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Uso del fenofibrato y Enfermedad Renal
Luis More Saldaña MD Endocrinólogo
Hospital Santa Rosa Clínica San Felipe
Conflicto de Interés Advisory Eli LilySpeaker MSD,Eli Lily,NovartisInvestigator Principal :
NovartisCovanceTakedaSanofi Aventis PPDRocheJohson & JohnsonAstrazenecaGSK
FIBRATOS -
Tres fibratos existen en los Estados Unidos :
1.- Gemfibrozilo 2.- Fenobribrato3.- Clofibrato ( que no debe usarse por estar asociado con colangiocarcinoma y otros cánceres gastrointestinales .4. . Otros fibratos que están disponibles en todo el mundo incluyen Bezafibrato y ciprofibrato.
WHO cooperative trial on primary prevention of ischaemic heart disease with clofibrate to lower serum cholesterol: final mortality follow-up. Report of the Committee of Principal Investigators.Lancet. 1984;2(8403):600.
Fenofibrato
El fenofibrato se sabe que aumenta la creatinina sérica, como efecto totalmente reversible, incluso después de un tratamiento a largo plazo. El mecanismo que subyace a este efecto es poco conocido.
El fenofibrato no daña la función glomerular como se observa al medir la depuración de creatinina con inulina medida estándar de oro de la función renal.
En dos grandes ensayos aleatorios controlados de pacientes con diabetes tipo 2 , el fenofibrato ha demostrado ser capaz de reducir la albuminuria y reducir la tasa de caída de la filtración glomerular (TFG) .
Curiosamente, en uno de los ensayos, los pacientes con el mayor aumento de creatinina asociada a fenofibrato parecieron obtener el mayor beneficio cardiovascular.
Historia y Indicación actual de fenofibrato
El fenofibrato ha estado disponible desde 1975.
Es un agonista PPAR-α utilizado tradicionalmente en el tratamiento de la hipertrigliceridemia.
Recién en 1990 Isseman and Green identificaron su receptor nuclear que ahora se señala como receptor PPAR-α. El fenofibrato ejerce efectos pleiotrópicos sobre las complicaciones microvasculares de la diabetes:
•Reduce la necesidad de Laser en Retinopatía Diabética•Atenúa la Albuminuria y la caída de la Filtración Glomerular (TFG) estimada en 5 años .
Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, Taskinen MR, Steiner G. El fenofibrato reduce la progresión a microalbuminuria más de 3 años en un estudio controlado con placebo en la diabetes tipo 2: resultados del Estudio de Intervención Diabetes Aterosclerosis (DAIS). Am. J. Kidney Dis. 45, 485-493 (2005).
Mecanismo de Acción El fenofibrato
Es un agonista del PPAR-α miembro de la superfamilia de receptores hormonales nucleares activados por un ligando involucrado en el metabolismo de los lípidos y la homeostasis de la glucosa. Estos receptores se expresan en tejidos que poseen alta actividad mitocondrial y de β-oxidación, sobre todo en el hígado , tejido adiposo , riñón, corazón y el músculo esquelético.
Sobre la base de las funciones de los genes diana conocidos, gran parte de las acciones de PPAR-α parece ser relacionado con los lípidos .
Bajo esta actividad PPAR-α, el fenofibrato es útil en el tratamiento de la dislipidemia, en particular, elevaciones de lipoproteínas ricas en TG (VLDL y remanentes de VLDL) y bajos niveles de colesterol HDL.
Mecanismo de Acción El fenofibrato
Esta claro la actividad antiinflamatoria del PPAR-α y la mejora de la función endotelial vascular. Estos efectos pleiotrópicos no lipídicos mediados por la estimulación de PPAR-α contribuyen a la reducción en la progresión de la aterosclerosis y la disminución de la Enfermedad Cardiovascular.
A través de sus efectos sobre PPAR-α, el fibrato modula la inflamación mediante la inhibición de la expresión de genes que codifican para una gama de proteínas de fase aguda y citocinas inflamatorias, tales como IL-6, CRP, fibrinógeno y TNF-α.
Aunque está claro que el PPAR-α juega un papel importante en el proceso inflamatorio, los detalles de las rutas implicadas están todavía bajo investigación. En algunos tejidos (por ejemplo, la retina), fenofibrato se ha demostrado que ejerce actividad , tanto de PPAR α y no de PPAR-α .
Chen Y, Hu Y, Lin M et al. Efectos terapéuticos de agonistas de PPAR sobre la retinopatía diabética en Tipo 1 modelos de diabetes. Diabetes 62 (1) ,261-272 (2013).
Fruchart JC. Peroxisoma proliferador activado del receptor alfa (PPAR [alpha]): en la encrucijada de la obesidad, la diabetes y la enfermedad cardiovascular. Atherosclerosis 205, 1-8 (2009).
Beneficio terapéutico de fenofibrato en la Enfermedad Renal Diabética
La hiperlipidemia se considera un determinante independiente y principal en la nefropatía diabética .
En particular, la acumulación de partículas de VLDL en el riñón puede participar en el desarrollo de la lesión renal diabética. [30] El fenofibrato se ha demostrado que mejora la dislipidemia aterogénicas al disminuir los niveles apoC-III y aumentar la relación apoC-II/ apoC-III.
Los agonistas de PPAR-α la mayoría de los efectos renoprotectores están ubicados en reducir la acumulación de grasa renal, lipotoxicidad, inflamación renal y el estrés oxidativo . Aunque la abundancia de PPAR-α en el riñón está bien establecida, su papel en la fisiología renal y de la nefropatía diabética es recién conocida
Kouroumichakis I, Papanas N Zarogoulidis P, Liakopoulos V, Maltezos E, Mikhailidis DP. Fibratos:? Potencial terapéutico para la nefropatía diabética EUR. J. Intern. Med. , 23, 309-316 (2012).
Efectos sobre la albuminuria: Estudioo DAIS :
DAIS
El fenofibrato frente a placebo.314 pacientes con DMNID de 40-65 años, con dislipoproteinemia moderado, y la glucemia (por lo menos moderadamente controlada). Crs <150 mmol / l, la excreción de albúmina <200 mg / díaAleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, seguido por 3 años
El fenofibrato reduce la progresión de la albuminuria en comparación con el placebo (8 vs 18%)
Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, Taskinen MR, Steiner G. El fenofibrato reduce la progresión a microalbuminuria más de 3 años en un estudio controlado con placebo en la diabetes tipo 2: resultados del Estudio de Intervención Diabetes Aterosclerosis (DAIS). Am. J. Kidney Dis. 45, 485-493 (2005).
Efectos sobre la albuminuria: Estudio CAMPO:
CAMPOEl fenofibrato frente a placebo9.795 participantes de entre 50 a 75 años con DBM tipo 2 sin estatinas al inicio del estudio. La concentración de colesterol total entre 3,0 y 6,5 mmol / l, relacion CT/HDL de ≥ 4,0 , TG entre 1,0 y 5,0 mmol / l. Y Crs <130 mmol / l
Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, seguido por 5 años
En 5 años , la pérdida de FGT era menos con fenofibrato (1.9 ml/min/1.73 m 2 , p = 0,065) que placebo (6,9 ml/min/1.73 m 2 , p <0,001) las concentraciones de albúmina fenofibrato reduce la orina y por lo tanto ACR por 24 vs 11%, respectivamente (p <0,001; diferencia media del 14%, IC 95%: 9.18, p <0.001), con un 14% menos de progresión y un 18% más de regresión albuminuria (p <0,001) en comparación con el placebo
Davis T, Ting R, Mejor J et al. Efectos de fenofibrato sobre la función renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: la Intervención fenofibrato y Event Descenso en Diabetes estudio (FIELD). Diabetología 54, 280-290 (2011).
Efectos sobre la albuminuria: Estudio ACCORD:
ACCORD LipidPlacebo VS fenofibrato + Simvastatina5518 pacientes diabéticos tipo 2 con HbA1c entre 7,5 y 11%, de 40 a 79 años, con enfermedad cardiovascular o 55 a 79 años de edad con ECV subclínica o ≥ dos factores de riesgo de ECV adicionales. 2 × 2 diseño factorial ensayo. Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, seguidos durante 4,7 años. Participantes asignados al azar a ACCORD intensiva versus control estándar de glucosa.
El fenofibrato reduce el desarrollo de microalbuminuria (38,2 vs 41,6%, p = 0,01) y macroalbuminuria (10,5 vs 12,3%, p = 0,03) en comparación con el placebo.
El Grupo de Estudio ACCORD. Efectos de la terapia lipídica combinación de diabetes mellitus tipo 2. N. Engl. J.. Med. 362, 1563-1574 (2010).
Enfermedad Renal en Etapa Terminal
En el Estudio CAMPO, no hubo diferencia significativa entre los grupos en el número de pacientes que necesitan diálisis en cualquier momento después de la aleatorización, con un numero menor de eventos entre los que recibieron el tratamiento activo (21 frente a 16 en los grupos de placebo y fenofibrato, respectivamente).
Un patrón similar se observó en el ensayo ACCORD Lipid, sin diferencias en el desarrollo de la enfermedad renal en etapa terminal (placebo: 77 pacientes; fenofibrato: 75 pacientes).
Los investigadores del estudio de campo. Efectos de la terapia con fenofibrato a largo plazo sobre los eventos cardiovasculares en 9.795 personas con diabetes mellitus tipo 2 (el estudio de campo): ensayo controlado aleatorio. Lancet 366, 1849-1861 (2005).
Creatinemia inducida fenofibrato-: Mecanismo
Características de los pacientes con aumento de creatinina y fenofibrato :Pacientes mayores y hombres, mayor duración de la diabetes, antecedentes de línea de base de la enfermedad cardiovascular (ECV), el aumento de los niveles séricos de TG, presión arterial sistólica más alta y niveles iniciales más bajos de creatinina sérica y colesterol LDL.
Todos experimentaron una mayor reducción de los niveles de Triglicéridos y la presión arterial sistólica durante los primeros 4 meses de tratamiento.
Estas respuestas son mayores en apoyo de la hipótesis de que los pacientes con un aumento de la creatinina asociada a fenofibrato son más sensibles al tratamiento con fenofibrato .
Se observa con la terapia de fenofibrato la disminución de la incidencia de la microalbuminuria en la diabetes tipo 2 y de la excreción de albumina la cual mejora.
Fenofibrato Efectos Secundarios
Los fibratos (clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato y ciprofibrato) están bien establecidos y generalmente bien tolerados.
Los efectos adversos más frecuentes son a nivel de musculo y hígado , especialmente en combinación con estatinas, aunque en comparación con gemfibrozilo, fenofibrato tiene una tasa mucho más baja de la rabdomiólisis, el efecto adverso más grave.El fenofibrato es ahora de elección para la terapia de combinación con estatinas.
En el ensayo de CAMPO se notifico pancreatitis y la embolia pulmonar en los pacientes que recibieron fenofibrato.
Los investigadores del estudio de campo. Efectos de la terapia con fenofibrato a largo plazo sobre los eventos cardiovasculares en 9.795 personas con diabetes mellitus tipo 2 (el estudio de campo): ensayo controlado aleatorio. Lancet 366, 1849-1861 (2005).
Conclusión: nuevas indicaciones de fenofibrato en la enfermedad microvascular- renal .Independientemente del aumento de la creatinina, las certezas clínicas importantes son :
•Es definitivamente reversible este aumento •Parece ser un proceso independiente de la preservación TFG subyacente, que es enmascarado durante el tratamiento activo.•No aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular o enfermedad renal terminal.•Reduce la Albuminuria .
Conclusión: nuevas indicaciones de fenofibrato en la enfermedad microvascular- renal .Dosis .
La National Kidney Foundation recomienda
Reducir la dosificación fenofibrato en un 50% en pacientes con una TFG entre 60 y 90 ml/min/1.73 m 2 .
Reducir la dosis en un 75% en pacientes con filtrado glomerular entre 15 y 59 ml/min/1.73 m 2 .
Los resultados actuales sugieren la reducción de la dosis de fenofibrato no puedan ser necesarias hasta TFG cae por debajo de 30 ml/min/1.73 m 2
K / DOQI. Las guías de práctica clínica K / DOQI para el manejo de las dislipidemias en pacientes con enfermedad renal. Am. J. Kidney Dis. 41, I-IV, S1-S91 (2003).
Perspectiva de futuro
A medida que la comprensión del mecanismo del fenofibrato se hace más clara y su perfil de seguridad más ampliamente reconocido, se anticipa su papel mas amplio en otros tratamientos, especialmente en Diabéticos preservando la microvasculatura .
Por otra parte, el fenofibrato en dosis estándar debe ser considerado como una opción terapéutica adicional, para reducir aún más los eventos de ECV y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2, incluso en pacientes con insuficiencia renal moderada.
Dado que el trabajo continúa en identificando las vías involucradas en efecto renoprotector de fenofibrato y elevación de creatinina paradójico, esto allana el camino para el desarrollo futuro de la droga con objetivos nuevos y más precisos.
