Update sepsis

UPDATE SEPSIS

B U D I R I YA N T O

May 1, 2023 budi riyanto SPEED 2016 2

DEFINITION



SEPSIS • Keadaan klinik yang sangat serius dengan mortalitas yang sangat tinggi• Mortalitas USA, di : ICU 9.3%, secara keseluruhan pertahun 250.000. • Pada review study (2009) : 11.000 penderita dari 37 negara meninggal karena

sepsis. 57% ( infeksi gram negatif),44% ( gram pos ),11% (jamur dan inf campuran)• Angka yg tinggi disebabkan salah satunya karena etiologi sepsis yang sangat

bervariasi• Sepsis adalah SIRS plus dibuktikan adanya infeksi• Severe sepsis : “Sepsis associated MOF”• Karakteristik sepsis adalah produksi yang berlebihan dari sitokin ( TNF, interleukin,

macrophage migration inhibitory factor (MIF), dan high mobility group box-1 ( HMGB1)

• Dalam setiap proses peradangan selalu diproduksi sitokin. Sitokin diperlukan untuk proses perbaikan jaringan rusak.

• Ulloa Luis, Brunner M, Ramos L : Curr Pharm Des,2009,1918-35• Kurosawa DS, Ann Rev Pathol 2011,6, 19-48


Scientific and clinical challenges in sepsis• Kemajuan dalam intensive care dan penemuan antibiotik baru

ternyata tidak menurunkan mortalitas dan morbiditas Sepsis dan Syok Septik

• Sepsis menjadi tantangan ilmu kedokteran modern• Sejak adanya konsensus Sepsis, definisi sepsis dan syok septik

berubah dan mengalami beberapa kali.• Perubahan ini di latar belakangi perbedaan variabel yang

digunakan dalam penelitian2 sebelumnya • Hasil penelitian tersebut digunakan menjadi dasar angka

morbiditas dan mortalitas Sepsis diseluruh dunia dan menjadi dasar penelitian selanjutnya.

Ulloa Luis, Brunner M, Ramos L : Curr Pharm Des,2009,1918-35


SEPSIS DEFINITION

• SIRS / SEVERE SEPSIS• Dianggap terlalu luas dan karena bisa disebabkan berbagai keadaan /

penyakit yang mempunyai latar belakang yang heterogen• Dari penelitian klinik yang sudah dikerjakan kesimpulan yang didapat ternyata

tidak konsisten bila dipakai dalam praktek sehari hari• Penelitian2 tersebut juga belum bisa menjelaskan semua keadaan / latar

belakang patogenesis yang terjadi pada penderita sepsis• Banyak sekali keadaan yang secara klinis meyerupai keadaan sepsis. Hal ini

menyulitkan klinisi untuk melakukan diagnosis, misalnya sepsis pada neonatus.

• Kesulitan dalam dalam diagnosis, pemberian antibiotik yang tidak tepat dan perawatan yg lama menyebabkan tingginya mortalitas sepsis dan meningkatnya antibiotik yang resisten


• Revisi ini ( tahun 2016 ) tentang definisi Sepsis dan syok septik merupakan editing dibuat terakhir, sejak diberlakukan tahun 2001 yl.

• Dibuat oleh suatu satgas terdiri dari 19 orang pakar dalam bidang patobiologi sepsis, clinical trial, epidemiologi yang diselenggarakan oleh Society Critical Medicine dan European society of critical care Medicine.

• Definisi dibuat melalui diskusi , Delphi process, analisis dari data base, dan voting dan kemudian hasilnya dikirim ke 13 organisasi profesi untuk dibahas dan dimintai pendapatnya.

Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et all : JAMA 315(8),801-10, 2016


ISI KONSENSUS• Sepsis adalah disfungsi (multi ) organ yang mengancam jiwa dan disebabkan

disregulasi sistim imun tubuh terhadap infeksi• Secara operasional, terjadinya disfungsi organ apabila score SOFA ( Sequential

Sepsis related) Organ Failure Assessment 2 point atau lebih.• Penderita dengan score SOFA > 2, mortalitas lebih 10%• Syok septik, adalah sepsis dengan kecenderungan syok, terjadinya gangguan

ditingkat seluler dan kelainan metabolisme• Keadaan syok secara klinik ditandai dengan diperlukannya obat vasopresor

untuk mempertahankan arteri 65 mmHg atau lebih dan serum laktat lebih dari 2 mmol/L walaupun sudah tidak ada hipovolemia lagi..

• Mortalitas > 40%• Prognosis jelek apabila, ada 2 diantara tanda sbb: RR>22/ mnt,penurunan

kesadaran dan tekanan darah sistole 100 mmHg atau kurang.




PATHOGENESIS• Sangat banyak teori tentang patogenesis sepsis• Dalam kondisi normal dan sistim imun normal maka tubuh secara

fisiologik dapat mengeradikasi patogen yang masuk keadalam tubuh manusia

• Reaksi tubuh normal setelah patogen masuk, akan terjadi proses inflamasi yang akan membatasi dan memusnahkan patogen yang masuk dan akan mengembalikan keadan sistim homeostasis yang normal

• Pada keadaan sepsis, akan terjadi respon yang berlebihan dan aselerasi produksi sistim imun yang kemudian menyebabkan kerusakan jaringan yang disebabkan kerusakan sel karena apoptosis, nekrosis jaringan. Pada keadaan sepsis akan terjadi gangguan sistim koagulasi yang akan lebih memperburuk keadaan yang terjadi

• Kurosawa DS, Ann Rev Pathol 2011,6, 19-48

May 1, 2023 12

COURSE OF SEPSIS

budi riyanto SPEED 2016Kent Doi : J. Clin. Invest. 119:2868–2878 (2009).


PRO-AND ANTI-INFLAMMATORY • Sepsis adalah respons inflamasi yang berlebihan• Dilepaskannya berbagai mediator inflamasi menyebabkan syok,

MOF dan bahkan kematian• Sitokin, protease, lipid mediator, peptida vasoaktif dan celll stress

markers memegang peranan penting dalam patogenesis sepsis• Berbagai macam molekul yang bersifat adesif,chemokin akan

melakukan sekuestrasi dan mengaktifkan sel netrofil pada target organ – semuanya akan memperhebat inflamasi dan kerusakan jaringan.

• IDEALNYA : proses inflamasi akan bisa dihambat dengan anti inflamasi -> nyatanya kenyataan tidak demikian

Aziz M,Jacob A, Yang WL ; J Leukoc Biol.93(3): 329-42, 2013


COAGULATION AND SEPSIS• Pada sepsis terjadi gangguan sistim koagulasi akan

mendorong terjadinya penumpukan deposisi fibrin intra vaskuler. • Apakah koagulopati mempunyai peran pada sepsis

atau sepsis menyebabkan koagulopati ? -- masih menjadi perdebatan • Clinical trial – peran antikoagulan berperanan

terhadap mortalitas sepsis setelah 28 hari, hasilnya ; 53 succes, 54-56 gagal, 57 uncertain !



CYTOKINE IN SEPSIS : POTENTIAL THERAPEUTIC TARGET• SEPAKAT : Sepsis terjadi karena adanya “ inbalance “ pada

rangkaian proses inflamasi – yang menyebabkan : kerusakan jaringan, kegagalan fungsi organ dan kematian

• Sitokin, mempunyai peran sentral sebagai regulator respon imun• Sitokin berfungsi dalam sistim pertahanan tubuh, sebagai pro-

inflamasi. Tetapi juga bersifat anti inflamasi.• PEMIKIRAN : menggunakan sitokin dalam terapi sepsis• Sitokin anti inflamasi :

– IL10 : Percob binatang bersifat proteksi terhadap dampak endotoksin– IL.4 : Meningkatkan survival rate

Schulte W,Bernhagen J,Bucala, Mediator of Inflamation,vol 2013


• Peranan sitokin pada sepsis seperti pedang bermata dua• Disfungsi dan dan disregulasi sistim imunologis pada Sepsis belum

diketahui sepenuhnya• Mungkinkah sitokin pro inflamatory dan anti inflamatory dipakai

sebagai sarana diagnostik sekaligus sbg target terapiKesimpulan : • Sitokin pro inflamatory ( IL-6,IL-8,IL-18, dan TNF ) dan anti

inflamatory ( IL-10) meningkat pada pasien sepsis• Penurunan IL-6 berhubungan dengan prognosis yang baik dan

produksi yang berlabihan IL-10 berhubungan dengan kead yang fatal

In Vivo. 2013 ; 27(6): 669–684


IMMUNOMODULATING TREATMENT• Anti TNF- dan Anti IL-1 – 𝒶• Anti MIF• IFN-ɣ dan GM CSF directed strategies– growth factor• APC directed strategies• Recombinant human activated protein C ( rhAPC) ;

merupakan agen biologik pertama yang di approved FDA

Schulte W, Bernhagen J, Bucala, Mediator of Inflamation,vol 2013


• Pemahaman respon imun yang terjadi pada sepsis, memberikan kemungkinan pengembangan dalam bidang terapi

• Respons imun pada sepsis dibagi menjadi dua fase : – Cytokine-mediated hyperinflammatory phase– Immune suppresive phase : terjadi apoptosis sel,

peningkatan sel T regulator dan sel myeloid derivat supresor, serta terjadinya kelelahan yg berat.

• Bila penderita gagal mengatasi infeksi, maka penderita akan jatuh dlm fase “hypo Inflammatory phase”

virulence 5:1, 45–56; January 1, 2014; © 2014 Landes Bioscience


• Sekarang ini sudah dalam tahap penelitian klinik, penggunaan agent yang dapat meningkatkan imun respons yaitu : “ granulocyte macrophage colony stimulating factor” dan “interferon ”, dalam terapi sepsis.

• Obat lain yg bersifat “ immuno- adjuvant” dan diharap berperanan dalam terapi sepsis : “ anti programmed cell death-1” dan IL-7

• Terapi imun memberi harapan dimasa datangvirulence 5:1, 45–56; January 1, 2014; © 2014 Landes Bioscience


SEPSIS RESEARCH • Selama 10 tahun terakhir sudah 60 randomized,placebo-

controlled clinical trial study anti sitokin atau anti endotoksin terhadap 15.000 penderita Sepsis. Tetapi tidak ada satupun yang di approved FDA sebagai terapi pada severe sepsis.

• Penyebab ?– Intervensi terhadap target sepsis insufisien– Host respons overlaps, padahal ada beberapa mediator yg bekerja

pada satu target. Baik pada proses peradangan atau pada kaskade koagulasi

• Endogenous Activated Protein C : Mempunyai peran pada proses inflamasi,koagulasi dan fibrinolisis

Dettenmeier P, Swindell B,American Journal of Critical Care. 2003;12:518-526

May 1, 2023 22

budi riyanto SPEED 2016



ACTIVATED PROTEIN C• Sebagai anti inflamasi bekerja menghambat produksi

sitokin pro inflamatory dari monosit dan netrofil pada endotel melalui selectin

• Sebagai anti koagulan, bekerja meng-inaktifasi faktor Va dan VIIIa. Dengan demikian mencegah pembentukan trombin yang juga mempunyai efek anti inflamasi indirek.

• Sebagai pro fibrinolitik, meng inkatifasi plasminogen aktifator inhibitor-1 dan menurunkan aktifasi “thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor”.

• Mencegah menempelnya netrofil pada endotel pembuluh darah



ETIOLOGY SEPSIS• Definisi sepsis memungkinkan penelitian epidemiologi lebih akurat• Insiden sepsis,severe sepsis dan syok septik di dunia tidak

berkurang malah cenderung meningkat• Pada awalnya bakteri gram negative mendominasi penyebab

sepsis, tetapi semenjak 25 tahun terakhir ini bakteri gram positif dan jamur cenderung meningkat.

• Sepsis karena Infeksi jamur mengalami perubahan dari Candida albicans, sekarang insiden C torulopsis, C glabrata dan C krusei meningkat

• Infeksi saluran nafas masih menjadi penyebab terbanyak Sepsis, severe sepsis dan syok septik

Martin GS : Expert Rev Anti Infect Ther. 2012 June ; 10(6): 701–706.


SEPSIS COST AND MORTALITY• Biaya yang harus dikeluarkan setiap episode US$25.000

– 50.000• Mortalitas :

– Sepsis : 10-20%– Severe sepsis : 20- 50%– Syok septik : 40 – 80%

Martin GS : Expert Rev Anti Infect Ther. 2012 June ; 10(6): 701–706.


DELAYED ANTIMICROBIAL THERAPY INCREASES MORTALITY AND MOF

• Tidak dapat disangkal peran antibiotik pada sepsis• Saat pemberian antibiotik menjadi keadaan yang krusial. • Berbagai pertimbangan dan keadaan menyebabkan

keterlambatan pemberian antibiotik• Penelitian retrospektif di PICU feb 2012-jan 2013 di USA, 78%

antibiotik awal diberikan pada waktu yang tepat. Antibiotik diberikan dalam waktu 90-550 menit setelah diagnosis sepsis (!)

• Mortalitas 21.2% pd penderita yg diberikan setelah 3 jam pertama masuk di UGD, dan mortalitas meningkat setiap jam penundaan pemberian antibiotik

Weiss,SL, Fitzgerald JC, Balamuth FB, Crit Care Med. 2014 November ; 42(11): 2409–2417


TIME FROM SEPSIS RECOGNITION TO INITIAL ANTIBIOTIC ADMINISTRATION



HASIL KULTUR PENDERITA PENDERITA SEPSIS



• Apakah penderita yang sembuh setelah sepsis mempunyai risiko jangka panjang “cardiovascular events” ?

• Penderita sembuh paska sepsis 29.5%; 498 events/ 1000 penderita/ tahun !

• Kelompok ini mempunyai risiko 13 kali lipat mengalami “ cardiovascular event “ dibandingkan penderita di RS bukan karena infeksi.

• Juga mempunyai risiko 1,1 kali mengalami “ cardiovascular event” dibandingkan penderita yang sedang dirawat di RS ( p=0,002 )


SEPSIS DAN GINJAL• Kelainan / kerusakan ginjal pada sepsis terjadi pada saat MOF• Pasien dengan Sepsis dan AKI, mempunyai mortalitas tinggi• AKI : Menurunnya GFR secara mendadak yang ditandai dengan

meningkatnya kreatinin darah• Penelitian multinasional terhadap 29.269 penderita sakit berat di

ICU terdapat 6% penderita AKI dan 50% diantaranya karena AKI• Terjadi karena :

Vasodilatasi hipoperfusi glomerulus Disregulasi sirkulasi darah pembuluh darah peri kapiler tubulus Terjadinya respons inflamasi yg berlebihan dan dilepaskan sitokin2 Disfungsi tubulus yg di induced oleh oxidative stress

Kent Doi : J. Clin. Invest. 119:2868–2878 (2009).


BIOMARKER CANDIDATES FOR SEPSIS –INDUCED AKI

Kent Doi : J. Clin. Invest. 119:2868–2878 (2009).


MICRO PARTICLES

• Banyak faktor yang berperanan dalam patogenesis

sepsis• Perubahan yang terjadi pada sistim mikrovaskuler

sangat komplek• Para peneliti sekarang mengarahkan perhatian kepada

“micro –particles” – Microparticles (MPs) adalah derivat sel membran yang mempunyai peran besar terjadinya koagulasi, inflamasi angiogenesis dan berperanan pd komunikasi antar sel.

• MPs diduga dilepaskan endotel setelah terjadinya “ injury” sel dan berperanan terjadinya disfungsi endotel,imuno supresi dan MOF.

Kidney Int. 2015 June ; 87(6): 1100–1108Souza AC, Yuen ST, Star RS


MICROPARTICLES

Kidney Int. 2015 June ; 87(6): 1100–1108Souza AC, Yuen ST, Star RS


LIVER IN SEPSIS• Dalam patogenesis Sepsis belum diketahui sepenuhnya proses

inflamasi dan kerusakan organ vital, termasuk hati• Selama ini diketahui bahwa adanya kelainan hati sebelumnya,

merupakan faktor risiko yang mempercepat progresifitas penyakit.• Bila terjadi MOF, kerusakan hati merupakan “independent risk

factor” untuk mortalitas penderita• Pada Sepsis, hati mempunyai peran sebagai “ double agent”.

Sebagai organ limfoid bekerja meningkatkan respons imun untuk membersihkan tubuh dari bakteri / toksin yang masuk. Tetapi dilain fihak hati merupakan “objek” proses inflamasi,supresi imun, dan kerusakan pada Sepsis.

• Perbaikan kerusakan dan fungsi hati, menurunkan mortalitas dan morbiditas penderita Sepsis

Jun Yan, Song Li, ShulinLi, Int Rev Immunol, 2014,33(6):498-510


TERIMAKASIH

Health & Medicine

Update sepsis