BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Farmakokimia adalah terjemahan harfiah ”farmacochemie”

(Belanda). Dalam kepustakaan Anglo-Saxon tidak disebut farmakokimia

(Pharmaco-chemistry) tetapi disebut sebagai Kimia Medisinal (Medicinal

Chemistry), atau ”Kimia Farmasi” (Pharmaceutical Chemistry) sebagai

istilah lama yang masih digunakan. Terminologi farmakokimia

mempunyai keuntungan tambahan karena meliputi bidang-bidang

penelitian yang sebenarnya tidak dimasukkan dalam kimia medisinal.

Farmakokimia dideskripsikan dengan baik sebagai sains inter

disipliner dimana sains-sains dasar seperti ilmu kimia, biologi, juga ilmu

kedokteran bertemu dan berjalan terpadu. Berdasarkan keterpaduan

ini, farmakokimia meliputi riset atas semua aspek senyawa-senyawa

biologis aktif mulai dari tingkat pembuatan senyawa (isolasi, sintesis,

elusidasi struktur, uji biologis) sampai dengan interpretasi aksi obat

tingkat molekular.

Awalnya farmakokimia/kimia medisinal merupakan ilmu yang

mempelajari struktur kimia senyawa alam, kemudian dilakukan sintesis

efisien dan efektif. Proses selanjutnya berkembang ke arah hubungan

antara struktur kimia dan aktivitas biologis atau menggunakan

pendekatan biokimia. Hal ini bertujuan agar dapat ditemukan obat baru

yang lebih efektif aman dan spesifik serta minimumkan efek samping

dan toksisitas.

1

Dulu orang menemukan obat dengan pendekatan mencoba-coba.

Cara ini dirasa kurang menguntungkan, sebab itu kegiatan ini segera

ditinggalkan dalam bidang rancangan/disain obat dan diusahakan

penggunaan pendekatan penalaran rasional. Salah satu usaha yang

dilakukan adalah penyederhanaan langkah melalui proses sintesis-

ujisintesis- uji, yang dapat memberi informasi tentang turunan struktur

molekul senyawa yang dapat mengubah hasil uji eksperimental.

Informasi ini menguraikan hubungan antara struktur dan aktivitas

biologis. Studi hubungan antara struktur dan aktivitas biologis

menghasilkan dua segi penting, yaitu: pertama, hubungan dapat

ditemukan antara sistematik perubahan struktural dalam seri molekul

dan pengamatan perubahan aktivitas biologis seri senyawa tersebut.

Hal ini secara langsung menjelaskan perubahan aktivitas biologis dalam

seri senyawa, yang dinyatakan dalam struktur kimia. Kedua, studi

hubungan antara struktur dan aktivitas dapat digunakan sebagai pola

penalaran dalam rancangan molekul baru yang lebih efektif. Penalaran

ini dikembangkan dari informasi tentang hubungan antara struktur dan

aktivitas.

Istilah obat dalam disain/rancangan obat tidak hanya meliputi

senyawa yang digunakan dalam diagnostika dan terapetika, tetapi

meliputi semua senyawa kimia yang dapat menimbulkan efek tertentu

pada sistem biologis. Obat meliputi racun pada umumnya dan senyawa

seperti insektisida, herbisida, fungisida, flavoran dan odoran, penarik

dan pengusir serangga, dan senyawa yang digunakan sebagai sarana

uji farmakologi dan fisiologi. Kadang-kadang digunakan istilah dadah

2

untuk mengganti istilah obat, karena mengandung pengertian yang

luas, atau menggunakan istilah farmaka, suatu istilah yang berasal dari

kata yunani pharmacon, yang berarti racun atau bahan aktif. Tetapi

banyak orang lebih senang menggunakan istilah obat, karena usaha

utamanya menemukan senyawa baru yang digunakan dalam

pengobatan (medicine).

B. Rumusan Masalah

1. Apa tujuan sistematika modifikasi struktur molekul obat?

2. Bagaimana cara modifikasi struktur secara peragaman substitusi, pemsukan ikatan

rangkap, peragman struktur cincin, dan pemangkasan enambahan ukuran molekul?

C. Tujuan

Tujuan pembuatan makalah ini adaah untuk mengetahui:

1. Tujuan sistematika modifikasi struktur molekul obat, dan

2. Bagaimana cara modifikasi struktur secara peragaman substitusi, pemasukan ikatan

rangkap, peragman struktur cincin, dan pemangkasan/penambahan ukuran molekul.

3

BAB II

PEMBAHASAN

A. Tujuan Sistematika Modifiksi Strukur Molekul Obat

Modifikasi struktur merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat

baru dengan aktifitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat,

menurunkan efek samping atau toksisitas, meningkatkan selektivitas obat, meningkatkan

aspek ekonomis obat. Modifikasi molekul pada umumnya dilakukan dengan cara seleksi

atau sintesis “ obat lunak”, pembuatan pra-obat dan “obat target”, dan modifikasi molekul

obat yang telah diketahui aktivitas bologisnya.

4

Dari penelitian produk alam dan turunannya serta sejenis sintetiknya, dapat

dirumuskan suatu hipotesis tentang kemungkinan adanya hubungan antara struktur kimia

dan efek biologis seri senyawa tersebut. Pengamatan ini digunakan sebagai petunjuk

pemikiran dalam perencanaan struktur sebagai upaya menemukan obat baru yang lebih

poten, lebih spesifik, dan kurang toksis.

Variasi struktur mengakibatkan perubahan sifat fisika dan reaktivitas kimia, yang

mungkin menyebabkan perubahan distribusi dalam sel dan jaringan, perjalanan sampai ke

lokasi aktif dari enzim dan reseptor, laju reaksi dengan lokasi aktif, serta pola metabolism

dan ekskresi senyawa tersebut. Perubahan struktur kimia yang sangat kecil mungkin

menemukan efek biologis yang semula tersembunyi atau tertutup oleh efek yang lain.

Modifikasi mungkin menemukan efek samping yang semula tidak terduga, yang kemudian

efek samping tersebut dapat digunakan sebagai penuntun dalam disain/rancangan obat.

Modifikasi struktur diarahkan pada eksplorasi dan eksploitasi senyawa penuntun dengan

tujuan utama yaitu:

1. Usaha mengembangkan senyawa pengganti bagi senyawa yang telah ada, misalnya

produk alam seperti vitamin, hormon, neurotransmitor, dan lain-lain. Senyawa

pengganti harus lebih poten, aman, dan spesifik, serta efek samping lebih kecil.

2. Usaha mengubah spektrum senyawa penuntun. Usaha ini diarahkan untuk

mengubah agonis menjadi antagonis, seperti: hormon menjadi anti hormon,

kolinergik menjadi anti kolinergik,dan lain-lain. Usaha ini meliputi pula

menemukan spektrum baru, usaha memisahkan efek samping dan dikembangkan

menjadi efek terapetik, menggabungkan aksi obat yang berbeda dan mendapatkan

aksi selektif pada jenis atau organ organisme.

3. Usaha mengatur farmakokinetik senyawa. Usaha ini mengatur ketersediaan

biologis dengan cara memodifikasi molekul, meliputi usaha untuk mengatur

5

hubungan antara dosis dan efek, hubungan antara kadar dan waktu, distribusi obat

pada pelbagai kompartemen, usaha menimbulkan efek yang cepat pada pemberian

intravenus.

4. Menemukan gugus farmakoporin.

5. Menurunkan toksisitas dan efek samping obat, atau dengan kata lain mendapatkan

obat dengan indeks terapetik atau batas keamanan yang besar. Salah satu cara yang

digunakan untuk mendapatkan itu adalah dengan seleksi atau sintesis “obat lunak”.

Adanya variasi struktur dapat mengakibatkan perubahan pada:

1. Sifat fisika kimia, misalnya suatu senyawa dengan gugus karboksilat, kemudian

diubah mnjadi gugus ester, pastinya terkait sifat fisika kimia

2. Reaktivitas kimia, yang termasuk kedalam hal ini yang mengalami perubahan

antara lain distribusi dlm sel jaringn, perjalann sampai ke lokasi aksi, laju reaksi

dengan lokasi aksi, pola metabolisme dan sekresi

Modifiksi struktur mengakibatkan munculnya efek samping yang semula tidak

terduga. Akibatnya bisah dijadikan senyawa penuntun dalam perancangan obat. Dengan

demikian aktifitas biologisnya menjadi lebih nyata.

Ada beberapa hal yang termasuk dalam mengubah spectrum senyawa:

1. Agonis menjadi antagonis (awalnya stimulant menjadi inhibitor),

2. Efek samping menjadi efek terapi,

3. Peningkatan spectrum aktivitas,

4. Penggabungan aksi obat yang berbedah, dan

5. Peningkatan selektifitas pada jenis/organ organisme.

a. Seleksi obat lunak

6

Obat lunak adalah senyawa kimi ayang aktif secara biologis, dengan karakteristik

sesudah menimbulkan efek terapetik dirancang untuk pecah dalam tubuh, melalui

proses metabolisme dan dapat dikontrol dan diramalkan, menjadi senyawa non toksik,

yang secara biologis tidak aktif. Yang ideal adalah “obat lunak” tersebut dapat

diinaktifkan dalam satu tahap proses metabolisme. Menurut Bodor, keuntungan

penggunaan “obat lunak” antara lain:

- Meningkatkan bata keamanan obat,dengan cara menghilangkan pembentukan

senyawa antara yang reaktif atau toksik.

- Menghindari pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yang aktif.

- Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat.

- Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinetik yang disebabkan oleh system

multi-komponen.

Penelitian pada binatang percobaan menunjukkan bahwa absorbs oral obat-obat basah

tertentu kemungkinan dapat ditingkatkan dengan membuatnya menjadi garam-garam

kuartener “lunak”, dengan cara mereaksikan ester α-klorometil dengan gugus aminoh

dan ikatan penghubung, melepaskan molekul aktif obat. Garam yang terbentuk tidak

seperti garam kuartener normal yang lain, misalnya R-N+ (CH3)3, dapat melepaskan

obat basah aktif setelah mengalami hidrolisis.

b. Pembuatan pra obat dan “obat target”

Pra obat adalah senyawa yang tidak aktif, dan bersifat labil, didalam tubuh akan

mengalami perubahn, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa induk

aktif dan kemudian bernteraksi dengan reseptor, menghasilan efek farmakologis. Pada

umumnya pra obat adalah molekul aktif ang digabungkan dengan gugus pembawa,

melalui reaksi esterifikasi, amidifikasi atau dihubungkan dengan suatu polimer,

menghasilkan senyawa dengan sifat lipofilik yang lebih besar. Di tubuh pra-obat

7

mengalami metabolism (hidrolisis), terjadi pemecahan ikatan penghubung, melepaskan

molekul aktif dengan gugus pembawa. Dalam pembuatan pra-obat harus diperhatikan

factor-faktor berikut:

- Hubungan antara molekul obat aktif dengan gugus pembawa pada umumnya

melalui ikatan kovalen.

- Pra- obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif disbanding senyaa induk.

- Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan, lebih baik bila hanya satu tahap sintesis,

dengan biaya yang murah.

- Hubungan antara senyawa induk dengan gugus pembawa harus dapat di pecah in

vivo, yang berarti pra-obat merupakan turunan obat yang bersifat bioreversibel.

- Gugus pembawa yang dilepaskan bersifat tidak toksik dan lebih baik secara

farmakologis tidak aktif.

- Pelepasa senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang tepat untuk menjamin

kadar obat efektif pada reseptor dan memperkecil proses inaktivasi obat.

Tujuan utama pembuatan pra-obat adalah:

- mengubah sifat farmakokinetika obat pada in vivo, untuk meningkatkan absorbsi,

distribusi, metabolism, dan ekskresi obat, atau dengan kata lain untuk

meningkatkan ketersediaan biologis obat

- Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat

- Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat, misalnya menghilangkan bau atau

rasa yang tidak menyenangkan

- Menurunkan toksisitas dan efek samping obat

- Meningkatkan keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan reseptor obat

- Memperpanjang masa kerja obat.

8

B. Modifikasi Struktur Secara Peragaman Substituan, Pemasukan Ikatan Rangkap,

Peragaman Struktur Cincin, Dan Pemangkasan Penambahan Ukuran Molekul

1. Pemasukan ikatan rangkap

Ikatan rangkap dua dan rangkap tiga karbon-karbon pada rantai alkil, menambah

ketegaran rantai alkil, menambah ketegaran rantai karbon, mengurangi kelenturan

rantai, dan terbentuk isomer cis-trans. Perubahan ini menyebabkan perubahan

aktivitas obat, karena terjadinya perubahan pada pusat aktif. Ikatan asetilena jauh

lebih pendek dibandingkan ikatan tunggal atau rangkap dua.

2. Perubahan cincin rantai

Perubahan cincin rantai tidak selalu menghasilkan senyawa dengan aktivitas yang

mirip. Misalnya antara amfetamin dengan tranilsipromina, ternyata amfetamin

menunjukkan aktivitas biologis yang berbeda dengan tranilsipromina.

Tranilsipromina menghambat enzim monoamin oksidase yang kuat, sedangkan

amfetamin merangsang susunan syaraf pusat dan penghambat monoamine

oksidasenya hanya 1/5000 kali tranilsipromina.

3. Pemasukan ikatan rangkap

Pemasukan ikatan rangkap dua atau tigaakan menambah kekauan atau mengurangi

kelenturan rantai C. bias juga akan membentuk isomerisme Cis-trans. Ikatan C

rangkp tiga lebih pendek dari yang rangkap dua dan ikatan tunggal sehingg

perubahan ini juga dapat merubah aktivitasnya. Contohnya saja efek hipotensif

yang dihasilkan dari heksametonium dengan adanya perubahan jenis ikatan.

4. Pemangkasan/penambahan ukuran molekul

Dalam metode pamangkasan dilakukan pemecahan, penyisipan atau pemotongan

bagian dari struktur molekul yang besar, melalui proses sintesis yang sistemik, dan

9

dievaluasi bagian struktur atau prototype analognya. Pada umumnya dilakukan

pada senyawa-senyawa produk alam, seperti kokain, tubokurarin, morfin, dan

kuanin. Contohnya penyederhanaan molekul kokain menjai benzokokain, prokain,

tetrakain, butetamin, amilokain, piperokain, dan miprilkain.

Pada metode adisi (penambahan), replikasi atau hibridisasi molekul senyawa

induk, mellui proses sintesi dan kemudian dievaluasi protitipe analog yang lebih

kompleks.

- Adisi molekul

Pada proses ini dilakukan penggabungan dua molekul senyawa dengan gugus

berbedah melalui ikatan yang relative lemah, seperti ikatan ion dan ikatan

hydrogen. Contohnya metenamin mendelat (gabungan metenamin dan asam

mandelat), dimenhidrinat (difenhidramin dan asam 8-kloroteofilinat), guatifilin

(gliserilguaiakolat dan teofilin), dan merkurifolin (merkuri organic dn teofilin).

- Replikasi molekul

Pda proses ini dilakukan penggabungan gugus ataumolekul yang identik,

melalui pembentukan ikatan kovalen atau jembatan gugus tertentu.

Penggabungan dua molekul identik disebut duplikasi, tiga molekul

identik :triplikasi, 4 molekul identik: tetraplikasi dan n-plikasi. Contoh

duplikasi molekul: dari sumber alam (dikumarol, β-karoten, spartein dan

xantosilin), dari proses sintesis (alverin, demekarium, suksinilkolin,

dekualinium klorida, diklorofen, disulfiram, fentiklor,

heksaklorofen,heksaflurenium bromide, heksoprenalin, pentamidin, stilbamidin

isetionat dan tiafibrat). Triplikasi molekul : pentrinitil dan tribenosid.

10

Tetraplikasi: pentaeritritol tetranitrat dan nikofurat. n-plikasi: simeticon dan

resin kolestriamin.

- Hibridisasi molekul

Pada proses ini dilakukan pengabungan gugus atau molekul yang berbeda

melalui pembentukan ikatan kovalen. Contohnya asetaminosalol (asetosal dan

asetaminofenum), febarbital (fenobarbital dan meprobamat), estramustin

(estradiol dan nitrogen mustar), piroksisilin (sulfasalazin dan amoksisilin),

prednimustin (prednisone dan klorambusil), sulfasalazin (sulfapiridin dan asam

aminosalisilat) dan sultamisilin (sulbaktam dan ampisilin.

BAB III

PENUTUP

Modifikasi struktur molekul obat bertujuan untuk usaha mengembangkan senyawa

pengganti bagi senyawa yang telah ada, usaha mengubah spektrum senyawa penuntun, dan

usaha mengatur farmakokinetik senyawa, dan menemukan gugus farmakoporin.

11

Modifikasi struktur dapat dilakukan dengan 4 cara, yaitu: peragaman substitusi,

pemasukan ikatan rangkap, peragaman struktur cincin, dan pemangkasan penambahan

ukuran molekul.

12