veikts.• Tuberkulozes terapijas vadīšanai grūtniecības laikā ir

multidisciplināra pieeja. • Kopā strādā komanda, kurā ietilpst: dzemdību speciālists,

infekcijas slimību specialitāts, neonatologs, konsultātīvais un atbalsta personāls, sociālais darbinieks.

• Ārstēšana tiek panākts, izmantojot Directly Oserved Therapy, Short Course (DOTS).

Prettuberkulozes terapija grūtniecei (2)1. Latenta TBC infekcija (LTBI)Izoniazīds – nozīmē ikdienas vai divreiz nedēļā deviņus mēnešus (standrata ārstēšanas reglaments TBC+ grūtniecei);Papildterapija – B6 vitamīns2. Aktīva TBC infekcija – grūtniecēm terapija jāuzsāk

nekavējoties, ja ir aizdomas par TBC.• Pirmās rindas izvēles preparāti izoniazīds, rifampicīns un

etambutols nozīmēt katru dienu 2 mēnešus, pēc tam nozīmē izoniazīdu un rifampicīnu katru dienu vai divreiz nedēļā 7 mēnešus

• KOPĀ 9 mēnešus ilgs ārstniecības kurss• Lai gan līdzekļi, kurus lieto sākotnējā TBC ārstēšanas shēmā

šķērso placentāro barjeru, tie nav kaitīga ietekme uz augli.

Prettuberkulozes terapija grūtniecei (3)

• Streptomicīns neietilps pirmās rindas preparātu sastāva, ja TBC ārstē grūtniecei. Pierādīta šī antibiotiķa teratogēnā ietekme uz augli.

• Vairumā gadījumu, pirazinamīda lietošana arī nav ieteicama, tā iedarbība uz augli nav līdz galam zināma.

• Pacientiem ar zāļu uzņēmīgu tuberkulozes ierosinātāju un labu līdzestību no pacienta puses aptuveni 90% gadījumu tuberkuloze tiek veiksmīgi izārstēta.

Prettuberkulozes terapija grūtniecei

• Izoniazīds• Rifampicīns• Etambutols• Pirazinamīds• Streptomicīns

1. Rindas prettuberulozes medikamenti

Pirmās rindas prettuberkulozes preparātu lietošana cīņai ar tuberkulozi, tiek uzskatīta par drošu gan mātei, gan bērnam (?)

IZONIAZĪDS (H)• Izonikotīnskābes hidrazīds• Darbības mehānisms – inhibē enzīmu mikolāta sintetāzi (mycolate synthese); • Darbojas kā bakterostatiķis, lielās koncentrācijās kā batericīds;• Labi šķīst taukos un labi penetrē audos;• Ir ar zemu molekulāro masu - viegli šķērso placentāro barjeru,

sasniedzot koncentrāciju augļa asinsritē, kas līdzīga medikamenta koncentrācijai mātes organismā.

Izoniazīda nozīmēšana grūtniecei

• Atšķirīgi dati:ir literatūras avoti, kuros norādīts, ka medikaments nozīmējams tikai pēc pirmā grūtniecības trimestra,savukārt citos pētījumos norādīts, ka izoniazīda terapija ir droša gan mātei, gan augli jau sākot no pirmā trimestra.

Blakusparādības, kas skar grūtnieci (1)

Blakusparādības attīstās reti:1) var attīstīties izsitumi, indivīds var justies noguris vai

uzbudināms;2) aknu bojājumi – izoniazīda ierosināts hepatīts ir reta parādība,

parasti attīstās pacientiem vecākiem par 35 gadiem, īpaši HIV+. Skaidro ar medikamenta metabolizēšanos aknās.

- Tādi izoniazīda hepatīta klīniskie simptomi kā dzelte, palielināta un jūtīga akna, norāda, ka medikamenta lietošana jāpārtrauc.- Ļoti reti, īpaši vecākiem cilvēkiem, aknu bojājumi (INH hepatīts) var būt letāli. - Svarīgi pirms INH terapijas uzsākšanas veikt “aknu funkcionālo testu”, ko atkārto reizi mēnesī augsta riska pacientiem (alkoholiķi, pacienti, kuriem anamnēzē hepatīts, grūtnieces).

Blakusparādības, kas skar grūtnieci (2)

3) perifēra neiropātija, traucējot piridoksīna metabolismu.Risks palielināts pacientiem, kuriem jau pastāv perifērās neiropātijas attīstības predispozīcija (diabēts, t.sk. gestācijas diabēts, malnutrīcija, urēmija).

Blakusparādības, kas skar jaundzimušo

Pētījumi ar dzīvniekiem, rezultāti:1) netika pierādīta augšanas retardācija žurku mazuļiem;2) netika pierādīts palielināts malformāciju attīstību risks peļu un trušu

mazuļiem.Abos gadījumos eksperimentā pielietotā medikamentu deva 60 reizes pārsniedza terapeitisko devu cilvēkiem.3) savukārt cālēniem tika novērota demielinizācija (tās pakāpi noteica, cik agrīni gestācijas periodā ticis nozīmēts H). Blaukus efektu veiksmīgi novēršs in vivo B6 vitamīna administrēšana.4) Jaundzimušajiem, kuru māmiņas grūtniecības laikā lietojot izoniazīdu, nesaņem B6 papildterapiju, novēro krampjus un CNS malfunkciju.Arī šī blakusefeta novēršanai grūtniecei nozīme B6 vitamīnu, deva 50mg/dienā.

Blakņu prevencija• B6 vitamīna (piridoksīna) papildterapija, rekomendētā visām grūtniecēm,

kas saņem izoniazīda terapiju.Deva: 50mg dienā

• B6 vitamīna (piridoksīna) papildterapija nozīmīga arī normāli noritošas grūtniecības gadījumā.

1) Ja grūtniecei pietrūkst B6 vitamīns, pirmajās grūtniecības stadijās attīstīsies toksikoze;

2) Orālās kontracepcijas lietošana pirms grūtniecības iestāšanās arī samazina B6 vitamīna krājumus organismā.

3) Jaundzimušajiem, kuru māmiņas neuzņēma šo vitamīnu pietiekamā daudzumā grūtniecības laikā arī novēro krampjus un bremzēšanas procesu darbības traucējumus centrālajā nervu sistēmā.

Normāli noritošas grūtniecības gadījumā: B6 vitamīna diennakts deva ir 2,0 – 2,2 mg.

Lietošana• 100, 300 mg Tab.• 5mg/kg dienā, nepārsniedzot 300mg dienā• Rekomendē lietot kopā ar B6 vitamīnu (piridoksīnu)

Deva: 50mg dienā

RIFAMPICĪNS (R)• Sintezē Streptomyces mediterranei• Darbības mehānisms – viegli penetrē mikobaktērijas ŠŠ un

inhibē DNS atkarīgo RNS polimerāzi, • Darbojas kā baktericīds aģents

Blakusparādības, kas skar grūtnieci

1) R ir spēcīgie enzīmu induktors, ievērojami uzlabo citohroma P-450 (fermentu grupa, kas katalizē organisko vielu oksidēšanos) darbības efektivitāti, tādējādi saīsinot vairāku medikamentu, ieskaitot perorālās kontracepcijas (↑ grūtniecības iestāšanās varbūtība), pussabrukšanas periodu;

2) R tiek izvadīts caur žulti, zināmā mērā arī caur nierēm piešķirot urīnam, asarām (var mainīt arī kontaktlēcu nokrāsu) un citiem ķermeņa sekrētiem oranžu nokrāsu.

3) R samazina kodeīna, morfīna un alfentanila darbību, un opioīdu devas var nākties krietni palielināt, šis aspekts jāņem vērā izvēloties atsāpināšanas metodi dzemdībās.

Blakusparādības, kas skar jaundzimušo

Pētījumi ar dzīvniekiem, rezultāti:1) pētījumos ar žurku, peļu un trušu mazuļiem, kuru mātes gestācijas

periodā pakļautas 2,5 – 10 reizes lielākai R devai kā terapeitiskā deva cilvēkiem, neatklāja palielinātu iedzimto anomāliju risku;

Pētījumi ar cilvēkiem, rezultāti:1) Fetālas anomālijas, kas attīstījušās jaundzimušajiem, kuru mātēm grūtniecības laikā ordinēts R:- nenozīmīga ekstremitāšu deformāciju sastopamības palielināšanās salīdzinot ar populāciju;- palielināts hemorāģisku notikumu risks jaundzimušajiem.

Blakņu profilakse• Hemorāģisko notikumu riska mazināšanai jaundzimušajiem,

daži autori iesaka K vitamīna papildterapiju grūtniecības laikā• Deva: 10mg/dienā, pēdējās 4 – 8 gestācijas nedēļas

Lietošana• 150, 300 mg Caps.• 10 mg/kg dienā, nepārsniedzot 300 mg/dienā• Rekomendē pēdējo 4 līdz 8 gestācijas nedēļu laikā paralēli

lietot K vietamīna papildterapijuDeva: 10mg/dienā

ETAMBUTOLS (E)• Sintētisks prettuberkulozespreparāts• Darbības mehānisms – inhibē jutīgo mikobaktēriju šūnu celulāro metabolismu dalīšanās stadijā, tā nomācot baktēriju vairošanos un izraisot to bojā eju• Iedarbojas bakteriostatiski • Šķērso placentāro barjeru, izdalās mātes pienā koncentrācijā,

kas ir ekvivalenta koncentrācijai asins plazmā• Metabolizējas aknās oksidēšanās ceļā, ekskrēcija caur nierēm

(nieru mazspējas gadījumā iespējama kumulācija)

Blakusparādības, kas skar grūtnieci

1) Retrobulbārs neirīts. Galvenie simptomi - pēkšņs redzes zudums (daļējs/pilnīgs), pēkšņa neskaidra vai "miglaina" redze, sāpes pie kustībām slimajā acī

1) pētījumi ar dzīvniekiem, rezultāti:ziņots par dažiem E teratogenās iedarbības gadījumiem pētījumos ar dzīvnieku mazuļiem;2) Cilvēkiem fetālo malformāciju risks sasniedz 2,2%, gadījumos, kad grūtniecēm nozīmēts E

Blakusparādības, kas skar jaundzimušo

Lietošana• 100, 400 mg Tab.• 15-25 mg/kg , nepārsniedzot 2,5 g/dienā• Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nepieciešama

devas pielāgošana: − ja kreatinīna klīrenss ir 70-100 ml/min (nieru darbību raksturojošs rādītājs), deva nedrīkst pārsniegt 15 mg/kg ķermeņa masas dienā − ja kreatinīna klīrenss ir 10-50 ml/min, deva ir 15 mg/kg ķermeņa masas, ko lieto ar 24-36 stundu intervālu − ja kreatinīna klīrenss mazāks nekā 10 ml/min, deva ir 15 mg/kg ķermeņa masas, ko lieto ar 48 stundu intervālu.

PIRAZINAMĪDS (Z)• Sintētiskais nikotīnamīda analogs• Darbības mehānisms - nav pilnībā zināms. In vitro un in vivo

pirazinamīds ir aktīvs tikai vāji skābā vidē. • M.tuberculosis intracelulārā vidē (baktērijās) ir enzīms

pirazinamīdāze, kurš skābā vidē pārvērš priekšzāles pirazinamīdu par aktīvo formu pirazinskābi

• Atkarībā no infekcijas vietā sasniegtās zāļu koncentrācijas, darbojas bakteriostatiski vai baktericīdi pret lēni augošiem tuberkulozes ierosinātājiem

• Pirazinamīds kavē tikai Mycobacterium tuberculosis augšanu. Citām mikobaktērijām, ieskaitot M.bovis un M.leprae, piemīt rezistence pret pirazinamīdu

• Metabolizējas aknās, ekskrēcija galvenokārt ar urīnu.

PIRAZINAMĪDS (Z)• WHO (World Health Organization) un IUATLD (International

Union Against Tuberculosis and Lung Disease) rekomendē pirazinamīda lietošanu grūtniecības laikā.

• Mediaments īpaši rekomendē sievietēm grūtniecēm ar tuberkulozo meningītu, HIV koinfekciju un iespējamu izoniazīda rezistenci.

• Droši lietojams arī gadījumos, kad ir aizdomas par multirezistento tuberulozi

Blakusparādības, kas skar grūtnieci• nav labi kontrolētu un adekvātu pētījumu par preparāta

lietošanas drošību grūtniecēm;

• pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota nevēlama iedarbība uz augli;

• nav arī ziņojumu, ka rekomendētajās devās pirazinamīds būtu izraisījis augļa bojājumus.

• Zīdīšanas periods. Pirazinamīds izdalās mātes pienā, tādēļ ārstēšanas laikā zīdīšanu rekomendē pārtraukt.

Blakusparādības, kas skar jaundzimušo

Blakņu prevencija

1) Pirms ārstēšanas uzsākšanas un tās laikā regulāri jākontrolē aknu un nieru funkciju rādītāji.

2) Pirazinamīds pastiprina hipoglikēmizējošo līdzekļu darbību, tāpēc regulāri jākontrolē glikozes koncentrācija asinīs (cukura diabēta gadījumā, arī gestācijas CD)

3) Nenozīmēt preparātu, ja pacientam ir• paaugstināta jutība pret pirazinamīdu vai preparāta

palīgvielām• smagi aknu darbības traucējumi• akūta podagra• porfīrija.

Lietošana• 500 mg Tab.• 25 (20 - 30) mg/kg dienā.

Minimālā dienas deva − 1,5 g; maksimālā dienas deva – 2,5 g.Tas atbilst:− pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 50 kg – 1,5 g dienā;− pacientiem ar ķermeņa masu 50 - 75 kg − 2,0 g dienā;− pacientiem ar ķermeņa masu lielāku par 75 kg − 2,5 g dienā

• Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana ir nepieciešama, ja kreatinīna klīrenss <30 mL/min. Ieteicamā deva ir 25 (20 – 30) mg/kg ķermeņa masas dienā 3 reizes nedēļā. Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, dialīzes dienās pirazinamīds jālieto pēc dialīzes sesijas.

• Pacientiem ar smagu aknu mazspēju pirazinamīdu lietot aizliegts;• Pacientiem ar HIV infekciju var būt nepieciešams ilgāks ārstēšanas

kurss

STREPTOMICĪNS (S)• Aminoglikozīds• Darbības mehānisms - baktericīdi, nomāc olbaltumvielu sintēzi, neatgriezeniski saistoties ar baktēriju ribosomām. • Rekomendē grūtniecības laikā S tuberkulozes ārstēšanai

nenozīmēt (dati par teratogēnu ietekmi uz augi, kā arī nelabvēlīgo ietekmi uz mātes organismu – ototoksicitāte un nefrotoksicitāte)

• Brīvi šķērso placentāro barjeru, nokļūstot augļa asinsritē un amnija šķidrumā, sasniedzot medikameta koncentrāciju, kas par 50% mazāka kā mātes organismā

Blakusparādības, kas skar grūtnieci

1) Streptomicīnam kā aminoglikozīdam piemīt ototoksiskas īpašības, S ir izteikti vestibulotoksisks. • Precīzas mehānisms aminoglikozīdu ototoksicitātei joprojām

nav zināms. Toksiskās izpausmes īpaši novēro cilvēkiem, kas ilgstoši lieto S un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

• Uzskata, ka S rada paliekošu matiņšūnu bojājumu gan gliemezī, gan vetibulārā aparāta, kā rezultātā attīstās pastāvīgs dzirdes zudums (unilaterāls /bilaterāls) un/vai līdzsvara traucējumi

Blakusparādības, kas skar jaundzimušo

Streptomicīna ototoksiskais efekts saglabājas visu gestācijas periodu:1) Pētījumi atklāj, ka auglim, kas grūtniecības laikā pakļauts S

iedarbībai piedzimstot diagnosticē iedzimtu kurlumu

Blakņu prevencijaStreptomicīna ototoksicitātes prevencija ietver:1) monitorēt zāļu līmeni serumā un nieru darbību, veikt dzirdes novērtējumu gan terapijas laikā, gan pirms tās, līdz 6 mēnešiem pēc terapijas;2) tā kā S ilgi pēc terapijas beigām persistē gliemezī, pacientam rlams izvairīties no trokšņainas vides 6 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, šiem pacientiem lielāka predisponētība iegūt trokšņa izraisītu kohleāru bojājumu;3) Ja zāļu lietošana tiek pārtraukta kursa sākumā, gan kaitīgo zāļu efektu, gan turpmāku dzirdes un līdzsvara zaudējumu var novērst. Daļēja dzirdes atgūšana var būt iespējams.Tomēr dzirdes zudums parasti ir pastāvīgs.

Rezerves prettuberkulozes preparāti1. Kanamicīns un amikacīns – aminoglikozīdi. Sagaidāmās blaknes

tādas pašas kā streptomicīnam.Līdzīga situacija ir arī kapreomicīna(aminoglikozīds) lietošanas gadījumā, lietošana grūtniecības laikā attaisnojama tikai, ja jāārstē multi rezistenta tuberkulozes forma (MDR-TB);

2. Etionamīds (un protionamids) var radīt perifērisku neiropātiju. Izmanto, lai ārstētu multirezistentu (MDR TB) un ekstensīvi rezistentu tuberkulozi (EDR TB).

- Pētījumos ar dīvniekiem novēro – CNS defekti žurku mazuļiem; trušu mazuļiem - skeleta defekti, lietojot 5-10 reizes lielākas devas kā terapeitiskās un augšanas retardācija. - Strīdīgi dati par etionamīda ietekmi uz cilvēku mazuļiem.Uzskatāmi par potenciāli teratogēniem, lietojot pirmā trimestra laikā – attīstās CNS defekti.

Izmantotā literatūra• http://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/specpop/pregnancy.htm• http://www.hindawi.com/journals/jp/2012/379271/• Danielson PB (December 2002). "The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug

metabolism in humans". Curr. Drug Metab. • http://www.farmacija-mic.lv/medica/medica_w/178• http://www.cesuklinika.lv/content/files/Dzemdibu_atsapinasana.pdf• http://olainfarm.lv/recepsu-medikamenti• Boomer JA, Siatkowski RM (2003). "Optic neuritis in adults and children". Seminars in ophthalmology • www.visaszales.lv/Dokuments/1411• http://www.zalesinfo.lv/?urls=modules/news_result?next=187• http://emedicine.medscape.com/article/857679-overview#aw2aab6b3• "Ethionamide". TB Online. Global Tuberculosis Community Advisory Board. Retrieved 2012-08-18.

"Ethionamide is part of a group of drugs used in the treatment of drug resistant TB called thioamides. It is used as part of treatment regimens, generally involving 5 medicines, to treat MDR andXDR TB. It was discovered in 1956. Ethionamide is used as part of a South Africa’s standard regimen to treat MDR TB.«

• http://www.who.int/tb/dots/whatisdots/en/index.html• http://www.medscape.com/viewarticle/410045_8• http://www.hpa.org.uk/webc/HPAwebFile/HPAweb_C/1194947408879• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3206367/• http://thorax.bmj.com/content/56/6/494.full

Paldies