1. SHEILA TORRES AZNAR 2ODONTOLOGA Universidad de Valencia Curso 2006/07 NDICE: INTRODUCCIN A LA INMUNOLOGA............................................pg.3 -Concepto de inmunidad -Inmunologa -Respuesta inmune -Anticuerpo -Antgeno -Reconocimiento y presentacin del antgeno -Inmunologa oral LA RESPUESTA INMUNE EN LA CARIES DENTAL........................pg.5 -ndice COP INMUNIDAD ESPECFICA ANTE LA CARIES DENTAL..................pg.8 -Streptococcus Mutans VACUNAS ANTICARIES...MITO O REALIDAD?.......................pg.10 -Estrategias para el desarrollo de una vacuna contra la caries dental

2. -Otra forma de prevencin: la inmunizacin pasiva -Vacunas en proyecto CONCLUSIONES...................................................................................pg.14 BIBLIOGRAFA......................................................................................pg.15 1. INTRODUCCIN A LA INMUNOLOGA Los animales superiores son atacados por microorganismos y partculas extraas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patgenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extrao. Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraos. Se adquiere al nacer, y va madurando y consolidndose durante los primeros aos de vida. Inmunologa: Ciencia biolgica que estudia todos los mecanismos fisiolgicos de defensa de la integridad biolgica del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la identificacin de lo extrao y su destruccin. La inmunologa tambin estudia los factores inespecficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales. 3. Respuesta inmune: Actuacin integrada de un gran nmero de mecanismos heterogneos de defensa contra sustancias y agentes extraos. En general, a las sustancias extraas se las denomina como antgenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la produccin de los mecanismos de defensa. Los mecanismos de respuesta tienen una componente celular y otra molecular. Anticuerpo: Es la molcula que produce el sistema inmunitario y vuelca al torrente sanguneo, como respuesta al ingreso de un elemento llamado antgeno, que puede ser bacterias, virus o sustancias extraas al organismo. Son inmunoglobulinas y tienen la capacidad de unirse a al antgeno y bloquear su accin: ellas son la G, M, D, A, E. Antgeno: Es toda sustancia capaz de provocar una respuesta inmune: la introduccin de un antgeno en el organismo, genera la formacin de anticuerpos contra ese antgeno. Los antgenos pueden estar conformados por molculas, virus o bacterias enteras o partes de ellas, substancias vegetales o animales, clulas extraas al organismo humano. Reconocimiento y presentacin del antgeno: Figura 1 Cuando un elemento extrao (antgeno) entra en el organismo se produce la captacin del antgeno por ciertas clulas llamadas clulas presentadoras de antgenos[1] que van a fagocitar el elemento extrao. En el interior de la clula se realiza la segunda fase que es el procesamiento del antgeno. Esto se lleva a cabo por las enzimas y la maquinaria celular que transformar el elemento (sea bacteria, virus, 4. sustancia extraa etc.) en elementos ms pequeos como protenas y pptidos . Estos pptidos antignicos se llevan desde el citoplasma de la clula hasta la membrana plasmtica para exponerlos en la superficie celular y ser reconocidos por los linfocitos. Estos pptidos se exponen junto con molculas HLA[2] en la fase de la presentacin del antgeno. En este momento el linfocito capta el antgeno procesado junto las molculas HLA del individuo que va a permitir a estos linfocitos reconocer lo propio.(figura 1) Inmunologa Oral: La Inmunologa Oral es la parte de la Inmunologa que se dedica al estudio de la respuesta inmune a nivel de la cavidad oral. Los mecanismos inmunolgicos que se desarrollan en la cavidad oral y en otras superficies mucosas son muy importantes en la proteccin antimicrobiana, ya que las mucosas estn colonizadas por un gran nmero de microorganismos y constituyen una de las principales puertas de entrada de los microorganismos en el cuerpo humano. 2. LA RESPUESTA INMUNE EN LA CARIES DENTAL La caries dental es una enfermedad multifactorial en la que influyen fundamentalmente tres factores. Los microorganismos orales, la dieta y los factores del hospedador. Entre los factores del hospedador puede jugar un papel muy importante la respuesta inmune frente a los microorganismos causantes de la caries dental. Streptococcus mutans es el microorganismo cariognico ms estudiado y presenta varios componentes en su pared celular que pueden estimular la respuesta inmune en el hospedador: 1. Glucanos 2. cidos lipoteicoicos 3. Glucosil transferasa 4. Polisacrido C 5. Protenas I, II, III y I/II 5. Los ms importantes para inducir una respuesta protectora en la caries experiemtal son los antgenos proteicos y la glucosil transferasa. Para que la respuesta inmune pueda efectuar su accin protectora tiene que llegar al lugar donde se produce la caries dental y ser diferente segn la localizacin de la lesin. As, la proteccin frente a las caries que se desarrollen en el dominio salival depender de la accin de la IgAs, que puede inhibir la adhesin de los microorganismos a la superficie dental e inhibir la accin de la glucosil transferasa. Mientras que la proteccin frente a las caries que se desarrollen en el dominio gingival depender de la accin de la IgM e IgG que adems de inhibir la adhesin de los microorganismos a la superficie dental e inhibir la accin de la glucosil transferasa pueden aglutinar y opsonizar los microorganismos que sern fagocitados por los fagocitos presentes en el lquido gingival. En la respuesta inmune frente a S. mutans intervienen dos tipos de factores: -la colonizacin materna -y los factores genticos. Una alta colonizacin materna por S. mutans puede facilitar el desarrollo de una respuesta protectora en el hijo. Se ha demostrado la existencia de diferencias en la respuesta a antgenos de S. mutans que pueden tener base gentica. Existen varias razones por las que un individuo puede desarrollar caries dental a pesar de poder inducir una respuesta inmune frente a S. Mutans: 1. Baja inmunogenicidad de S. mutans. 2. La estimulacin antignica en el sistema inmune asociado al intestino (GALT[3] ) puede no ser suficientemente intensa para desarrollar una respuesta inmune protectora. 3. Factores genticos. Para potenciar la respuesta inmune frente a S. mutans pueden utilizarse la mayora de las vas naturales de inmunizacin: 1. Pulpar 2. Sistmica a travs de la enca. 3. A travs del GALT. 4. En las glndulas salivales. 5. Tpica Los estudios experimentales han aportado bastante informacin sobre la capacidad de las diferentes vas de inmunizacin para lograr una proteccin frente a la caries dental. La inmunizacin oral ha producido resultados 6. contradictorios y de corta duracin. La inmunizacin sistmica produce altos niveles de anticuerpos sricos y consigue una reduccin del 60-80% en el nmero de caries. Se produce un aumento bajo en el ttulo de IgAs. La inmunizacin tpica solo es posible con antgenos de bajo peso molecular. En estos modelos, la proteccin se basa fundamentalmente en la accin de la IgG que llega a la cavidad oral a travs del lquido gingival. La seguridad de la inmunizacin con S. mutans es buena ya que no se han encontrado indicios de reaccin cruzada con antgenos de msculo cardiaco. En modelos experimentales se ha demostrado que la administracin de anticuerpos monoclonales contra antgenos de S. mutans consigue evitar la colonizacin dental y reducir el nmero de caries. ndice C.O.P[4] : Los diversos estudios de morbilidad oral realizados en los aos 1966, 1987- 89 y 1.999 en Espaa, demuestran un cambio radical en las condiciones de salud oral, al analizar la tendencia del C. O. P. en los nios de seis a doce aos se observa el impacto de los programas de prevencin en salud y el aumento de los dientes sanos y menores necesidades de atencin en cada uno de los grupos etareos. La grfica nos muestra la tendencia de la enfermedad caries dental para los aos de referencia y nos permite observar los dramticos cambios ocurridos en el perfil epidemiolgico del pas en los ltimos treinta aos. Es tambin importante observar que cada nueva cohorte poblacional tiene un mejor estado de salud oral y la comparacin de historia de caries disminuye a cerca de la mitad entre cada uno de los estudios; esto permite observar en el tiempo la accin horizontal de las medidas preventivas y la accin vertical de los servicios de salud oral al facilitar un mayor acceso a servicios de salud oral. 7. Tabla 1 Medicin ndice COP Cdigo Significado 0 Sano. No evidencia de caries. Existen puntos blancos o tizosos, fosetas y fisuras manchadas, reas de esmalte como fositas oscuras, brillantes y duras, lesiones que por su historia de distribucin o examen visual/tctil parecen ser debidas a abrasin. 1 Cariado. Visible cavitacin, esmalte socavado o piso reblandecido. Obturacin temporal o sellante cariado, resto radicular. Si hay duda entre diente sano y cariado, registre sano (0). 2 Obturado con caries. Obturaciones material definitivo y con caries. 3 Obturado sin caries. Obturaciones con material definitivo y sin caries. 4 Perdido por caries. Dientes extrados por caries. Tenga en cuenta la edad recambio denticin para dientes temporales. III Estudio Nacional de Salud Bucal. Ministerio de Salud, Espaa, 1999. 3. INMUNIDAD ESPECFICA ANTE CARIES DENTAL Hay cinco tipos de Ig dependiendo de las pequeas variaciones de las secuencias de aminocidos de la regin C de las cadenas pesadas: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE. En la inmunidad para caries la IgA e IgG son las ms importantes: IgA Representa el 15-20% del total de las Inmunoglobulinas, el 80% de ellas circulan como un monmero, encontrndolas en gran cantidad en secreciones del tracto respiratorio, genitourinario, saliva, lgrimas, calostro y leche materna. En estas secreciones adopta una estructura dimrica, con una cadena J, cuenta con un fragmento de receptor o una pieza secretoria que le permite unirse a clulas epiteliales para ser llevada a la luz, este receptor le brinda mayor resistencia al ataque proteoltico, gracias a esto las respuestas inmunes humorales en la mucosa son primordialmente de IgA secretoria (IgAs). Esta inmunoglobulina tiene una pobre capacidad opsonizante. Existen dos subclases de IgA: IgA1 e IgA2, con diferente distribucin en los tejidos. En los fluidos internos la IgA1 representa el 90% de las IgA4. En las secreciones mucosas, la IgA1 representa un 40-60% y la IgA2 hasta el 60%, debido a las proteasas producidas por algunos microorganismos que son capaces de hidrolizar la IgA1. En condiciones normales, la IgA es la nica secretada activamente en la cavidad oral 10-12, 28, producida en el tejido linfoide mucoso y en las glndulas salivales, estimuladas localmente. 8. IgG: Inmunoglobulina de mayor concentracin en circulacin sangunea (70% del total de los anticuerpos). Existen 4 subclases, con localizacin intra y extra vascular, su presencia es importante en el fluido crevicular. Se ha asociado la presencia de S.Mutans por primera vez en la cavidad con la erupcin del primer diente temporal aproximadamente a los 6 meses de edad. En estos primeros meses de vida el nio tiene un sistema inmune inmaduro, encontrando niveles de IgM e IgAs similares a los del adulto, mientras que los niveles de IgG se alcanzan a los 4 aos y los de IgA a los 13, localmente en la saliva, no hay presencia de IgAs, pues se encuentra en proceso de maduracin y debido a que la IgG que se encuentra en la saliva proviene normalmente del fluido gingival, en etapa predental no hay va de llegada a la cavidad oral. Por esta razn, los anticuerpos tanto IgAs, IgA e IgG encontrados en la saliva de nios en etapa predental, son fundamentalmente transmitidos por la leche materna. Numerosos estudios en animales demuestran que el incremento de los niveles de anticuerpo contra el S.Mutans, tanto en IgAs como la IgG, pueden interferir en su actividad cariognica. Contrariamente a lo que pudiera suponerse no se produce un aumento significativo de IgAs contra el SM en individuos con bajo ndice de caries. El incremento de IgAs se asocia al nmero de lesiones cariosas experimentadas por el individuo. El sistema inmunolgico carece de memoria efectiva para antgenos de estas bacterias. La boca contiene una amplia variedad de bacterias, pero slo una especie especfica de bacteria, como se cree, causa el caries dental: Streptococcus mutans y Lactobacilli entre ellos. Streptococcus Mutans: 9. La bacteria se coloca alrededor de los dientes y forma una masa pegajosa, cremosa y coloreada, es la llamada placa. Algunos sitios recogen la placa ms comnmente que otros. Los surcos sobre las superficies cortantes de muelas y premolares proporcionan la retencin microscpica, como hace el punto de contacto entre dientes. La placa tambin puede reunirse a lo largo de la encia. Adems, los bordes de relleno o coronas pueden proporcionar la proteccin para la bacteria, como tambin aplicaciones intra orales como abrazaderas de ortodoncia o dentaduras desprendibles parciales. 4. VACUNAS ANTICARIES...MITO O REALIDAD? La confeccin de vacunas sigue diferentes caminos, los primeros intentos administraban preparaciones que consistan en bacterias intactas esterilizadas tanto por calor como por formalina, estas vacunas se administraban La vacunacin contra caries tiene por objeto estimular el sistema inmunolgico para aumentar la secrecin de anticuerpos a nivel salival, reduciendo la flora cariognica. 10. por va parenteral y/o oral, obteniendo resultados altamente variables. Con el conocimiento de los mecanismos de adhesin y cariogenicidad del Streptococcus Mutans se han usado antgenos ms especficos, variando las estrategias de inmunizacin. Se ha generado inmunidad aplicando cepas bacterianas modificadas, que activan los sistemas inmunitarios naturales contra los principales microorganismos productores de caries. Se ha usado hibridizacin del germen cariognico y otras especies bacterianas inocuas. Cuando se empezaron los primeros trabajos experimentales en los aos 30 los Lactobacillus se usaron como principal inmungeno, actualmente la mayora de estudios inmunolgicos en cariologa se efectan sobre S.Mutans luego de su redescubrimiento en 1960 pese a haber sido descubierto en 1924. Puesto que la caries cumple con los criterios de enfermedad infectocontagiosa, resulta probable por lo menos en teora prevenir la enfermedad mediante la utilizacin de una vacuna. Por lo tanto la vacuna ideal debe limitar la colonizacin del S.Mutans, y afectarlo de tal manera que procesos de importancia para la produccin de caries dental sean inhibidos o reducidos al mnimo. A pesar de los mltiples esfuerzos y la gran inversin econmica, muchos estudios se encuentran an en el proceso de experimentacin en animales. En el desarrollo de esta vacuna se tienen en cuenta dos puntos importantes: - Identificar y aislar el microorganismo. - Brindar mxima cobertura con un mnimo de efectos secundarios. Como otras bacterias el S.Mutans presenta un mosaico de Ag cada uno de los cuales puede inducir anticuerpos en animales y en humanos. La va de administracin es determinante para inducir un tipo de inmunoglobulina. La va parenteral provoca una respuesta inmunitara sistmica predominantemente de IgG srica y en menor medida de IgM e IgA. La inmunizacin local en las proximidades de las glndulas salivales y la administracin oral provocan altos niveles de IgAs. Se debe tener en cuenta que las diferentes vas de inmunizacin presentan problemas, en el caso de inmunizacin parenteral sta ocasiona una inflamacin que produce la IgG en los tejidos como parte natural de la reaccin comprometiendo la salud gingival. La administracin parenteral de microorganismos G(+), pueden dar origen a la destruccin local de tejido. La va ptima esta por 11. determinarse se apunta a una administracin oral mediante inmunizacin pasiva. Estrategias para el desarrollo de una vacuna contra la caries dental Una vacuna es una sustancia o elemento que, al ser introducido al organismo, induce una respuesta inmune altamente especfica y de memoria que confiere especial proteccin contra enfermedades de origen infeccioso. Por lo general, encuadra en lo que se conoce como inmunidad activa adquirida. El valor real de las vacunas radica en los efectos preventivos que se consiguen, pues teraputicamente tienen escaso alcance. Las nuevas tcnicas en biologa molecular pueden acelerar la conquista de vacunas sintticas que sin duda tendrn una gran importancia en el futuro. Todas las miradas de la investigacin alrededor de una vacuna contra la caries estn apuntando hacia el ataque de los factores involucrados en la adhesin y acumulacin bacteriana. Estos blancos son: -PAc: es una protena de la pared celular del S. mutans que tiene carcter antignico cuyo peso molecular es de 190 kDa (kilodaltons). Tambin ha sido denominada antgeno I/II, B, IF, P1, MSL-1. Parece que es indispensable en los fenmenos iniciales de adherencia y agregacin del microorganismo sobre la superficie dental, tomando como sustrato las protenas de la pelcula adquirida. -Glucosiltransferasas (GTFs): son reconocidas como factores de virulencia en la caries dental, lo cual fue inicialmente postulado despus de observaciones de lesiones cariosas en experimentos con animales cuando se incluy sacarosa en su dieta. Esto fue confirmado con mutantes deficientes de GTFs, los cuales fueron reduciendo su cariogenicidad en modelos animales con ratas al ser comparadas con sus progenitoras no mutadas. -Protenas Fijadoras de Glucanos (GBPs): el S. mutans sintetiza al menos dos GBPs, una con un peso molecular de 74 kDa (GBP74) y otra de 59 kDa (GBP59). Estas protenas fijan los glucanos libres en el medio, actuando como nexo de unin entre bacterias, formndose as las acumulaciones que quedan adheridas a las superficies dentales. Anticuerpos contra GBPs pueden interferir en la patognesis del S. mutans, induciendo la inmunidad protectora de la caries en modelos experimentales con ratas. Con base en estas protenas, se han venido planteando diferentes estrategias para el desarrollo de la vacuna, con la que se busca aumentar los niveles de anticuerpos, especialmente de tipo IgA e IgG, tanto en saliva como en suero, en un proceso comandado por la inmunidad adquirida celular mediada por los linfocitos T. Para ello, se han hecho intentos de lograr una inmunizacin activa utilizando protenas completas independientes, combinaciones de porciones de protena y pptidos sintticos (secuencias cortas de aminocidos); stos son reconocidos por los linfocitos T y B en modelos animales con ratas gnotobiticas[5] y monos, con resultados muy alentadores. 12. Sin embargo, aunque en la mayora de trabajos se reportan resultados que muestran una disminucin significativa de la colonizacin y actividad enzimtica del S. mutans, reflejadas en ndices ms bajos de caries dental, no se han alcanzado hasta ahora niveles protectores de anticuerpos que permitan hablar de una vacuna desarrollada contra la enfermedad. Es evidente que los esfuerzos actuales estn encaminados a optimizar la capacidad inmunognica de cada una de estas protenas, utilizando vehculos como otras bacterias no patgenas (S. lactis) y/o adyuvantes, como la toxina colrica, que aumentan considerablemente la respuesta inmune, especialmente en los tejidos mucosos como la cavidad oral. Otra forma de prevencin: la inmunizacin pasiva Se conoce como inmunidad pasiva aquella que se da como resultado de la transferencia de anticuerpos, ya sea transplacentarios[6] o por inyeccin de anticuerpos obtenidos de un donador previamente inmunizado. Su efectividad es relativamente baja, debido a la vida media de los anticuerpos y a que el receptor puede crear anticuerpos contra ellos, destruyndolos. En el caso de la caries, varios autores han intentado por este mtodo controlar la proliferacin y colonizacin del S. mutans sobre las superficies dentales, ensayando la leche bovina y la clara de huevo como vehculos, encontrando una reduccin en la caries en los animales de experimentacin. De otra forma, se han utilizado anticuerpos monoclonales, tipo IgA e IgG, provenientes de ratas y monos, usando como antgenos las PAc y GTFs, previniendo la colonizacin de dientes previamente desinfectados del microorganismo. Inclusive, se ha logrado hacer anticuerpos contra PAc en plantas de tabaco que proveen proteccin en los animales hasta por cuatro meses. La permanencia de estos anticuerpos aplicados en forma local es muy limitada, lo que restringe su actividad protectora real. Muy seguramente, con el esfuerzo constante y prolongado de la comunidad cientfica mundial por encontrar una vacuna contra esta enfermedad, no debe extraarnos que en un futuro no muy lejano los profesionales de la Odontologa, nos dediquemos a pensar en la prevencin y control de otras patologas diferentes de la caries dental. Vacunas en proyecto. Desde hace algn tiempo se viene hablando de la posibilidad de disponer de una vacuna contra las caries dentales, lo que sin duda sera muy til. Es la bacteria "Streptococcus mutans" la que daa los dientes, secretando gran cantidad de cido lctico que erosiona el esmalte dental. Pero tambin produce una sustancia pegajosa que le permite adherirse a la superficie del diente, formando as una capa llamada "placa", difcil de eliminar. 13. Martn Taubman , Daniel Smith y sus colaboradores del Instituto Forsyth en Boston, han desarrollado una vacuna contra el "S. mutans" que puede administrarse a nios desde 18 meses de edad, hasta los 3 aos. "Encontramos que este es el mejor tiempo para inmunizar", dice Taubman. Si se elimina la bacteria, antes que haya colonizado completamente la boca, la vacuna produce proteccin para el resto de la vida. En verdad, ms que atacar a la bacteria "S.mutants", la vacuna acta contra una enzima que ella produce y que le permite fijarse al diente. Al no tener esta ancla, la bacteria se elimina fcilmente con el cepillo de dientes. Cuando a los adultos se le administra una dosis oral de la vacuna, stos producen anticuerpos contra la bacteria. Del mismo modo, al administrarla a ratas por va nasal, tambin producen anticuerpos que se pueden detectar en la saliva, que es el sitio que realmente se necesita para erradicarla. Por su parte, Julian Ma y sus colaboradores del Hospital Guy de Londres, han estado desarrollando una vacuna distinta, que a diferencia de la anterior, ataca a la bacteria directamente. Sin embargo sta no induce una respuesta inmune, por lo que no provee una proteccin permanente, por lo cual tiene que administrarse todos los aos. En todo caso, tanto una como otra vacuna, estarn disponibles dentro de 5 aos. El atraso se debe a que necesitan una serie de ensayos clnicos para que sea aprobada por el National Institute of Health. Si ello sucede, el problema va a ser para los odontlogos, dado que una buena parte de su trabajo est relacionado con las caries. 4. CONCLUSIONES La caries dental constituye actualmente la enfermedad ms frecuente en el ser humano. Existen algunos elementos de la ecologa bucal que pueden favorecer su desarrollo. El paso ms importante para que se ocasionen las caries es la adhesin inicial del estreptococo mutans a la superficie del diente; actualmente el recuento de este microorganismo se utiliza como ayuda diagnstica para seleccionar grupos de pacientes con riesgo a caries dental. Para prevenir el desarrollo de la caries dental es fundamental la educacin nutricional e higinica de la familia. 14. La saliva debe ser considerada como un sistema, con factores mltiples que actan conjuntamente e influyen sobre el desarrollo de la caries dental. Las nuevas tcnicas de biologa molecular pueden acelerar las conquistas de vacunas sintticas que sin duda tendrn una gran importancia en el futuro, donde quizs los profesionales de la Estomatologa nos dediquemos a pensar en la prevencin y control de otras patologas diferentes de la caries dental. BIBLIOGRAFA: Snchez Prez M. Introduccin a la inmunologa humana. Madrid, Editorial Sntesis, 1997. Lehner T. Immunology of oral diseases. 3rd ed. Blackwell Scientific Publications.1992. Slots J, Taubman MA. Contemporary oral microbiology and immunology. Mosby Year Book,St. Louis,1992. Acosta Gio E. Inmunizacin contra la caries. Vacunas, ciencia y salud. Mxico D.F.: Secretara de salud. Subsecretara de coordinacin y desarrollo; 1992