Endometrium carcinomatantermi előadás

Dr. Máté SzabolcsI. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika

dr.mate.szabolcs@gmail.com

Epidemiológia

Világszerte (2008) 288.000 új endometrium carcinomás beteg Mortalitás 1,7 - 2.4 per 100,000 nő

Fejlett országok Leggyakoribb nőgyógyászati malignus daganat USA

50,000 új eset 8600 halál/év Magyarország

1200-1300 eset, 370-400 halál/év Fejlődő országok

Cervix carcinoma a leggyakoribb

A felfedezett és a Nemzeti Rákregiszternek bejelentett leggyakoribb új rosszindulaltú daganatok száma 2001-2007 között

Női daganatos halálozási sorrend (KSH 1999-2006)

Epidemiológia

Átlagos életkor a diagnózis felállításakor (USA-ban) 61 év

68% I. stádium

Stádium beosztás FIGO 2009

Tünetek

Rendellenes méhvérzés, krónikus bűzös folyás 75-90%-ban jelen van A vérzés mennyisége nem jelzi a daganatos eredet esélyét

A daganat esélye a vérzészavar hátterében függ A beteg életkorától És egyéb rizikótényezőktől

Rizikótényezők Hyper ösztrogén állapotok

Krónikus amenorrhoea Obesitas

Perifériás aromatáz Androgén (mellékvese, ovarium)ösztron

Ösztrogén termelő daganat (granulosa sejtes tumor)

Diabetes, hypertonia  Döntően a társuló obesitas okozza, de ettől független rizikótényező is

Kiegyensúlyozatlan ösztrogén terápia Hormonpótlás gestagén oppositio a méh megléte esetén kötelező

Tamoxifen Emlő anti-ösztrogén Endometriumon ösztrogén hatás

Nulliparitas

Protektív tényezők Hormonális fogamzásgátlók 

Kombinált orális antikoncipiensek min. 50%-kal csökkentik a rizikót

Progesteron only fogamzásgátlók (minipill, Levonorgestrel IUD, Depo készítmények) szintén hatásosak

Életkor az utolsó terhesség során  32%-kal csökkent rizikó, ha az utolsó szülés 35-39 év között volt, mint ha 25 év alatt

Fizikai aktivitás RR ~0,75

Kávé RR 0,87-0,64 RR 0.87 (95% CI, 0.78-0.97) heavy coffee drinkers, RR 0.64 (95% CI, 0.48-0.86)

Tea  Zöld tea (RR 0.8, 95% CI 0.7-0.9) Fekete tea (RR 0.8, 95% CI 0.5-1.3)

Osztályozás• Klinikai viselkedés • Mikroszkópos megjelenés

Type I Type II

Gyakoriság 80% 10-20%Prognózis Jó RosszEllensúlyozatlan ösztrogén hatás

Igen Nem

Növekedés Lassú GyorsPrekurzor Atypusos hyperplasia/

Endometrialis Intraepithelialis Neoplasia

Endometrialis Intraepithelialis carcinoma

Grade Low HighInvázió Ált. felszínes Gyakran mélyMolekuláris eltérések PTEN, KRAS mutációk

Microsatelita instabilitasP53, egyéb mutációk

Type I endometrium carcinomaSzövettani típusok Endometrioid adenocarcinoma grade 1,2 Hystologiai grading Mirigyes struktúra aránya alapján

Normal endomertium Endometrioid adenocc grade 1 Endometrioid adenocc grade 3

Type II endometrium carcinomaSzövettani típusok

Endometrioid adenocarcinoma grade 3

Non-endometrioid Serosus adenocaricinoma Clear cell adenocaricinoma Carcinosarcoma (Malignant Mixed Müllerian Tumor) Differenciálatlan Mucinosus, laphámsejtes, transitionalis sejtes, mesonephricus

Endometrioid adenocarcinoma

Leggyakoribb típus 75-80% Legtöbb jól differenciált (mirigyeket formáz)

Grade Mirigyes szerkezet aránya Nuclearis grade alapján

Genetikai profil Microsatellita instabilitás PTEN, K-ras, and beta-catenin gén mutáció

Jellemző Östrogén, Progesteron receptor expresszió

Serosus és clear cell adenocarcinoma 

Nagyon agresszív típusok Rossz prognózis High grade

Gyakran előrehaladott stádiumban kerülnek felismerésre Myometrium, érinvázió gyakoribb

Serosus 1-5% Clear cell 5-10%

Pathogenezis (Type I)

Endometrioid   Ellensúlyozatlan oestrogen hatás hyperplasia (complex, atypusos

hyperplasia)

Hormonális hatás + mutációdaganat K-ras és PTEN gén mutáció DNS mismatch repair funkció zavara Microsatellita instabilitás

p53 mutáció ritka!

Pathogenezis (Type II) 

Non-endometrioid Magas Ki-67 (proliferációs aktivitás) Non-diploid karyotípus, HER-2/neu (c-erbB-2) overexpresszió

Serous carcinoma  Rákmegelőző állapot- "endometrialis intraepithelialis carcinoma" (EIC) Gyakori a p53 mutáció

Clear cell carcinoma  Nincs ismert prekurzor elváltozás Nincs ismert epidemiológiai rizikótényező Gén expressziós profil egyedi

Nem expresszál oestrogen, progesteron receptorokat Nincs p53 mutáció Hepatocyte nuclear factor-1β (HNF-1β) Transzkripciós faktor - up reguláció ARID1A tumor suppresszor gén mutáció

Genetikai predispositio

BRCA1, 2 mutáció NEM fokozza a rizikót

endometrium cc-ra

Cowden syndroma Ritka Autoszomális domináns PTEN gén mutáció Endometrium cc. Kialakulásának rizikója 13-

28% (lifetime risk)

Lynch-syndroma Autoszómális domináns Átlag populáció rizikója 1/370 az USA-ban MMR (Mismatch Repair) fehérjéket kódoló

génen/géneken germline mutáció 90% MSH2, MLH1 7-10% MSH6 5% PMS2 1% EPCAM

Felismerik és javítják az össze nem illő/hibás bázispárokat

Hibás működés

Mikrosatellita instabilitás (MSI)

Tumor supressor gének inaktivációja

Carcinogenesis

Lynch syndroma Korán jelentkező Különböző kiindulású

Vastagbél-rectum Endometrium Ovarium Vékonybél, gyomor Epeút, pancreas Ureter, pyelon Glioblastoma Verejtékmirigy

Lifetime risk (%)

Átlagos kor

megjelenéskor(év)

LS /összes daganat

(%)

Endometrium cc.

40-60 48–62 2,3

Colorectalis cc

40-60 45 2-5%

Ovarium cc. 10-12 42.5

Lynch-syndroma prophylacticus műtét

315 Lynch syndromás nő 61 Hysterectomia 47 Hysterectomia+ salpingo-oophorectomia

Kontroll Lynch-syndromás nő Nem esnek át műtéten

Prophylacticus műtét Endometrium cc., ovarium cc., primer peritonealis cc.

0 (0%) Kontroll csoport

Endometrium cc. 69 (33%)

Ovarium cc. 12 (5%)

Rendellenes vérzés kivizsgálása

Hüvelyi ultrahang

< 45 év• Tartósan fennálló rendellenes méhvérzés +

• Hyperoestrogen / ellensúlyozatlan oestrogén állapot • Elhízás• Krónikus anovuláció (PCO sy)

• Sikertelen gyógyszeres kezelés• Genetikai predispositio pl: Lynch syndroma

Rendellenes méhvérzés Szövettani vizsgálat

45 év – menopausa• 21 napnál gyakoribb vérzés• Erős vérzés• 7 napnál hosszabb vérzés• Nagyobb a kockázat elhúzódó amenorrhoeás periodusok esetén

Endometrium cc. 19% 45-54 év6% 35-44 év Postmenopausában

• Bármilyen vérzés esetén• 3-20%-ban van endometrium cc. a vérzés hátterében• 5-15% endometrium hyperplasia

Diagnózis- szövetmintavétélEndometrial sampling 

• Ambuláns endometrium biopsia

• Pipelle• Nem kell anaesthesia• Legkevésbbé invazív

Frakcionált abrázió, (D&C) Dilatatio és Curettage• Gold standard• Anaesthesiában, Egynapos ellátás keretében• Indokolt

• 2x negatív endometrium biopsia• Erős vérzés esetén (vérzéscsillapítás is a cél)

Hysteroscopia, célzott biopsia Általában nem elsőként választott módszer Korábbi vizsgálatok nem hoznak

eredményt, rosszindulatúság gyanúja áll fenn

Szűrés

Átlag populáció Nem indokolt Korai tünetek, jó prognózis UH nem specifikus

Tamoxifen kezelés mellett TVS (hüvelyi UH) Endometrium vastagság mérés <6-8mm

Genetikai hajlam Lynch szindroma Cowden szindroma

Szűrés? Prophylactikus hysterectomia!

Műtét előtti kivizsgálás Fizikális vizsgálat

Uterus mérete, kötöttség Adnex tumor Hüvelyre terjedés

Staging Digitális réteg képalkotó (Hasi-kismedencei CT, MR)

CT Nyirokcsomó metasasis Távoli áttét, ascites

MR Kismedencei szervek vizsgálata Infiltráció, cervixre terjedés

TVS (Hüvelyi UH) Infiltráció, cervixre terjedés Adnex tumor Ascites

Tumormarker CA-125 méhen túl terjedés:

peritoneum, nyirokcsomó érintettség esetén emelkedett

Általános kivizsgálás Műtéti terhelhetőség Rizikófelmérés

Terápia

Sugárkezelés Adjuváns Definitív

EBRT Brachy terápia

HDR-AL

Műtét Hysterectomia Adnexectomia Lymphadenectomia

Kismedencei Paraaortikus

Chemoterápia CAP

protokoll Adjuváns Palliatív

Hormon terápia Receptor pozitív Gestagén

Adjuváns Palliatív

Hysterectomia adnexectomia

Előny HátrányKisebb műtéti terhelés HosszabbKevesebb vérzés Nehezebb?Kevesebb sebgyógyulási zavar Trendelenburg pozícióGyorsabb felépülés Drágább műszerpark

Sebészeti forró pontok- Lymphadenectomia

Kismedencei Para-aortikus

Indikáció Képalkotó által leírt kóros/gyanús nycs. Intraoperatívan észlelt megnagyobbodott nycs. Rizikó alapján

Grade1, St Ia 3-5% Grade3, St Ib 20%

Magas rizikó Serosus, Clear cell, high-grade Myometrium infiltráció >50% St II (cervix stroma infiltráció) Nagyméretű >2cm tumor

Kérdések: Totál lymphadenectomia Selectív lymphadenectomia

(megnagyobbodott nycs. eltávolítás)? Sampling (véletlenszerű mintavétel)?

Paraarotikus régió (bal vena renalis magasságáig) Nagyobb műtéti terhelés Magasabb postoperatív rizikó Sok beteg terhelhetősége korlátozott

Kismedencei lymphadenectomia

Para-aortikus lymphadenectomia

Sebészeti forró pontokCervix stroma infiltráció (stádium II)

Korábban parametrium érintettség gyanúja miatt

Radicalis hysterectomia LVSI jobban jelzi a parametrium

érintettséget Nem végzünk radicalis hysterectomiát

Infiltráció intraoperatív megítélése Méh kettévágása

szenzitivitás 75%, specificitás 92% Fagyasztva metszés

Indikáció a lymphadenectomia elvégzésére

Cseplesz eltávolítás Serosus, vagy clear cell

Peritonalis folyadék Korábban szerepelt a

stádiumbeosztásban, ma már nem

Cytoredukció  Méhen kívüli terjedés esetén is

javasolt elvégezni Túlélési előny

Adjuváns kezelés Szükségessége a visszamaradt daganat és a recidíva

kockázatától függ Stádium és szövettani jellemzők alapján rizikócsoportok

határozhatók meg

Prognózis

 Meghatározza Stádium Szövettan

Szövettani típus Grade

Köszönöm a figyelmet!