Bulanti ve Kusma

Bulantı ve Kusmaya Yaklaşım

Kanıta Dayalı Değerlendirme

Prof. Dr. Vedat KöseoğluGülhane Askeri Tıp Akademisi

Çocuk Onkolojisi Bilim Dalı

Kanser tedavisinde kemoterapi ve radyoterapinin intensifikasyonu hem tedavinin etkinliğinin hem de yan etkilerinin artmasına yol açmıştır .

Bulantı ve kusma neredeyse hemen bütün kanser hastalarının tedavileri süresince karşılaştıkları en önemli ve yaşam kalitesini etkileyen yan etkilerden birisidir.

Tanımlar

Bulantı: Kaçınılmaz bir şekilde kusma ihtiyacının hissedilmesidir.

Kusma: Mide içeriğinin zorlu bir şekilde dışarı çıkartılmasıdır.

Tanımlar

Kusma medullar lateral retiküler formasyon içerisinde yerleşmiş kusma merkezinin uyarılması sonucunda orta çıkmaktadır.

Kusma fizyolojisi

Bu merkeze 5 ana merkezden afferent uyarılar gelmektedir.1. Kemoreseptör trigger zon (CTZ)2. Organların vagal ve sempatik

afferentlerinden3. İntrakranial basınç değişikliklerini

algılayan orta beyin reseptörlerinden4. Hareket ve posizyonu saptayan labirintten5. Yüksek SSS yapılarından (Limbik sistem)

Kusma fizyolojisi

•Medulladaki kusma merkezi ilaçlar, patolojik durumlar veya radyasyon tarafından uyarılabilir.•Kortikal stimülasyonlar hoşlanılmayan durumlar veya kokular gibi bazı psişik faktörlerden de etkilenebilmektedir. •Hareket, bulantı ve bazı gastrointestinal bozukluklar da bu kompleks probleme katkıda bulunabilmektedir.

Kusma fizyolojisi

Kusma merkezi aktive olduğunda bazı efferent yollar aktive olmaktadır.

*Frenik sinir : Diaframı,*Spinal sinirler : Abdominal kasları*Visseral sinirler : Mide ve özefagusu

uyarırlar ve kusma eyleminin gerçekleşmesini sağlarlar.

Kusma fizyolojisi

Antiemetik tedavinin amacı bulantı ve kusmayı tamamen yok etmektir.

Kemoterapi ve radyoterapi alan pek çok hastada bu amaca hemen hemen ulaşılmıştır.

Uzun yıllardır yapılan çalışmalara karşın hala hastaların önemli bir kısmında bu sorun önemini korumaktadır.

Amaç

Kemoterapiye ilişkin bulantı ve kusmanın gelişimini büyük ölçüde önleme şansı bulunduğundan, bulanı ve kusma deneyimini en aza indirme veya önleme tedavisinde daha başlangıçta agresif bir tedavi planına başlamak oldukça önemlidir.

•Kemoterapiye bağlı kusmalar

•Radyoterapiye bağlı kusmalar

•Hastalığın kendisine bağlı kusmalar

Kusma nedenleri

Bulantı ve kusmanın kontrolünü net olarak açıklayabilmek için tam bir kontrol tanımı kullanılmalıdır.

Tanımlar

Değerlendirme genellikle kusma epizotlarının sayısı ile ifade edilmektedir.

Tanımlar

Total kontrol : Bulantı ve kusma olmaması

Major kontrol : 0-2 veya 1-2 kusma epizotu

Minör kontrol : 3-5 kusma epizotu

Tanımlar

Kusmanın tam olarak kontrolü hiç kusma epizotunun görülmemesi şeklinde tanımlanmaktadır.

Bu düzeyde kontrol hastaların büyük çoğunluğunda ilk 24 saatlik dönem içerisinde sağlanmaktadır.

Tanımlar

Buna karşılık bulantının ortaya çıkışına yol açan faktörler daha az açıklanabilmiştir. Bulantı sadece hasta tarafından ifade edilebilen bir semptomdur.

Bulantı görülme sıklığı, kusma sıklığı ile korrelasyon göstermektedir. Ancak kusmadan daha sık olarak ortaya çıkmaktadır.

Pek çok kontrollü çalışmada kusmanın bulantıdan daha iyi kontrol edilebildiği gösterilmiştir.

Düzey Kanıt TipiI Kanıtlar, iyi dizayn edilmiş çok sayıda meta analizden ve

kontrollü çalışmadan elde edilmiştir. II Kanıtlar, en az iyi dizayn edilmiş bir deneysel çalışmadan

elde edilmiştir. III Kanıtlar iyi dizayn edilmiş non-randomize, kontrollü, tek-

grup, pre-post, kohort, zaman, eşleştirilmiş vaka kontrollü deneysel çalışmalardan elde edilmiştir.

IV Kanıtlar iyi dizayn edilmiş karşılaştırmalı ve korrelasyon tanımlı çalışmalar gibi deneysel olmayan çalışmalardan ve olgu çalışmalarından elde edilmiştir.

V Kanıtlar olgu sunumlarından ve klinik deneyimlerden elde edilmiştir.

Kanıta Dayalı Tıp

Derece

A Kanıtlar düzey I’ e dayalıdır veya II, III, IV düzeyde kanıt sağlayan pek çok çalışma mevcuttur.

B Kanıtlar düzey II, III, IV’ e dayalıdır ve bulguları genellikle tutarlıdır.

C Kanıtlar II, III, IV’ e dayalıdır ancak bulgular tutarlı olmayabilir

D Çok düşük düzeyde veya hemen hiç olmayan ampirik kanıtlar mevcuttur.

ÖNERİ DERECELERİ

Kanıta Dayalı Tıp

a. Akut kusmab. Gecikmiş kusmac. Beklenti kusmalarıd. Radyoterapiye bağlı kusmalare. Yüksek doz kemoterapide kusmalar

Kemoterapiden sonraki 0 ile 24. saatler arasında ortaya çıkan kusmayı tanımlamaktadır.

Akut Kusma

Antiemetikler –Yüksek terapötik indeks-

a. Serotonin reseptör antagonistlerib. Kortikosteroidler

Akut Kusma

Serotonin Antagonistleri

Akut Kusma

Dolasetron (Anzemet)

100 mg veya 1,8mg/kg iv

Kemoterapiden önce, bir kez

Dolasetron (Anzemet)

100 mg po Kemoterapiden önce, bir kez

Granisetron(Kytril)

1 mg veya 0,01 mg/kg iv Kemoterapiden önce, bir kez

Granisetron(Kytril)


Ondansetron(Zofran)

8 mg veya 0,15 mg/kg iv Kemoterapiden önce, bir kez

Ondansetron(Zofran)

Oral doz değişiktir (12-24 mg/dl)

Kemoterapiden önce, bir kez(2-3 defa/gün gecikmiş kusmada

Tropisetron(Novoban)

5 mg iv Kemoterapiden önce, bir kez

Tropisetron(Novoban)


Dozlar Serotonin Antagonistleri

İlaç eşdeğerliliği

Serotonin AntagonistleriAkut Kusma

Bu ajanlar etkilerini aynı mekanizma ile, tip 3 serotonin reseptör antagonizmasıyla göstermektedirler.

Bu reseptöre karşı yüksek selektivite gösterirler.


Aynı düzeyde düşük yan etki oranlarına sahiptirler.

Hafif baş ağrısı, geçici asemptomatik transaminaz yükseklikleri, kabızlık en sık rapor edilen yan etkileridir


İlaç eşdeğerliliği

Kanıt düzeyi: I

Önerilme derecesi: A


İlaç dozları


İlaç dozları

Dolasetron, granisetron ve ondansetron sık olarak doz yönünden araştırılmıştır. Tropisetron için ise az sayıda çalışma mevcuttur. Genellikle reseptörler bir kez doyurulduktan sonra yüksek dozlarda daha yüksek etki elde edilemez.


İlaç dozları

Kanıt düzeyi: I




İlaç uygulama şeması


Pek çok çalışmada multipl doz ve tek doz uygulamaları karşılaştırılmıştır.

En düşük tam dozu kullanan tek doz uygulama rejimleri ekonomik yararlar ve az sayıda yan etki görülmesini sağlamışlardır.


Ondansetron, granisetron, ve dolasetron ile yapılan çalışmalarda tek doz uygulamanın multipl doz uygulamaya eşdeğer etki sağladığı gösterilmiştir.



Kanıt düzeyi: I



İlaç uygulama yolu



Oral ve intravenöz uygulama yolları değişik çalışmalarda araştırılmıştır. Bu ilaçlarda bioyararlanım %50-80 arasında rapor edilmiştir.



5-HT3 reseptörler barsaklardaki enterokromaffin hücrelerde yüksek oranda bulunduğundan oral kullanımın bu ilaçlar için daha uygun olabileceği varsayılabilir.



Kanıt düzeyi: I



Kortikosteroidler

Akut Kusma

Kortikosteroidler akut kusmada yüksek terapötik indekse sahiptirler. Yaygın olarak kullanımdadırlar. Yüksek derecede emetojenik kemoterapilerde serotonin antagonistleri ile birlikte kullanıldıklarında daha değerlidirler.

KortikosteroidlerAkut Kusma

İlaç eşdeğerliliği ve uygulama yolu



Deksametazon ve metilprednizolon en çok araştırılan kortikosteroidlerdir. Ancak karşılaştırmalı çalışmalar mevcut değildir. Deksametazon değişik formlarda bulunması ve yaygınlığı nedeniyle avantajlıdır.



Kanıt düzeyi: IV

Önerilme derecesi: C


İlaç dozları ve uygulama şeması



Bu konuda bazı karşılaştırmalı çalışmalar yapılmıştır. Bulgular tek doz uygulamaların multipl dozlar kadar etkin olduğunu göstermiştir. Yan etkileri az görülen bu grup ilaçlarda kan şekerinde yükselmeler ve uyku bozuklukları sık görülen yan etkilerdendir.



Kanıt düzeyi: II

Önerilme derecesi: B


Antiemetikler –Düşük terapötik indeks-

Dopamin antagonistleri, Butirofenonlar, Fenotiazinler, Kannabinoidler

Akut Kusma

Akut Kusma Düşük terapötik indeks

Özellikle yüksek kusma riski olan kemoterapilerde bu gruptaki ilaçların kullanımını yeterli bulan ve destekleyen çalışmalar yoktur. Bu antiemetikler serotonin antagonistlerine dirençli veya intolere hastalar için bir seçenek olarak değerlendirilebilirler.

Akut Kusma Benzodiazepinler-Antihistaminikler

Genellikle başka antiemetiklerle birlikte kullanılmaları önerilmektedir. Tek ajan olarak kullanılmaları önerilmez

Kanıt düzeyi: II

Önerilme derecesi: B

Akut Kusma Kombinasyon Antiemetikler

Serotonin antagonistlerinin kortikosteroidlerle birlikte verilmesi önerilmektedir.

Kanıt düzeyi: I


Hastaya ait özellikler

Bir önceki tedavi yetersiz kontrol

Kız cinsiyet

Genç yaş

Risk faktörleriAkut Kusma

Risk faktörleriAkut Kusma

Kemoterapötik ilaçlara ait özellikler

Emetojenik potansiyel farklılıkları

Yüksek risk-SisplatinAkut Kusma

Sisplatine bağlı kusmaya ilişkin önemli sayıda bilgi vardır. Bu;

•Onkolojide yaygın kullanımı•Hemen her hastada (>%99) kusma oluşturması•Antiemetik testlere model oluşturmasından kaynaklanmaktadır.


Genellikle bir antiemetik ilaç Sisplatine bağlı kusmayı önlemede etkin ise diğer kemoterapötiklere bağlı kusmalarda da etkili olarak kabul edilmektedir.

Sisplatin dozu arttıkça erken ve geç dönemdeki kusmanın kontrolü zayıflamaktadır.


Kemoterapi öncesinde bir reseptör antagonisti ve bir kortikosteroid preparatının birlikte uygulanması önerilmektedir.

Kanıt düzeyi: I


Yüksek risk-Non-SisplatinAkut Kusma

Kemoterapi öncesinde bir reseptör antagonisti ve bir kortikosteroid preparatının birlikte uygulanması önerilmektedir.

Kanıt düzeyi: I, II, III, “EC”

Önerilme derecesi: A-B


Bu grup için kusma riski %30’dan fazla ancak sisplatinden daha düşüktür. Eğer kusma sıklığına göre bakılacak olursa yüksek doz siklofosfamid, dakarbazin, nitrojen mustard yüksek riskli olarak kabul edilebilir. Bunlarda %90’dan daha sık kusma olabilir.

Bu gruptaki diğer ilaçlarda kusma genellikle yüksek dozlarda kulalnıldığında ortaya çıkmaktadır. (Antrasiklin, nitrozoüre, sitarabin)

Bu gruptaki ilaçlarla oluşan kusmanın önlenmesinde değişik derecede kanıtlar mevcuttur.


Orta riskAkut Kusma

Bir kortikosteroid preparatının uygulanması önerilmektedir.

Kanıt düzeyi: III, IV, “EC”

Önerilme derecesi: B-D

Düşük riskAkut Kusma

Kemoterapi öncesinde rutin bir antiemetik tedavi uygulanması önerilmez.

Kanıt düzeyi: V, “EC”

Önerilme derecesi: D

Kombinasyon kemoterapisiAkut Kusma

Kombinasyon tedavisinde yer alan kemoterapötiklerden en yüksek emetojenik ilaç esas alınarak uygun antiemetik tedavi planlanmalıdır.

Kanıt düzeyi: IV

Önerilme derecesi: D

Gecikmiş Kusma Tanım

Kemoterapi uygulamasından 24 saat sonra ortaya çıkan kusma ataklarıdır.

Gecikmiş Kusma

Gecikmiş kusmada nörofizyolojik mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Dolayısıyla bu konudaki korunma tedavilerinin pek çoğu ampirik yaklaşımlara dayanmaktadır.

Çok az sayıda antiemetik bu grup kusma atakları için denenmiş ve kullanılmıştır.

Gecikmiş Kusma

•Kortikosteroidler•Serotonin antagonistleri•Metoklopramid

Antiemetikler

Gecikmiş Kusma

En sık kullanılan ilaç grubudur. Oral forma sahip olması, düşük maliyet, yaygın olarak bulunabilmesi avantajlı kılmaktadır. Kısa süre kullanıldığı için çok miktarda yan etki ortaya çıkmamaktadır.

Kortikosteroidler

Gecikmiş Kusma

Akut kusma tedavisinde ve başka kullanım alanlarında olduğu gibi doz ve uygulama planları normal formal testlerle gösterilmemiştir.

Kortikosteroidler

Gecikmiş Kusma

Genellikle 2 doz halinde kullanılırlar. En çok kullanılan formu ise deksametazon oluşturmaktadır. Oral kullanım yaygındır. İntramusküler kullanıma ait dökümanlar vardır, ancak oral kullanıma karşı üstünlüğü gösterilememiştir.

Kortikosteroidler

Gecikmiş Kusma

Oral kortikosteroidlerle kullanıldığında etkin olduğunu gösteren pek çok çalışma vardır. Genellikle iyi tolere edilmekle beraber bazen distonik reaksiyonlar oluşturmaktadır.

Metoklopramid

Gecikmiş Kusma

Özellikle ondansetron ve granisetron’un tek tek kullanımı veya kortikosteroidlerle birlikte kullanıldığı pek çok çalışma vardır. Fakat bu çalışmalarda elde edilen sonuçlar değişkendir.


Gecikmiş Kusma

Doz ve uygulama şemaları net olarak ortaya konulamamıştır. Genellikle oral olarak kullanılmaktadırlar. Yan etkileri akut kusma tedavisinin kullanımında karşılaşılanlarla aynıdır.


Gecikmiş Kusma

Akut kusma ataklarında olduğu gibi kombinasyon tedaviler gecikmiş kusmada da etkin görünmektedir. Metoklopramid-deksametazon, sisplatine tedavisine bağlı gecikmiş kusmalarda etki bulunmuştur. Ayrıca ondansetron ve deksametazon kombinasyonunun metoklopramid-deksametazon kombinasyonu kadar etkin olduğu gösterilmiştir.

Kombinasyonlar

Gecikmiş Kusma

Hastaya ait özelliklerAkut kusmanın yetersiz kontrol

edilmiş olmasıKız cinsiyetÖnceki tedavi uygulamalarında

kusma

Risk faktörleri

Gecikmiş Kusma

Uygulanan kemoterapötiklerSisplatinDiğer ilaçlarla ortaya çıkan

gecikmiş kusmaya ait çok fazla bilgi yoktur

Risk faktörleri

Gecikmiş Kusma

Kortikosteroidlerle beraber metoklopramid veya 5HT3 antagonisti verilebilir.

Kanıt düzeyi : I

Öneri derecesi: A

Yüksek risk-Sisplatin

Gecikmiş Kusma

Profilaktik kortikosteroid tek ajan olarak kullanılabilir. Ayrıca kortikosteroid-metoklopramid veya kortikosteroid-5HT3 antagonisti kombinasyonu verilebilir.

Kanıt düzeyi : III-V

Öneri derecesi: B-D

Yüksek risk-NonSisplatin

Gecikmiş Kusma

Bu grupta yer alan ilaçlarla uygulanan tedaviler için belirli bir kusma önleyici tedavi yaklaşımı bulunmamaktadır.

Kanıt düzeyi : V-”EC”

Öneri derecesi: D

Orta risk

Beklenti Kusmaları

Genellikle daha önceki tedavi uygulamalarında yetersiz veya kötü kusma kontrolü sağlanmış hastalarda görülmektedir. Özellikle hareket hastalığı gibi öyküleri olanlarda daha belirgindir.

Kanıt düzeyi : III-V


Tanım

Beklenti Kusmaları

Kemoterapiye bağlı kusmanın engellenmesi beklenti kusmaları için en önemli korunma yöntemidir. Bu nedenle akut ve gecikmiş kusma ataklarının önlenmesi için en aktif yöntemler uygulanmalıdır.

Kanıt düzeyi : III

Öneri derecesi: D

Korunma

Beklenti Kusmaları

Eğer beklenti kusmaları ortaya çıkmışsa desensitizasyon sağlayacak davranışsal yaklaşımlar etkindir ve bu yönde çaba gösterilmelidir.

Kanıt düzeyi : III

Öneri derecesi: B

Tedavi

Hastalara aşağıdaki yiyeceklerden yemeleri önerilir.

Temiz sıvılar/buz cips Tost, kraker Şerbet, yoğurt Meyveler ve sebzeler Derisi alınmış pişirilmiş tavuk

Beslenme Desteği

Aşağıdaki yiyeceklerden kaçınılması önerilir.

Yağlı, Baharatlı ve acı, Kuvvetli kokusu olan,

Beslenme Desteği

Diğer tavsiyeler

Az miktarda ve sık beslenme, aşırı yemeden kaçınma

Servis edilen yiyeceklerin oda ısısında olması yeterlidir. Sıcak yemekler bulantıyı arttırabilir.

Radyasyon tedavisi veya kemoterapiden 1-2 saat önce yemek yenilmemelidir.

Beslenme Desteği

5HT3 antagonistlerinin kortikosteroidlerle beraber kombinasyonu önerilmektedir

Kanıt düzeyi : II-III

Öneri derecesi: C

Yüksek doz kemoterapi

•Radyoterapi uygulamasına bağlı olarak kusmanın ortaya çıkışı değişkendir. •Hastaların çok az bir kısmında radyoterapi yüksek emetojenik özellik taşımaktadır. •Genellikle radyoterapi alanı risk faktörü olarak kabul edilmektedir. •Ancak doz ve fraksinasyonun da birer risk faktörü olabileceği düşünülmektedir.

Radyoterapiye bağlı kusma


Total vücut ışınlaması uygulanan hastalar kusma açısından yüksek risk taşıyan grubu oluşturmaktadırlar.

Yüksek risk


Bu grup hastalarda kortikosteroidlerle beraber veya tek olarak 5HT3 antagonistlerinin kullanımı önerilmektedir.


Öneri derecesi: B-C

Yüksek risk


Vücut yarısına, üst abdomene, abdomino-pelvik alana yapılan radyoterapilerle mantle ve kraniospinal radyoterapiler ve kranial radyo-cerrahi uygulanan hastalar kusma yönünden orta derecede risk grubun oluştururlar.

Orta risk


5HT3 antagonistlerinin veya dopamin reseptör antagonistlerinin her uygulama öncesinde kullanımı önerilmektedir.


Öneri derecesi: B

Orta risk


Sadece kranial, baş-boyun, pelvis ve toraksa uygulanan radyoterapiler kusma yönünden düşük risk oluşturmaktadır.

Düşük risk


Tedavi ihtiyaç duyulduğunda planlanmalıdır. Rutin uygulama gerekli değildir. Dopamin ve serotonin reseptör antagonistleri kullanılabilir.

Kanıt düzeyi : IV-V


Düşük risk

Nonfarmakolojik yöntemler

•Dikkati başka yöne çekme, düş kurma•Gevşeme teknikleri •“Biofeedback”•Sistemik duyarsızlaştırma•Hipnoz•Masaj

Comparison of the efficacy and side-effects of ondansetron and metoclopramide-diphenhydramine administered to control nausea and vomiting in children treated with

antineoplastic chemotherapy: a prospective randomized studyV. Köseoglu (2), A. E. Kürekçi (1), Ü. Sorici (1), A. A. Atay (1), O. Özcan (1)

(1) Department of Paediatrics, Gülhane Military Medical Academy and Medical School, 06018-Etlik, Ankara, Turkey(2) Department of Paediatric Oncology, Gülhane Military Medical Academy and Medical School, 06018-Etlik, Ankara, Turkey, E-mail: [email protected], Tel.: +90-312-321 2426, Fax: +90-312-323 3322

Abstract Nausea and vomiting following antineoplastic therapy in patients receiving chemotherapy remains a problem. To prevent nausea and vomiting due to antineoplastic therapy, many types of drugs have been used. Ondansetron and the combination metoclopramide-diphenhydramine have been widely used in children. In this prospective randomized study these drugs were compared both for their efficacy and side-effects in children treated with antineoplastic chemotherapy (with and without cisplatin) the number of chemotherapy courses being equal in both groups. Ondansetron gave complete anti-emetic cover in five of nine courses in patients treated with cisplatin. Metoclopramide-diphenhydramine gave complete anti-emetic cover in one out of nine courses, and 17 out of 23 courses in patients treated without cisplatin. Metoclopramide-diphenhydramine produced side effects in nine courses whereas ondansetron produced side-effects in three courses. Conclusion Ondansetron appeared to be superior to metoclopramide-diphenhydramine in the control of emesis induced by chemotherapy regimens containing cisplatin. The results of the present prospective randomized study indicate that ondansetron is a useful anti-emetic in the treatment of chemotherapy-induced emesis.

European Journal of Pediatrics Volume 157 Issue 10 (1998) pp 806-810

Healthcare

Bulanti ve Kusma