Documento traducción libre annex 20 2017 qrm bphs

PIC/S “Annex 20” Quality Risk Management

E 009-13 (Annexes) -154- 1 January 2017

TRADUCCION LIBRE Y VOLUNTARIA

Héctor Hugo Téllez Cansigno

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Revisión de la versión de Enero de 2017 del “Anexo 20” QRM, publicado por PIC/S,

Un punto de vista independiente1.

Héctor Hugo Téllez Cansigno Nota del Autor

“La presente traducción es un esfuerzo individual y que únicamente presenta la interpretación y el punto de

vista del autor y no necesariamente de la empresa donde labora, autoridad alguna o asociaciones o grupos del

gremio en las que participa y solamente es una aportación profesional a la difusión de este importante tema

para apoyo del público general o interesados en el tema, sin fines de lucro y basado en su derecho de libertad de

expresión y libre asociación conforme a las leyes correspondientes, usando un documento público y difundido

en http://www.picscheme.org/.”

“Es importante mencionar que esta traducción es libre y no certificada, así como es interpretativa por lo que los

conceptos y formas son decisión de lector para su aprovechamiento, siendo el documento solo una guia de

apoyo”

Con el fin de seguir con la desmitificación de la Gestión de Riesgos y demostrar la accesibilidad del conocimiento técnico sobre el tema, tome la decisión de revisar la versión del documento publicado en PIC este mes, esto con el fin de detectar sí existía una actualización o modificación en los principios de este tema, afortunadamente hasta esta traducción interpretativa de su servidor no encontré nada, pero considere importante compartir con todos esta traducción con sus apéndices, para facilitar la difusión de este trascendental proceso tan urgente y necesario en estos días. Así como, enviarles una muestra de lo que desarrollo en los cursos técnicos prácticos y realizados por alguien que ha tenido el gusto de recibir desde felicitaciones y reclamos por andar metido en este tema y porque no decirlo para seguir evitando que crean que hay dueños de la verdad en la gestión de riesgos y que con cursos aislados impartidos de forma incompleta, por lo que me han comentado algunos asistentes a algunos de





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estos con instructores que nunca han fabricado o sufrido en planta y se están agenciando un billete. Finalmente los 35 años que he pasado en la industria me permiten opinar y me obligan a difundir sin fines de lucro real, lo mucho que esta profesión y gremio generosamente me han brindado, espero les guste y estoy a la orden1

ANNEX 20* “Anexo 20”

Traducción por Héctor H. Téllez C. Enero 2017

QUALITY RISK MANAGEMENT Gestión de Riesgos de Calidad

FOREWORD AND SCOPE OF APPLICATION Marco de Referencia y Campo de Aplicación

1. The new GMP Annex 20 corresponds to ICH Q9 guideline on Quality Risk Management. It provides guidance on a systematic approach to quality risk management facilitating compliance with GMP and other quality requirements. It includes principles to be used and options for processes, methods and tools which may be used when applying a formal quality risk management approach.

El nuevo Anexo 20 de las BPF corresponde a la directriz de la ICH Q9 sobre Gestión del Riesgo de Calidad. Proporciona orientación sobre un enfoque sistemático de la gestión del riesgo de calidad la cual facilite el cumplimiento de las BPF y otros requisitos de calidad. Incluye los principios que deben utilizarse y las opciones de procesos, métodos y herramientas que pueden aplicadas con un enfoque formal de gestión del riesgo de calidad.

2. To ensure coherence, GMP Part I, Chapter 1 on Quality Management, has been revised to include aspects of quality risk management within the quality system framework. A similar revision is planned for Part II of the Guide. Other sections of the GMP Guide may be adjusted to include aspects of quality risk management in future broader revisions of those sections.

Para garantizar la coherencia con el capítulo 1 de la Parte I de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPM) al respecto de la gestión de la calidad se han revisado para incluir





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aspectos relacionados con la gestión del riesgo de calidad en el marco del mismo sistema de calidad. Se planea una revisión similar para la Parte II de la Guía, así como otras secciones de la Guía de BPM pueden ser ajustadas para incluir aspectos de la gestión del riesgo de calidad en futuras revisiones más detalladas a estas secciones.

3. With the revision of the chapters on quality management in GMP Parts I and II Quality risk management becomes an integral part of a manufacturer’s quality system. Annex 20 itself is not intended, however, to create any new regulatory expectations; it provides an inventory of internationally acknowledged risk management methods and tools together with a list of potential applications at the discretion of manufacturers.

Con la revisión de los capítulos sobre gestión de la calidad en las Partes I y II de las BPF. La gestión del riesgo de calidad se convierte en una parte integral del sistema de calidad de un fabricante. El propio “Anexo 20” no pretende crear nuevas expectativas reguladoras; Proporciona un inventario de métodos y herramientas de gestión de riesgos internacionalmente reconocidos junto con una lista de posibles aplicaciones a discreción de los fabricantes

4. It is understood that the ICH Q9 guideline was primarily developed for quality risk management of medicinal products for human use. With the implementation in Annex 20 benefits of the guideline, such as processes, methods and tools for quality risk management are also made available to the veterinary sector.

Se entiende que la directriz del Comité Internacional de Armonización en la guia ICH Q9 se desarrolló principalmente para la gestión del riesgo de calidad de los medicamentos para uso humano. Con la implementación en el Anexo 20, los beneficios de la guía, de los procesos, métodos e instrumentos para la gestión del riesgo de calidad, también se ponen a disposición del sector veterinario.

5. While the GMP guide is primarily addressed to manufacturers, the ICH Q9 guideline has

relevance for other quality guidelines and includes specific sections for regulatory agencies.

Si bien la guía BPF está dirigida principalmente a los fabricantes, esta directriz de la ICH Q9 tiene relevancia para otras guias de calidad e incluye secciones específicas para las agencias regulatorias.

6. However, for reasons of coherence and completeness, the ICH Q9 guideline has been

transferred completely into GMP Annex 20. Sin embargo, por razones de coherencia e integridad, la directriz ICH Q9 ha sido completamente transferida al Anexo 20 de las BPF.

INTRODUCTION





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Introducción

7. Risk management principles are effectively utilized in many areas of business and government including finance, insurance, occupational safety, public health, pharmacovigilance, and by agencies regulating these industries. Although there are some examples of the use of quality risk management in the pharmaceutical industry today, they are limited and do not represent the full Contributions that risk management has to offer. In addition, the importance of quality systems has been recognized in the pharmaceutical industry and it is becoming evident that quality risk management is a valuable component of and effective quality system.

Los principios de gestión de riesgos se utilizan efectivamente en muchas áreas de negocio y gobierno, incluyendo finanzas, seguros, seguridad en el trabajo, salud pública, farmacovigilancia y por agencias que regulan estas industrias. Aunque hay algunos ejemplos del uso de la gestión del riesgo de calidad en la industria farmacéutica de hoy, son limitados y no representan lo que la gestión de riesgos tiene para ofrecer. Además, se ha reconocido la importancia de los sistemas de calidad en la industria farmacéutica y se está haciendo evidente que la gestión del riesgo de calidad es un componente valioso y eficaz del sistema de calidad.

8. It is commonly understood that risk is defined as the combination of the probability of occurrence of harm and the severity of that harm. However, achieving a shared understanding of the application of risk management among diverse stakeholders is difficult because each stakeholder might perceive different potential harms, place a different probability on each harm occurring and attribute different severities to each harm. In relation to pharmaceuticals, although there are a variety of stakeholders, including patients and medical practitioners as well as government and industry, the protection of the patient by managing the risk to quality should be considered of prime importance.

Se entiende comúnmente que el riesgo se define como la combinación de la probabilidad de ocurrencia de daño y la gravedad de ese daño. Sin embargo, es difícil lograr un entendimiento compartido de la aplicación de la gestión del riesgo entre las diversas partes interesadas porque cada actor puede percibir diferentes daños potenciales, colocar una probabilidad diferente sobre cada daño que ocurre y atribuir diferentes gravedad a cada daño. En relación con los productos farmacéuticos, aunque hay una variedad de partes interesadas, incluyendo a los pacientes y los médicos, así como el gobierno y la industria, la protección del paciente mediante la gestión del riesgo a la calidad debe ser considerada de primera importancia.

9. The manufacturing and use of a drug (medicinal) product, including its components, necessarily entail some degree of risk. The risk to its quality is just one component of the





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overall risk. It is important to understand that product quality should be maintained throughout the product lifecycle such that the attributes that are important to the quality of the drug (medicinal) product remain consistent with those used in the clinical studies. An effective quality risk management approach can further ensure the high quality of the drug (medicinal) product to the patient by providing a proactive means to identify and control potential quality issues during development and manufacturing. Additionally, use of quality risk management can improve the decision making if a quality problem arises. Effective quality risk management can facilitate better and more informed decisions, can provide regulators with greater assurance of a company’s ability to deal with potential risks and can beneficially affect the extent and level of direct regulatory oversight.

La fabricación y el uso de un medicamento, incluyendo sus componentes, conlleva necesariamente cierto grado de riesgo. El riesgo a su calidad es sólo un componente del riesgo general. Es importante entender que la calidad del producto debe mantenerse a lo largo de todo el ciclo de vida del producto, de modo que los atributos que son importantes para la calidad del medicamento permanezcan consistentes con los utilizados en los estudios clínicos. Un enfoque eficaz de gestión del riesgo de calidad garantiza la más alta calidad del medicamento al paciente, proporcionando un medio proactivo para identificar y controlar los posibles problemas de calidad durante el desarrollo y la fabricación. Además, el uso de la gestión del riesgo de calidad puede mejorar la toma de decisiones si surge un problema de calidad. Una gestión eficaz del riesgo de calidad puede facilitar decisiones mejores y más informadas, puede proporcionar a las agencias reguladores una mayor seguridad de la capacidad de una empresa para hacer frente a los riesgos potenciales y puede afectar de beneficiar la verificación y el nivel de supervisión directa de las agencias reguladoras.

10. The purpose of this document is to offer a systematic approach to quality risk

management. It serves as a foundation or resource document that is independent of, yet supports other ICH Quality documents and complements existing quality practices, requirements, standards, and guidelines within the pharmaceutical industry and regulatory environment. It specifically provides guidance on the principles and some of the tools of quality risk management that can enable more effective and consistent risk based decisions, both by regulators and industry, regarding the quality of drug substances and drug (medicinal) products across the product lifecycle. It is not intended to create any new expectations beyond the current regulatory requirements.

El propósito de este documento es ofrecer un enfoque sistemático para la gestión del riesgo de calidad. Este sirve como una base o documento guia que es independiente de los documentos de la ICH, pero apoya otros documentos de calidad de la misma y complementa las prácticas existentes, requisitos, normas y directrices de estos dentro de la industria farmacéutica y el entorno regulatorio.

Proporciona una orientación específica sobre los principios y algunas de las herramientas de gestión del riesgo de calidad que pueden permitir decisiones más eficaces y coherentes basadas en el riesgo, tanto por parte de las agencias regulatorias como de la industria, sobre la calidad de los





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principios activos y los medicamentos a lo largo del ciclo de vida del producto. No se pretende crear nuevas expectativas más allá de los actuales requisitos reglamentarios existentes.

11. It is neither always appropriate nor always necessary to use a formal risk management

process (using recognized tools and/ or internal procedures e.g. standard operating procedures). The use of informal risk management processes (using empirical tools and/ or internal procedures) can also be considered acceptable.

No siempre es apropiado y ni siempre necesario, utilizar un proceso formal de gestión de riesgos (utilizando herramientas reconocidas y / o procedimientos internos, por ejemplo, procedimientos normalizados o estándar de operación). El uso de procesos informales de gestión del riesgo (utilizando herramientas empíricas y/o procedimientos internos) también puede considerarse aceptable.

12. Appropriate use of quality risk management can facilitate but does not obviate industry’s obligation to comply with regulatory requirements and does not replace appropriate communications between industry and regulators.

El uso apropiado de la gestión del riesgo de calidad facilita, pero no elimina la obligación de la industria de cumplir con los requisitos, reglamentarios y no reemplaza las comunicaciones correcta entre la industria y las agencias regulatorias.





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SCOPE ALCANCE

13. This guideline provides principles and examples of tools for quality risk management that can be applied to different aspects of pharmaceutical quality. These aspects include development, manufacturing, distribution, and the inspection and submission/review processes throughout the lifecycle of drug substances, drug (medicinal) products, biological and biotechnological products (including the use of raw materials, solvents, excipients, packaging and labeling materials in drug (medicinal) products, biological and biotechnological products).

Esta guía proporciona principios y ejemplos de las herramientas usadas para la gestión del riesgo de calidad que pueden aplicarse a diferentes aspectos de la calidad farmacéutica. Estos aspectos incluyen al desarrollo, la fabricación, la distribución y los procesos de inspección y sometimiento de información para la lo revisión a lo largo del ciclo de vida de principios activos, medicamentos, productos biológicos y biotecnológicos (incluyendo las materias primas, disolventes, excipientes, materiales de embalaje y etiquetado usados en los medicamentos, productos biológicos y biotecnológicos).

PRINCIPLES OF QUALITY RISK MANAGEMENT PRINCIPIOS DE LA GESTION DE RIESGOS DE CALIDAD

14. Two primary principles of quality risk management are:

• The evaluation of the risk to quality should be based on scientific knowledge and ultimately link to the protection of the patient; and

• The level of effort, formality and documentation of the quality risk management process should be commensurate with the level of risk.

Los dos principios fundamentales de la gestión del riesgo de calidad son:

• La evaluación del riesgo a la calidad debe basarse en Criterios Científicos Conocimiento y en última instancia vincular a la protección del paciente; y

• El nivel de esfuerzo, formalidad y documentación del Proceso de Gestión de Calidad debe ser proporcional al nivel de riesgo a evaluar.





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GENERAL QUALITY RISK MANAGEMENT PROCESS

GENERALIDADES DEL PROCESO DE GESTION DE RIESGOS DE CALIDAD

15. Quality risk management is a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle. A model for quality risk management is outlined in the diagram (Figure 1). Other models could be used. The emphasis on each component of the framework might differ from case to case but a robust process will incorporate consideration of all the elements at a level of detail that is commensurate with the specific risk.

La gestión del riesgo de calidad es un proceso sistemático para la evaluación, control, comunicación y revisión de los riesgos para la calidad del medicamento a lo largo del ciclo de vida del producto. En el diagrama se muestra un modelo para la gestión del riesgo de calidad (el cual está basado en la ISO-31000:2008, nota de traductor) (Figura 1). Se podrían utilizar otros modelos. El énfasis en cada componente del modelo referido podría diferir de un caso a otro, pero un proceso robusto de gestión de riesgo incorporará incluir todos los elementos en un nivel de detalle que sea proporcional al riesgo específico a ser gestionado.





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Figure 1: Overview of a typical quality risk management process Figura 1: Visión general de un proceso típico de gestión del riesgo de calidad

16. Decision nodes are not shown in the diagram above because decisions can occur at any point in the process. These decisions might be to return to the previous step and seek further information, to adjust the risk models or even to terminate the risk management process based upon information that supports such a decision. Note: “unacceptable” in the flowchart does not only refer to statutory, legislative or regulatory requirements, but also to the need to revisit the risk assessment process. Los nodos de decisión no se muestran en el diagrama anterior, porque las decisiones pueden ocurrir en cualquier punto del proceso. Estas decisiones podrían hacer que se pueda volver al paso anterior y buscar más información, así como ajustar los modelos de riesgo o incluso terminar el proceso de gestión de riesgos basándose en la información que apoya tal decisión.





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Nota: El término "inaceptable" que aparece en el diagrama de flujo no sólo se refiere a los requisitos legales, legislativos o reglamentarios, sino también a la necesidad de revisar nuevamente el proceso de evaluación de riesgos,

Responsibilities Responsabilidades

17. Quality risk management activities are usually, but not always, undertaken by interdisciplinary teams. When teams are formed, they should include experts from the appropriate areas (e.g. quality unit, business development, engineering, regulatory affairs, production operations, sales and marketing, legal, statistics and clinical) in addition to individuals who are knowledgeable about the quality risk management process. Las actividades de gestión del riesgo de calidad suelen ser, pero no siempre, llevadas a cabo por equipos interdisciplinarios. Cuando los equipos son formados, deben incluir expertos de las áreas apropiadas (por ejemplo, unidad de calidad, desarrollo, ingeniería, asuntos regulatorios, operaciones de producción, ventas y marketing, legales, estadísticas y clínicas), además de personas que entienden el proceso de gestión de riesgos de calidad.

18. Decision makers should:

• Take responsibility for coordinating quality risk management across various functions and departments of their organization; and

• Assure that a quality risk management process is defined, deployed and reviewed and that adequate resources are available.

Los responsables de las decisiones deben: Asumir la responsabilidad de coordinar la gestión del riesgo de calidad a través de diversas funciones y departamentos de su organización; y Asegurar que las decisiones y acciones se definan, implementen y revisen en un proceso de gestión de riesgo de calidad y que se disponga de los recursos adecuados. (Obviamente para que se realicen las acciones acordadas en el proceso de gestión de riesgos para sostener y mejorar la calidad y la seguridad de los medicamento)

Initiating a Quality Risk Management Process

19. Quality risk management should include systematic processes designed to coordinate, facilitate and improve science-based decision making with respect to risk. Possible steps used to initiate and plan a quality risk management process might include the following:





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• Define the problem and/or risk question, including pertinent assumptions the potential for risk

• Assemble background information and/ or data on the potential hazard, harm or human health impact relevant to the risk assessment

• Identify a leader and necessary resources

• Specify a timeline, deliverables and appropriate level of decision making for the risk management process

Iniciando un Proceso de Gestión del Riesgo de Calidad La gestión del riesgo de calidad debe incluir procesos sistemáticos diseñados para coordinar, facilitar y mejorar la toma de decisiones basada en conceptos científicos con respecto al riesgo. Los pasos posibles para ser utilizados para iniciar y planificar un proceso de gestión del riesgo de calidad pueden incluir lo siguiente: Definir el problema y /o el riesgo en cuestión, incluyendo suposiciones pertinentes que identifican el potencial de riesgo o falla.

Integrar la información de antecedentes y /o datos sobre el o los posibles peligro s, daños o impactos sobre la salud humana correspondientes a la evaluación del riesgo a ser realizada. Identificar y definir un líder y los recursos necesarios para la evaluación. Especificar una tiempo programado, con entregables y un nivel apropiado de toma de decisiones para el proceso de gestión de riesgos.

Risk Assessment

20. Risk assessment consists of the identification of hazards and the analysis and evaluation of risks associated with exposure to those hazards (as defined below). Quality risk assessments begin with a well-defined problem description or risk question. When the risk in question is well defined, an appropriate risk management tool (see examples in section 5) and the types of information needed to address the risk question will be more readily identifiable. As an aid to clearly defining the risk(s) for risk assessment purposes, three fundamental questions are often helpful:

1. What might go wrong? 2. What is the likelihood (probability) it will go wrong? 3. What are the consequences (severity)?

La evaluación del riesgo consiste en la identificación de los peligros y en el análisis y valoración de los riesgos asociados con la exposición a dichos peligros (según se define un poco más adelante). Las evaluaciones del riesgo de calidad empiezan con una





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descripción del problema “bien definida” o un cuestionamiento de los riesgos existentes basados en la información adecuada. Con la definición clara del riesgo se puede seleccionar una herramienta apropiada para la gestión de riesgos (ver ejemplos en la sección 5) y las características de la información necesarias permitirán abordar fácilmente la cuestión del riesgo e identificar fácilmente las causas. Para ayudar a definir claramente el o los riesgo(s) para la evaluación del sería importante las siguientes tres preguntas fundamentales, que son a menudo útiles: 1. ¿Qué puede salir mal? 2. ¿Cuál es la probabilidad (probabilidad) de que salga mal? 3. ¿Cuáles son las consecuencias (gravedad)?

21. Risk identification is a systematic use of information to identify hazards referring to the

risk question or problem description. Information can include historical data, theoretical analysis, informed opinions, and the concerns of stakeholders. Risk identification addresses the “What might go wrong?” question, including identifying the possible consequences. This provides the basis for further steps in the quality risk management process.

La identificación de riesgos, es un proceso sistemático para la identificación de peligros teniendo como base la información referente a las cuestiones del riesgo o la descripción del problema definido. La información puede incluir datos históricos, análisis teóricos, opiniones informadas y las preocupaciones de las partes interesadas. La identificación del riesgo aborda la pregunta "¿Qué podría fallar?", Incluyendo la identificación de las posibles consecuencias. Esto proporciona la base para pasos adicionales en el proceso de gestión del riesgo de calidad.

22. Risk analysis is the estimation of the risk associated with the identified hazards. It is the qualitative or quantitative process of linking the likelihood of occurrence and severity of harms. In some risk management tools, the ability to detect the harm (detectability) also factors in the estimation of risk.

El análisis de riesgo, es la estimación de los riesgos asociados a los peligros identificados. Es el proceso cualitativo o cuantitativo de la vinculación de la probabilidad de ocurrencia y severidad de los daños. En algunas herramientas de gestión de riesgos, la capacidad de detectar el daño (detectabilidad) también influye en la estimación del riesgo.

23. Risk evaluation compares the identified and analyzed risk against given risk criteria.

Risk evaluations consider the strength of evidence for all three of the fundamental questions. La evaluación del riesgo compara el riesgo o los riesgos identificados y analizados frente a los criterios establecidos. Las evaluaciones de riesgo consideran que la fuerza de la evidencia para los tres de las preguntas fundamentales.

24. In doing an effective risk assessment, the robustness of the data set is important because it determines the quality of the output. Revealing assumptions and reasonable





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sources of uncertainty will enhance confidence in this output and/or help identify its limitations. Uncertainty is due to combination of incomplete knowledge about a process and its expected or unexpected variability. Typical sources of uncertainty include gaps in knowledge gaps in pharmaceutical science and process understanding, sources of harm (e.g., failure modes of a process, sources of variability), and probability of detection of problems. Para hacer una evaluación eficaz de los riesgos, la robustez del conjunto de datos es básica, porque determina la calidad de los resultados de esta. Suposiciones razonables y reveladoras de las fuentes de información que generan incertidumbre aumentará la confianza en esta evaluación y /o ayudar a identificar sus las limitaciones de esta. Principalmente la incertidumbre de información o datos se debe a la combinación de un conocimiento incompleto sobre el proceso y su variabilidad esperada o inesperada. Las fuentes típicas de incertidumbre incluyen vacíos de conocimiento en las ciencias farmacéuticas y la comprensión de procesos, las causas del daño (por ejemplo, modos de fallo de un proceso, fuentes de variabilidad), y la probabilidad de detección de problemas.

25. The output of a risk assessment is either a quantitative estimate of risk or a qualitative description of a range of risk. When risk is expressed quantitatively, a numerical probability is used. Alternatively, risk can be expressed using qualitative descriptors, such as “high”, “medium”, or “low”, which should be defined in as much detail as possible. Sometimes a "risk score" is used to further define descriptors in risk ranking. In quantitative risk assessments, a risk estimate provides the likelihood of a specific consequence, given a set of risk generating circumstances. Thus, quantitative risk estimation is useful for one particular consequence at a time. Alternatively, some risk management tools use a relative risk measure to combine multiple levels of severity and probability into an overall estimate of relative risk. The intermediate steps within a scoring process can sometimes employ quantitative risk estimation. El resultado de una evaluación del riesgo es una estimación cuantitativa del riesgo o una descripción cualitativa de una gama de riesgos. Cuando el riesgo se expresa cuantitativamente, se usa una probabilidad numérica. Por otra parte, el riesgo se puede expresar utilizando descriptores cualitativos, tales como "alto", "medio" o "bajo", que deben ser definidos con el mayor detalle posible. A veces una "puntuación de riesgo" se utiliza para definir con más precisión los niveles de clasificación de riesgo. En las evaluaciones de riesgos cuantitativas, una estimación del riesgo proporciona la probabilidad de una consecuencia específica, dadas un conjunto de circunstancias que generan un riesgo. Por lo tanto, la estimación cuantitativa del riesgo es útil para una consecuencia particular a la vez. Como alternativa, algunas herramientas de gestión de riesgos utilizan una medida del riesgo relativo para combinar varios niveles de severidad y la probabilidad en una estimación global del riesgo relativo. Los pasos intermedios dentro de un proceso de puntuación a veces puede emplear la estimación cuantitativa del riesgo.

Risk Control CONTROL DE RIESGO.





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26. Risk control includes decision making to reduce and/or accept risks. The purpose of

risk control is to reduce the risk to an acceptable level. The amount of effort used for risk control should be proportional to the significance of the risk. Decision makers might use different processes, including benefit-cost analysis, for understanding the optimal level of risk control. El control de riesgos incluye la toma de decisiones para reducir y /o aceptar riesgos. El propósito del control de riesgos es reducir el riesgo a un nivel aceptable. El esfuerzo utilizado para el control de riesgos debe ser proporcional a la importancia del riesgo. Los responsables de decisiones pueden utilizar diferentes procesos, incluyendo el análisis de costo-beneficio, para entender el nivel óptimo de control de riesgos.

27. Risk control might focus on the following questions:

• Is the risk above an acceptable level?

• What can be done to reduce or eliminate risks?

• What is the appropriate balance among benefits, risks and resources?

• Are new risks introduced as a result of the identified risks being controlled?

El control del riesgo podría centrarse en las siguientes preguntas: • ¿El riesgo está por encima de un nivel aceptable? • ¿Qué puede hacerse para reducir o eliminar los riesgos? • ¿Cuál es el balance adecuado entre los beneficios, los riesgos y los recursos? • ¿Se introducen nuevos riesgos como resultado de que se controlen los riesgos identificados?

28. Risk reduction focuses on processes for mitigation or avoidance of quality risk when it exceeds a specified (acceptable) level (see Fig. 1). Risk reduction might include actions taken to mitigate the severity and probability of harm. Processes that improve the detectability of hazards and quality risks might also be used as part of a risk control strategy. The implementation of risk reduction measures can introduce new risks into the system or increase the significance of other existing risks. Hence, it might be appropriate to revisit the risk assessment to identify and evaluate any possible change in risk after implementing a risk reduction process. La reducción del riesgo se centra en las acciones para la mitigación o prevención de riesgos de calidad cuando estos superan un nivel especificado (aceptable)

La reducción del riesgo podría incluir medidas adoptadas para (véase la figura 1). mitigar la severidad y probabilidad de daño. Las acciones que mejoran la detectabilidad de fallas y riesgos de calidad también pueden ser utilizadas como parte de una estrategia de control de riesgos. La aplicación de medidas de reducción del riesgo puede introducir nuevos riesgos en el sistema o aumentar la importancia de otros riesgos existentes, por lo tanto, podría ser conveniente volver a plantear la evaluación





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de riesgos para identificar y evaluar cualquier cambio posible en riesgo después de la implementación de un proceso de reducción.

29. Risk acceptance is a decision to accept risk. Risk acceptance can be a formal decision to accept the residual risk or it can be a passive decision in which residual risks are not specified. For some types of harms, even the best quality risk management practices might not entirely eliminate risk. In these circumstances, it might be agreed that an appropriate quality risk management strategy has been applied and that quality risk is reduced to a specified (acceptable) level. This (specified) acceptable level will depend on many parameters and should be decided on a case-by-case basis. La aceptación del riesgo es una decisión de reconocer la exigencia del riesgo. El reconocimiento del riesgo puede ser una decisión formal para aceptar el riesgo residual o puede ser una decisión pasiva en la que los riesgos residuales no se pueden especificar. Para algunos tipos de daños, incluso las mejores prácticas de gestión del riesgo de calidad no se pueden eliminar completamente los riesgos. En estas circunstancias, se podría acordar que se ha aplicado una estrategia de gestión del riesgo de calidad apropiada y que el riesgo de calidad se reduce a un nivel especificado (aceptable). Este nivel (especificado) aceptable dependerá de muchos parámetros y deberá decidirse caso por caso.

Risk Communication Comunicación de Riesgos

30. Risk communication is the sharing of information about risk and risk management between the decision makers and others. Parties can communicate at any stage of the risk management process (see Fig. 1: dashed arrows). The output/result of the quality risk management process should be appropriately communicated and documented (see Fig. 1: solid arrows). Communications might include those among interested parties; e.g., regulators and industry, industry and the patient, within a company, industry or regulatory authority, etc. The included information might relate to the existence, nature, form, probability, severity, acceptability, control, treatment, detectability or other aspects of risks to quality. Communication need not be carried out for each and every risk acceptance. Between the industry and regulatory authorities, communication concerning quality risk management decisions might be effected through existing channels as specified in regulations and guidance. La comunicación de riesgos, es el intercambio de información sobre la identificación riesgo y la gestión del riesgo entre los responsables de decisiones y otros (usuarios o dueños de procesos). Las partes pueden comunicarse en cualquier etapa del proceso de gestión de riesgos (ver Fig. 1: flechas discontinuas). Las salidas o resultados del proceso de gestión del riesgo de calidad debe ser comunicado y documentado de forma apropiada (ver Fig. 1: flechas sólidas). Las comunicaciones podrían incluir a las partes





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interesadas; por ejemplo, las agencias reguladoras y la industria, la industria y el paciente, dentro de una empresa, la industria o la autoridad sanitaria, etc. La información incluida podría relacionarse con la existencia, naturaleza, forma, la probabilidad, la gravedad, la aceptabilidad, el control, el tratamiento, la detectabilidad u otros aspectos de riesgos para la calidad. La comunicación no tiene por qué llevarse a cabo para cada uno de aceptación del riesgo. Entre la industria y las autoridades reguladoras, la comunicación relativa a las decisiones de gestión de riesgo de calidad puede ser efectuada a través de los canales existentes como se especifica en las normas y directrices.

Risk Review Revisión del Riesgo

31. Risk management should be an ongoing part of the quality management process. A mechanism to review or monitor events should be implemented. La Revisión de Riesgos debe ser una parte activa del proceso de gestión de la calidad. Debe implementarse un mecanismo para revisar o monitorear eventos.

32. The output/results of the risk management process should be reviewed to take into

account new knowledge and experience. Once a quality risk management process has been initiated, that process should continue to be utilized for events that might impact the original quality risk management decision, whether these events are planned (e.g. results of product review, inspections, audits, change control) or unplanned (e.g. root cause from failure investigations, recall). The frequency of any review should be based upon the level of risk. Risk review might include reconsideration of risk acceptance decisions (section 4.4). Los datos de salida y los resultados del proceso de gestión de riesgos deben ser revisados para obtener los nuevos conocimientos y la experiencia. Una vez que se ha iniciado un proceso de gestión de riesgos de calidad, este proceso debe continuar siendo utilizado para los eventos que podrían afectar la calidad original por la gestión de riesgo realizada, sí se planifican estos eventos como por ejemplo los resultados de revisión de producto, inspecciones, auditorías, control de cambios o no son planificados como por ejemplo, la causa raíz de las investigaciones de fallas, desviaciones, no conformidades , devoluciones o recuperaciones de producto del mercado. La frecuencia de cualquier estudio de evaluación debe basarse en el nivel de riesgo. La revisión del riesgo puede incluir la reconsideración de las decisiones de aceptación del riesgo identificado o reconocido (sección 4.4).

RISK MANAGEMENT METHODOLOGY Metodología de Gestión de Riesgo.





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33. Quality risk management supports a scientific and practical approach to decision-making. It provides documented, transparent and reproducible methods to accomplish steps of the quality risk management process based on current knowledge about assessing the probability, severity and sometimes detectability of the risk. La gestión del riesgo de calidad se soporta en un enfoque científico y práctico para la toma de decisiones. Esta administración proporciona métodos documentados, transparentes y reproducibles para llevar a cabo las etapas del proceso de gestión del riesgo de calidad basándose en los conocimientos actuales sobre la evaluación de la probabilidad, la gravedad y, a veces, la capacidad de detección o detectabilidad del riesgo.

34. Traditionally, risks to quality have been assessed and managed in a variety of informal

ways (empirical and/ or internal procedures) based on, for example, compilation of observations, trends and other information. Such approaches continue to provide useful information that might support topics such as handling of complaints, quality defects, deviations and allocation of resources. Tradicionalmente, los riesgos para la calidad han sido evaluados y administrados en una variedad de maneras informales como son procedimientos internos y/o empíricos basados por ejemplo en la compilación de las observaciones, las tendencias y otras informaciones. Tales enfoques continúan proporcionando información útil que podría apoyar temas tales como el manejo de quejas, defectos de calidad, desviaciones y asignación de recursos.

35. Additionally, the pharmaceutical industry and regulators can assess and manage risk

using recognized risk management tools and/ or internal procedures (e.g., standard operating procedures). Below is a non-exhaustive list of some of these tools (further details in Annex 1 and Chapter 8):

• Basic risk management facilitation methods (flowcharts, check sheets etc.)

• Failure Mode Effects Analysis (FMEA)

• Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA)

• Fault Tree Analysis (FTA)

• Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP)

• Hazard Operability Analysis (HAZOP)

• Preliminary Hazard Analysis (PHA)

• Risk ranking and filtering

• Supporting statistical tools

Adicionalmente, la industria farmacéutica y las agencias reguladores pueden evaluar y gestionar el riesgo utilizando herramientas reconocidas para este fin y/o usar procedimientos internos (por ejemplo, procedimientos normalizados o estándares de operación).





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A continuación se presenta una lista no limitativa o definitiva de algunas de estas herramientas (más detalles en el Anexo 1 y el Capítulo 8):

• Métodos básicos para la gestión de riesgos (diagramas de flujo, hojas de verificación, etc.) • Análisis de efectos por modo de fallo (FMEA) • Análisis de modo de fallo, efectos y criticidad (FMECA) • Análisis del árbol de fallas (FTA) • Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (HACCP) • Análisis de Operabilidad de Peligros (HAZOP) • Análisis Preliminar de Peligros (PHA) • Clasificación y filtrado de riesgos • Apoyo a las herramientas estadísticas

36. It might be appropriate to adapt these tools for use in specific areas pertaining to drug

substance and drug (medicinal) product quality. Quality risk management methods and the supporting statistical tools can be used in combination (e.g. Probabilistic Risk Assessment). Combined use provides flexibility that can facilitate the application of quality risk management principles. Es apropiado el adaptar estas herramientas para su uso en áreas específicas relacionadas con la calidad del producto aplicado para principios activos y medicamentos. Los métodos de gestión del riesgo de calidad y las herramientas estadísticas de apoyo pueden ser utilizados en combinación (por ejemplo en la evaluación de riesgos probabilística). El uso combinado proporciona una flexibilidad que puede facilitar la aplicación de los principios de gestión de riesgos para la calidad.

37. The degree of rigor and formality of quality risk management should reflect available

knowledge and be commensurate with the complexity and/ or criticality of the issue to be addressed. El grado de rigor y formalidad de la gestión del riesgo de calidad, debe reflejar los conocimientos, disponibles y ser proporcionales a la complejidad y/o criticidad del estudio o problema a tratar.





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INTEGRATION OF QUALITY RISK MANAGEMENT INTO INDUSTRY AND REGULATORY OPERATIONS

INTEGRACIÓN DE LA GESTIÓN DEL RIESGO DE CALIDAD EN LAS OPERACIONES INDUSTRIALES Y REGULATORIAS.

38. Quality risk management is a process that supports science-based and practical

decisions when integrated into quality systems (see Annex II). As outlined in the introduction, appropriate use of quality risk management does not obviate industry’s obligation to comply with regulatory requirements. However, effective quality risk management can facilitate better and more informed decisions, can provide regulators with greater assurance of a company’s ability to deal with potential risks, and might affect the extent and level of direct regulatory oversight. In addition, quality risk management can facilitate better use of resources by all parties.

La gestión del riesgo de calidad es un proceso que apoya las decisiones científicas y prácticas cuando se integran en sistemas de calidad (véase el anexo II). Como se indica en la introducción, el uso adecuado de la gestión del riesgo de calidad no elimina la obligación de la industria de cumplir con los requisitos reglamentarios. Sin embargo, la gestión eficaz del riesgo de calidad puede facilitar decisiones mejores y más informadas, puede proporcionar a las agencias reguladores una mayor seguridad de la capacidad de una empresa para hacer frente a los riesgos potenciales, y podría afectar la extensión y el nivel de verificación de la agencia reguladora de forma directa. Además, la gestión del riesgo de calidad puede facilitar un mejor uso de los recursos por todas las partes involucradas.

39. Training of both industry and regulatory personnel in quality risk management processes

provides for greater understanding of decision-making processes and builds confidence in quality risk management outcomes. La capacitación del personal de la industria y de las agencias responsables de la reglamentación en los procesos de gestión del riesgo de calidad permite comprender mejor los procesos de adopción de decisiones y fortalece la confianza en los resultados de la gestión del riesgo de calidad usados por los involucrados.

40. Quality risk management should be integrated into existing operations and documented

appropriately. Annex II provides examples of situations in which the use of the quality risk management process might provide information that could then be used in a variety of pharmaceutical operations. These examples are provided for illustrative purposes only and should not be considered a definitive or exhaustive list. These examples are not intended to create any new expectations beyond the requirements laid out in the current regulations.





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La gestión del riesgo de calidad debe integrarse en las operaciones existentes y documentarse adecuadamente. El Anexo II proporciona ejemplos de situaciones en las que el uso del proceso de gestión del riesgo de calidad puede proporcionar información que podría utilizarse en una variedad de operaciones farmacéuticas. Estos ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no deben considerarse una lista definitiva o limitativa. Estos ejemplos no pretenden crear nuevas expectativas más allá de los requisitos establecidos en la normativa vigente.

41. Examples for industry and regulatory operations (see Annex II):

• Quality management Ejemplos de operaciones industriales y regulatorias (véase el anexo II): • Gestión de la calidad

42. Examples for industry operations and activities (see Annex II):

• Development

• Facility, equipment and utilities

• Materials management

• Production

• Laboratory control and stability testing

• Packaging and labeling Ejemplos de operaciones y actividades de la industria (véase el anexo II): • Desarrollo • Instalaciones, equipos y servicios públicos • Administración de materiales • Producción • Control de laboratorio y pruebas de estabilidad • Embalaje y etiquetado

43. Examples for regulatory operations (see Annex II):

• Inspection and assessment activities

Ejemplos de operaciones regulatorias (véase el anexo II): • Actividades de inspección y evaluación

44. While regulatory decisions will continue to be taken on a regional basis, a common

understanding and application of quality risk management principles could facilitate mutual confidence and promote more consistent decisions among regulators on the basis of the same information. This collaboration could be important in the development of policies and guidelines that integrate and support quality risk management practices.





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Si bien las decisiones reglamentarias seguirán adoptándose a nivel regional, un entendimiento y aplicación comunes de los principios de gestión del riesgo de calidad podría facilitar la confianza mutua y promover decisiones más coherentes entre las agencias reguladoras partiendo sobre la base de la misma información. Esta colaboración podría ser importante en el desarrollo de políticas y directrices que integren y se apoyan en las prácticas de gestión del riesgo de calidad.

DEFINITIONS DEFINICIONES Decision maker(s) – Person(s) with the competence and authority to make appropriate and timely quality risk management decisions Responsables(s) de Decisión: Persona(s) con la competencia y la autoridad para tomar decisiones de gestión de riesgos de calidad apropiada y oportuna Detectability - the ability to discover or determine the existence, presence, or fact of a hazard Detectabilidad A la capacidad de descubrir o determinar la existencia, presencia o hecho de un peligro Harm – damage to health, including the damage that can occur from loss of product quality or availability Daño:





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A los daños a la salud, incluyendo los daños que pueden ocurrir por pérdida de la calidad o disponibilidad del producto Hazard - the potential source of harm (ISO/IEC Guide 51) Peligro - la fuente potencial de daño (Guía ISO / IEC 51) Product Lifecycle – all phases in the life of the product from the initial development through marketing until the product’s discontinuation Ciclo de vida del producto: Todas las fases de la vida del producto, desde el desarrollo inicial hasta la comercialización hasta la discontinuación del producto del mercado. Quality – the degree to which a set of inherent properties of a product, system or process fulfills requirements (see ICH Q6a definition specifically for "quality" of drug substance and drug (medicinal) products.) Calidad: El grado en que un conjunto de propiedades inherentes de un producto, sistema o proceso cumple con todos los requisitos establecidos (ver la definición de ICH Q6a específicamente para la "calidad" de la sustancia farmacológica y los productos farmacológicos). Quality risk management – a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle Gestión del riesgo de calidad: Al proceso sistemático para la evaluación, control, comunicación y revisión de los riesgos a la calidad de un medicamento, principio activo o proceso a lo largo del ciclo de vida del producto. Quality system – the sum of all aspects of a system that implements quality policy and ensures that quality objectives are met Sistema de calidad: A la suma de todos los aspectos de un sistema que implementa una política de calidad y asegura que se cumplan los objetivos de calidad Requirements – the explicit or implicit needs or expectations of the patients or their surrogates (e.g. health care professionals, regulators and legislators). In this document, “requirements” refers not only to statutory, legislative, or regulatory requirements, but also to such needs and expectations.





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Requerimientos: A las necesidades o expectativas explícitas o implícitas de los pacientes o usuarios (por ejemplo, profesionales de la salud, agencias reguladoras y legislativas). En este documento, "requisitos" se refiere no sólo a requisitos legales, legislativos o reglamentarios, sino también a tales necesidades y expectativas. Risk – the combination of the probability of occurrence of harm and the severity of that harm (ISO/IEC Guide 51) Riesgo: A la combinación de la probabilidad de ocurrencia de daño y la gravedad de ese daño (ISO / IEC Guía 51) Risk acceptance – the decision to accept risk (ISO Guide 73) La aceptación del riesgo: A la decisión de reconocer la existencia (aceptar) el riesgo (Guía ISO 73) Risk analysis – the estimation of the risk associated with the identified hazards Análisis de riesgo: A la estimación del riesgo asociado con los peligros identificados Risk assessment – a systematic process of organizing information to support a risk decision to be made within a risk management process. It consists of the identification of hazards and the analysis and evaluation of risks associated with exposure to those hazards. Evaluación de riesgos: Es un proceso sistemático de organización de información para apoyar una decisión de riesgo que se debe tomar dentro de un proceso de gestión de riesgos. Consiste en la identificación de los peligros y el análisis, así como la evaluación de los riesgos asociados con la exposición a dichos peligros. Risk communication – the sharing of information about risk and risk management between the decision maker and other stakeholders Comunicación de riesgo: El intercambio de información sobre el riesgo y la gestión de riesgos entre los responsables de las decisiones y otras dueños de proceso. Risk control – actions implementing risk management decisions (ISO Guide 73) Control de riesgos: A las acciones que implementan decisiones de gestión de riesgos (Guía ISO 73)





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Risk evaluation – the comparison of the estimated risk to given risk criteria using a quantitative or qualitative scale to determine the significance of the risk Evaluación del riesgo: A la comparación del riesgo estimado con los criterios determinados mediante una escala cuantitativa o cualitativa para determinar la importancia del riesgo. Risk identification – the systematic use of information to identify potential sources of harm (hazards) referring to the risk question or problem description Identificación de riesgos: Al uso sistemático de información para identificar fuentes potenciales de daño (peligros) que se refieren a la cuestión del riesgo o descripción del problema definido. Risk management – the systematic application of quality management policies, procedures, and practices to the tasks of assessing, controlling, communicating and reviewing risk Gestión de riesgos: A la aplicación sistemática de políticas, procedimientos y prácticas de gestión de calidad a las tareas de evaluación, control, comunicación y revisión de riesgos Risk reduction – actions taken to lessen the probability of occurrence of harm and the severity of that harm Reducción del riesgo: A las medidas adoptadas para reducir la probabilidad de que se produzca un daño y la gravedad o impacto de este daño. Risk review – review or monitoring of output/results of the risk management process considering (if appropriate) new knowledge and experience about the risk Revisión del riesgo: A la revisión o monitoreo de los resultados del proceso de gestión de riesgos considerando (sí es apropiado) los nuevos conocimientos y experiencia sobre este. Severity – a measure of the possible consequences of a hazard Severidad: Medida de las posibles consecuencias de un peligro Stakeholder – any individual, group or organization that can affect, be affected by, or perceive itself to be affected by a risk. Decision makers might also be stakeholders. For the purposes of this guideline, the primary stakeholders are the patient, healthcare professional, regulatory authority, and industry. Interesado, Usuario o Dueño de Proceso: A cualquier individuo, grupo u organización que pueda afectar, verse afectado o percibirse afectado por un riesgo. Los responsables de decisiones también podrían ser





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partes interesadas o afectadas. Para los fines de esta guía, los principales interesados son el paciente, el profesional de la salud, la autoridad regulatorias y la industria. Trend – a statistical term referring to the direction or rate of change of a variable(s)

Tendencia: Término estadístico que hace referencia a la dirección o velocidad de cambio de una variable o variables involucradas. REFERENCES REFERENCIAS:

1. ICH Q8 Pharmaceutical development 2. ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use in 3. Standards 4. ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in 5. standards 6. Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN 7. 1928593739 8. IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA) 9. IEC 60812 Analysis Techniques for system reliability—Procedures for failure 10. mode and effects analysis (FMEA) 11. Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 12. 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983 13. Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 14. 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102 15. The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. 16. Beauregard 1996 ISBN 0527763209 17. WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard 18. Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals 19. IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP) 20. ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices 21. ISO 7870:1993 - Control Charts 22. ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts 23. ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts 24. ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts 25. What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Translated 26. by David J. Liu), 1985, ISBN 0139524339 27. Annex 20 Quality Risk Management 28. PE 009-13 (Annexes) -165- 1 January 2017

****** Fin de “Anexo 20” 2017 ******





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APPENDIX I: Apéndice I

RISK MANAGEMENT METHODS AND TOOLS Métodos y Herramientas para la Gestión de Riesgos

The purpose of this appendix is to provide a general overview of and references for some of the primary tools that might be used in quality risk management by industry and regulators. The references are included as an aid to gain more knowledge and detail about the particular tool. This is not an exhaustive list. It is important to note that no one tool or set of tools is applicable to every situation in which a quality risk management procedure is used.

El propósito de este apéndice es proporcionar una visión general y referencias para algunas de las principales herramientas que pueden ser utilizadas en la gestión del riesgo de calidad por la industria y las agencias regulatorias. Las referencias se incluyen como una ayuda para tener un apoyo más del conocimiento y detalle sobre la herramienta en particular. Esta no es una lista final o limitativa. Es importante señalar que ninguna herramienta o conjunto de herramientas es aplicable a cada situación en particular para lo que se pretende utilizar y se debe tener un procedimiento de gestión del riesgo de calidad para cada caso en particular. I.1 Basic Risk Management Facilitation Methods I.1 Métodos básicos para la de la realización de gestión de riesgos. Some of the simple techniques that are commonly used to structure risk management by organizing data and facilitating decision-making are:

• Flowcharts

• Check Sheets

• Process Mapping

• Cause and Effect Diagrams (also called an Ishikawa diagram or fish bone diagram)

Algunas de las técnicas simples que se utilizan comúnmente para estructurar la gestión del riesgo mediante la organización de datos y la facilitación de la toma de decisiones son: • Diagramas de flujo • Hojas de verificación • Mapeo de procesos • Diagramas de causa y efecto (también llamado diagrama de Ishikawa o diagrama de hueso de pescado)





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I.2 Failure Mode Effects Analysis (FMEA) I.2 Análisis de Efectos por Modo de Falla (AMEF) FMEA (see IEC 60812) provides for an evaluation of potential failure modes for processes and their likely effect on outcomes and/or product performance. Once failure modes are established, risk reduction can be used to eliminate, contain, reduce or control the potential failures. FMEA relies on product and process understanding. FMEA methodically breaks down the analysis of complex processes into manageable steps. It is a powerful tool for summarizing the important modes of failure, factors causing these failures and the likely effects of these failures.

AMEF (ver norma IEC/ISO 60812), proporciona una evaluación de los posibles modos de falla para los procesos y su probable efecto sobre los resultados y/o el rendimiento del producto. Una vez que se establecen los modos de falla, la reducción del riesgo se puede utilizar para eliminar, contener, reducir o controlar los fallos potenciales. AMEF se basa en la comprensión de productos y procesos. AMEF descompone metódicamente el análisis de procesos complejos en pasos manejables. Es una poderosa herramienta para resumir los modos importantes de errores o incidente con los factores que causan estos fallos y los efectos probables de estos. Potential Areas of Use(s) Areas de Aplicación: FMEA can be used to prioritize risks and monitor the effectiveness of risk control activities. FMEA can be applied to equipment and facilities and might be used to analyze a manufacturing operation and its effect on product or process. It identifies elements/operations within the system that render it vulnerable. The output/results of FMEA can be used as a basis for design or further analysis or to guide resource deployment.

AMEF puede utilizarse para priorizar los riesgos y supervisar la eficacia de las actividades de control de riesgos. AMEF puede ser utilizado para la valorización de riesgo de equipos e instalaciones y puede utilizarse para analizar una operación de fabricación y su efecto sobre el producto o proceso. Así como para Identificar elementos / operaciones dentro del sistema que lo hacen vulnerable. Los resultados de AMEF pueden utilizarse como base para el diseño o análisis ulterior o para guiar el despliegue de recursos requeridos para el desarrollo de la gestión. I.3 Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA) I.3 Análisis del Modo de Falla, Efectos y Criticidad (AMEFCA) FMEA might be extended to incorporate an investigation of the degree of severity of the consequences, their respective probabilities of occurrence, and their detectability, thereby becoming a Failure Mode Effect and Criticality Analysis (FMECA; see IEC 60812). In order for such an analysis to be performed, the product or process specifications should be established. FMECA can identify places where additional preventive actions might be appropriate to minimize risks.





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AMEF podría ampliarse para incorporar una investigación detallada sobre el grado de gravedad de las consecuencias o impactos, sus respectivas probabilidades de ocurrencia y su detectabilidad, convirtiéndose así en un Análisis de Efecto de Modo de Falla y Criticidad (AMEFCA, véase IEC/ISO 60812). Para realizar tal análisis, deben establecerse las especificaciones del producto o del proceso como base. AMEFA puede identificar los lugares donde las acciones preventivas adicionales podrían ser apropiadas para minimizar los riesgos y permitiría la filtración y priorización de los daños para ser evaluados. Potential Areas of Use(s) Areas de Aplicación: FMECA application in the pharmaceutical industry should mostly be utilized for failures and risks associated with manufacturing processes; however, it is not limited to this application. The output of an FMECA is a relative risk “score” for each failure mode, which is used to rank the modes on a relative risk basis. La aplicación de AMEFCA en la industria farmacéutica que se puede utilizar en mayor parte para las fallas y los riesgos asociados con los procesos de fabricación; Sin embargo, no se limita a esta aplicación. La salida de un AMEFCA es una "puntuación" de riesgo relativo para cada modo de fallo, que puede ser usada para clasificar los modos sobre una base de riesgo relativo o prorrateado. I.4 Fault Tree Analysis (FTA) I.4 Árbol de Análisis de Fallas (AAF) The FTA tool (see IEC 61025) is an approach that assumes failure of the functionality of a product or process. This tool evaluates system (or subsystem) failures one at a time but can combine multiple causes of failure by identifying causal chains. The results are represented pictorially in the form of a tree of fault modes. At each level in the tree, combinations of fault modes are described with logical operators (AND, OR, etc.). FTA relies on the experts’ process understanding to identify causal factors. La herramienta AAF (ver IEC/ISO 61025) es un enfoque que supone un fallo o analiza una falla existente en la funcionalidad de un producto o proceso. Esta herramienta evalúa fallas de sistema (o subsistema) una a la vez, pero puede combinar múltiples causas de falla identificando cadenas causales. Los resultados se representan esquemáticamente en forma de un árbol de interconexión de causas de falla. En cada nivel del árbol, se describen combinaciones de modos de fallo con operadores lógicos (AND, OR, etc.). El AAF se basa en la comprensión del proceso de los expertos y dueños del mismo para identificar los factores causales y directos.





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Potential Areas of Use(s) Areas de Aplicación: FTA can be used to establish the pathway to the root cause of the failure. FTA can be used to investigate complaints or deviations in order to fully understand their root cause and to ensure that intended improvements will fully resolve the issue and not lead to other issues (i.e. solve one problem yet cause a different problem). Fault Tree Analysis is an effective tool for evaluating how multiple factors affect a given issue. The output of an FTA includes a visual representation of failure modes. It is useful both for risk assessment and in developing monitoring programs.

AAF se puede utilizar para establecer la causa raíz las causas de una falla. El AAF puede utilizarse para investigar las quejas o desviaciones para comprender completamente su causa raíz y para asegurar que las mejoras previstas se resolverán completamente y no conducirán a otros problemas (es decir, resolver un problema y causar un problema diferente). El Análisis de Árboles de Fallas es una herramienta eficaz para evaluar cómo múltiples factores afectan a un problema dado. La salida de un AAF incluye una representación visual de los modos de fallo y es útil tanto para la evaluación del riesgo como para el desarrollo de programas de monitoreo. I.5 Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP) I.5 Análisis de riesgos y puntos críticos de control (HACCP) HACCP is a systematic, proactive, and preventive tool for assuring product quality, reliability, and safety (see WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7). It is a structured approach that applies technical and scientific principles to analyze, evaluate, prevent, and control the risk or adverse consequence(s) of hazard(s) due to the design, development, production, and use of products. El HACCP es una herramienta sistemática, proactiva y preventiva para asegurar la calidad, fiabilidad y seguridad del producto (véase la Serie de Informes Técnicos de la OMS No. 908, 2003, Anexo 7). Es un enfoque estructurado que aplica principios técnicos y científicos para analizar, evaluar, prevenir y controlar el riesgo o las consecuencias adversas de los peligros debidos al diseño, desarrollo, producción y uso de los productos. HACCP consists of the following seven steps:

1. Conduct a hazard analysis and identify preventive measures for each step of the process;

2. Determine the critical control points; 3. Establish critical limits; 4. Establish a system to monitor the critical control points; 5. Establish the corrective action to be taken when monitoring indicates that the critical

control points are not in a state of control; 6. Establish system to verify that the HACCP system is working effectively;





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7. Establish a record-keeping system. HACCP consta de los siguientes siete pasos: 1. Realizar un análisis de riesgos e identificar medidas preventivas para cada paso del proceso; 2. Determinar los puntos críticos de control; 3. Establecer límites críticos; 4. Establecer un sistema para vigilar los puntos críticos de control; 5. Establecer la acción correctiva que se debe tomar cuando el monitoreo indica que los puntos críticos de control no están en un estado de control; 6. Establecer un sistema para verificar que el sistema HACCP está funcionando eficazmente; 7. Establecer un sistema de mantenimiento de registros Potential Areas of Use(s) Areas de Aplicación: HACCP might be used to identify and manage risks associated with physical, chemical and biological hazards (including microbiological contamination). HACCP is most useful when product and process understanding is sufficiently comprehensive to support identification of critical control points. The output of a HACCP analysis is risk management information that facilitates monitoring of critical points not only in the manufacturing process but also in other life cycle phases.

El HACCP podría utilizarse para identificar y gestionar los riesgos asociados con los peligros físicos, químicos y biológicos (incluida la contaminación microbiológica). HACCP es más útil cuando el conocimiento y entendimiento del producto y del proceso es lo suficientemente amplio, como para apoyar la identificación de puntos de control críticos. Los resultados de un análisis HACCP es información de gestión de riesgos que facilita el monitoreo de puntos críticos no sólo en el proceso de fabricación, sino también en otras fases del ciclo de vida. I.6 Hazard Operability Analysis (HAZOP) I.6 ANALISIS DE OPERATIBILOIDAD DE PELIGROS HAZOP (see IEC 61882) is based on a theory that assumes that risk events are caused by deviations from the design or operating intentions. It is a systematic brainstorming technique for identifying hazards using so-called “guide-words”. “Guide-words” (e.g., No, More, Other Than, Part of, etc.) are applied to relevant parameters (e.g., contamination, temperature) to help identify potential deviations from normal use or design intentions. It often uses a team of people with expertise covering the design of the process or product and its application.





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HAZOP (véase la Norma IEC 61882) se basa en una teoría que asume que los eventos de riesgo son causados por desviaciones del diseño o incidentes que operan en el momento. Se trata de una técnica de lluvia de ideas sistemática para identificar los peligros utilizando las llamadas "palabras guía". Se aplican "palabras guía" (por ejemplo, No, Más, Otro que, Parte de, etc.) a parámetros relevantes (por ejemplo, contaminación, temperatura) para ayudar a identificar desviaciones potenciales de la operación normal o incidente o errores de diseño. A menudo utiliza un equipo de personas con experiencia en el diseño del proceso o producto y su aplicación. Potential Areas of Use(s) Areas de Aplicación HAZOP can be applied to manufacturing processes, including outsourced production and formulation as well as the upstream suppliers, equipment and facilities for drug substances and drug (medicinal) products. It has also been used primarily in the pharmaceutical industry for evaluating process safety hazards. As is the case with HACCP, the output of a HAZOP analysis is a list of critical operations for risk management. This facilitates regular monitoring of critical points in the manufacturing process.

HAZOP puede aplicarse a los procesos de fabricación, incluyendo la producción y formulación externa o contratada, así como a los proveedores, equipos e instalaciones de los productores de principios activos y medicamentos maquilados. También se ha utilizado principalmente en la industria farmacéutica para evaluar los riesgos de seguridad del proceso. Como es el caso del HACCP, la salida de un análisis HAZOP es una lista de operaciones críticas para la gestión de riesgos. Esto facilita el monitoreo regular de puntos críticos en el proceso de fabricación. I.7 Preliminary Hazard Analysis (PHA) I.7 ANALISIS PRELIMINAR DE RIESGOS PHA is a tool of analysis based on applying prior experience or knowledge of a hazard or failure to identify future hazards, hazardous situations and events that might cause harm, as well as to estimate their probability of occurrence for a given activity, facility, product or system. The tool consists of: 1) the identification of the possibilities that the risk event happens, 2) the qualitative evaluation of the extent of possible injury or damage to health that could result and 3) a relative ranking of the hazard using a combination of severity and likelihood of occurrence, and 4) the identification of possible remedial measures. La PHA es una herramienta de análisis basada en la aplicación de la experiencia o conocimiento previos de un riesgo o falla para la identificación de peligros futuros o situaciones peligrosas y eventos que pueden causar daño, así como estimar su probabilidad de ocurrencia para una actividad, instalación o sistema. La herramienta consiste en:





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1. La identificación de las posibilidades de que ocurra el evento de riesgo. 2. La evaluación cualitativa de la extensión de posible lesión o daño a la salud que

podría resultar 3. Una clasificación relativa del peligro usando una combinación de gravedad Y la

probabilidad de ocurrencia, y 4. La identificación de posibles medidas correctivas.

Potential Areas of Use(s) Arreas de Aplicación PHA might be useful when analyzing existing systems or prioritizing hazards where circumstances prevent a more extensive technique from being used. It can be used for product, process and facility design as well as to evaluate the types of hazards for the general product type, then the product class, and finally the specific product. PHA is most commonly used early in the development of a project when there is little information on design details or operating procedures; thus, it will often be a precursor to further studies. Typically,

PHA podría ser útil cuando se analizan los sistemas existentes o priorizar los peligros cuando las circunstancias impiden que se use una técnica más extensa. Puede utilizarse para el diseño de productos, procesos e instalaciones, así como para evaluar los tipos de peligros para los productos en general, por clase de producto y, finalmente, el producto específico. PHA es más comúnmente usado temprano para desarrollo de un proyecto cuando hay poca información sobre detalles de diseño o procedimientos operativos; Por lo tanto, Típicamente a menudo será un precursor de estudios adicionales.

****** FIN DE APENDICE I ******





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APPENDIX II:

POTENTIAL APPLICATIONS FOR QUALITY RISK MANAGEMENT APENDICE II

APLICACIONES POTENCIALES PARA LA GESTION DE RIESGOS DE CALIDAD

This Appendix is intended to identify potential uses of quality risk management principles and tools by industry and regulators. However, the selection of particular risk management tools is completely dependent upon specific facts and circumstances. These examples are provided for illustrative purposes and only suggest potential uses of quality risk management. This Annex is not intended to create any new expectations beyond the current regulatory requirements. Este Apéndice tiene como objetivo identificar los usos potenciales de los principios y herramientas de gestión del riesgo de calidad por la industria y las agencias regulatorias. Sin embargo, la selección de herramientas de gestión de riesgos particulares depende completamente de los hechos y circunstancias concretas. Estos ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos y sólo sugieren usos potenciales de la





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gestión del riesgo de calidad. Este Anexo no pretende crear nuevas expectativas más allá de los requisitos regulatorios actuales II.1 Quality Risk Management as Part of Integrated Quality Management II.1 Gestión del riesgo de calidad como parte del Sistema de gestión integrada de la calidad Documentation To review current interpretations and application of regulatory expectations To determine the desirability of and/or develop the content for SOPs, guidelines, etc. En la Documentación Para la Revisión de las interpretaciones actuales y la aplicación de las expectativas regulatorias Para determinar la conveniencia y /o desarrollar el contenido de los Procedimientos Normalizados de Operación, directrices, etc. Training and education To determine the appropriateness of initial and/or ongoing training sessions based on education, experience and working habits of staff, as well as on a periodic assessment of previous training (e.g., its effectiveness) To identify the training, experience, qualifications and physical abilities that allow personnel to perform an operation reliably and with no adverse impact on the quality of the product En el entrenamiento y formación Determinar la características y bases de las sesiones de formación inicial y /o en curso basados en la educación, la experiencia y los hábitos de trabajo del personal, así como en la evaluación periódica de la formación previa (por ejemplo, su eficacia) Identificar la formación, experiencia, calificaciones y habilidades físicas que permitan al personal realizar una operación de forma confiable y sin ningún impacto adverso en la calidad del producto. Quality defects To provide the basis for identifying, evaluating, and communicating the potential quality impact of a suspected quality defect, complaint, trend, deviation, investigation, out of specification result, etc. To facilitate risk communications and determine appropriate action to address significant product defects, in conjunction with regulatory authorities (e.g., recall)





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En los Defectos de calidad Proporcionar la base para identificar, evaluar y comunicar el impacto potencial de calidad de un defecto sospechado, queja, tendencia, desviación, investigación, resultado fuera de especificación, etc. Para facilitar las comunicaciones de riesgo y determinar la acción apropiada para tratar los defectos significativos del producto, junto con las autoridades reguladoras (por ejemplo, recolección del mercado “recall”) Auditing/Inspection To define the frequency and scope of audits, both internal and external, taking into account factors such as:

• Existing legal requirements

• Overall compliance status and history of the company or facility

• Robustness of a company’s quality risk management activities

• Complexity of the site

• Complexity of the manufacturing process

• Complexity of the product and its therapeutic significance

• Number and significance of quality defects (e.g. recall)

• Results of previous audits/inspections

• Major changes of building, equipment, processes, key personnel

• Experience with manufacturing of a product (e.g. frequency, volume, number of batches)

• Test results of official control laboratories En Auditoría / Inspección Definir la frecuencia y el alcance de las auditorías, tanto internas como externas, teniendo en cuenta factores como: • Requisitos legales vigentes • Estado general de cumplimiento e historia de la empresa o instalación • Robustez de las actividades de gestión de riesgos de calidad de una empresa • Complejidad del sitio • Complejidad del proceso de fabricación • Complejidad del producto y su significado terapéutico • Número e importancia de los defectos de calidad (por ejemplo, recolecciones de mercado “recall”) • Resultados de las auditorías / inspecciones anteriores • Grandes cambios en la construcción, equipos, procesos, personal clave • Experiencia con la fabricación de un producto (por ejemplo, frecuencia, volumen, número de lotes) • Resultados de las pruebas de los laboratorios de control oficiales





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Periodic review To select, evaluate and interpret trend results of data within the product quality review To interpret monitoring data (e.g., to support an assessment of the appropriateness of revalidation or changes in sampling) En Revisión periódica Para seleccionar, evaluar e interpretar los resultados de tendencias de los datos dentro de la revisiones de la calidad del producto rutinarias y anuales. Para interpretar los datos de monitoreo (por ejemplo, para apoyar una evaluación de la adecuabilidad estadística del proceso o para la revalidación o cambios en el muestreo) Change management / change control To manage changes based on knowledge and information accumulated in pharmaceutical development and during manufacturing To evaluate the impact of the changes on the availability of the final product To evaluate the impact on product quality of changes to the facility, equipment, material, manufacturing process or technical transfers To determine appropriate actions preceding the implementation of a change, e.g., additional testing, (re)qualification, (re)validation or communication with regulators En la Gestión del cambio / control de cambios Gestionar cambios basados en el conocimiento y la información acumulada en el desarrollo farmacéutico y durante la fabricación. Evaluar el impacto de los cambios en la disponibilidad del producto final. Evaluar el impacto en la calidad del producto por los cambios en las instalaciones, equipos, materiales, procesos de fabricación o transferencias técnicas. Determinar las acciones apropiadas que preceden a la implementación de un cambio, por ejemplo, pruebas adicionales, (re) calificación, (re) validación o comunicación con las agencias regulatorias. Continual improvement To facilitate continual improvement in processes throughout the product lifecycle

En la Mejora continua Para facilitar la mejora continua de los procesos durante todo el ciclo de vida del producto





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II.2 Quality Risk Management as Part of Regulatory Operations II.2 Gestión del riesgo de calidad como parte de la acciones regulatorias Inspection and assessment activities To assist with resource allocation including, for example, inspection planning and frequency, and inspection and assessment intensity (see "Auditing" section in Annex II.1) To evaluate the significance of, for example, quality defects, potential recalls and inspectional findings To determine the appropriateness and type of post-inspection regulatory follow-up To evaluate information submitted by industry including pharmaceutical development information En las Actividades de inspección y evaluación Para ayudar en la asignación de recursos, incluida, por ejemplo, la planificación y la frecuencia de las inspecciones y la intensidad de las inspecciones y evaluaciones (véase la sección "Auditoría" del anexo II.1) Para evaluar la importancia de, por ejemplo, defectos de calidad, retiros potenciales y hallazgos de inspección y verificación sanitaria. Para determinar la idoneidad y el tipo de seguimiento reglamentario posterior a la inspección Para Evaluar la información presentada por la industria, incluida la información sobre el desarrollo farmacéutico p ara el registro de productos.





',

To evaluate impact of proposed variations or changes To identify risks which should be communicated between inspectors and assessors to facilitate better understanding of how risks can be or are controlled (e.g. parametric release, Process Analytical Technology (PAT)).

Evaluar el impacto de las variaciones o cambios propuestos por los industriales Identificar los riesgos que deben ser comunicados entre los inspectores y los dictaminadores para facilitar una mejor comprensión de cómo pueden ser controlados los riesgos (por ejemplo, liberación paramétrica, Process Analytical Technology (PAT) II.3 Quality Risk Management as Part of Development To design a quality product and its manufacturing process to consistently deliver the intended performance of the product (see ICH Q8) To enhance knowledge of product performance over a wide range of material attributes (e.g. particle size distribution, moisture content, flow properties), processing options and process parameters To assess the critical attributes of raw materials, solvents, Active Pharmaceutical Ingredient (API) starting materials, APIs, excipients, or packaging materials To establish appropriate specifications, identify critical process parameters and establish manufacturing controls (e.g., using information from pharmaceutical development studies regarding the clinical significance of quality attributes and the ability to control them during processing) To decrease variability of quality attributes:

• Reduce product and material defects

• Reduce manufacturing defects To assess the need for additional studies (e.g., bioequivalence, stability) relating to scale up and technology transfer To make use of the “design space” concept (see ICH Q8)

II.3 Gestión del riesgo de calidad como parte del desarrollo Para diseñar un producto de calidad y su proceso de fabricación para entregar consistentemente el desempeño deseado del producto (ver ICH Q8) Para mejorar el conocimiento del desempeño del producto en una amplia rango de atributos de los materiales (por ejemplo, distribución de tamaño de partícula, contenido de humedad, propiedades de flujo), así como en opciones de procesamiento y parámetros de proceso, es decir un proceso robusto conforme a las bases de diseño.





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Para evaluar los atributos críticos de las materias primas, disolventes, ingredientes activos (API), excipientes o materiales de envasado. Para establecer las especificaciones apropiadas, identificar los parámetros críticos del proceso y establecer controles de fabricación (por ejemplo, utilizando la información de estudios de desarrollo farmacéutico con respecto a la importancia clínica de los atributos de calidad y la capacidad de controlarlos durante el procesamiento) Para disminuir la variabilidad de los atributos de calidad: • Reducir los defectos del producto y del material • Reducir los defectos de fabricación Evaluar la necesidad de estudios adicionales (por ejemplo, bioequivalencia, estabilidad) relacionados con el escalamiento de proceso y transferencia de tecnología Para hacer uso del concepto de "espacio de diseño" conforme a las base de Calidad por Diseño. (Ver ICH Q8) II.4 Quality Risk Management for Facilities, Equipment and Utilities II.4 Gestión del riesgo de calidad para instalaciones, equipos y servicios críticos. Design of facility / equipment To determine appropriate zones when designing buildings and facilities, e.g. Flow of material and personnel

Minimize contamination

Pest control measures

Prevention of mix-ups

Open versus closed equipment

Clean rooms versus isolator technologies

Dedicated or segregated facilities / equipment To determine appropriate product contact materials for equipment and containers (e.g., selection of stainless steel grade, gaskets, lubricants) To determine appropriate utilities (e.g., steam, gases, power source, compressed air, heating, ventilation and air conditioning (HVAC), water) To determine appropriate preventive maintenance for associated equipment (e.g., inventory of necessary spare parts)





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En el Diseño de instalaciones / equipos Para determinar las zonas apropiadas al diseñar edificios e instalaciones, por ejemplo: Flujo de material y personal Minimizar la contaminación Medidas de control de plagas Prevención de mezclas Equipo abierto versus equipo cerrado Habitaciones limpias versus tecnologías de aislamiento Instalaciones / equipos dedicados o segregados Para determinar materiales de contacto del producto apropiados para equipos y recipientes (por ejemplo, selección de grado de acero inoxidable, juntas, lubricantes) Para determinar las utilidades apropiadas (por ejemplo, vapor, gases, fuente de energía, aire comprimido, calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC), agua) Para determinar el mantenimiento preventivo apropiado para el equipo asociado (por ejemplo, inventario de piezas criticas de repuesto necesarias) Hygiene aspects in facilities To protect the product from environmental hazards, including chemical, microbiological, and physical hazards (e.g., determining appropriate clothing and gowning, hygiene concerns) To protect the environment (e.g., personnel, potential for cross-contamination) from hazards related to the product being manufactured En los aspectos de Higiene en las instalaciones Para proteger el producto de peligros ambientales, incluyendo peligros químicos, microbiológicos y físicos (p. Ej., Determinar ropa apropiada y vestimenta, así como problemas de higiene) Para proteger el producto de los peligros del medio ambiente relacionados con el producto que se fabrica (por ejemplo, el personal, riesgos potenciales de contaminación cruzada) Qualification of facility/equipment/utilities To determine the scope and extent of qualification of facilities, buildings, and production equipment and/or laboratory instruments (including proper calibration methods)





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En Calificación de la instalación / equipo / servicios Determinando el alcance de las calificaciones a ser realizadas de las instalaciones, servicios y equipos de producción, así como de los instrumentos de laboratorio. (Incluidos los métodos de calibración adecuados y usados) Cleaning of equipment and environmental control To differentiate efforts and decisions based on the intended use (e.g. multi-versus single-purpose, batch versus continuous production) To determine acceptable (specified) cleaning validation limits Limpieza de equipos y control ambiental Para diferenciar los esfuerzos y decisiones basadas en el uso establecido (por ejemplo, sistemas de uso múltiple comparados con los de uso de una sola vez, producción en lote comparada con producción continua) Para determinar límites de validación de limpieza aceptables (especificados) Calibration/preventive maintenance To set appropriate calibration and maintenance schedules En Calibración / mantenimiento preventivo Para establecer los programas de calibración y mantenimiento adecuados Computer systems and computer controlled equipment To select the design of computer hardware and software (e.g., modular, structured, fault tolerance) To determine the extent of validation, e.g.:

• Identification of critical performance parameters

• Selection of the requirements and design

• Code review

• The extent of testing and test methods

• Reliability of electronic records and signatures





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En Sistemas informáticos y equipos automatizados. Para seleccionar el diseño de hardware y software de computadora o controladores lógicos programados (PLC), (por ejemplo, modular, estructurado, tolerancia a fallos) Para determinar el grado de validación, por ejemplo: • Identificación de parámetros críticos de desempeño • Selección de los requisitos de diseño • Revisión de código de seguridad y alerta • El alcance de las pruebas y métodos de prueba • Confiabilidad de registros y firmas electrónicas II.5 Quality Risk Management as Part of Materials Management II.5 Gestión de riesgos de calidad como parte de la gestión de materiales Assessment and evaluation of suppliers and contract manufacturers To provide a comprehensive evaluation of suppliers and contract manufacturers (e.g., auditing, supplier quality agreements)

En la evaluación de proveedores y maquiladores y terceros contrados. Proporcionar una evaluación completa de los proveedores y los fabricantes por contrato “maquiladores, (por ejemplo, auditoría, acuerdos de calidad de proveedores)





('

Starting material To assess differences and possible quality risks associated with variability in starting materials (e.g., age, route of synthesis). En Materias primas Evaluando las diferencias y los posibles riesgos de calidad asociados con la variabilidad de las materias primas (por ejemplo, edad, caducidad, ruta de síntesis). Use of materials To determine whether it is appropriate to use material under quarantine (e.g., for further internal processing) To determine appropriateness of reprocessing, reworking, use of returned goods En el uso de materiales Para determinar si es apropiado usar material bajo cuarentena (por ejemplo, para procesamiento interno adicional) Determinar la posibilidad del reprocesamiento, los retrabamos, el uso de productos devueltos. Storage, logistics and distribution conditions To assess the adequacy of arrangements to ensure maintenance of appropriate storage and transport conditions (e.g., temperature, humidity, container design) To determine the effect on product quality of discrepancies in storage or transport conditions (e.g. cold chain management) in conjunction with other ICH guidelines To maintain infrastructure (e.g. capacity to ensure proper shipping conditions, interim storage, handling of hazardous materials and controlled substances, customs clearance) To provide information for ensuring the availability of pharmaceuticals (e.g. ranking risks to the supply chain)

En las condiciones de almacenamiento, logística y distribución Evaluando las acciones que aseguren el mantenimiento de las condiciones apropiadas de almacenamiento y transporte de los productos, (por ejemplo, temperatura, humedad, diseño del recipiente)





((

Determinar el efecto sobre la calidad del producto de las discrepancias en las condiciones de almacenamiento o transporte (por ejemplo, la gestión de la cadena de frío) junto con otras directrices de la ICH al respecto Para mantener la infraestructura (por ejemplo, capacidad para asegurar condiciones apropiadas de envío, almacenamiento provisional, manejo de materiales peligrosos y sustancias controladas, despacho de aduana) Proporcionar la información para garantizar la disponibilidad de productos farmacéuticos (por ejemplo, clasificar los riesgos para la cadena de suministro) II.6 Quality Risk Management as Part of Production II.6 Gestión del riesgo de calidad como parte de la producción Validation To identify the scope and extent of verification, qualification and validation activities (e.g., analytical methods, processes, equipment and cleaning methods To determine the extent for follow-up activities (e.g., sampling, monitoring and re-validation) To distinguish between critical and non-critical process steps to facilitate design of a validation study En la Validación Identificar el alcance y los alcances de las actividades de verificación, calificación y validación (por ejemplo, métodos analíticos, procesos, equipos y métodos de limpieza) Determinar el alcance de las actividades de seguimiento (por ejemplo, muestreo, seguimiento y revalidación) Distinguir entre los pasos del proceso crítico y no crítico para facilitar el diseño de un estudio de validación In-process sampling & testing To evaluate the frequency and extent of in-process control testing (e.g., to justify reduced testing under conditions of proven control) To evaluate and justify the use of process analytical technologies (PAT) in conjunction with parametric and real time release





()

En el Muestreo y pruebas en proceso Para evaluar la frecuencia y el alcance de las pruebas de control durante el proceso (por ejemplo, para justificar la reducción de las pruebas en condiciones de control probado) Evaluar y justificar el uso de tecnologías analíticas en proceso (PAT) en conjunto con la liberación paramétrica y en tiempo real Production planning To determine appropriate production planning (e.g. dedicated, campaign and concurrent production process sequences)

En la planeación de producción Para determinar la planificación de producción apropiada (por ejemplo, secuencias de proceso de producción dedicada, de campaña y concurrente) II.7 Quality Risk Management as Part of Laboratory Control and Stability Studies II.7 Gestión del riesgo de calidad como parte de laboratorio de control de calidad y estudios de estabilidad Out of specification results To identify potential root causes and corrective actions during the investigation of out of specification results En los resultados fuera de especificación Identificando las posibles causas raíz y acciones correctivas durante la investigación de resultados fuera de especificación Retest period / expiration date To evaluate adequacy of storage and testing of intermediates, excipients and starting materials

Período de Re-análisis/ fecha de caducidad Evaluación del adecuado almacenamiento y la pruebas para productos intermedios, excipientes y materias primas.





(*

II.8 Quality Risk Management as Part of Packaging and Labeling II.8 Gestión del riesgo de calidad como parte del acondicionamiento y el etiquetado de productos Design of packages To design the secondary package for the protection of primary packaged product (e.g., to ensure product authenticity, label legibility) En el diseño de paquetes Para el diseño de empaques secundarios que garanticen la protección del producto envasado en su empaque primario (por ejemplo, para asegurar la autenticidad del producto, la legibilidad de la etiqueta) Selection of container closure system To determine the critical parameters of the container closure system En la selección del sistema de cierre del contenedor Para determinar los parámetros críticos del sistema de cierre de contenedores en contacto con el producto o que garantizan su seguridad y estabilidad. Label controls

To design label control procedures based on the potential for mix-ups involving different product

labels, including different versions of the same label.

En el Control de etiquetas y etiquetado Diseñar procedimientos de control de etiquetas que aseguren que no existen mezclas potenciales que involucren diferentes etiquetas de producto, incluyendo diferentes versiones de la misma etiqueta.

****** FIN DE APENDICE II***** Héctor H. Téllez Cansigno Actualmente Director de Planta de OPKO México, S.A. de C.V., con más de 30 años de experiencia en

Industria Farmacéutica en Operaciones, Validación, Gestión de Riesgo de Calidad , así como miembro del

Sub-Comité de Normas para Buenas Practicas en la COFEPRIS 2015/2016. [email protected]





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Revisión de la versión de Enero de 2017 del “Anexo 20” QRM, publicado por PIC/S,

Un punto de vista independiente1.

Héctor Hugo Téllez Cansigno Nota del Autor

“La presente traducción es un esfuerzo individual y que únicamente presenta la interpretación y el punto de

vista del autor y no necesariamente de la empresa donde labora, autoridad alguna o asociaciones o grupos del

gremio en las que participa y solamente es una aportación profesional a la difusión de este importante tema

para apoyo del público general o interesados en el tema, sin fines de lucro y basado en su derecho de libertad de

expresión y libre asociación conforme a las leyes correspondientes, usando un documento público y difundido

en http://www.picscheme.org/.”

“Es importante mencionar que esta traducción es libre y no certificada, así como es interpretativa por lo que los

conceptos y formas son decisión de lector para su aprovechamiento, siendo el documento solo una guia de

apoyo”

Con el fin de seguir con la desmitificación de la Gestión de Riesgos y demostrar la accesibilidad del conocimiento técnico sobre el tema, tome la decisión de revisar la versión del documento publicado en PIC este mes, esto con el fin de detectar sí existía una actualización o modificación en los principios de este tema, afortunadamente hasta esta traducción interpretativa de su servidor no encontré nada, pero considere importante compartir con todos esta traducción con sus apéndices, para facilitar la difusión de este trascendental proceso tan urgente y necesario en estos días. Así como, enviarles una muestra de lo que desarrollo en los cursos técnicos prácticos y realizados por alguien que ha tenido el gusto de recibir desde felicitaciones y reclamos por andar metido en este tema y porque no decirlo para seguir evitando que crean que hay dueños de la verdad en la gestión de riesgos y que con cursos aislados impartidos de forma incompleta, por lo que me han comentado algunos asistentes a algunos de





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estos con instructores que nunca han fabricado o sufrido en planta y se están agenciando un billete. Finalmente los 35 años que he pasado en la industria me permiten opinar y me obligan a difundir sin fines de lucro real, lo mucho que esta profesión y gremio generosamente me han brindado, espero les guste y estoy a la orden1

ANNEX 20* “Anexo 20”

Traducción por Héctor H. Téllez C. Enero 2017

QUALITY RISK MANAGEMENT Gestión de Riesgos de Calidad

FOREWORD AND SCOPE OF APPLICATION Marco de Referencia y Campo de Aplicación

1. The new GMP Annex 20 corresponds to ICH Q9 guideline on Quality Risk Management. It provides guidance on a systematic approach to quality risk management facilitating compliance with GMP and other quality requirements. It includes principles to be used and options for processes, methods and tools which may be used when applying a formal quality risk management approach.

El nuevo Anexo 20 de las BPF corresponde a la directriz de la ICH Q9 sobre Gestión del Riesgo de Calidad. Proporciona orientación sobre un enfoque sistemático de la gestión del riesgo de calidad la cual facilite el cumplimiento de las BPF y otros requisitos de calidad. Incluye los principios que deben utilizarse y las opciones de procesos, métodos y herramientas que pueden aplicadas con un enfoque formal de gestión del riesgo de calidad.

2. To ensure coherence, GMP Part I, Chapter 1 on Quality Management, has been revised to include aspects of quality risk management within the quality system framework. A similar revision is planned for Part II of the Guide. Other sections of the GMP Guide may be adjusted to include aspects of quality risk management in future broader revisions of those sections.

Para garantizar la coherencia con el capítulo 1 de la Parte I de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPM) al respecto de la gestión de la calidad se han revisado para incluir





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aspectos relacionados con la gestión del riesgo de calidad en el marco del mismo sistema de calidad. Se planea una revisión similar para la Parte II de la Guía, así como otras secciones de la Guía de BPM pueden ser ajustadas para incluir aspectos de la gestión del riesgo de calidad en futuras revisiones más detalladas a estas secciones.

3. With the revision of the chapters on quality management in GMP Parts I and II Quality risk management becomes an integral part of a manufacturer’s quality system. Annex 20 itself is not intended, however, to create any new regulatory expectations; it provides an inventory of internationally acknowledged risk management methods and tools together with a list of potential applications at the discretion of manufacturers.

Con la revisión de los capítulos sobre gestión de la calidad en las Partes I y II de las BPF. La gestión del riesgo de calidad se convierte en una parte integral del sistema de calidad de un fabricante. El propio “Anexo 20” no pretende crear nuevas expectativas reguladoras; Proporciona un inventario de métodos y herramientas de gestión de riesgos internacionalmente reconocidos junto con una lista de posibles aplicaciones a discreción de los fabricantes

4. It is understood that the ICH Q9 guideline was primarily developed for quality risk management of medicinal products for human use. With the implementation in Annex 20 benefits of the guideline, such as processes, methods and tools for quality risk management are also made available to the veterinary sector.

Se entiende que la directriz del Comité Internacional de Armonización en la guia ICH Q9 se desarrolló principalmente para la gestión del riesgo de calidad de los medicamentos para uso humano. Con la implementación en el Anexo 20, los beneficios de la guía, de los procesos, métodos e instrumentos para la gestión del riesgo de calidad, también se ponen a disposición del sector veterinario.

5. While the GMP guide is primarily addressed to manufacturers, the ICH Q9 guideline has

relevance for other quality guidelines and includes specific sections for regulatory agencies.

Si bien la guía BPF está dirigida principalmente a los fabricantes, esta directriz de la ICH Q9 tiene relevancia para otras guias de calidad e incluye secciones específicas para las agencias regulatorias.

6. However, for reasons of coherence and completeness, the ICH Q9 guideline has been

transferred completely into GMP Annex 20. Sin embargo, por razones de coherencia e integridad, la directriz ICH Q9 ha sido completamente transferida al Anexo 20 de las BPF.

INTRODUCTION





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Introducción

7. Risk management principles are effectively utilized in many areas of business and government including finance, insurance, occupational safety, public health, pharmacovigilance, and by agencies regulating these industries. Although there are some examples of the use of quality risk management in the pharmaceutical industry today, they are limited and do not represent the full Contributions that risk management has to offer. In addition, the importance of quality systems has been recognized in the pharmaceutical industry and it is becoming evident that quality risk management is a valuable component of and effective quality system.

Los principios de gestión de riesgos se utilizan efectivamente en muchas áreas de negocio y gobierno, incluyendo finanzas, seguros, seguridad en el trabajo, salud pública, farmacovigilancia y por agencias que regulan estas industrias. Aunque hay algunos ejemplos del uso de la gestión del riesgo de calidad en la industria farmacéutica de hoy, son limitados y no representan lo que la gestión de riesgos tiene para ofrecer. Además, se ha reconocido la importancia de los sistemas de calidad en la industria farmacéutica y se está haciendo evidente que la gestión del riesgo de calidad es un componente valioso y eficaz del sistema de calidad.

8. It is commonly understood that risk is defined as the combination of the probability of occurrence of harm and the severity of that harm. However, achieving a shared understanding of the application of risk management among diverse stakeholders is difficult because each stakeholder might perceive different potential harms, place a different probability on each harm occurring and attribute different severities to each harm. In relation to pharmaceuticals, although there are a variety of stakeholders, including patients and medical practitioners as well as government and industry, the protection of the patient by managing the risk to quality should be considered of prime importance.

Se entiende comúnmente que el riesgo se define como la combinación de la probabilidad de ocurrencia de daño y la gravedad de ese daño. Sin embargo, es difícil lograr un entendimiento compartido de la aplicación de la gestión del riesgo entre las diversas partes interesadas porque cada actor puede percibir diferentes daños potenciales, colocar una probabilidad diferente sobre cada daño que ocurre y atribuir diferentes gravedad a cada daño. En relación con los productos farmacéuticos, aunque hay una variedad de partes interesadas, incluyendo a los pacientes y los médicos, así como el gobierno y la industria, la protección del paciente mediante la gestión del riesgo a la calidad debe ser considerada de primera importancia.

9. The manufacturing and use of a drug (medicinal) product, including its components, necessarily entail some degree of risk. The risk to its quality is just one component of the





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overall risk. It is important to understand that product quality should be maintained throughout the product lifecycle such that the attributes that are important to the quality of the drug (medicinal) product remain consistent with those used in the clinical studies. An effective quality risk management approach can further ensure the high quality of the drug (medicinal) product to the patient by providing a proactive means to identify and control potential quality issues during development and manufacturing. Additionally, use of quality risk management can improve the decision making if a quality problem arises. Effective quality risk management can facilitate better and more informed decisions, can provide regulators with greater assurance of a company’s ability to deal with potential risks and can beneficially affect the extent and level of direct regulatory oversight.

La fabricación y el uso de un medicamento, incluyendo sus componentes, conlleva necesariamente cierto grado de riesgo. El riesgo a su calidad es sólo un componente del riesgo general. Es importante entender que la calidad del producto debe mantenerse a lo largo de todo el ciclo de vida del producto, de modo que los atributos que son importantes para la calidad del medicamento permanezcan consistentes con los utilizados en los estudios clínicos. Un enfoque eficaz de gestión del riesgo de calidad garantiza la más alta calidad del medicamento al paciente, proporcionando un medio proactivo para identificar y controlar los posibles problemas de calidad durante el desarrollo y la fabricación. Además, el uso de la gestión del riesgo de calidad puede mejorar la toma de decisiones si surge un problema de calidad. Una gestión eficaz del riesgo de calidad puede facilitar decisiones mejores y más informadas, puede proporcionar a las agencias reguladores una mayor seguridad de la capacidad de una empresa para hacer frente a los riesgos potenciales y puede afectar de beneficiar la verificación y el nivel de supervisión directa de las agencias reguladoras.

10. The purpose of this document is to offer a systematic approach to quality risk

management. It serves as a foundation or resource document that is independent of, yet supports other ICH Quality documents and complements existing quality practices, requirements, standards, and guidelines within the pharmaceutical industry and regulatory environment. It specifically provides guidance on the principles and some of the tools of quality risk management that can enable more effective and consistent risk based decisions, both by regulators and industry, regarding the quality of drug substances and drug (medicinal) products across the product lifecycle. It is not intended to create any new expectations beyond the current regulatory requirements.

El propósito de este documento es ofrecer un enfoque sistemático para la gestión del riesgo de calidad. Este sirve como una base o documento guia que es independiente de los documentos de la ICH, pero apoya otros documentos de calidad de la misma y complementa las prácticas existentes, requisitos, normas y directrices de estos dentro de la industria farmacéutica y el entorno regulatorio.

Proporciona una orientación específica sobre los principios y algunas de las herramientas de gestión del riesgo de calidad que pueden permitir decisiones más eficaces y coherentes basadas en el riesgo, tanto por parte de las agencias regulatorias como de la industria, sobre la calidad de los





*

principios activos y los medicamentos a lo largo del ciclo de vida del producto. No se pretende crear nuevas expectativas más allá de los actuales requisitos reglamentarios existentes.

11. It is neither always appropriate nor always necessary to use a formal risk management

process (using recognized tools and/ or internal procedures e.g. standard operating procedures). The use of informal risk management processes (using empirical tools and/ or internal procedures) can also be considered acceptable.

No siempre es apropiado y ni siempre necesario, utilizar un proceso formal de gestión de riesgos (utilizando herramientas reconocidas y / o procedimientos internos, por ejemplo, procedimientos normalizados o estándar de operación). El uso de procesos informales de gestión del riesgo (utilizando herramientas empíricas y/o procedimientos internos) también puede considerarse aceptable.

12. Appropriate use of quality risk management can facilitate but does not obviate industry’s obligation to comply with regulatory requirements and does not replace appropriate communications between industry and regulators.

El uso apropiado de la gestión del riesgo de calidad facilita, pero no elimina la obligación de la industria de cumplir con los requisitos, reglamentarios y no reemplaza las comunicaciones correcta entre la industria y las agencias regulatorias.





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SCOPE ALCANCE

13. This guideline provides principles and examples of tools for quality risk management that can be applied to different aspects of pharmaceutical quality. These aspects include development, manufacturing, distribution, and the inspection and submission/review processes throughout the lifecycle of drug substances, drug (medicinal) products, biological and biotechnological products (including the use of raw materials, solvents, excipients, packaging and labeling materials in drug (medicinal) products, biological and biotechnological products).

Esta guía proporciona principios y ejemplos de las herramientas usadas para la gestión del riesgo de calidad que pueden aplicarse a diferentes aspectos de la calidad farmacéutica. Estos aspectos incluyen al desarrollo, la fabricación, la distribución y los procesos de inspección y sometimiento de información para la lo revisión a lo largo del ciclo de vida de principios activos, medicamentos, productos biológicos y biotecnológicos (incluyendo las materias primas, disolventes, excipientes, materiales de embalaje y etiquetado usados en los medicamentos, productos biológicos y biotecnológicos).

PRINCIPLES OF QUALITY RISK MANAGEMENT PRINCIPIOS DE LA GESTION DE RIESGOS DE CALIDAD

14. Two primary principles of quality risk management are:

• The evaluation of the risk to quality should be based on scientific knowledge and ultimately link to the protection of the patient; and

• The level of effort, formality and documentation of the quality risk management process should be commensurate with the level of risk.

Los dos principios fundamentales de la gestión del riesgo de calidad son:

• La evaluación del riesgo a la calidad debe basarse en Criterios Científicos Conocimiento y en última instancia vincular a la protección del paciente; y

• El nivel de esfuerzo, formalidad y documentación del Proceso de Gestión de Calidad debe ser proporcional al nivel de riesgo a evaluar.





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GENERAL QUALITY RISK MANAGEMENT PROCESS

GENERALIDADES DEL PROCESO DE GESTION DE RIESGOS DE CALIDAD

15. Quality risk management is a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle. A model for quality risk management is outlined in the diagram (Figure 1). Other models could be used. The emphasis on each component of the framework might differ from case to case but a robust process will incorporate consideration of all the elements at a level of detail that is commensurate with the specific risk.

La gestión del riesgo de calidad es un proceso sistemático para la evaluación, control, comunicación y revisión de los riesgos para la calidad del medicamento a lo largo del ciclo de vida del producto. En el diagrama se muestra un modelo para la gestión del riesgo de calidad (el cual está basado en la ISO-31000:2008, nota de traductor) (Figura 1). Se podrían utilizar otros modelos. El énfasis en cada componente del modelo referido podría diferir de un caso a otro, pero un proceso robusto de gestión de riesgo incorporará incluir todos los elementos en un nivel de detalle que sea proporcional al riesgo específico a ser gestionado.





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Figure 1: Overview of a typical quality risk management process Figura 1: Visión general de un proceso típico de gestión del riesgo de calidad

16. Decision nodes are not shown in the diagram above because decisions can occur at any point in the process. These decisions might be to return to the previous step and seek further information, to adjust the risk models or even to terminate the risk management process based upon information that supports such a decision. Note: “unacceptable” in the flowchart does not only refer to statutory, legislative or regulatory requirements, but also to the need to revisit the risk assessment process. Los nodos de decisión no se muestran en el diagrama anterior, porque las decisiones pueden ocurrir en cualquier punto del proceso. Estas decisiones podrían hacer que se pueda volver al paso anterior y buscar más información, así como ajustar los modelos de riesgo o incluso terminar el proceso de gestión de riesgos basándose en la información que apoya tal decisión.





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Nota: El término "inaceptable" que aparece en el diagrama de flujo no sólo se refiere a los requisitos legales, legislativos o reglamentarios, sino también a la necesidad de revisar nuevamente el proceso de evaluación de riesgos,

Responsibilities Responsabilidades

17. Quality risk management activities are usually, but not always, undertaken by interdisciplinary teams. When teams are formed, they should include experts from the appropriate areas (e.g. quality unit, business development, engineering, regulatory affairs, production operations, sales and marketing, legal, statistics and clinical) in addition to individuals who are knowledgeable about the quality risk management process. Las actividades de gestión del riesgo de calidad suelen ser, pero no siempre, llevadas a cabo por equipos interdisciplinarios. Cuando los equipos son formados, deben incluir expertos de las áreas apropiadas (por ejemplo, unidad de calidad, desarrollo, ingeniería, asuntos regulatorios, operaciones de producción, ventas y marketing, legales, estadísticas y clínicas), además de personas que entienden el proceso de gestión de riesgos de calidad.

18. Decision makers should:

• Take responsibility for coordinating quality risk management across various functions and departments of their organization; and

• Assure that a quality risk management process is defined, deployed and reviewed and that adequate resources are available.

Los responsables de las decisiones deben: Asumir la responsabilidad de coordinar la gestión del riesgo de calidad a través de diversas funciones y departamentos de su organización; y Asegurar que las decisiones y acciones se definan, implementen y revisen en un proceso de gestión de riesgo de calidad y que se disponga de los recursos adecuados. (Obviamente para que se realicen las acciones acordadas en el proceso de gestión de riesgos para sostener y mejorar la calidad y la seguridad de los medicamento)

Initiating a Quality Risk Management Process

19. Quality risk management should include systematic processes designed to coordinate, facilitate and improve science-based decision making with respect to risk. Possible steps used to initiate and plan a quality risk management process might include the following:





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• Define the problem and/or risk question, including pertinent assumptions the potential for risk

• Assemble background information and/ or data on the potential hazard, harm or human health impact relevant to the risk assessment

• Identify a leader and necessary resources

• Specify a timeline, deliverables and appropriate level of decision making for the risk management process

Iniciando un Proceso de Gestión del Riesgo de Calidad La gestión del riesgo de calidad debe incluir procesos sistemáticos diseñados para coordinar, facilitar y mejorar la toma de decisiones basada en conceptos científicos con respecto al riesgo. Los pasos posibles para ser utilizados para iniciar y planificar un proceso de gestión del riesgo de calidad pueden incluir lo siguiente: Definir el problema y /o el riesgo en cuestión, incluyendo suposiciones pertinentes que identifican el potencial de riesgo o falla.

Integrar la información de antecedentes y /o datos sobre el o los posibles peligro s, daños o impactos sobre la salud humana correspondientes a la evaluación del riesgo a ser realizada. Identificar y definir un líder y los recursos necesarios para la evaluación. Especificar una tiempo programado, con entregables y un nivel apropiado de toma de decisiones para el proceso de gestión de riesgos.

Risk Assessment

20. Risk assessment consists of the identification of hazards and the analysis and evaluation of risks associated with exposure to those hazards (as defined below). Quality risk assessments begin with a well-defined problem description or risk question. When the risk in question is well defined, an appropriate risk management tool (see examples in section 5) and the types of information needed to address the risk question will be more readily identifiable. As an aid to clearly defining the risk(s) for risk assessment purposes, three fundamental questions are often helpful:

1. What might go wrong? 2. What is the likelihood (probability) it will go wrong? 3. What are the consequences (severity)?

La evaluación del riesgo consiste en la identificación de los peligros y en el análisis y valoración de los riesgos asociados con la exposición a dichos peligros (según se define un poco más adelante). Las evaluaciones del riesgo de calidad empiezan con una





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descripción del problema “bien definida” o un cuestionamiento de los riesgos existentes basados en la información adecuada. Con la definición clara del riesgo se puede seleccionar una herramienta apropiada para la gestión de riesgos (ver ejemplos en la sección 5) y las características de la información necesarias permitirán abordar fácilmente la cuestión del riesgo e identificar fácilmente las causas. Para ayudar a definir claramente el o los riesgo(s) para la evaluación del sería importante las siguientes tres preguntas fundamentales, que son a menudo útiles: 1. ¿Qué puede salir mal? 2. ¿Cuál es la probabilidad (probabilidad) de que salga mal? 3. ¿Cuáles son las consecuencias (gravedad)?

21. Risk identification is a systematic use of information to identify hazards referring to the

risk question or problem description. Information can include historical data, theoretical analysis, informed opinions, and the concerns of stakeholders. Risk identification addresses the “What might go wrong?” question, including identifying the possible consequences. This provides the basis for further steps in the quality risk management process.

La identificación de riesgos, es un proceso sistemático para la identificación de peligros teniendo como base la información referente a las cuestiones del riesgo o la descripción del problema definido. La información puede incluir datos históricos, análisis teóricos, opiniones informadas y las preocupaciones de las partes interesadas. La identificación del riesgo aborda la pregunta "¿Qué podría fallar?", Incluyendo la identificación de las posibles consecuencias. Esto proporciona la base para pasos adicionales en el proceso de gestión del riesgo de calidad.

22. Risk analysis is the estimation of the risk associated with the identified hazards. It is the qualitative or quantitative process of linking the likelihood of occurrence and severity of harms. In some risk management tools, the ability to detect the harm (detectability) also factors in the estimation of risk.

El análisis de riesgo, es la estimación de los riesgos asociados a los peligros identificados. Es el proceso cualitativo o cuantitativo de la vinculación de la probabilidad de ocurrencia y severidad de los daños. En algunas herramientas de gestión de riesgos, la capacidad de detectar el daño (detectabilidad) también influye en la estimación del riesgo.

23. Risk evaluation compares the identified and analyzed risk against given risk criteria.

Risk evaluations consider the strength of evidence for all three of the fundamental questions. La evaluación del riesgo compara el riesgo o los riesgos identificados y analizados frente a los criterios establecidos. Las evaluaciones de riesgo consideran que la fuerza de la evidencia para los tres de las preguntas fundamentales.

24. In doing an effective risk assessment, the robustness of the data set is important because it determines the quality of the output. Revealing assumptions and reasonable





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sources of uncertainty will enhance confidence in this output and/or help identify its limitations. Uncertainty is due to combination of incomplete knowledge about a process and its expected or unexpected variability. Typical sources of uncertainty include gaps in knowledge gaps in pharmaceutical science and process understanding, sources of harm (e.g., failure modes of a process, sources of variability), and probability of detection of problems. Para hacer una evaluación eficaz de los riesgos, la robustez del conjunto de datos es básica, porque determina la calidad de los resultados de esta. Suposiciones razonables y reveladoras de las fuentes de información que generan incertidumbre aumentará la confianza en esta evaluación y /o ayudar a identificar sus las limitaciones de esta. Principalmente la incertidumbre de información o datos se debe a la combinación de un conocimiento incompleto sobre el proceso y su variabilidad esperada o inesperada. Las fuentes típicas de incertidumbre incluyen vacíos de conocimiento en las ciencias farmacéuticas y la comprensión de procesos, las causas del daño (por ejemplo, modos de fallo de un proceso, fuentes de variabilidad), y la probabilidad de detección de problemas.

25. The output of a risk assessment is either a quantitative estimate of risk or a qualitative description of a range of risk. When risk is expressed quantitatively, a numerical probability is used. Alternatively, risk can be expressed using qualitative descriptors, such as “high”, “medium”, or “low”, which should be defined in as much detail as possible. Sometimes a "risk score" is used to further define descriptors in risk ranking. In quantitative risk assessments, a risk estimate provides the likelihood of a specific consequence, given a set of risk generating circumstances. Thus, quantitative risk estimation is useful for one particular consequence at a time. Alternatively, some risk management tools use a relative risk measure to combine multiple levels of severity and probability into an overall estimate of relative risk. The intermediate steps within a scoring process can sometimes employ quantitative risk estimation. El resultado de una evaluación del riesgo es una estimación cuantitativa del riesgo o una descripción cualitativa de una gama de riesgos. Cuando el riesgo se expresa cuantitativamente, se usa una probabilidad numérica. Por otra parte, el riesgo se puede expresar utilizando descriptores cualitativos, tales como "alto", "medio" o "bajo", que deben ser definidos con el mayor detalle posible. A veces una "puntuación de riesgo" se utiliza para definir con más precisión los niveles de clasificación de riesgo. En las evaluaciones de riesgos cuantitativas, una estimación del riesgo proporciona la probabilidad de una consecuencia específica, dadas un conjunto de circunstancias que generan un riesgo. Por lo tanto, la estimación cuantitativa del riesgo es útil para una consecuencia particular a la vez. Como alternativa, algunas herramientas de gestión de riesgos utilizan una medida del riesgo relativo para combinar varios niveles de severidad y la probabilidad en una estimación global del riesgo relativo. Los pasos intermedios dentro de un proceso de puntuación a veces puede emplear la estimación cuantitativa del riesgo.

Risk Control CONTROL DE RIESGO.





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26. Risk control includes decision making to reduce and/or accept risks. The purpose of

risk control is to reduce the risk to an acceptable level. The amount of effort used for risk control should be proportional to the significance of the risk. Decision makers might use different processes, including benefit-cost analysis, for understanding the optimal level of risk control. El control de riesgos incluye la toma de decisiones para reducir y /o aceptar riesgos. El propósito del control de riesgos es reducir el riesgo a un nivel aceptable. El esfuerzo utilizado para el control de riesgos debe ser proporcional a la importancia del riesgo. Los responsables de decisiones pueden utilizar diferentes procesos, incluyendo el análisis de costo-beneficio, para entender el nivel óptimo de control de riesgos.

27. Risk control might focus on the following questions:

• Is the risk above an acceptable level?

• What can be done to reduce or eliminate risks?

• What is the appropriate balance among benefits, risks and resources?

• Are new risks introduced as a result of the identified risks being controlled?

El control del riesgo podría centrarse en las siguientes preguntas: • ¿El riesgo está por encima de un nivel aceptable? • ¿Qué puede hacerse para reducir o eliminar los riesgos? • ¿Cuál es el balance adecuado entre los beneficios, los riesgos y los recursos? • ¿Se introducen nuevos riesgos como resultado de que se controlen los riesgos identificados?

28. Risk reduction focuses on processes for mitigation or avoidance of quality risk when it exceeds a specified (acceptable) level (see Fig. 1). Risk reduction might include actions taken to mitigate the severity and probability of harm. Processes that improve the detectability of hazards and quality risks might also be used as part of a risk control strategy. The implementation of risk reduction measures can introduce new risks into the system or increase the significance of other existing risks. Hence, it might be appropriate to revisit the risk assessment to identify and evaluate any possible change in risk after implementing a risk reduction process. La reducción del riesgo se centra en las acciones para la mitigación o prevención de riesgos de calidad cuando estos superan un nivel especificado (aceptable)

La reducción del riesgo podría incluir medidas adoptadas para (véase la figura 1). mitigar la severidad y probabilidad de daño. Las acciones que mejoran la detectabilidad de fallas y riesgos de calidad también pueden ser utilizadas como parte de una estrategia de control de riesgos. La aplicación de medidas de reducción del riesgo puede introducir nuevos riesgos en el sistema o aumentar la importancia de otros riesgos existentes, por lo tanto, podría ser conveniente volver a plantear la evaluación





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de riesgos para identificar y evaluar cualquier cambio posible en riesgo después de la implementación de un proceso de reducción.

29. Risk acceptance is a decision to accept risk. Risk acceptance can be a formal decision to accept the residual risk or it can be a passive decision in which residual risks are not specified. For some types of harms, even the best quality risk management practices might not entirely eliminate risk. In these circumstances, it might be agreed that an appropriate quality risk management strategy has been applied and that quality risk is reduced to a specified (acceptable) level. This (specified) acceptable level will depend on many parameters and should be decided on a case-by-case basis. La aceptación del riesgo es una decisión de reconocer la exigencia del riesgo. El reconocimiento del riesgo puede ser una decisión formal para aceptar el riesgo residual o puede ser una decisión pasiva en la que los riesgos residuales no se pueden especificar. Para algunos tipos de daños, incluso las mejores prácticas de gestión del riesgo de calidad no se pueden eliminar completamente los riesgos. En estas circunstancias, se podría acordar que se ha aplicado una estrategia de gestión del riesgo de calidad apropiada y que el riesgo de calidad se reduce a un nivel especificado (aceptable). Este nivel (especificado) aceptable dependerá de muchos parámetros y deberá decidirse caso por caso.

Risk Communication Comunicación de Riesgos

30. Risk communication is the sharing of information about risk and risk management between the decision makers and others. Parties can communicate at any stage of the risk management process (see Fig. 1: dashed arrows). The output/result of the quality risk management process should be appropriately communicated and documented (see Fig. 1: solid arrows). Communications might include those among interested parties; e.g., regulators and industry, industry and the patient, within a company, industry or regulatory authority, etc. The included information might relate to the existence, nature, form, probability, severity, acceptability, control, treatment, detectability or other aspects of risks to quality. Communication need not be carried out for each and every risk acceptance. Between the industry and regulatory authorities, communication concerning quality risk management decisions might be effected through existing channels as specified in regulations and guidance. La comunicación de riesgos, es el intercambio de información sobre la identificación riesgo y la gestión del riesgo entre los responsables de decisiones y otros (usuarios o dueños de procesos). Las partes pueden comunicarse en cualquier etapa del proceso de gestión de riesgos (ver Fig. 1: flechas discontinuas). Las salidas o resultados del proceso de gestión del riesgo de calidad debe ser comunicado y documentado de forma apropiada (ver Fig. 1: flechas sólidas). Las comunicaciones podrían incluir a las partes





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interesadas; por ejemplo, las agencias reguladoras y la industria, la industria y el paciente, dentro de una empresa, la industria o la autoridad sanitaria, etc. La información incluida podría relacionarse con la existencia, naturaleza, forma, la probabilidad, la gravedad, la aceptabilidad, el control, el tratamiento, la detectabilidad u otros aspectos de riesgos para la calidad. La comunicación no tiene por qué llevarse a cabo para cada uno de aceptación del riesgo. Entre la industria y las autoridades reguladoras, la comunicación relativa a las decisiones de gestión de riesgo de calidad puede ser efectuada a través de los canales existentes como se especifica en las normas y directrices.

Risk Review Revisión del Riesgo

31. Risk management should be an ongoing part of the quality management process. A mechanism to review or monitor events should be implemented. La Revisión de Riesgos debe ser una parte activa del proceso de gestión de la calidad. Debe implementarse un mecanismo para revisar o monitorear eventos.

32. The output/results of the risk management process should be reviewed to take into

account new knowledge and experience. Once a quality risk management process has been initiated, that process should continue to be utilized for events that might impact the original quality risk management decision, whether these events are planned (e.g. results of product review, inspections, audits, change control) or unplanned (e.g. root cause from failure investigations, recall). The frequency of any review should be based upon the level of risk. Risk review might include reconsideration of risk acceptance decisions (section 4.4). Los datos de salida y los resultados del proceso de gestión de riesgos deben ser revisados para obtener los nuevos conocimientos y la experiencia. Una vez que se ha iniciado un proceso de gestión de riesgos de calidad, este proceso debe continuar siendo utilizado para los eventos que podrían afectar la calidad original por la gestión de riesgo realizada, sí se planifican estos eventos como por ejemplo los resultados de revisión de producto, inspecciones, auditorías, control de cambios o no son planificados como por ejemplo, la causa raíz de las investigaciones de fallas, desviaciones, no conformidades , devoluciones o recuperaciones de producto del mercado. La frecuencia de cualquier estudio de evaluación debe basarse en el nivel de riesgo. La revisión del riesgo puede incluir la reconsideración de las decisiones de aceptación del riesgo identificado o reconocido (sección 4.4).

RISK MANAGEMENT METHODOLOGY Metodología de Gestión de Riesgo.





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33. Quality risk management supports a scientific and practical approach to decision-making. It provides documented, transparent and reproducible methods to accomplish steps of the quality risk management process based on current knowledge about assessing the probability, severity and sometimes detectability of the risk. La gestión del riesgo de calidad se soporta en un enfoque científico y práctico para la toma de decisiones. Esta administración proporciona métodos documentados, transparentes y reproducibles para llevar a cabo las etapas del proceso de gestión del riesgo de calidad basándose en los conocimientos actuales sobre la evaluación de la probabilidad, la gravedad y, a veces, la capacidad de detección o detectabilidad del riesgo.

34. Traditionally, risks to quality have been assessed and managed in a variety of informal

ways (empirical and/ or internal procedures) based on, for example, compilation of observations, trends and other information. Such approaches continue to provide useful information that might support topics such as handling of complaints, quality defects, deviations and allocation of resources. Tradicionalmente, los riesgos para la calidad han sido evaluados y administrados en una variedad de maneras informales como son procedimientos internos y/o empíricos basados por ejemplo en la compilación de las observaciones, las tendencias y otras informaciones. Tales enfoques continúan proporcionando información útil que podría apoyar temas tales como el manejo de quejas, defectos de calidad, desviaciones y asignación de recursos.

35. Additionally, the pharmaceutical industry and regulators can assess and manage risk

using recognized risk management tools and/ or internal procedures (e.g., standard operating procedures). Below is a non-exhaustive list of some of these tools (further details in Annex 1 and Chapter 8):

• Basic risk management facilitation methods (flowcharts, check sheets etc.)

• Failure Mode Effects Analysis (FMEA)

• Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA)

• Fault Tree Analysis (FTA)

• Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP)

• Hazard Operability Analysis (HAZOP)

• Preliminary Hazard Analysis (PHA)

• Risk ranking and filtering

• Supporting statistical tools

Adicionalmente, la industria farmacéutica y las agencias reguladores pueden evaluar y gestionar el riesgo utilizando herramientas reconocidas para este fin y/o usar procedimientos internos (por ejemplo, procedimientos normalizados o estándares de operación).





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A continuación se presenta una lista no limitativa o definitiva de algunas de estas herramientas (más detalles en el Anexo 1 y el Capítulo 8):

• Métodos básicos para la gestión de riesgos (diagramas de flujo, hojas de verificación, etc.) • Análisis de efectos por modo de fallo (FMEA) • Análisis de modo de fallo, efectos y criticidad (FMECA) • Análisis del árbol de fallas (FTA) • Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (HACCP) • Análisis de Operabilidad de Peligros (HAZOP) • Análisis Preliminar de Peligros (PHA) • Clasificación y filtrado de riesgos • Apoyo a las herramientas estadísticas

36. It might be appropriate to adapt these tools for use in specific areas pertaining to drug

substance and drug (medicinal) product quality. Quality risk management methods and the supporting statistical tools can be used in combination (e.g. Probabilistic Risk Assessment). Combined use provides flexibility that can facilitate the application of quality risk management principles. Es apropiado el adaptar estas herramientas para su uso en áreas específicas relacionadas con la calidad del producto aplicado para principios activos y medicamentos. Los métodos de gestión del riesgo de calidad y las herramientas estadísticas de apoyo pueden ser utilizados en combinación (por ejemplo en la evaluación de riesgos probabilística). El uso combinado proporciona una flexibilidad que puede facilitar la aplicación de los principios de gestión de riesgos para la calidad.

37. The degree of rigor and formality of quality risk management should reflect available

knowledge and be commensurate with the complexity and/ or criticality of the issue to be addressed. El grado de rigor y formalidad de la gestión del riesgo de calidad, debe reflejar los conocimientos, disponibles y ser proporcionales a la complejidad y/o criticidad del estudio o problema a tratar.





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INTEGRATION OF QUALITY RISK MANAGEMENT INTO INDUSTRY AND REGULATORY OPERATIONS

INTEGRACIÓN DE LA GESTIÓN DEL RIESGO DE CALIDAD EN LAS OPERACIONES INDUSTRIALES Y REGULATORIAS.

38. Quality risk management is a process that supports science-based and practical

decisions when integrated into quality systems (see Annex II). As outlined in the introduction, appropriate use of quality risk management does not obviate industry’s obligation to comply with regulatory requirements. However, effective quality risk management can facilitate better and more informed decisions, can provide regulators with greater assurance of a company’s ability to deal with potential risks, and might affect the extent and level of direct regulatory oversight. In addition, quality risk management can facilitate better use of resources by all parties.

La gestión del riesgo de calidad es un proceso que apoya las decisiones científicas y prácticas cuando se integran en sistemas de calidad (véase el anexo II). Como se indica en la introducción, el uso adecuado de la gestión del riesgo de calidad no elimina la obligación de la industria de cumplir con los requisitos reglamentarios. Sin embargo, la gestión eficaz del riesgo de calidad puede facilitar decisiones mejores y más informadas, puede proporcionar a las agencias reguladores una mayor seguridad de la capacidad de una empresa para hacer frente a los riesgos potenciales, y podría afectar la extensión y el nivel de verificación de la agencia reguladora de forma directa. Además, la gestión del riesgo de calidad puede facilitar un mejor uso de los recursos por todas las partes involucradas.

39. Training of both industry and regulatory personnel in quality risk management processes

provides for greater understanding of decision-making processes and builds confidence in quality risk management outcomes. La capacitación del personal de la industria y de las agencias responsables de la reglamentación en los procesos de gestión del riesgo de calidad permite comprender mejor los procesos de adopción de decisiones y fortalece la confianza en los resultados de la gestión del riesgo de calidad usados por los involucrados.

40. Quality risk management should be integrated into existing operations and documented

appropriately. Annex II provides examples of situations in which the use of the quality risk management process might provide information that could then be used in a variety of pharmaceutical operations. These examples are provided for illustrative purposes only and should not be considered a definitive or exhaustive list. These examples are not intended to create any new expectations beyond the requirements laid out in the current regulations.





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La gestión del riesgo de calidad debe integrarse en las operaciones existentes y documentarse adecuadamente. El Anexo II proporciona ejemplos de situaciones en las que el uso del proceso de gestión del riesgo de calidad puede proporcionar información que podría utilizarse en una variedad de operaciones farmacéuticas. Estos ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no deben considerarse una lista definitiva o limitativa. Estos ejemplos no pretenden crear nuevas expectativas más allá de los requisitos establecidos en la normativa vigente.

41. Examples for industry and regulatory operations (see Annex II):

• Quality management Ejemplos de operaciones industriales y regulatorias (véase el anexo II): • Gestión de la calidad

42. Examples for industry operations and activities (see Annex II):

• Development

• Facility, equipment and utilities

• Materials management

• Production

• Laboratory control and stability testing

• Packaging and labeling Ejemplos de operaciones y actividades de la industria (véase el anexo II): • Desarrollo • Instalaciones, equipos y servicios públicos • Administración de materiales • Producción • Control de laboratorio y pruebas de estabilidad • Embalaje y etiquetado

43. Examples for regulatory operations (see Annex II):

• Inspection and assessment activities

Ejemplos de operaciones regulatorias (véase el anexo II): • Actividades de inspección y evaluación

44. While regulatory decisions will continue to be taken on a regional basis, a common

understanding and application of quality risk management principles could facilitate mutual confidence and promote more consistent decisions among regulators on the basis of the same information. This collaboration could be important in the development of policies and guidelines that integrate and support quality risk management practices.





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Si bien las decisiones reglamentarias seguirán adoptándose a nivel regional, un entendimiento y aplicación comunes de los principios de gestión del riesgo de calidad podría facilitar la confianza mutua y promover decisiones más coherentes entre las agencias reguladoras partiendo sobre la base de la misma información. Esta colaboración podría ser importante en el desarrollo de políticas y directrices que integren y se apoyan en las prácticas de gestión del riesgo de calidad.

DEFINITIONS DEFINICIONES Decision maker(s) – Person(s) with the competence and authority to make appropriate and timely quality risk management decisions Responsables(s) de Decisión: Persona(s) con la competencia y la autoridad para tomar decisiones de gestión de riesgos de calidad apropiada y oportuna Detectability - the ability to discover or determine the existence, presence, or fact of a hazard Detectabilidad A la capacidad de descubrir o determinar la existencia, presencia o hecho de un peligro Harm – damage to health, including the damage that can occur from loss of product quality or availability Daño:





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A los daños a la salud, incluyendo los daños que pueden ocurrir por pérdida de la calidad o disponibilidad del producto Hazard - the potential source of harm (ISO/IEC Guide 51) Peligro - la fuente potencial de daño (Guía ISO / IEC 51) Product Lifecycle – all phases in the life of the product from the initial development through marketing until the product’s discontinuation Ciclo de vida del producto: Todas las fases de la vida del producto, desde el desarrollo inicial hasta la comercialización hasta la discontinuación del producto del mercado. Quality – the degree to which a set of inherent properties of a product, system or process fulfills requirements (see ICH Q6a definition specifically for "quality" of drug substance and drug (medicinal) products.) Calidad: El grado en que un conjunto de propiedades inherentes de un producto, sistema o proceso cumple con todos los requisitos establecidos (ver la definición de ICH Q6a específicamente para la "calidad" de la sustancia farmacológica y los productos farmacológicos). Quality risk management – a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle Gestión del riesgo de calidad: Al proceso sistemático para la evaluación, control, comunicación y revisión de los riesgos a la calidad de un medicamento, principio activo o proceso a lo largo del ciclo de vida del producto. Quality system – the sum of all aspects of a system that implements quality policy and ensures that quality objectives are met Sistema de calidad: A la suma de todos los aspectos de un sistema que implementa una política de calidad y asegura que se cumplan los objetivos de calidad Requirements – the explicit or implicit needs or expectations of the patients or their surrogates (e.g. health care professionals, regulators and legislators). In this document, “requirements” refers not only to statutory, legislative, or regulatory requirements, but also to such needs and expectations.





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Requerimientos: A las necesidades o expectativas explícitas o implícitas de los pacientes o usuarios (por ejemplo, profesionales de la salud, agencias reguladoras y legislativas). En este documento, "requisitos" se refiere no sólo a requisitos legales, legislativos o reglamentarios, sino también a tales necesidades y expectativas. Risk – the combination of the probability of occurrence of harm and the severity of that harm (ISO/IEC Guide 51) Riesgo: A la combinación de la probabilidad de ocurrencia de daño y la gravedad de ese daño (ISO / IEC Guía 51) Risk acceptance – the decision to accept risk (ISO Guide 73) La aceptación del riesgo: A la decisión de reconocer la existencia (aceptar) el riesgo (Guía ISO 73) Risk analysis – the estimation of the risk associated with the identified hazards Análisis de riesgo: A la estimación del riesgo asociado con los peligros identificados Risk assessment – a systematic process of organizing information to support a risk decision to be made within a risk management process. It consists of the identification of hazards and the analysis and evaluation of risks associated with exposure to those hazards. Evaluación de riesgos: Es un proceso sistemático de organización de información para apoyar una decisión de riesgo que se debe tomar dentro de un proceso de gestión de riesgos. Consiste en la identificación de los peligros y el análisis, así como la evaluación de los riesgos asociados con la exposición a dichos peligros. Risk communication – the sharing of information about risk and risk management between the decision maker and other stakeholders Comunicación de riesgo: El intercambio de información sobre el riesgo y la gestión de riesgos entre los responsables de las decisiones y otras dueños de proceso. Risk control – actions implementing risk management decisions (ISO Guide 73) Control de riesgos: A las acciones que implementan decisiones de gestión de riesgos (Guía ISO 73)





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Risk evaluation – the comparison of the estimated risk to given risk criteria using a quantitative or qualitative scale to determine the significance of the risk Evaluación del riesgo: A la comparación del riesgo estimado con los criterios determinados mediante una escala cuantitativa o cualitativa para determinar la importancia del riesgo. Risk identification – the systematic use of information to identify potential sources of harm (hazards) referring to the risk question or problem description Identificación de riesgos: Al uso sistemático de información para identificar fuentes potenciales de daño (peligros) que se refieren a la cuestión del riesgo o descripción del problema definido. Risk management – the systematic application of quality management policies, procedures, and practices to the tasks of assessing, controlling, communicating and reviewing risk Gestión de riesgos: A la aplicación sistemática de políticas, procedimientos y prácticas de gestión de calidad a las tareas de evaluación, control, comunicación y revisión de riesgos Risk reduction – actions taken to lessen the probability of occurrence of harm and the severity of that harm Reducción del riesgo: A las medidas adoptadas para reducir la probabilidad de que se produzca un daño y la gravedad o impacto de este daño. Risk review – review or monitoring of output/results of the risk management process considering (if appropriate) new knowledge and experience about the risk Revisión del riesgo: A la revisión o monitoreo de los resultados del proceso de gestión de riesgos considerando (sí es apropiado) los nuevos conocimientos y experiencia sobre este. Severity – a measure of the possible consequences of a hazard Severidad: Medida de las posibles consecuencias de un peligro Stakeholder – any individual, group or organization that can affect, be affected by, or perceive itself to be affected by a risk. Decision makers might also be stakeholders. For the purposes of this guideline, the primary stakeholders are the patient, healthcare professional, regulatory authority, and industry. Interesado, Usuario o Dueño de Proceso: A cualquier individuo, grupo u organización que pueda afectar, verse afectado o percibirse afectado por un riesgo. Los responsables de decisiones también podrían ser





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partes interesadas o afectadas. Para los fines de esta guía, los principales interesados son el paciente, el profesional de la salud, la autoridad regulatorias y la industria. Trend – a statistical term referring to the direction or rate of change of a variable(s)

Tendencia: Término estadístico que hace referencia a la dirección o velocidad de cambio de una variable o variables involucradas. REFERENCES REFERENCIAS:

1. ICH Q8 Pharmaceutical development 2. ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use in 3. Standards 4. ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in 5. standards 6. Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN 7. 1928593739 8. IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA) 9. IEC 60812 Analysis Techniques for system reliability—Procedures for failure 10. mode and effects analysis (FMEA) 11. Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 12. 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983 13. Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 14. 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102 15. The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. 16. Beauregard 1996 ISBN 0527763209 17. WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard 18. Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals 19. IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP) 20. ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices 21. ISO 7870:1993 - Control Charts 22. ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts 23. ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts 24. ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts 25. What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Translated 26. by David J. Liu), 1985, ISBN 0139524339 27. Annex 20 Quality Risk Management 28. PE 009-13 (Annexes) -165- 1 January 2017

****** Fin de “Anexo 20” 2017 ******





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APPENDIX I: Apéndice I

RISK MANAGEMENT METHODS AND TOOLS Métodos y Herramientas para la Gestión de Riesgos

The purpose of this appendix is to provide a general overview of and references for some of the primary tools that might be used in quality risk management by industry and regulators. The references are included as an aid to gain more knowledge and detail about the particular tool. This is not an exhaustive list. It is important to note that no one tool or set of tools is applicable to every situation in which a quality risk management procedure is used.

El propósito de este apéndice es proporcionar una visión general y referencias para algunas de las principales herramientas que pueden ser utilizadas en la gestión del riesgo de calidad por la industria y las agencias regulatorias. Las referencias se incluyen como una ayuda para tener un apoyo más del conocimiento y detalle sobre la herramienta en particular. Esta no es una lista final o limitativa. Es importante señalar que ninguna herramienta o conjunto de herramientas es aplicable a cada situación en particular para lo que se pretende utilizar y se debe tener un procedimiento de gestión del riesgo de calidad para cada caso en particular. I.1 Basic Risk Management Facilitation Methods I.1 Métodos básicos para la de la realización de gestión de riesgos. Some of the simple techniques that are commonly used to structure risk management by organizing data and facilitating decision-making are:

• Flowcharts

• Check Sheets

• Process Mapping

• Cause and Effect Diagrams (also called an Ishikawa diagram or fish bone diagram)

Algunas de las técnicas simples que se utilizan comúnmente para estructurar la gestión del riesgo mediante la organización de datos y la facilitación de la toma de decisiones son: • Diagramas de flujo • Hojas de verificación • Mapeo de procesos • Diagramas de causa y efecto (también llamado diagrama de Ishikawa o diagrama de hueso de pescado)





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I.2 Failure Mode Effects Analysis (FMEA) I.2 Análisis de Efectos por Modo de Falla (AMEF) FMEA (see IEC 60812) provides for an evaluation of potential failure modes for processes and their likely effect on outcomes and/or product performance. Once failure modes are established, risk reduction can be used to eliminate, contain, reduce or control the potential failures. FMEA relies on product and process understanding. FMEA methodically breaks down the analysis of complex processes into manageable steps. It is a powerful tool for summarizing the important modes of failure, factors causing these failures and the likely effects of these failures.

AMEF (ver norma IEC/ISO 60812), proporciona una evaluación de los posibles modos de falla para los procesos y su probable efecto sobre los resultados y/o el rendimiento del producto. Una vez que se establecen los modos de falla, la reducción del riesgo se puede utilizar para eliminar, contener, reducir o controlar los fallos potenciales. AMEF se basa en la comprensión de productos y procesos. AMEF descompone metódicamente el análisis de procesos complejos en pasos manejables. Es una poderosa herramienta para resumir los modos importantes de errores o incidente con los factores que causan estos fallos y los efectos probables de estos. Potential Areas of Use(s) Areas de Aplicación: FMEA can be used to prioritize risks and monitor the effectiveness of risk control activities. FMEA can be applied to equipment and facilities and might be used to analyze a manufacturing operation and its effect on product or process. It identifies elements/operations within the system that render it vulnerable. The output/results of FMEA can be used as a basis for design or further analysis or to guide resource deployment.

AMEF puede utilizarse para priorizar los riesgos y supervisar la eficacia de las actividades de control de riesgos. AMEF puede ser utilizado para la valorización de riesgo de equipos e instalaciones y puede utilizarse para analizar una operación de fabricación y su efecto sobre el producto o proceso. Así como para Identificar elementos / operaciones dentro del sistema que lo hacen vulnerable. Los resultados de AMEF pueden utilizarse como base para el diseño o análisis ulterior o para guiar el despliegue de recursos requeridos para el desarrollo de la gestión. I.3 Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA) I.3 Análisis del Modo de Falla, Efectos y Criticidad (AMEFCA) FMEA might be extended to incorporate an investigation of the degree of severity of the consequences, their respective probabilities of occurrence, and their detectability, thereby becoming a Failure Mode Effect and Criticality Analysis (FMECA; see IEC 60812). In order for such an analysis to be performed, the product or process specifications should be established. FMECA can identify places where additional preventive actions might be appropriate to minimize risks.





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AMEF podría ampliarse para incorporar una investigación detallada sobre el grado de gravedad de las consecuencias o impactos, sus respectivas probabilidades de ocurrencia y su detectabilidad, convirtiéndose así en un Análisis de Efecto de Modo de Falla y Criticidad (AMEFCA, véase IEC/ISO 60812). Para realizar tal análisis, deben establecerse las especificaciones del producto o del proceso como base. AMEFA puede identificar los lugares donde las acciones preventivas adicionales podrían ser apropiadas para minimizar los riesgos y permitiría la filtración y priorización de los daños para ser evaluados. Potential Areas of Use(s) Areas de Aplicación: FMECA application in the pharmaceutical industry should mostly be utilized for failures and risks associated with manufacturing processes; however, it is not limited to this application. The output of an FMECA is a relative risk “score” for each failure mode, which is used to rank the modes on a relative risk basis. La aplicación de AMEFCA en la industria farmacéutica que se puede utilizar en mayor parte para las fallas y los riesgos asociados con los procesos de fabricación; Sin embargo, no se limita a esta aplicación. La salida de un AMEFCA es una "puntuación" de riesgo relativo para cada modo de fallo, que puede ser usada para clasificar los modos sobre una base de riesgo relativo o prorrateado. I.4 Fault Tree Analysis (FTA) I.4 Árbol de Análisis de Fallas (AAF) The FTA tool (see IEC 61025) is an approach that assumes failure of the functionality of a product or process. This tool evaluates system (or subsystem) failures one at a time but can combine multiple causes of failure by identifying causal chains. The results are represented pictorially in the form of a tree of fault modes. At each level in the tree, combinations of fault modes are described with logical operators (AND, OR, etc.). FTA relies on the experts’ process understanding to identify causal factors. La herramienta AAF (ver IEC/ISO 61025) es un enfoque que supone un fallo o analiza una falla existente en la funcionalidad de un producto o proceso. Esta herramienta evalúa fallas de sistema (o subsistema) una a la vez, pero puede combinar múltiples causas de falla identificando cadenas causales. Los resultados se representan esquemáticamente en forma de un árbol de interconexión de causas de falla. En cada nivel del árbol, se describen combinaciones de modos de fallo con operadores lógicos (AND, OR, etc.). El AAF se basa en la comprensión del proceso de los expertos y dueños del mismo para identificar los factores causales y directos.





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Potential Areas of Use(s) Areas de Aplicación: FTA can be used to establish the pathway to the root cause of the failure. FTA can be used to investigate complaints or deviations in order to fully understand their root cause and to ensure that intended improvements will fully resolve the issue and not lead to other issues (i.e. solve one problem yet cause a different problem). Fault Tree Analysis is an effective tool for evaluating how multiple factors affect a given issue. The output of an FTA includes a visual representation of failure modes. It is useful both for risk assessment and in developing monitoring programs.

AAF se puede utilizar para establecer la causa raíz las causas de una falla. El AAF puede utilizarse para investigar las quejas o desviaciones para comprender completamente su causa raíz y para asegurar que las mejoras previstas se resolverán completamente y no conducirán a otros problemas (es decir, resolver un problema y causar un problema diferente). El Análisis de Árboles de Fallas es una herramienta eficaz para evaluar cómo múltiples factores afectan a un problema dado. La salida de un AAF incluye una representación visual de los modos de fallo y es útil tanto para la evaluación del riesgo como para el desarrollo de programas de monitoreo. I.5 Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP) I.5 Análisis de riesgos y puntos críticos de control (HACCP) HACCP is a systematic, proactive, and preventive tool for assuring product quality, reliability, and safety (see WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7). It is a structured approach that applies technical and scientific principles to analyze, evaluate, prevent, and control the risk or adverse consequence(s) of hazard(s) due to the design, development, production, and use of products. El HACCP es una herramienta sistemática, proactiva y preventiva para asegurar la calidad, fiabilidad y seguridad del producto (véase la Serie de Informes Técnicos de la OMS No. 908, 2003, Anexo 7). Es un enfoque estructurado que aplica principios técnicos y científicos para analizar, evaluar, prevenir y controlar el riesgo o las consecuencias adversas de los peligros debidos al diseño, desarrollo, producción y uso de los productos. HACCP consists of the following seven steps:

1. Conduct a hazard analysis and identify preventive measures for each step of the process;

2. Determine the critical control points; 3. Establish critical limits; 4. Establish a system to monitor the critical control points; 5. Establish the corrective action to be taken when monitoring indicates that the critical

control points are not in a state of control; 6. Establish system to verify that the HACCP system is working effectively;





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7. Establish a record-keeping system. HACCP consta de los siguientes siete pasos: 1. Realizar un análisis de riesgos e identificar medidas preventivas para cada paso del proceso; 2. Determinar los puntos críticos de control; 3. Establecer límites críticos; 4. Establecer un sistema para vigilar los puntos críticos de control; 5. Establecer la acción correctiva que se debe tomar cuando el monitoreo indica que los puntos críticos de control no están en un estado de control; 6. Establecer un sistema para verificar que el sistema HACCP está funcionando eficazmente; 7. Establecer un sistema de mantenimiento de registros Potential Areas of Use(s) Areas de Aplicación: HACCP might be used to identify and manage risks associated with physical, chemical and biological hazards (including microbiological contamination). HACCP is most useful when product and process understanding is sufficiently comprehensive to support identification of critical control points. The output of a HACCP analysis is risk management information that facilitates monitoring of critical points not only in the manufacturing process but also in other life cycle phases.

El HACCP podría utilizarse para identificar y gestionar los riesgos asociados con los peligros físicos, químicos y biológicos (incluida la contaminación microbiológica). HACCP es más útil cuando el conocimiento y entendimiento del producto y del proceso es lo suficientemente amplio, como para apoyar la identificación de puntos de control críticos. Los resultados de un análisis HACCP es información de gestión de riesgos que facilita el monitoreo de puntos críticos no sólo en el proceso de fabricación, sino también en otras fases del ciclo de vida. I.6 Hazard Operability Analysis (HAZOP) I.6 ANALISIS DE OPERATIBILOIDAD DE PELIGROS HAZOP (see IEC 61882) is based on a theory that assumes that risk events are caused by deviations from the design or operating intentions. It is a systematic brainstorming technique for identifying hazards using so-called “guide-words”. “Guide-words” (e.g., No, More, Other Than, Part of, etc.) are applied to relevant parameters (e.g., contamination, temperature) to help identify potential deviations from normal use or design intentions. It often uses a team of people with expertise covering the design of the process or product and its application.





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HAZOP (véase la Norma IEC 61882) se basa en una teoría que asume que los eventos de riesgo son causados por desviaciones del diseño o incidentes que operan en el momento. Se trata de una técnica de lluvia de ideas sistemática para identificar los peligros utilizando las llamadas "palabras guía". Se aplican "palabras guía" (por ejemplo, No, Más, Otro que, Parte de, etc.) a parámetros relevantes (por ejemplo, contaminación, temperatura) para ayudar a identificar desviaciones potenciales de la operación normal o incidente o errores de diseño. A menudo utiliza un equipo de personas con experiencia en el diseño del proceso o producto y su aplicación. Potential Areas of Use(s) Areas de Aplicación HAZOP can be applied to manufacturing processes, including outsourced production and formulation as well as the upstream suppliers, equipment and facilities for drug substances and drug (medicinal) products. It has also been used primarily in the pharmaceutical industry for evaluating process safety hazards. As is the case with HACCP, the output of a HAZOP analysis is a list of critical operations for risk management. This facilitates regular monitoring of critical points in the manufacturing process.

HAZOP puede aplicarse a los procesos de fabricación, incluyendo la producción y formulación externa o contratada, así como a los proveedores, equipos e instalaciones de los productores de principios activos y medicamentos maquilados. También se ha utilizado principalmente en la industria farmacéutica para evaluar los riesgos de seguridad del proceso. Como es el caso del HACCP, la salida de un análisis HAZOP es una lista de operaciones críticas para la gestión de riesgos. Esto facilita el monitoreo regular de puntos críticos en el proceso de fabricación. I.7 Preliminary Hazard Analysis (PHA) I.7 ANALISIS PRELIMINAR DE RIESGOS PHA is a tool of analysis based on applying prior experience or knowledge of a hazard or failure to identify future hazards, hazardous situations and events that might cause harm, as well as to estimate their probability of occurrence for a given activity, facility, product or system. The tool consists of: 1) the identification of the possibilities that the risk event happens, 2) the qualitative evaluation of the extent of possible injury or damage to health that could result and 3) a relative ranking of the hazard using a combination of severity and likelihood of occurrence, and 4) the identification of possible remedial measures. La PHA es una herramienta de análisis basada en la aplicación de la experiencia o conocimiento previos de un riesgo o falla para la identificación de peligros futuros o situaciones peligrosas y eventos que pueden causar daño, así como estimar su probabilidad de ocurrencia para una actividad, instalación o sistema. La herramienta consiste en:





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1. La identificación de las posibilidades de que ocurra el evento de riesgo. 2. La evaluación cualitativa de la extensión de posible lesión o daño a la salud que

podría resultar 3. Una clasificación relativa del peligro usando una combinación de gravedad Y la

probabilidad de ocurrencia, y 4. La identificación de posibles medidas correctivas.

Potential Areas of Use(s) Arreas de Aplicación PHA might be useful when analyzing existing systems or prioritizing hazards where circumstances prevent a more extensive technique from being used. It can be used for product, process and facility design as well as to evaluate the types of hazards for the general product type, then the product class, and finally the specific product. PHA is most commonly used early in the development of a project when there is little information on design details or operating procedures; thus, it will often be a precursor to further studies. Typically,

PHA podría ser útil cuando se analizan los sistemas existentes o priorizar los peligros cuando las circunstancias impiden que se use una técnica más extensa. Puede utilizarse para el diseño de productos, procesos e instalaciones, así como para evaluar los tipos de peligros para los productos en general, por clase de producto y, finalmente, el producto específico. PHA es más comúnmente usado temprano para desarrollo de un proyecto cuando hay poca información sobre detalles de diseño o procedimientos operativos; Por lo tanto, Típicamente a menudo será un precursor de estudios adicionales.

****** FIN DE APENDICE I ******





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APPENDIX II:

POTENTIAL APPLICATIONS FOR QUALITY RISK MANAGEMENT APENDICE II

APLICACIONES POTENCIALES PARA LA GESTION DE RIESGOS DE CALIDAD

This Appendix is intended to identify potential uses of quality risk management principles and tools by industry and regulators. However, the selection of particular risk management tools is completely dependent upon specific facts and circumstances. These examples are provided for illustrative purposes and only suggest potential uses of quality risk management. This Annex is not intended to create any new expectations beyond the current regulatory requirements. Este Apéndice tiene como objetivo identificar los usos potenciales de los principios y herramientas de gestión del riesgo de calidad por la industria y las agencias regulatorias. Sin embargo, la selección de herramientas de gestión de riesgos particulares depende completamente de los hechos y circunstancias concretas. Estos ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos y sólo sugieren usos potenciales de la





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gestión del riesgo de calidad. Este Anexo no pretende crear nuevas expectativas más allá de los requisitos regulatorios actuales II.1 Quality Risk Management as Part of Integrated Quality Management II.1 Gestión del riesgo de calidad como parte del Sistema de gestión integrada de la calidad Documentation To review current interpretations and application of regulatory expectations To determine the desirability of and/or develop the content for SOPs, guidelines, etc. En la Documentación Para la Revisión de las interpretaciones actuales y la aplicación de las expectativas regulatorias Para determinar la conveniencia y /o desarrollar el contenido de los Procedimientos Normalizados de Operación, directrices, etc. Training and education To determine the appropriateness of initial and/or ongoing training sessions based on education, experience and working habits of staff, as well as on a periodic assessment of previous training (e.g., its effectiveness) To identify the training, experience, qualifications and physical abilities that allow personnel to perform an operation reliably and with no adverse impact on the quality of the product En el entrenamiento y formación Determinar la características y bases de las sesiones de formación inicial y /o en curso basados en la educación, la experiencia y los hábitos de trabajo del personal, así como en la evaluación periódica de la formación previa (por ejemplo, su eficacia) Identificar la formación, experiencia, calificaciones y habilidades físicas que permitan al personal realizar una operación de forma confiable y sin ningún impacto adverso en la calidad del producto. Quality defects To provide the basis for identifying, evaluating, and communicating the potential quality impact of a suspected quality defect, complaint, trend, deviation, investigation, out of specification result, etc. To facilitate risk communications and determine appropriate action to address significant product defects, in conjunction with regulatory authorities (e.g., recall)





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En los Defectos de calidad Proporcionar la base para identificar, evaluar y comunicar el impacto potencial de calidad de un defecto sospechado, queja, tendencia, desviación, investigación, resultado fuera de especificación, etc. Para facilitar las comunicaciones de riesgo y determinar la acción apropiada para tratar los defectos significativos del producto, junto con las autoridades reguladoras (por ejemplo, recolección del mercado “recall”) Auditing/Inspection To define the frequency and scope of audits, both internal and external, taking into account factors such as:

• Existing legal requirements

• Overall compliance status and history of the company or facility

• Robustness of a company’s quality risk management activities

• Complexity of the site

• Complexity of the manufacturing process

• Complexity of the product and its therapeutic significance

• Number and significance of quality defects (e.g. recall)

• Results of previous audits/inspections

• Major changes of building, equipment, processes, key personnel

• Experience with manufacturing of a product (e.g. frequency, volume, number of batches)

• Test results of official control laboratories En Auditoría / Inspección Definir la frecuencia y el alcance de las auditorías, tanto internas como externas, teniendo en cuenta factores como: • Requisitos legales vigentes • Estado general de cumplimiento e historia de la empresa o instalación • Robustez de las actividades de gestión de riesgos de calidad de una empresa • Complejidad del sitio • Complejidad del proceso de fabricación • Complejidad del producto y su significado terapéutico • Número e importancia de los defectos de calidad (por ejemplo, recolecciones de mercado “recall”) • Resultados de las auditorías / inspecciones anteriores • Grandes cambios en la construcción, equipos, procesos, personal clave • Experiencia con la fabricación de un producto (por ejemplo, frecuencia, volumen, número de lotes) • Resultados de las pruebas de los laboratorios de control oficiales





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Periodic review To select, evaluate and interpret trend results of data within the product quality review To interpret monitoring data (e.g., to support an assessment of the appropriateness of revalidation or changes in sampling) En Revisión periódica Para seleccionar, evaluar e interpretar los resultados de tendencias de los datos dentro de la revisiones de la calidad del producto rutinarias y anuales. Para interpretar los datos de monitoreo (por ejemplo, para apoyar una evaluación de la adecuabilidad estadística del proceso o para la revalidación o cambios en el muestreo) Change management / change control To manage changes based on knowledge and information accumulated in pharmaceutical development and during manufacturing To evaluate the impact of the changes on the availability of the final product To evaluate the impact on product quality of changes to the facility, equipment, material, manufacturing process or technical transfers To determine appropriate actions preceding the implementation of a change, e.g., additional testing, (re)qualification, (re)validation or communication with regulators En la Gestión del cambio / control de cambios Gestionar cambios basados en el conocimiento y la información acumulada en el desarrollo farmacéutico y durante la fabricación. Evaluar el impacto de los cambios en la disponibilidad del producto final. Evaluar el impacto en la calidad del producto por los cambios en las instalaciones, equipos, materiales, procesos de fabricación o transferencias técnicas. Determinar las acciones apropiadas que preceden a la implementación de un cambio, por ejemplo, pruebas adicionales, (re) calificación, (re) validación o comunicación con las agencias regulatorias. Continual improvement To facilitate continual improvement in processes throughout the product lifecycle

En la Mejora continua Para facilitar la mejora continua de los procesos durante todo el ciclo de vida del producto





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II.2 Quality Risk Management as Part of Regulatory Operations II.2 Gestión del riesgo de calidad como parte de la acciones regulatorias Inspection and assessment activities To assist with resource allocation including, for example, inspection planning and frequency, and inspection and assessment intensity (see "Auditing" section in Annex II.1) To evaluate the significance of, for example, quality defects, potential recalls and inspectional findings To determine the appropriateness and type of post-inspection regulatory follow-up To evaluate information submitted by industry including pharmaceutical development information En las Actividades de inspección y evaluación Para ayudar en la asignación de recursos, incluida, por ejemplo, la planificación y la frecuencia de las inspecciones y la intensidad de las inspecciones y evaluaciones (véase la sección "Auditoría" del anexo II.1) Para evaluar la importancia de, por ejemplo, defectos de calidad, retiros potenciales y hallazgos de inspección y verificación sanitaria. Para determinar la idoneidad y el tipo de seguimiento reglamentario posterior a la inspección Para Evaluar la información presentada por la industria, incluida la información sobre el desarrollo farmacéutico p ara el registro de productos.





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To evaluate impact of proposed variations or changes To identify risks which should be communicated between inspectors and assessors to facilitate better understanding of how risks can be or are controlled (e.g. parametric release, Process Analytical Technology (PAT)).

Evaluar el impacto de las variaciones o cambios propuestos por los industriales Identificar los riesgos que deben ser comunicados entre los inspectores y los dictaminadores para facilitar una mejor comprensión de cómo pueden ser controlados los riesgos (por ejemplo, liberación paramétrica, Process Analytical Technology (PAT) II.3 Quality Risk Management as Part of Development To design a quality product and its manufacturing process to consistently deliver the intended performance of the product (see ICH Q8) To enhance knowledge of product performance over a wide range of material attributes (e.g. particle size distribution, moisture content, flow properties), processing options and process parameters To assess the critical attributes of raw materials, solvents, Active Pharmaceutical Ingredient (API) starting materials, APIs, excipients, or packaging materials To establish appropriate specifications, identify critical process parameters and establish manufacturing controls (e.g., using information from pharmaceutical development studies regarding the clinical significance of quality attributes and the ability to control them during processing) To decrease variability of quality attributes:

• Reduce product and material defects

• Reduce manufacturing defects To assess the need for additional studies (e.g., bioequivalence, stability) relating to scale up and technology transfer To make use of the “design space” concept (see ICH Q8)

II.3 Gestión del riesgo de calidad como parte del desarrollo Para diseñar un producto de calidad y su proceso de fabricación para entregar consistentemente el desempeño deseado del producto (ver ICH Q8) Para mejorar el conocimiento del desempeño del producto en una amplia rango de atributos de los materiales (por ejemplo, distribución de tamaño de partícula, contenido de humedad, propiedades de flujo), así como en opciones de procesamiento y parámetros de proceso, es decir un proceso robusto conforme a las bases de diseño.





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Para evaluar los atributos críticos de las materias primas, disolventes, ingredientes activos (API), excipientes o materiales de envasado. Para establecer las especificaciones apropiadas, identificar los parámetros críticos del proceso y establecer controles de fabricación (por ejemplo, utilizando la información de estudios de desarrollo farmacéutico con respecto a la importancia clínica de los atributos de calidad y la capacidad de controlarlos durante el procesamiento) Para disminuir la variabilidad de los atributos de calidad: • Reducir los defectos del producto y del material • Reducir los defectos de fabricación Evaluar la necesidad de estudios adicionales (por ejemplo, bioequivalencia, estabilidad) relacionados con el escalamiento de proceso y transferencia de tecnología Para hacer uso del concepto de "espacio de diseño" conforme a las base de Calidad por Diseño. (Ver ICH Q8) II.4 Quality Risk Management for Facilities, Equipment and Utilities II.4 Gestión del riesgo de calidad para instalaciones, equipos y servicios críticos. Design of facility / equipment To determine appropriate zones when designing buildings and facilities, e.g. Flow of material and personnel

Minimize contamination

Pest control measures

Prevention of mix-ups

Open versus closed equipment

Clean rooms versus isolator technologies

Dedicated or segregated facilities / equipment To determine appropriate product contact materials for equipment and containers (e.g., selection of stainless steel grade, gaskets, lubricants) To determine appropriate utilities (e.g., steam, gases, power source, compressed air, heating, ventilation and air conditioning (HVAC), water) To determine appropriate preventive maintenance for associated equipment (e.g., inventory of necessary spare parts)





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En el Diseño de instalaciones / equipos Para determinar las zonas apropiadas al diseñar edificios e instalaciones, por ejemplo: Flujo de material y personal Minimizar la contaminación Medidas de control de plagas Prevención de mezclas Equipo abierto versus equipo cerrado Habitaciones limpias versus tecnologías de aislamiento Instalaciones / equipos dedicados o segregados Para determinar materiales de contacto del producto apropiados para equipos y recipientes (por ejemplo, selección de grado de acero inoxidable, juntas, lubricantes) Para determinar las utilidades apropiadas (por ejemplo, vapor, gases, fuente de energía, aire comprimido, calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC), agua) Para determinar el mantenimiento preventivo apropiado para el equipo asociado (por ejemplo, inventario de piezas criticas de repuesto necesarias) Hygiene aspects in facilities To protect the product from environmental hazards, including chemical, microbiological, and physical hazards (e.g., determining appropriate clothing and gowning, hygiene concerns) To protect the environment (e.g., personnel, potential for cross-contamination) from hazards related to the product being manufactured En los aspectos de Higiene en las instalaciones Para proteger el producto de peligros ambientales, incluyendo peligros químicos, microbiológicos y físicos (p. Ej., Determinar ropa apropiada y vestimenta, así como problemas de higiene) Para proteger el producto de los peligros del medio ambiente relacionados con el producto que se fabrica (por ejemplo, el personal, riesgos potenciales de contaminación cruzada) Qualification of facility/equipment/utilities To determine the scope and extent of qualification of facilities, buildings, and production equipment and/or laboratory instruments (including proper calibration methods)





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En Calificación de la instalación / equipo / servicios Determinando el alcance de las calificaciones a ser realizadas de las instalaciones, servicios y equipos de producción, así como de los instrumentos de laboratorio. (Incluidos los métodos de calibración adecuados y usados) Cleaning of equipment and environmental control To differentiate efforts and decisions based on the intended use (e.g. multi-versus single-purpose, batch versus continuous production) To determine acceptable (specified) cleaning validation limits Limpieza de equipos y control ambiental Para diferenciar los esfuerzos y decisiones basadas en el uso establecido (por ejemplo, sistemas de uso múltiple comparados con los de uso de una sola vez, producción en lote comparada con producción continua) Para determinar límites de validación de limpieza aceptables (especificados) Calibration/preventive maintenance To set appropriate calibration and maintenance schedules En Calibración / mantenimiento preventivo Para establecer los programas de calibración y mantenimiento adecuados Computer systems and computer controlled equipment To select the design of computer hardware and software (e.g., modular, structured, fault tolerance) To determine the extent of validation, e.g.:

• Identification of critical performance parameters

• Selection of the requirements and design

• Code review

• The extent of testing and test methods

• Reliability of electronic records and signatures





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En Sistemas informáticos y equipos automatizados. Para seleccionar el diseño de hardware y software de computadora o controladores lógicos programados (PLC), (por ejemplo, modular, estructurado, tolerancia a fallos) Para determinar el grado de validación, por ejemplo: • Identificación de parámetros críticos de desempeño • Selección de los requisitos de diseño • Revisión de código de seguridad y alerta • El alcance de las pruebas y métodos de prueba • Confiabilidad de registros y firmas electrónicas II.5 Quality Risk Management as Part of Materials Management II.5 Gestión de riesgos de calidad como parte de la gestión de materiales Assessment and evaluation of suppliers and contract manufacturers To provide a comprehensive evaluation of suppliers and contract manufacturers (e.g., auditing, supplier quality agreements)

En la evaluación de proveedores y maquiladores y terceros contrados. Proporcionar una evaluación completa de los proveedores y los fabricantes por contrato “maquiladores, (por ejemplo, auditoría, acuerdos de calidad de proveedores)





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Starting material To assess differences and possible quality risks associated with variability in starting materials (e.g., age, route of synthesis). En Materias primas Evaluando las diferencias y los posibles riesgos de calidad asociados con la variabilidad de las materias primas (por ejemplo, edad, caducidad, ruta de síntesis). Use of materials To determine whether it is appropriate to use material under quarantine (e.g., for further internal processing) To determine appropriateness of reprocessing, reworking, use of returned goods En el uso de materiales Para determinar si es apropiado usar material bajo cuarentena (por ejemplo, para procesamiento interno adicional) Determinar la posibilidad del reprocesamiento, los retrabamos, el uso de productos devueltos. Storage, logistics and distribution conditions To assess the adequacy of arrangements to ensure maintenance of appropriate storage and transport conditions (e.g., temperature, humidity, container design) To determine the effect on product quality of discrepancies in storage or transport conditions (e.g. cold chain management) in conjunction with other ICH guidelines To maintain infrastructure (e.g. capacity to ensure proper shipping conditions, interim storage, handling of hazardous materials and controlled substances, customs clearance) To provide information for ensuring the availability of pharmaceuticals (e.g. ranking risks to the supply chain)

En las condiciones de almacenamiento, logística y distribución Evaluando las acciones que aseguren el mantenimiento de las condiciones apropiadas de almacenamiento y transporte de los productos, (por ejemplo, temperatura, humedad, diseño del recipiente)





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Determinar el efecto sobre la calidad del producto de las discrepancias en las condiciones de almacenamiento o transporte (por ejemplo, la gestión de la cadena de frío) junto con otras directrices de la ICH al respecto Para mantener la infraestructura (por ejemplo, capacidad para asegurar condiciones apropiadas de envío, almacenamiento provisional, manejo de materiales peligrosos y sustancias controladas, despacho de aduana) Proporcionar la información para garantizar la disponibilidad de productos farmacéuticos (por ejemplo, clasificar los riesgos para la cadena de suministro) II.6 Quality Risk Management as Part of Production II.6 Gestión del riesgo de calidad como parte de la producción Validation To identify the scope and extent of verification, qualification and validation activities (e.g., analytical methods, processes, equipment and cleaning methods To determine the extent for follow-up activities (e.g., sampling, monitoring and re-validation) To distinguish between critical and non-critical process steps to facilitate design of a validation study En la Validación Identificar el alcance y los alcances de las actividades de verificación, calificación y validación (por ejemplo, métodos analíticos, procesos, equipos y métodos de limpieza) Determinar el alcance de las actividades de seguimiento (por ejemplo, muestreo, seguimiento y revalidación) Distinguir entre los pasos del proceso crítico y no crítico para facilitar el diseño de un estudio de validación In-process sampling & testing To evaluate the frequency and extent of in-process control testing (e.g., to justify reduced testing under conditions of proven control) To evaluate and justify the use of process analytical technologies (PAT) in conjunction with parametric and real time release





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En el Muestreo y pruebas en proceso Para evaluar la frecuencia y el alcance de las pruebas de control durante el proceso (por ejemplo, para justificar la reducción de las pruebas en condiciones de control probado) Evaluar y justificar el uso de tecnologías analíticas en proceso (PAT) en conjunto con la liberación paramétrica y en tiempo real Production planning To determine appropriate production planning (e.g. dedicated, campaign and concurrent production process sequences)

En la planeación de producción Para determinar la planificación de producción apropiada (por ejemplo, secuencias de proceso de producción dedicada, de campaña y concurrente) II.7 Quality Risk Management as Part of Laboratory Control and Stability Studies II.7 Gestión del riesgo de calidad como parte de laboratorio de control de calidad y estudios de estabilidad Out of specification results To identify potential root causes and corrective actions during the investigation of out of specification results En los resultados fuera de especificación Identificando las posibles causas raíz y acciones correctivas durante la investigación de resultados fuera de especificación Retest period / expiration date To evaluate adequacy of storage and testing of intermediates, excipients and starting materials

Período de Re-análisis/ fecha de caducidad Evaluación del adecuado almacenamiento y la pruebas para productos intermedios, excipientes y materias primas.





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II.8 Quality Risk Management as Part of Packaging and Labeling II.8 Gestión del riesgo de calidad como parte del acondicionamiento y el etiquetado de productos Design of packages To design the secondary package for the protection of primary packaged product (e.g., to ensure product authenticity, label legibility) En el diseño de paquetes Para el diseño de empaques secundarios que garanticen la protección del producto envasado en su empaque primario (por ejemplo, para asegurar la autenticidad del producto, la legibilidad de la etiqueta) Selection of container closure system To determine the critical parameters of the container closure system En la selección del sistema de cierre del contenedor Para determinar los parámetros críticos del sistema de cierre de contenedores en contacto con el producto o que garantizan su seguridad y estabilidad. Label controls

To design label control procedures based on the potential for mix-ups involving different product

labels, including different versions of the same label.

En el Control de etiquetas y etiquetado Diseñar procedimientos de control de etiquetas que aseguren que no existen mezclas potenciales que involucren diferentes etiquetas de producto, incluyendo diferentes versiones de la misma etiqueta.

****** FIN DE APENDICE II***** Héctor H. Téllez Cansigno Actualmente Director de Planta de OPKO México, S.A. de C.V., con más de 30 años de experiencia en

Industria Farmacéutica en Operaciones, Validación, Gestión de Riesgo de Calidad , así como miembro del

Sub-Comité de Normas para Buenas Practicas en la COFEPRIS 2015/2016. [email protected]

Healthcare

Documento traducción libre annex 20 2017 qrm bphs