MINISTERUL EDUCAŢIEI NAŢIONALE ŞI CERCETĂRII ŞTIINŢIFICE

UNIVERSITATEA DIN ORADEA

ŞCOALA DOCTORALĂ DE ŞTIINŢE BIOMEDICALE

DOMENIUL MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

VALOAREA PREDICTIVĂ A BIOMARKERILOR

MULTIPLI DE ORGAN ÎN ESTIMAREA RISCULUI

CARDIOVASCULAR ÎN DIABETUL ZAHARAT TIP 2 ŞI

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ESENŢIAL

Coordonator ştiinţific:

Prof. Univ.Dr. Mircea-Ioachim Popescu

Doctorand:

Dr. Loredana Mădălina Popa

Oradea

2017

CUPRINS

Listă de abrevieri .............................................................................................. 4

Introducere........................................................................................................ 7

Partea I-a

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

Cap.1. Predicţia riscului CV în grupul populaţional cu DZ tip 2 şi HTA .. 10

1.1. Scoruri de risc pentru cuantificarea riscului CV: valoare predictivă,

utilitate clinică în populaţia specială cu DZ tip 2 şi HTA ......................... 10

1.2. Factori tradiţionali de predicţie a riscului cardiovascular:

consideraţii clinice, perspective ................................................................. 14

1.3. Factori nontradiţionali (biomarkeri) de predicţie a riscului

cardiovascular: consideraţii clinice, perspective ....................................... 21

Cap.2. Biomarkeri ai controlului glicemic şi riscul cardiovascular............ 29

Cap.3. Mecanisme asociate prediabetului şi diabetului care cresc riscul

cardiovascular .................................................................................................... 33

Cap.4. Cardiomiopatia diabetică şi hipertensivă........................................... 42

Partea a II-a

CONTRIBUŢIE PERSONALĂ

Cap.5. Ipoteza de lucru.Obiectivele cercetării .............................................. 47

5.1. Ipoteza de lucru ................................................................................... 47

5.2. Obiectivele cercetării .......................................................................... 48

Cap.6. Material şi metodă................................................................................. 49

6.1. Participanţii la studiu – criterii de selecţie .......................................... 49

6.2. Instrumente de cercetare ..................................................................... 51

6.3. Procedura de cercetare ........................................................................ 51

6.4. Analiza statistică ................................................................................. 58

Cap.7. Rezultate................................................................................................ 61

7.1.Caracteristicile lotului studiat............................................................ 61

7.2.Analiza asocierii dintre factorii de risc cardiovasculari convenţionali

şi parametrii studiaţi pentru calitatea controlului glicemic ........................ 69

7.3. Riscul cardiovascular evaluat în mod convenţional ........................... 79

7.4. Controlul glicemic şi riscul SCORE bazat pe factori de risc

tradiţionali.................................................................................................. 85

7.5. Biomarkerii multiplii de organ ........................................................... 89

7.6. Predicţia riscului cardiovascular prin intermediul biomarkerilor ....... 98

Cap.8. Discuţii.................................................................................................... 104

Cap.9. Concluzii................................................................................................ 115

Bibliografie ........................................................................................................ 118

Listă lucrări publicate ..................................................................................... 126

Listӑ de abrevieri

ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes

ACOMI arteriopatie cronicӑ obliterantӑ a membrelor inferioare

ADO antidiabetice orale

ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease

AGE advanced glycosilation end products (produşi finali de glicozilare avansatӑ)

AINS antiinflamatoare nesteroidiene

Apo apolipoproteina

AVC accident vascular cerebral

BCR boalӑ cronicӑ de rinichi

BCV boalӑ cardiovascularӑ

BNP brain natriuretic peptide (peptid natriuretic cerebral)

CI cardiopatie ischemicӑ

CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

CMN celule musculare netede

CT colesterol total

CV cardiovascular

DZ diabet zaharat

DPP-4 inhibitors of dipeptidyl peptidase 4 (inhibitorii dipeptidil peptidazei 4)

ECG electrocardiogramӑ

EMP endothelial microparticles ( microparticule endoteliale)

EPC endothelial progenitor cells ( celule endoteliale precursoare)

FIA fibrilaţie atrialӑ

FMD flow mediated dilatation ( vasodilataţia mediatӑ de flux)

GAJ glicemie a jeun

e GFR estimated glomerular filtration rate ( ratӑ de filtrare glomerularӑ estimatӑ)

G6P Glucozo-6- fosfat

GLP-1 glucagon like peptide 1

GPP glicemie postprandialӑ

HbA1c hemoglobinӑ glicatӑ

HDL high density lipoproteins (lipoproteine cu densitate înaltӑ)

HTA hipertensiunea arterialӑ

HVS hipertrofie de ventricul stâng

IDL intermediate density lipoproteins ( lipoproteine cu densitate intermediarӑ)

IEC inhibitor de enzimӑ de conversie

IGB indice gleznӑ-braţ

IL interleukine

IM infarct miocardic

IMC indice de masӑ corporalӑ

IMT intima media thickness ( grosime intimӑ-medie)

IR indice de rezistivitate renalӑ

LDL low density lipoproteins ( lipoproteine cu densitate joasӑ)

Lp(a) lipoproteina a

MDRD Modification of Diet in Renal Disease

NO nitric oxide (oxid nitric)

OMS Organizaţia Mondialӑ a Sӑnӑtӑţii

PAI-1 inhibitorul activatorului tisular al plasminogenului

hs PCR proteina C reactivӑ cu sensibilitate înaltӑ

PP perete posterior al ventricului stâng

PWV pulse wave velocity ( velocitatea undei pulsului)

RCT reverse cholesterol transport ( transport invers de colesterol)

RFG ratӑ de filtrare glomerularӑ

RMN rezonanţӑ magneticӑ nuclearӑ

SCORE Systematic COronary Risk Evaluation

SIV sept interventricular

SM sindrom metabolic

SU sulfoniluree

TA tensiune arterialӑ

TAD tensiune arterialӑ diastolicӑ

TAS tensiunea arterialӑ sistolicӑ

TGL trigliceride

TNF factor de necrozӑ tumoralӑ

TTGO test oral de toleranţӑ la glucozӑ

UAE urinary albumin excretion (excreţie urinarӑ de albuminӑ)

UACR urine albumin-to-creatinin ratio (raport albuminӑ/creatininӑ urinarӑ)

UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study

VLDL very low density lipoproteins ( lipoproteine cu densitate foarte joasӑ)

Introducere

DZ tip 2 se caracterizează prin perturbarea secreţiei/sensibilităţii la insulină

cu implicaţii asupra metabolismului glucidic, fiind însă important de menţionat şi

impactul asupra unor alte clase de macronutrienţi, proteinele şi lipidele. Referitor la

metabolismul lipidic DZ tip 2 se asociază cu-n profil lipoproteic proaterogen,

concentraţia crescută a particulelor LDL-c mici şi dense, concentraţia crescută a

particulelor care conţin o moleculă de apo-B- inclusiv VLDL, LDL, IDL, Lp(a) - şi

concentraţia redusă a HDL-c, cu rol protector antiaterogen, reprezintă factori

independenţi de risc CV, determinarea fiecărui parametru în parte fiind esenţială în

estimarea corectă a riscului de a dezvolta evenimente CV ischemice. Evaluarea prin

metode avansate a patternului lipoproteic şi a etiologiei se impune în cazul subiectul

cu DZ tip 2, fiind bine cunoscut faptul că forme primare de dislipidemie pot coexista

cu DZ, după cum complicaţiile cronice ale DZ, spre exemplu nefropatia diabetică pot

exacerba modificările calitative şi cantitative ale fracţiunilor lipidice. Determinarea

fenotipului lipidic prin aceste metode avansate este utilă în reclasificarea pacienţilor în

special a celor încadraţi într-o categorie de risc CV intermediar, categorie în care au fost

iniţial distribuiţi în funcţie de identificarea factoriilor tradiţionali de risc CV inclusiv a

profilului lipidic standard. Dacă pe lângă determinarea avansată a profilului lipidic este

posibilă şi detectarea, cuantificarea şi monitorizarea unor biomarkeri asociaţi cu riscul

de a dezvolta complicaţii microvasculare diabetice, în special afectare renală,

biomarkeri precum UAE, RFG, cistatin C atunci se pot obţine rezultate superioare. Pe

lângă aceşti parametri, un alt factor care prezintă relevanţă în cuantificarea riscului CV,

statusul hiperglicemic poate fi apreciat prin determinarea unor markeri precum HbA1c,

GAJ, GPP. Pot prezenta de asemenea relevanţă şi markeri ai statusului proinflamator,

menţionând faptul că ţesutul adipos visceral în exces la pacientul cu DZ tip 2 eliberează

adipokine, inclusiv proteină C reactivă, recomandându-se determinarea acesteia printr-o

metodă înalt sensibilă. Protocolul de studiu a fost conceput pornind de la observaţiile

mai sus menţionate, considerând că tema de studiu este de interes, în contextul actual al

epidemiei de DZ tip 2. Construirea unui model valid de estimare a riscului de

complicaţii CV asociate DZ este necesară pentru dezvoltarea unor strategii cost

eficiente de management terapeutic a DZ, fiind de preferat investiţiile şi

subvenţionarea terapiilor non-intervenţionale/ intervenţionale adresate reducerii

riscului CV în DZ, pentru a evita costurile ulterioare asociate îngrijirii complicaţiilor.

Partea I-a

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

Capitolul 1

PREDICŢIA RISCULUI CARDIOVASCULAR ÎN GRUPUL

POPULAŢIONAL CU DZ TIP 2 ŞI HTA

1.1.Scoruri de risc pentru cuantificarea riscului CV: valoare predictivă, utilitate

clinică, în populaţia specială cu DZ tip 2 şi HTA

Modelele predictive care apreciază riscul pentru BCV aterosclerotică, bazate pe

factori de risc convenţionali, între care menţionez vârsta, sexul, statusul de fumător,

colesterolul total, tensiunea arterială sistolică, istoricul familial de boală coronariană

prematură, sunt eficiente, dar nu suficiente.The Framingham Heart Study iniţiat în 1948

a identificat 6 factori majori de risc şi a susţinut utilitatea lor în calcularea scorului

(Framingham Risk Score) care apreciază riscul individual de BCV pe o perioadă de 10

ani [1]. Scorul Framingham prezintă următoarele caracteristici: utilizează 6 factori de

risc, în funcţie de care se poate realiza o stratificare în 3 clase de risc şi oferă predicţie

pentru evenimente coronariene majore. Prezintă următoarele dezavantaje: se bazează

strict pe populaţia americană inclusă în studiu, subevaluează riscul la persoanele cu mai

mulţi factori de risc şi nu oferă predicţie pentru evenimente cerebrovasculare [1].

Numeroase studii prospective ulterioare au confirmat impactul major al acestor

factori, cunoscuţi ca factori de risc tradiţionali sau convenţionali. În acelaşi timp au

propus alternative de evaluare a riscului CV pe o perioadă de 10 ani. În acest moment

3 metode sunt acceptate şi menţionate în ghiduri: scorul Framingham, diagrama SCORE

şi scorul UKPDS. Diagrama SCORE este echivalentul scorului Framingham, cu

aplicabilitate în populaţia europeană. Scorul UKPDS, este special conceput pentru

persoanele cu DZ tip 2 deoarece utilizează 10 factori de risc, între care factori specifici

diabetului, durata diabetului şi valoarea HbA1c [2].

Unii investigatori recunosc contribuţia factorilor de risc tradiţionali dar

consideră că modelele de predicţie pe 10 ani subestimează riscul CV, în special în

populaţia tânără şi la sexul feminin [3]. Pentru a îmbunătăţi predicţia, ar fi mai relevantă

calcularea riscului pe o perioadă de 20, 30 de ani. În anul 2009 Pencina et al. a

prezentat rezultatele unui studiu în care a determinat riscul CV pe o perioadă de 30 de

ani. Lotul de studiu a inclus 4506 subiecţi- 2333 femei şi 2173 bărbaţi. Toţi subiecţii

provin din lotul de 5209 înrolaţi în studiul Framingham în anul 1971 şi sunt

descendenţi ai cohortei iniţiale din anul 1948. A demonstrat importanţa factorilor de

risc standard în predicţia pe termen lung. A obţinut diferenţe semnificative în

aprecierea riscului pentru următoarele categorii incluse în studiu: bărbaţi şi femeiîn

vârstă de 25 de ani şi femei în vârstă de 45 de ani [3]. Spre exemplu algoritmul de

predicţie pe 10 ani sugerează un risc neglijabil pentru femeile şi bărbaţii în vârstă de 25

de ani. În timp ce modelul de predicţie pe 30 de ani indică un risc de aproape 10 ori mai

mare [3].

Referitor la limitele acestui studiu, investigatorii au studiat impactul factorilor de

risc tradiţionali, dar nu au analizat efectul biomarkerilor, deoarece aceştia nu erau

disponibili în 1971, la prima evaluare a subiecţilor. O a doua limită se referă la faptul

că nu a fost luat în considerare timpul de expunere la un anumit factor de risc, spre

exemplu cazul unui subiect, fumător la înrolare la inceputul anilor 70, care a întrerupt

ulterior fumatul [3].

Alţi investigatori susţin că doar identificarea unor biomarkeri adiţionali ar

reuşi să crească acurateţea, cunoscuţi ca factori de risc nontradiţionali. Această abordare

este justificată de observaţia că aproximativ 10-20% din pacienţii cu BCV nu prezintă

nici un factor de risc tradiţional [4]. O mare parte dintre cei studiaţi sunt biomarkeri ai

afectării vasculare aterosclerotice, în diverse etape de evoluţie: placă aterosclerotică

stabilă, vulnerabilă, tromboză, ischemie, necroză. Mai precis, este vorba despre markeri

asociaţi lipoproteinelor:trigliceridele, apo-b, Lp (a), fosfolipaza A2, markeri asociaţi

inflamaţiei vasculare: PCR, IL 6,10,18, TNF α şi markeri asociaţi trombozei:

fibrinogen, homocisteina, inhibitorul activatorului de plasminogen, factorul von

Willebrand. La aceştia se adaugă markeri ai stresului oxidativ, ai disfuncţiei endoteliale,

ai disfuncţiei renale, ai disfuncţiei ventriculare şi chiar markeri ai lezării celulei

miocardice, spre exemplu: peptidele natriuretice, insulina, adiponectina, leptina, feritina,

HbA1c, albumina urinară, raportul albumină/creatinină, renina, indicele gleznă-braţ,

velocitatea undei pulsului.Prin prezentarea celor de mai sus am realizat o exemplificare

a termenului de biomarker, un număr mult mai mare fiind subiectul unor studii de

actualitate.

Doar un număr redus de studii a evaluat predicţia riscului CV analizând mai

mulţi markeri. Un studiu ale cărui rezultate au fost publicate în anul 2010 a urmărit să

demonstreze contribuţia a 18 biomarkeri în înbunătăţirea predicţiei [5]. Studiul s-a

realizat în populaţia feminină, pe un lot de 321 subiecţi cu BCV şi un lot control de 743

subiecţi fără BCV constituită, femei la menopauză cu vârsta cuprinsă între 50 şi 79 de

ani. Dintre cei 5 markeri ai inflamaţiei evaluaţi doar IL6 s-a asociat în mod semnificativ

cu riscul pentru BCV dar nu a reuşit să crească acurateţea predicţiei. Aceeaşi observaţie

pentru 3 markeri asociaţi trombozei, D-dimerul, factorul VIII, factorul von Willebrand

dovedind rolul sistemului hemostatic în boala vasculară aterosclerotică. Autorii au

propus un model de predicţie care să includă aceşti 4 biomarkeri şi au obţinut o

îmbunătăţire moderată a algoritmului care se bazează pe factorii de risc convenţionali

[5].

O lucrare publicată în acelaşi an, 2010, a apreciat valoarea predictivă a 30 de

biomarkeri în estimarea riscului CV pe o perioadă de 10 ani, pe baza analizei datelor

furnizate de două studii epidemiologice prospective. Primul studiu realizat pe un

număr de 3870 bărbaţi şi 4045 femei, cel de-al doilea incluzând 2551 subiecţi de sex

masculin. Doar NT-pro BNP, PCR şi troponina I s-au asociat semnificativ statistic cu

BCV [6]. Pornind de la această observaţie autorii au conceput un model de predicţie în

care au inclus cei 3 biomarkeri nontradiţionali, care s-a dovedit a fi superior în

aprecierea riscului CV comparativ cu modelul convenţional [6].

Trebuie precizat că în final nici unul dintre biomarkeri, evaluat în mod

individual, nu a îndeplinit toate criteriile necesare pentru a fi considerat clinic

relevant.Prin urmare rezultatele sunt contradictorii, există posibilitatea ca valoarea

predictivă a biomarkerilor să difere în funcţie de populaţia studiată şi să fie necesară

adaptarea modelelor predictive în funcţie de etnia subiecţilor sau special concepute

pentru grupele cu risc crescut, subiecţi cu dislipidemii monogenice sau DZ tip 2.

Impactul unor factori precum etnia, statusul socio-economic, regiunea

geografică în cuantificarea riscului CV în populaţia specială reprezentată de subiecţii

cu DZ explică interesul continuu pentru dezvoltarea şi validarea modelelor de

predicţie a riscului CV special concepute pentru a fi aplicate la nivel naţional sau

regional. Menţionez, ecuaţia de evaluare a riscului ADVANCE, ecuaţia

FREMANTLE (Australia) [7], ecuaţia de risc Diabetes Cohort Study –DCS (Noua

Zeelandă) [8], ecuaţia registrului suedez naţional de diabet- SNDR, modelul de risc

Hong Kong, modelele de risc UKPDS 56, UKPDS 68 şi UKPDS 82 [9, 10, 11]

variantele fiind updatate pe măsură ce au devenit disponibile date suplimentare

referitoare la apariţia de noi factori de risc CV, respectiv noi evenimente majore CV,

prin urmărirea post studiu a cohortei incluse în UKPDS, date care nu au fost

disponibile la evaluările precedente. Extinderea perioadei de urmărire a participanţilor

post studiu, înaintarea în vârstă, durata mai lungă a DZ explică înregistrarea unor

asocieri semnificative statistic care nu au fost evidenţiate în modelele precedente, spre

exemplu în UKPDS 68 cardiopatia ischemică s-a asociat pozitiv cu riscul de infarct

miocardic, în varianta UKPDS 82 CI s-a asociat pozitiv şi cu riscul de accident

vascular cerebralischemic şi cecitate. O altă ecuaţie de evaluare a riscului CV concepută

utilizând date colectate de la subiecţii incluşi în studiul ADVANCE, urmăriţi pe o

perioadă de 4.5 ani post studiu propune estimarea riscului CV în DZ, în funcţie de

vârsta la diagnostic, durata diabetului, sex, presiunea pulsului, HTA, FIA, retinopatie,

HbA1c, UACR, non-HDLc. Modelul propus a fost validat într-o cohortă independentă

de pacienţi cu DZ tip 2, rezultatele fiind similare, autorii susţinând utilizarea modelului

pentru cuantificarea şi intensificarea tratamentului factorilor de risc CV în DZ. Pornind

de la observaţia conform căreia nu există un model de predicţie a riscului CV în

Australia grupul de studiu Fremantle a dezvoltat o ecuaţie finală care a inclus ca şi

factori de risc vârsta, sexul, evenimente CV în antecedente, UACR, HbA1c, HDLc, dar

şi descendenţa europeană sau aborigenă [7].

Construirea unui model valid de estimare a riscului de complicaţii CV asociate

DZ este necesară pentru dezvoltarea unor strategii naţionale/regionale cost eficiente

de management terapeutic a DZ, fiind de preferat investiţiile şi subvenţionarea

terapiilor non-intervenţionale/ intervenţionale adresate reducerii riscului CV în DZ,

pentru a evita costurile ulterioare asociate îngrijirii complicaţiilor.

Date suplimentare au fost furnizate de studiile largi de asociere a genomului

uman- GWAS, care urmăresc identificarea factorilor de risc genetici. Prin această

metodă au fost identificaţi loci care predispun la BCV.La nivelul a 5 dintre aceştia se

localizează gene asociate metabolismului lipidic şi 8 loci a căror funcţie nu a fost

descifrată. Surprinzătoare fiind observaţia că nici o genă de risc identificată de aceste

studii nu a fost asociată cu biomarkerii inflamaţiei sau trombozei [12].

1.2. Factori tradiţionali de predicţie a riscului cardiovascular: consideraţii clinice,

perspective

O lungă perioadă de timp, ghidurile de hipertensiune inclusiv ghidul USA Joint

National Committee din 2003 au considerat valorile tensiunii arteriale ca fiind singurele

care influenţează riscul cardiovascular. Pentru prima dată, Ghidul Societăţii Europene

de Cardiologie ESH-ESC publicat în anul 2003, precizează că cea mai mare parte a

populaţiei hipertensive prezintă şi alţi factori de risc asociaţi, a căror prezenţă

concomitentă contribuie la creşterea riscului cardiovascular [13]. Rezultatele studiilor

epidemiologice EUROASPIRE I, II şi III, care vor fi prezentate în cele ce urmează au

contribuit la actualizarea ghidurilor de hipertensiune şi sunt deosebit de utile în

elaborarea unor strategii de prevenţie a riscului CV.

Ghidul Societăţii Europene de Cardiologie publicat în anul 2007 [14] propune

următoarea stratificare a riscului CV, cu precizarea că riscul scăzut, moderat, înalt şi

foarte înalt se referă la riscul de evenimente cardiovasculare pe o perioadă de 10 ani.

Conform acestei stratificări, pacienţii hipertensivi care asociază DZ, sindrom metabolic,

leziuni subclinice de organ sunt consideraţi un subgrup cu risc CV înalt sau foarte înalt

cărora li se adresează măsuri mai agresive de tratament. Ghidul pentru managementul

HTA consideră grupele cu risc înalt şi foarte înalt similare din punct de vedere a

strategiilor terapeutice [14].

Tabel 1.1. Stratificarea riscului cardiovascular, adaptat după ghidul Societăţii Europene

de Cardiologie publicat în anul 2007 [14].

Alţi factori de risc,

leziuni organice

subclinice

TA

normală

TA

normal

înaltă

HTA grad I HTA grad II HTA grad III

Fără factori de risc mediu mediu adiţional

scăzut

adiţional

moderat

adiţional

înalt

1-2 factori de risc adiţional

scăzut

adiţional

scăzut

adiţional

moderat

adiţional

moderat

adiţional foarte

înalt

3 sau mai mulţi

factori de risc

adiţional

moderat

adiţional

înalt

adiţional

înalt

adiţional

înalt

adiţional foarte

înalt

BCV sau renală

constituită

adiţional

foarte înalt

adiţional foarte

înalt

adiţional foarte

înalt

adiţional foarte

înalt

adiţional foarte

înalt

La persoanele cu risc înalt obiectivele prevenţiei cardiovasculare sunt:

∑Tensiune arterială < 130/80 mmHg

∑Colesterol total < 175 mg/dl

∑LDL colesterol< 100 mg/dl

∑Glicemie bazală < 110 mg/dl

∑HbA1c< 6,5% [2].

Studiile EUROASPIREau urmărit atingerea acestor obiective într-un lot de

pacienţi cu BCV constituită sau pacienţi cu risc cardiovascular înalt aflaţi sub

tratament hipertensiv şi/sau hipolipemiant şi/sau antidiabetic [15]. Aceste studii au

evidenţiat o prevalenţă crescută a stilului de viaţă pro-risc şi au identificat ca şi limită în

atingerea valorilor ţintă ale tensiunii arteriale şi lipidelor, utilizarea suboptimală a

terapiei medicamentoase. Cele trei studii au urmărit controlul factorilor de risc CV, cu

precizarea că în EUROASPIRE III faţă de studiile precedente, un număr mai mare de

subiecţi a primit tratament medicamentos pentru dislipidemie şi/sau controlul valorilor

tensionale. În consecinţă s-a înregistrat un progres semnificativ în managementul

dislipidemiei ca şi rezultat al terapiei mai intensive cu statine, dar nu s-a observat nici o

îmbunătăţire în controlul tensiunii arteriale, aproape 2/3 ( 61%) nu au atins valoarea

tensională ţintă [15]. În noiembrie 2007 în România a fost iniţiată o continuare a

studiului EUROASPIRE III, presupunând implementarea unor măsuri suplimentare mai

agresive, de intensificare a tratamentului, pentru a reduce riscul de apariţie a bolilor CV

în populaţia cu risc înalt. 78% dintre subiecţii incluşi au prezentat HTA, 60%

dislipidemie, 18,4 % dintre subiecţi diabet, 37,9% dintre subiecţii incluşi au asociat doi

dintre factorii de risc, 6,15% au prezentat trei factori de risc ( dislipidemie, HTA, DZ).

Referitor la eficienţa tratamentului la pacienţii hipertensivi, nivelele ţintă ale valorilor

tensionale au fost atinse într-o proporţie redusă (44%). În cazul diabeticilor, doar la un

procent de 34.7% s-a reuşit meţinerea HbA1c la nivelul recomandat de ghidurile actuale

[15]. Explicaţii posibile pentru acest răspuns suboptimal sunt lipsa de complianţă la

tratament, costurile care au limitat utilizarea în practică a asocierilor medicamentoase

cu eficacitate superioară, titrarea necorespunzătoare a dozelor administrate, creşterea

speranţei de viaţă, care explică extinderea perioadei de expunere la factori de risc şi

comorbidităţi multiple.

Pornind de la aceste observaţii se constată că pacienţii cu risc CV înalt/ foarte

înalt trebuie să beneficieze de un control multifactorial, prin intermediul unei strategii

mai agresive, aplicată intensiv şi precoce, considerând că obiectivele sunt mai stricte

în acest subgrup comparativ cu pacienţii cu risc mai scăzut. Managementul

multifactorial în mod obligatoriu cuprinde ca şi primă etapă optimizarea stilului de viaţă

care include măsuri precum evitarea factorilor de stress cotidian, renunţarea la fumat,

activitate fizică adaptată capacităţii de efort, dietă individualizată în funcţie de IMC. O a

doua etapă obligatorie este introducerea farmacoterapiei, pentru obţinerea controlului

glicemic, tensional, lipidic şi a altor factori de risc controlabili prin tratament

medicamentos [2]. A se lua însă în considerare că răspunsul la tratament este influenţat

şi de factorii identificaţi în studiile EUROASPIRE care limitează eficacitatea terapiei.

Pentru a demonstra necesitatea controlului multifactorial, voi prezenta

rezultatele unui studiu publicat la sfârşitul anului 2011, al cărui obiectiv a fost să

aprecieze importanţa controlului concomitent a doi factori de risc, valoarea HbA1c şi

raportul CT/ HDL colesterol într-un lot semnificativ de pacienţi diabetici [16]. Au fost

incluşi 22.135 subiecţi cu DZ tip 2, 15% dintre aceştia prezentând în antecedente BCV.

Studiul a fost iniţiat în 2002 şi s-a desfăşurat pe o perioadă de 5 ani în care s-au realizat

actualizări periodice ale valorilor medii ale HbA1C, raportului CT/HDL şi s-au

înregistrat numărul de evenimente CV majore fatale/nonfatale diagnosticate la subiecţi.

La finalul perioadei de 5 ani s-au obţinut următoarele rezultate: 43% dintre participanţi

urmau tratament hipolipemiant, 38% tratament cu antidiabetice orale, 18% ADO asociat

cu insulină, 21% doar insulină, restul diabeticilor fiind controlaţi prin dietă. Valoarea

medie a raportului CT/HDL =72 mg/dl, şi valoarea medie a HbA1c = 7.07%. Pe durata

studiului s-au înregistrat un număr de 2349 evenimente CV majore fatale/ nonfatale.

După prelucrarea statistică a datelor s-a observat o asociere mai importantă a riscului

pentru evenimente CV cu valoarea raportului CT/HDL faţă de valoarea HbA1c.

Această concluzie este în concordanţă şi cu rezultatele altor studii, care au urmărit acest

parametru, dar care au inclus pacienţi diabetici nou diagnosticaţi. O altă concluzie

importantă este că acei subiecţi care au prezentat valori crescute ale ambilor parametri

au prezentat risc CV mult mai mare decât cei la care un singur parametru a fost

modificat. Din aceste concluzii reiese că tratamentul optimal al HbA1c şi raportului

CT/HDL este important pentru reducerea riscului CV [16].

În cele ce urmează voi detalia managementul tensiunii arteriale la pacienţii cu

risc înalt sau foarte înalt. Trebuie precizat că nu există la ora actuală un consens referitor

la momentul optim pentru iniţierea terapiei şi asocierile de antihipertensive prin care se

realizează controlul tensional la pacientul diabetic.

Există studii care susţin introducerea monoterapiei cu inhibitor de enzimă de

conversie sau sartan la diabeticul cu TA normală, având în vedere efectele

renoprotectoare ale blocării sistemului renină-angiotensină.În martie 2012 în revista

Diabetologia a fost publicată o metaanaliză care a confirmat eficacitatea şi siguranţa

monoterapiei cu IEC sau sartan faţă de alte hipotensoare sau placebo la pacienţii

diabetici [17]. Au fost selectate studii clinice care au urmărit efectele medicaţiei asupra

a cel puţin unuia dintre următorii parametrii: microalbuminurie, macroalbuminurie,

regresia albuminuriei, nivelul creatininei serice, complicaţii microvasculare. Comparativ

cu placebo beneficiul IEC/ sartanului a fost semnificativ statistic pentru toţi parametrii

analizaţi cu excepţia microalbuminuriei. S-a obţinut o reducere cu 24% a riscului de

dublare a valorii creatininei, cu 15% a riscului pentru complicaţii microvasculare, cu

55% a riscului de progresie spre macroalbuminurie şi un efect superior cu 17% in

regresia albuminuriei.Comparativ cu alte hipotensoare rezultatele au fost în favoarea

IEC/sartanului. Prin blocarea sistemului renină-angiotensină s-a obţinut o reducere

semnificativă statistic cu 34% a riscului de dublare a valorii creatininei, cu 29% a

riscului de progresie spre macroalbuminurie şi un efect superior cu cu 16% în regresia

albuminuriei.Referitor la efectul asupra microalbuminuriei riscul a fost mai redus în

grupul cu sartan/IEC, dar fără semnificaţie statistică. Această metaanaliză a demonstrat

beneficiul administrării IEC/sartanului. Regresia albuminuriei, reducerea riscului de

macroalbuminurie şi de dublare a valorii creatininei serice sugerează că există un efect

renoprotector specific al IEC/sartanului independent de efectul hipotensor. Afectarea

renală amplifică riscul CV al pacientului diabetic, prin urmare trebuie subliniat rolul

central al blocanţilor sistemului renină-angiotensină în stabilirea unei strategii

terapeutice [17].

Pentru atingerea valorilor tensionale ţintă la pacienţii diabetici hipertensivi,

monoterapia nu este indicată, sunt necesari minim doi agenţi terapeutici.Referitor la

valoarea tensională ţintă la pacienţii diabetici hipertensivi, ghidul european publicat în

anul 2007 recomandă menţinerea TA sub 130/80 mm/Hg. Aceste valori sunt

considerate benefice pacientului diabetic, contribuie la scăderea riscului CV pe termen

lung, diminuarea mortalităţii asociată diabetului şi HTA şi prevenirea complicaţiilor

macro şi microvasculare.

Studii precum UKPDS [18], HOT [19], ABCD [20] au demonstrat o reducere a

mortalităţii cardiovasculare la pacienţii diabetici la care prin tratament intensiv s-au

obţinut valori ale diastolicei între 77 şi 82 mm/Hg. În toate aceste studii însă prin

tratamentul antihipertensiv administrat nu s-au obţinut valori ale sistolicei sub 140 mm/

Hg.Un alt studiu care a urmărit relaţia între valoarea sistolicei şi incidenţa

complicaţiilor a demonstrat o creştere a incidenţei începând cu valori ale sistolicei

de 120 mm/Hg. Fiecare scădere cu 10 mm/Hg s-a asociat cu o reducere cu 12% a

tuturor complicaţiilor, cu 15% a mortalităţii şi cu 11% a ratei de IM [18].

Studii recente au examinat dacă asocierea unui IEC cu-n sartan are beneficii

clinice superioare în reducerea riscului cardiovascular. Aceşti agenţi blochează sistemul

renină angiotensină aldosteron prin mecanisme de acţiune diferite, în consecinţă ar

putea avea efecte cumulative asupra reducerii tensiunii arteriale. Studiul ONTARGET

[21] s-a desfăşurat la pacienţi cu boală cardiovasculară sau diabetici.Pacienţii au fost

repartizaţi în 3 subgrupuri, care au urmat monoterapie cu ramipril, cu telmisartan sau

terapie combinată.Deşi prin terapie combinată s-au obţinut valori ale tensiunii arteriale

sistolice cu 2-3 mm/Hg mai mici faţă de celelalte subgrupuri, nu s-a constatat o reducere

semnificativă statistic a riscului de deces prin BCV sau risc de evenimente

cardiovasculare majore – IM, AVC. Un număr mare de subiecţi incluşi în grupul cu

terapie combinată au prezentat hipotensiune simptomatică, sincope, diaree,

hiperpotasemie, afectarea funcţiei renale.Prin urmare acest studiu a demonstrat mai

multe efecte adverse şi nici un avantaj adiţional în cazul asocierii ramipril- telmisartan

[21].

Datorită implicării sale în procesul de aterogeneză, nivelul crescut alLDL

colesterolului este considerat prima ţintă terapeutică în tratamentul hipolipemiant al

pacientului cu DZ tip 2, reducerea LDL cu statine determinând scăderea riscului de

evenimente cardiovasculare. Referitor la controlul LDL-colesterolului, se acceptă ca

având beneficii atingerea unei valori ţintă < 100mg/dl.

Heart Protection Study [22] şi Collaborative Diabetes Study [23] au demonstrat

în mod independent beneficiul monoterapiei cu statină la pacienţii diabetici cu

dislipidemie aterogenă fără boală cardiovasculară clinic manifestă. Subiecţiilor li s-a

administrat simvastatină, respectiv atorvastatină, care au determinat o reducere cu 33%,

respectiv 40% a LDL, asociată cu o scădere cu 31% respectiv 37% a riscului

cardiovascular. Reducerea riscului CV a fost relativ uniformă cu scăderea valorii LDL,

independent de valorile la debut ale LDL şi celorlalte lipide. Pe lângă reducerea

nivelului colesterolului total şi LDL, statinele cresc uşor HDL şi reduc TGL cu-n

procent direct proporţional cu concentraţia iniţială a acestora.

Conform principiului intensificarea terapiei- rezultate superioare, câteva studii

au examinat eficacitatea asocierii de hipolipemiante. Spre exemplu studiul

ENHANCE[24] a apreciat rata progresiei aterosclerozei, utilizând ca şi marker grosimea

intimă-mediedeterminată înainte şi după tratament asociat ezetimib cu simvastatină în

comparaţie cu monoterapia cu simvastatină [24]. Deşi s-au obţinut valori ale LDL-

colesterolului mult mai reduse prin tratament asociat, nu s-au constatat diferenţe ale

IMT după tratament, între cele două loturi de studiu. Studiul SANDS, a urmărit

atingerea unei valori ţintă a LDL- colesterolului <70 mg/dl prin monoterapie cu

statină sau tratament asociat statină cu ezetimib, la pacienţii cu DZ tip 2

[25].Rezultatele au fost similare, în cele două subgrupuri s-au obţinut valoarea ţintă

propusă la iniţierea studiului şi regresia IMT. S-a concluzionat că atingerea unui

obiectiv mai strict are beneficii superioare,fiind demonstrată posibilitatea obţinerii

valorii ţintă atât prin monoterapie cât şi prin tratament asociat [25]. Studii similare sunt

în curs de finalizare, urmând a contribui la clarificarea beneficiilor clinice potenţiale

ale combinaţiei ezetimib-statină.

Pacienţii diabetici beneficiază inclusiv de măsuri de prevenţie secundară a

riscului CV în scopul prevenirii recidivelor şi a mortalităţii. Recent a fost publicat un

studiu care a apreciat eficienţa măsurilor de prevenţie secundară la diabeticii care au

prezentat un eveniment coronarian acut, comparativ cu pacienţii cu risc crescut pentru

DZ, respectiv nondiabetici [26]. Au fost incluşi 1614 subiecţi care au necesitat

spitalizare pentru un eveniment coronarian acut nonfatal în perioada 2005-2006. Toţi

pacienţii au fost investigaţi ecocardiografic, evaluare care a inclus determinarea

dimensiunilor ventricului stâng şi funcţiei acestuia. Ulterior s-a realizat o clasificare în

trei grupuri, primul grup – pacienţi nondiabetici, cel de-al doilea grup- pacienţi cu

scăderea toleranţei la glucoză şi cel de-al treilea grup cu DZ clinic manifest. Prin

optimizarea stilului de viaţă şi farmacoterapie s-a urmărit atingerea unor valori ţintă mai

sticte pentru pacienţii diabetici, de <130/80 mm/Hg pentru TA, şi <70mg/dl pentru LDL

colesterol Valorile ţintă au fost mai permisive în celelalte două grupuri, o valoare <

140/90mm/Hg pentru TA şi <100mg/dl pentru LDL colesterol. Obiectivele stabilite

pentru HDL colesterol şi TGL (>40 mg/dl, respectiv<150mg/dl) au fost identice în cele

trei loturi.. La finalul perioadei de urmărire, în medie de 13,4+/- 2,7 luni, valorile ţintă

mai stricte în grupul de diabetici au fost atinse în procent de 48,9% pentru TA, 55,6%

pentru LDLcolesterol. Rezultatele au fost superioare pentru HDL colesterol şi TGL

(46,1% , 65,1%) [26].

Analiza datelor a indicat faptul că valoarea medie a indicelui de masă corporală

egală cu 30,2 kg/m² a fost semnificativ mai crescută în lotul de pacienţi diabetici, cu o

rată mai mare de comorbidităţi asociate, HTA, ACOMI, insuficienţă renală, cu toate

acestea prognosticul a fost similar între loturile de studiu, independent de statusul

glucometabolic. Studiul a concluzionat că prin programe de reabilitare individualizate-

exerciţiu fizic, dietă, educaţie terapeutică, farmacoterapie, prognosticul diabeticilor şi

nondiabeticilor a fost favorabil. S-a observat că atingerea valorilor ţintă mai stricte

propuse pentru diabetici s-a obţinut cu o frecvenţă mai redusă, prin farmacoterapie

comparabilă cu cea administrată la nondiabetici, sugerând necesitatea intensificării

tratamentului în cazul diabeticilor [26]. Mortalitatea nu s-a asociat cu DZ, în schimb a

fost influenţată de comorbidităţi coexistente precum insuficienţă renală sau ACOMI.

Luând în considerare faptul că fiecare al şaselea subiect a prezentat DZ sau scăderea

toleranţei la glucoză se recomandă evaluarea de rutină a pacienţilor cu BCV, prin

efectuarea TTGO [26].

În anul 2012 este publicat ghidul european al prevenţiei cardiovasculare în

practica clinică [27] care reactualizează ţintele terapeutice recomandate pacientului

diabetic hipertensiv, recomandările curente fiind bazate pe datele obţinute în studii

clinice, o parte dintre aceste studii fiind menţionate anterior:

∑Tensiune arterială ţintă < 140/80 mmHg

∑Colesterol total < 175 mg/dl

∑LDL colesterol< 100 mg/dl, pentru pacienţii cu risc CV foarte înalt cu o ţintă

< 70 mg/dl, de primă intenţie fiind administrarea tratamentului hipolipemiant

cu statină

∑HbA1c< 7%, cu menţiunea că nu există un consens referitor la cele mai

adecvate metode terapeutice pentru atingerea obiectivului, un interes

deosebit se acordă inhibitorilor DPP-4 şi agoniştilor GLP-1, datorită riscului

redus de hipoglicemie, efectelor pozitive asupra menţinerii/scăderii în

greutate şi cu posibile beneficii CV [27].

Referitor la controlul glicemic şi tensional, voi aminti studiile ACCORD [28] şi

UKPDS [18], care au contribuit la stabilirea valorii ţintă optime pentru HbA1c şi

pentru TA. În studiul ACCORD au fost incluşi peste 10000 de subiecţi diabetici cu

antecedente CV sau factori de risc CV asociaţi, randomizaţi în două braţe: care au

beneficiat de tratament intensiv, obiectivul fiind Hba1c < 6% sau de tratament standard,

obiectivul fiind HbA1c între 7-7,9%. Studiul a fost întrerupt prematur după 3,5 ani de

la iniţiere datorită creşterii semnificative a mortalităţii în subgrupul care a beneficiat de

tratament intensiv, creşterea în greutate şi numărul cazurilor de hipoglicemie care au

necesitat spitalizare sau asistenţă medicală fiind semnificativ statistic mai frecvente în

acelaşi subgrup [28].Cu toate acestea, nu s-a putut stabili cu certitudine o relaţie de

cauzalitate între mortalitatea de cauză CV şi valoarea HbA1c, datorită factorilor de risc

CV- creşterea în greutate şi episoadele hipoglicemice- identificaţi în subgrupul tratat

intensiv. S-a testat şi ipoteza beneficiului suplimentar în reducerea riscului CV prin

menţinerea sistolicei sub 120 mm/Hg, rezultatele obţinute nu au avut semnificaţie

statistică, din contră s-au observat mai multe reacţii adverse ale hipotensoarelor. În

studiul UKPDS[18] diabeticii hipertensivi au fost randomizaţi în două loturi, cu terapie

hipotensoare intensivă respectiv standard. În timpul studiului s-a obţinut o reducere

semnificativă a mortalităţii CV în lotul tratat intensiv, cu precizarea că efectul nu s-a

menţinut pe termen lung [29]. Dintre cei 1148 pacienţi diabetici hipertensivi

randomizaţi, 884 au fost monitorizaţi pe o perioadă de 10 ani de la finalizarea studiului,

în primii 5 ani subiecţii au fost evaluaţi clinic, în următorii 5 ani au fost concepute

chestionare pentru aprecierea evoluţiei respectiv calităţii vieţii acestora, înterpretarea

datelor obţinute fiind realizată în funcţie de repartizarea pe loturi de studiu (terapie

hipotensoare intensivă/standard). Diferenţe între valorile tensionale înregistrate în cele

două loturis-au menţinut în primii doi ani de la finalizarea studiului. Ulterior în cazul

subiecţilor trataţi intensiv s-a constatat o reducere treptată a beneficiului asupra

mortalităţii asociată complicaţiilor cronice ale diabetului sau evenimentelor CV în

perioada de 10 ani de urmărire [29].

1.3. Factori nontradiţionali (biomarkeri) de predicţie a riscului cardiovascular:

consideraţii clinice, perspective

Diagnosticarea precoce a leziunilor subclinice de organ este relevantă pentru

pacienţii cu risc cardiovascular înalt, biomarkeri precum hipertrofia de ventricul stâng,

IMT şi microalbuminuria sunt doar o parte dintre factorii determinanţi ai prognosticului

cardiovascular.Prognosticul pacientului fiind influenţat de prezenţa acestor markeri

multipli, recomandabilă pentru aprecierea riscului cardiovascular este evaluarea

multiorganică.

Tabel 1.2. Valoarea predictivă, disponibilitatea, costul unor biomarkeri, adaptat după

[14].

MarkeriValoare predictivă

cardiovascularăDisponibilitate Cost

HVS

Electrocardiografie ++ ++++ +

Ecocardiografie +++ +++ ++

Grosimea intimă-medie +++ +++ ++

Velocitatea undei pulsului +++ + ++

Indice gleznă-braţ ++ ++ +

RFG/ clearance creatinină +++ ++++ +

Albuminurie +++ ++++ +

HVS este marker dovedit de afectare cardiacă. Poate fi apreciată prin metoda

electrocardiografică. Creşterea în volum a miocardului ventricular explică deviaţia

axială stângă şi valoarea indicelui Sokolow-Lyon (S în derivaţia V1+ R în V5-V6) > 38

mm datorită creşterii amplitudinii undelor R în derivaţiile stângi V5-V6. Hipertrofia de

ventricul stâng poate fi determinată şi prin metoda ecocardiografică. O evaluare

completă include măsurarea dimensiunilor SIV, a grosimii PP al ventriculului stâng şi a

diametrului telediastolic ventricular stâng. Hipertrofia concentrică creşte cel mai mult

riscul cardiovascular prin comparaţie cu hipertrofia excentrică şi remodelarea

concentrică [14].

Grosimea intimă-medie determinată prin examenul ecografic al arterelor

carotide este marker al afectării vasculare aterosclerotice. O valoare de peste 0,9 mm

sugerează existenţa leziunilor aterosclerotice, prin urmare o creştere a riscului pentru

evenimente cardiovasculare majore. O metodă mult mai simplă care poate detecta

leziunile vasculare este IGB. O valoare scăzută sub 0,9 are valoare predictivă pentru

dezvoltarea ulterioară a anginei, IM, AVC. Referitor la arterele mari, disfuncţia

endotelială şi rigiditatea arterială sunt modificări vasculare incipiente, care pot evolua

spre disfuncţie de organ. Ca şi marker al rigidităţii arterelor mari, velocitatea carotido-

femurală a undei pulsului este o metodă eficientă pentru evaluarea complianţei

arteriale, limita acestei determinări fiind accesibilitatea redusă. O valoare prag > 12 m/s

este considerată ca fiind element de diagnostic [30].

În anul 2013, Mukamal K.J. et al, a propus utilizarea în practica clinică, a unui

algoritm de predicţie a riscului CV pentru pacienţii vârstnici diabetici, fiind evaluat

beneficiul includerii biomarkerilor nontradiţionali pentru creşterea acurateţii [31].

Pentru aprofundarea relaţiei cauzale diabet zaharat - evenimente cardiovasculare la

subiecţii vârstnici, este necesară identificarea factoriilor de risc în această populaţie şi

mijloacelor de cuantificare a gradului de risc individual. Există controverse referitor la

eficienţa în screeningul bolii cardiovasculare a metodelor precum testul la stress

electrocardiografic şi estimarea computer tomografică a calciului coronarian. Beneficiul

pe termen lung în utilizarea ca metode de screening a acestor investigaţii nu a fost

dovedit, dar având în vedere riscul CV înalt al vârstnicului diabetic, acest grup

populaţional ar putea fi adecvat pentru screening. A fost inclusă în studiu o populaţie de

782 adulţi, cu vârsta de peste 65 de ani, cohortă în care s-a examinat riscul pentru

evenimente cardiovasculare infarct miocardic, accident vascular cerebral, deces de

cauză cardiovasculară pe o perioadă de 10 ani. La luarea în evidenţă, procedurile de

studiu au inclus un istoric medical,examen obiectiv, ECG in repaus şi analize de

laborator. Subiecţii au fost contactaţi şi evaluaţi periodic la fiecare 6 luni, fiind

consemnate orice modificări ulterioare în medicaţia antidiabetică prescrisă. Toate

cazurile de IM, AVC, deces au fost documentate, fiind susţinute de foile de observaţie

din cursul spitalizărilor, valoarea enzimelor cardiace şi rezultatele examinările

imagistice. La înrolare toţi cei 782 de subiecţi diabetici, nu au prezentat nici un

eveniment major CV, insuficienţă cardiacă sau fibrilaţie atrială. În perioda de urmărire

de 10 ani, 131 de evenimente CV au survenit la subiecţi de sex feminin şi 134 la bărbaţi.

Cel mai frecvent a fost AVC, atât la sexul feminin cât şi la cel masculin. A fost

analizată valoarea predictivă a trei modele: un model standard de evaluare a riscului CV

incluzând profilul lipidic, statusul de fumător, TA, medicaţia antidiabetică prescrisă şi

funcţia renală. Un al doilea model incluzând biomarkeri precum PCR, fibrinogen,

albumină, cistatin C, potasiu, acid uric, lipoproteina a, etc., dintre care doar PCR a

îmbunătăţit predicţia riscului CV. Al treilea model a inclus IGB, IMT şi hipertrofia de

ventricul stâng apreciată electrocardiografic [31].

În urma prelucrării datelor s-a obţinut semnificaţie statistică pentru modelul de

predicţie care a inclus vârsta participanţilor, statusul de fumător, valoarea TAS, CT,

HDL-colesterolul, creatinina şi tratamentul cu antidiabetice orale. Biomarkerii

nontradiţionali IGB, hipertrofia de ventricul stâng apreciată alectrocardiografic IMT au

îmbunătăţit modest clasificarea riscului CV în rândul participanţilor. Interpretarea

datelor sugerează contribuţia minimă a biomarkerilor în clasificarea riscului CV în

grupul populaţional studiat [31].

Determinarea PWV, este considerată la ora actuală un procedeu de diagnostic

non-invaziv cu mare acurateţe pentru aprecierea complianţei arteriale [14]. Rigiditatea

arterială este o consecinţă a modificărilor structurale ale peretelui vascular, existând

dovezi şi-n favoarea unei componente funcţionale care contribuie la alterarea

complianţei vasculare. S-a propus implicarea oxidului nitric şi endotelinei. Pornind de la

această ipoteză, numeroase studii au analizat rolul disfuncţiei endoteliale prezentă în DZ

tip 2- caracterizată prin deficit de NO şi exces de endotelină-ca şi factor determinant

al rigidităţii arteriale. Bruno R.M. şi colaboratorii au studiat asocierea existentă între

rigiditatea arterială şi disfuncţia endotelială într-un lot de pacienţi diabetici hipertensivi

[32]. Au fost incluşi 341 subiecţi dignosticaţi cu DZ tip 2 şi/sau hipertensiune arterială,

sub tratament cu ADO şi hipotensoare, find excluşi cei cu boală cronică de rinichi,

insulinotrataţi, cu evenimente cardiovasculare în antecedente, sub tratament cu agenţi

farmacologici cu implicaţii asupra funcţiei vasculare- terapii hormonale, AINSetc.

Monitorizarea tensiunii arteriale şi evaluarea vasculară, incluzând aprecierea funcţiei

endoteliale şi rigiditatea arterială au fost elemente esenţiale ale protocolului de studiu.

Velocitatea carotido-femurală a undei pulsului a fost determinată ca şi marker al

rigidităţii arteriale, iar vasodilataţia mediată de flux la nivelul arterei brahiale ca şi

marker al disfuncţiei endoteliale. Pacienţii diabetici hipertensivi au prezentat valori

scăzute ale FMD comparativ cu hipertensivii non-diabetici, de unde se deduce existenţa

unui efect specific al DZ asupra vasodilataţiei dependente de NO. În urma analizei

statistice a datelor s-a demonstrat existenţa unei relaţii între FMD şi rigiditatea arterială

la pacienţii hipertensivi diabetici, comparativ cu hipertensivii nondiabetici. FMD s-a

dovedit a fi un factor predictiv al rigidităţii arteriale independent de vârstă şi TA. Aceste

rezultate sugerează că modificările metabolice caracteristice diabetului zaharat

contribuie prin reducerea funcţiei endoteliale la creşterea rigidităţii arteriale

independent de alţi factori [32].

Creşterea excreţiei urinare de albumină este marker dovedit de leziune renală,

mai precis de disfuncţie glomerulară. Modificările structurale şi funcţionale renale

incipiente, care preced stadiul de disfuncţie glomerulară sunt detectabile doar prin

biopsie renală. Pacienţii normoalbuminurici cu scăderea ratei de filtrare glomerulară,

sunt cel mai bun exemplu de subgrup care ar beneficia de pe urma identificării unor

markeri asociaţi cu afectarea renală precoce. Obiectivul principal este de a întârzia

debutul sau de a încetini progresia spre albuminurie şi ulterior spre stadiul de

proteinurie.În mod tradiţional microalbuminuria este considerată marker al disfuncţiei

renale incipiente, un procent semnificativ de pacienţi diabetici prezentând, sub

tratament, agravare de la stadiul de micro la macroalbuminurie, una dintre posibilele

explicaţii fiind iniţierea tardivă a terapiei. Identificarea precoce a subiecţilor predispuşi

pentru a dezvolta microalbuminurie este considerată o strategie eficientă în reducerea

incidenţei nefropatiei diabetice. Factori de risc renal şi cardiovascular precum

hipertensiunea, hiperglicemia, dislipidemia, vârsta au fost asociaţi cu creşterea excreţiei

urinare de albumină cu precizarea că stratificarea riscului bazată pe aceste variabile este

insuficientă, fiind necesară identificarea unor biomarkeri specifici de organ. Studiul

peptidelor excretate urinar este de actualitate şi se referă la identificarea acelor proteine

asociate cu modificări renale structurale şi funcţionale precoce. Un articol publicat în

revista Diabetologia în februarie 2013 susţine ipoteza că analiza unui set complex de

273 peptide urinare este relevantă pentru aprecierea exactă a debutului şi evoluţiei

progresive a disfuncţiei renale. Pentru acest set de peptide s-a introdus termenul CKD

237 [33]. În studiu au fost selectaţi subiecţi cu DZ tip 2, sub tratament cu antidiabetice

orale, care au fost randomizaţi în două braţe: cu nivel stabil al albuminuriei pe întreaga

durata a studiului, respectiv cu evoluţie progresivă de la normo la microalbuminurie sau

de la micro la macroalbuminurieîntre două vizite consecutive, obiectivul principal fiind

aprecierea valorii predictive a CKD 237 în determinarea riscului de tranziţie. Valorile

CKD 273 s-au asociat semnificativ cu modificările ratei de excreţie urinară a albuminei

şi cu RFG. Autorii au demonstrat că CKD 273 se corelează cu progresia albuminuriei,

fără a se înregistra diferenţe semnificative statistic între valoarea predictivă pentru

progresia de la normo la microalbuminurie comparativ cu progresia de la micro la

macroalbuminurie. S-a încercat identificarea peptidelor predominante dintre cei 273

biomarkeri, în urma analizării probelor obţinute s-a obţinut semnificaţie statistică între

cele două loturi de studiu pentru concentraţia fragmentelor de colagen tip I, tip III,

uromodulinei, α-2 –HS-glicopreteinei şi β2-microglobulinei [33]. Concentraţia

fragmentelor de colagen tip I şi tip III s-a asociat cu creşterea eliminării de albumină,

cu declinul RFG şi cu extensia fibrozei renale. Nivelul uromodulinei s-a corelat cu

creşterea excreţiei de albumină, glicoproteinele urinare, precum α-2 –HS-glicopreteina

şi β2-microglobulina s-au asociat cu creşterea nivelului albuminuriei. Pornind de la

aceste observaţii evaluarea unor biomarkeri multipli, bine definiţi, este superioară în

identificarea riscului decât determinarea unui singur peptid [33]. Semnificaţia datelor

este limitată de numărul relativ redus de subiecţi, 88 în cele două loturi de studiu, fiind

necesare studii de cohortă pentru a valida rezultatele. O altă limită este reprezentată de

tratamentul antihipertensiv cu inhibitori de enzimă de conversie sau cu sartani, urmat

de unii participanţi la studiu, inhibiţia farmacologică a sistemului renină angiotensină-

aldosteron contribuind la modificarea excreţiei urinare a peptidelor [33].

Revenind la albuminurie, s-a demonstrat că este factor predictiv al

evenimentelor cardiovasculare. Pentru o mai mare acurateţe se recomandă determinarea

raportului UACR şi estimarea ratei de filtrare glomulară marker al funcţiei renale,

calculată prin formula MDRD care necesită vârsta, sexul, rasa şi valoarea creatininei

serice[34]. Lista markerilor de afectare renală este mai extinsă, cuprinde inclusiv

estimarea clearance-ului creatininei şi nivelurile serice de cistatin c.

Boala cardiovasculară este principala cauză de deces la pacienţii cu BCR în

stadiu de insuficienţă renală. Markeri de afectare cardiovasculară, precum hipertrofia de

ventricul stâng şi velocitatea undei pulsului se corelează cu gradul de disfuncţie renală.

În ghidurile actuale pentru prevenţia BCV, boala cronică de rinichi este considerată un

concept similar, factorii de risc ai BCR, reducerea RFG şi proteinuria reprezentând în

acelaşi timp şi factori de risc pentru BCV. Această observaţie explică necesitatea

evaluării de rutină a parametrilor precizaţi anterior, la pacienţii hipertensivi şi diabetici.

Opinia predominantă este că estimarea RFG şi proteinuria sunt markeri ai afectării

vasculare aterosclerotice implicând vascularizaţia renală [35].

Un studiu publicat în revista Diabetologia în anul 2011 [36] a investigat

impactul BCRasupra riscului de evenimente cardiovasculare la 9795 de subiecţi

diabetici urmăriţi pe o perioadă de 5 ani. Au fost incluşi participanţi cu BCR stadiul 1-

3 şi excluşipacienţiii cu BCR în stadiu terminal, şi/sau cei care au prezentat un

eveniment cardiovascular recent, în ultimele 3 luniînainte de includerea în studiu.

Obiectivul principal a fost stabilirea unei relaţii între RFG, albuminurie, ca şi markeri ai

BCR, riscul pentru evenimente cardiovasculare- IM sau AVC şi mortalitatea de cauză

CV sau de altă cauză. Au fost obţinute următoarele rezultate: participanţii au fost

clasificaţi la înrolare în 3 grupuri, în funcţie de rata de filtrare glomerulară– RFG

normală/crescută, scădere uşoară sau moderată. Riscul pentru BCV şi evenimente

cardiovasculare nonfatale a crescut semnificativ statistic cu scăderea RFG, de-

asemenea şi rata mortalităţii de cauză CV sau de altă cauză a fost superioară în grupul

3. Pacienţii din grupul 3 (RFG < 60ml/min/1,73 m²) cu micro sau macroalbuminurie la

evaluarea iniţială au prezentat risc crescut pentru evenimente cardiovasculare şi rată

crescută de mortalitate, comparativ cu subiecţii normoalbuminurici din aceeaşi

categorie. Riscul CV pentru subiecţii din grupul 1 cu albuminurie, a fost similar cu

riscul CV al pacienţilor normoalbuminurici din grupul 3. Concluzia a fost că cel mai

mare risc îl prezintă participanţii din grupul 3 cu albuminurie coexistentă [36].

Acest studiu a confirmat relaţia progresivă existentă între RFG, albuminurie,

riscul de evenimente CV şi rata de mortalitate într-o populaţie cu DZ tip 2, cu

menţiunea că la subiecţii la care s-a obţinut regresia albuminuriei şi RFG prin

tratament farmacologic, s-a redus riscul CV şi rata de mortalitate. Trebuie precizat că

reducerea RFG nu este condiderat singurul factor care contribuie la incidenţa înaltă a

bolii cardiovasculare în BCR, fiind implicaţi şi alţi factori precum

hiperhomocisteinemia, stressul oxidativ şi markeri asociaţi inflamaţiei. Albuminuria

apare în contextul disfuncţiei endoteliale şi creşterii permeabilităţii vasculare, fiind la

rândul ei asociată cu creşterea nivelului markerilor inflamaţiei [36].

Evaluarea funcţiei renale prin determinarea indicelui de rezistivitate renală,

recent propus ca şi marker al afectării vasculare renale incipiente va contribui la

clarificarea asocierii existente între BCR şi riscul cardiovascular. Determinarea sa prin

ecografie Doppler este considerată eficientă pentru aprecierea funcţiei vasculare

renale: complianţă, pulsatilitate şi impedanţă, în plus se corelează cu arterioloscleroza

renală [37]. O valoare crescută a IR are un prognostic negativ pentru pacienţi referitor la

progresia bolii cronice de rinichi. Există şi limite ale metodei: nu au fost stabilite valori

de referinţă în populaţia generală, deşi s-a sugerat o valoare medie de 0,6, respectiv o

valoare maximă de 0,7; în plus valoarea indicelui de rezistivitate este influenţată de

procesul fiziologic de îmbătrânire.

Un studiu ale cărui rezultate au fost prezentate în 2011 a evaluat IR în condiţii

bazale şi după administrarea unui vasodilatator la pacienţii diabetici normoalbuminurici,

cu RFG normală şi la un grup de pacienţi cu hipertensiune arterială primară[38]. Un

prim obiectiv al acestui studiu a fost identificarea unei posibile asocieri între IR şi alţi

markeri ai afectării vasculare sistemice, markeri ai disfuncţiei endoteliale sau rigidităţii

arteriale. Un al doilea obiectiv a fost investigarea posibilităţii ca o valoare crescută a

indicelui de rezistivitate să fie o trăsătură specifică a bolii cronice de rinichi diabetică.

În studiu au fost incluşi 32 pacienţi cu DZ tip 2 şi 49 pacienţi cu HTA primară,

diagnosticaţi recent, care nu au urmat nici un tratament antidiabetic sau antihipertensiv

şi un lot control de 27 subiecţi. S-au realizat 2 determinări ale IR înainte şi după

administrarea a 25 micrograme nitroglicerină. Au fost măsurate ca şi markeri ai

rigidităţii arteriale velocitatea carotido-femurală a undei pulsului şi indicele de

augmentare. Ca şi marker al disfuncţiei endoteliale vasodilataţia la nivelul arterei

brahiale dependentă de endoteliu şi vasidilataţia independentă de endoteliu după

administrarea nitroglicerinei. Valorile IR au fost semnificativ mai mari la subiecţii cu

diabet zaharat tip 2. După administrarea nitroglicerinei, reducerea valorii IR a fost mai

semnificativă la pacienţii diabetici decât la cei hipertensivi, dar inferioară lotului

control. Velocitatea undei pulsului a fost mai mare la subiecţii diabetici şi hipertensivi

decât lotul control, fără să se remarce diferenţe semnificative între cele 3 grupuri

referitor la valoarea indicelui de augmentare. O ultimă observaţie este că cele 2 loturi au

prezentat o reducere a funcţiei endoteliale faţă de lotul control. Concluziile acestui

studiu au fost: IR se corelează cu funcţia vasculară sistemică şi rigiditatea arterială;nu se

poate nega faptul că RFG şi albuminuria sunt markeri ai disfuncţiei renale la pacienţii

diabetici şi hipertensivi dar indici ai deteriorării incipiente a funcţiei renale sunt necesari

pentru a deosebi afectarea parenchimatoasă de cea microvasculară [38]. Alte studii au

găsit o corelaţie a IR cu HVS şi IMT [39].

Capitolul 2

BIOMARKERI AI CONTROLULUI GLICEMIC ŞI

RISCUL CARDIOVASCULAR

Numeroase studii au demonstrat că subiecţii cu prediabet, cu toleranţă

alterată la glucoză sau cu glicemie bazală modificată au un risc de 2 ori mai mare de

evenimente cardiovasculare decât subiecţii normoglicemici. O parte a acestui risc a fost

atribuită hiperglicemiei asimptomatice, dar cu certitudine sunt implicate şi alte

mecanisme [40]. Există chiar dovezi referitoare la existenţa unei asocieri în populaţia

generală nondiabetică, între riscul CV, valoarea HbA1c, GAJ şi glicemia determinată

la 2 ore de la administrarea a 75 grame glucoză. Un studiu publicat în European

Journal of Preventive Cardiology a investigat relaţia dintre cei trei parametri şi riscul pe

10 ani pentru evenimente cardiovasculare fatale/nonfatale în populaţia generală

nondiabetică [41]. Au fost incluşi 2484 subiecţi, de ambele sexe, cu vârsta cuprinsă

între 50 şi 75 de ani, clasificaţi în patru categorii în funcţie de valorile markerilor

controlului glicemic. S-au obţinut următoarele rezultate, în populaţia studiată o valoare

a HbA1c > 6% s-a asociat cu un profil pro-risc CV, inclusiv un procent mai mare de

fumători, hipertensivi, nivel mai crescut al TGL şi mai scăzut al HDLc. Glicemia bazală

modificată şi glicemia la 2 ore postîncărcare cu 75 grame glucoză nu s-au asociat

semnificativ statistic, în schimb riscul pentru evenimente CV nonfatale a fost influenţat

de valoarea HbA1c. Contribuţia acestui studiu constă în faptul că a inclus trei markeri

ai echilibrului glicemic şi a demonstrat relaţia dintre HbA1c şi BCV nonfatală [41].

Asocierea între HbA1c şi BCV clinic manifestă este cu atât mai semnificativă,

cu cât riscul pentru diabet zaharat creşte în populaţia studiată. Un studiu recent a

examinat relaţia dintre valoarea HbA1c şi rigiditatea arterială, marker al afectării

macrovasculare, într-un lot cu risc înalt pentru diabet zaharat [42]. 896 de participanţi

au fost urmăriţi pe o perioadă de 7 ani. Un număr de 188 dintre aceştia au fost

diagnosticaţi pe parcurs cu DZ tip 2. Protocolul studiului a presupus o evaluare

periodică a HbA1C, a rigidităţii arteriale, apreciată prin determinarea velocităţii

carotido-femurale a undei pulsului şi a corelaţiilor existente între aceşti parametri.S-a

demonstrat că există o relaţie între evoluţia ascendentă a HbA1, rapiditatea

modificăriivalorii acesteia şi dezvoltarea complicaţiilor macrovasculare [42]. Trebuie

precizat că termenul de complicaţii macrovasculare cuprinde toate manifestările clinice

cardiovasculare ischemice : angină pectorală, infarct miocardic, accident vascular

cerebral, arteriopatie periferică şi moarte subită.

Reiese din precizările anterioare că persoanele cu DZ tip 2 prezintă în

momentul stabilirii diagnosticului risc crescut de apariţie a complicaţiilor

macrovasculare,cel mai probabil datorită unor modificări apărute în faza asimptomatică,

incomplet elucidate. Este necesară o cercetare mai amplă pe această temă, care să

identifice mecanismele asociate prediabetului şi diabetului clinic manifest care

predispun la BCV şi factorii adiţionali care apar pe parcursul evoluţiei bolii şi care

influenţează prognosticul.Trebuie subliniat că riscul creşte în timp odată cu progresia

diabetului, cea mai frecventă cauză de deces în rândul pacienţilor diabetici indicată de

statistici fiind reprezentată de BCV [40]. Prin urmare odată cu creşterea marcată a

incidenţei şi prevalenţei DZ de tip 2- o realitate a secolului 21- se poate anticipa o

epidemie de boli cardiovasculare asociată. Aceste observaţii explică interesul deosebit

pentru studiul relaţiei existente între controlul glicemic, evenimentele cardiovasculare

şi mortalitate în diabetul zaharat tip 2. Au fost analizate mai multe asocieri posibile

între valoarea hemoglobinei glicate, valoarea glicemiei à jeun, valoarea glicemiei

postprandiale şi riscul cardiovascular.A fost dezbătut şi subiectul rolului protector sau

din contră promotor al medicaţiei antidiabetice asupra riscului cardiovascular.

Studiul ADAG a inclus pacienţi cu tip 1 şi tip 2 de diabet, urmăriţi pe o perioadă

de 2 ani (2006-2008), obiectivul principal fiind aprecierea riscului cardiovascular şi a

mortalităţii în funcţie de controlul glicemic [43]. Lotul a inclus 268 subiecţi cu DZ tip

1, 159 cu DZ tip 2, al căror control glicemic a fost apreciat prin automonitorizare şi

periodic la interval de 4 săptămâni prin monitorizare glicemică continuă.Datele

obţinute, precum valorile glicemiei postprandiale, valoarea medie a glicemiei, HbA1c,

valorile GAJ, variabilitatea glicemică şi valorile hiperglicemice înregistrate pe perioada

monitorizării, au fost asociate cu factori de risc CV precum PCR, lipide, TA, cu

scopul de a creşte acurateţea predicţiei riscului cardiovascular. S-a obţinut semnificaţie

statistică înaltă pentru asocierea factorilor de risc CV cu HbA1c şi valoarea medie a

glicemiei. În plus valorile mai mari ale HbA1c s-au asociat cu valori mai mari ale

sistolicei, ale colesterolului total, PCR şi valori mai reduse ale HDL. Asocierea

valorilorhiperglicemice, GPPşi GAJa fost mai puţin semnificativă. Nu s-au observat

diferenţe între relevanţa parametrilor obţinuţi prin automonitorizare sau monitorizare

glicemică continuă. Concluziile acestui studiu au fost că valoarea medie a glicemiei şi

HbA1c prezintă asocierea cea mai semnificativă cu factorii de risc CV, prin urmare

reducerea riscului CV se va obţine prin controlul acestor doi indici. Rezultatele obţinute

nu indică un rol esenţial al glicemiei postprandiale şi al variabilităţii glicemice, după

cum este susţinut de alte studii, dar monitorizarea acestor indici este utilă în ajustarea

tratamentului pentru a obţine controlul glicemic optim [43].

În mod similar, Cavalot et al. a analizat relaţia dintre riscul CV şi 5 parametri ai

controlului glicemic: glicemia bazală, glicemia postprandială la 2 ore după micul dejun,

la 2 ore după masa de prânz, glicemia înainte de cină şi Hba1c. 505 pacienţi cu DZ tip 2

au fost incluşi în studiu şi urmăriţi pe o perioadă de 14 ani. Primele rezultate au fost

publicate la 5 ani de la luarea în evidenţă, rezultate care au sugerat că valoarea glicemiei

postprandiale şi HbA1c prezic riscul cardiovascular. Cea mai recentă evaluare a

pacienţilor a demonstrat persistenţa pe termen lung a puterii predictive a glicemiei

postprandiale şi a HbA1c [44]. Referitor la HbA1c, rezultatele sunt susţinute de un alt

studiu realizat pe un număr semnificativ de pacienţi cu DZ tip 2, 40.204 [45]. Obiectivul

principal a fost aprecierea valorii HbA1c în relaţie cu riscul cardiovascular. Autorii au

identificat pentru HbA1c valoarea de 6,3% ca fiind asociată cu riscul minim pentru

evenimente cardiovasculare. Riscul cardiovascular creşte peste această valoare,dar

suprinzător riscul creşte şi pe măsură ce valoarea HbA1c scade sub această valoare

prag. Autorii susţin necesitatea introducerii în ghiduri a unei valori minime a HbA1c,

care ar trebui respectată în cazul pacienţilor care urmează un tratament intensiv, cu

potenţial crescut de inducere a hipoglicemiei [45]. Menţionez un al treilea studiu, în

care Heintjes E.M. et al. a apreciat riscul cardiovascular în funcţie de valoarea HbA1c,

TAS şi greutatea pacienţilor cu DZ tip 2. S-a constatat că riscul cardiovascular este

influenţat în sens pozitiv de reducerea HbA1c şi TAS, dar nu s-a remarcat nici un efect

în urma reducerii greutăţii corporale [46].

În septembrie 2012 Andersson et al., a prezentat date referitor la relaţia

existentă între valoarea HbA1c, riscul cardiovascular şi mortalitatea de orice cauză într-

un lot de subiecţi cu suprapondere sau obezitate şi diabet zaharat tip 2 sau boală

cardiovasculară [47]. Subiecţii selectaţi au participat în perioada ianuarie 2003- martie

2009 la studiul SCOUT, care a comparat efectele sibutraminei, inhibitor al recaptării

noradrenalinei şi serotoninei cu placebo şi modificări ale stilului de viaţă asupra

riscului cardiovascular. Ipoteza primară a studiului SCOUT nu s-a confirmat, scăderea

în greutate obţinută prin administrarea sibutraminei nu a avut beneficii suplimentare

faţă de efectele simpatomimetice ale substanţei active, analiza statistică a datelor

demonstrând o creştere a riscului pentru evenimente adverse cardiovasculare

comparativ cu subgrupul care a beneficiat de placebo şi modificări ale stilului de

viaţă.Vârsta medie a participanţiilor la studiu a fost de 62 de ani, valoarea medie a IMC

de 34 kg/m²,valoarea medie a HbA1c de 7,2% şi durata medie a diabetului de 7 ani.

Dintre cei 8252 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 selectaţi în studiul SCOUT, pentru

7479 subiecţi valoarea HbA1c a fost disponibilă la randomizare, fiind incluşi în

populaţia de studiu, HbA1c fiind ulterior determinată la interval de 2, 3, 4 şi 5 ani.

Pentru interpretarea statistică a datelor participanţii au fost grupaţi în 6 categorii în

funcţie de valoarea HbA1c la randomizare. S-a constatat concomitent cu creşterea

valorilor HbA1c, modificarea profilului de risc cardiovascular, prin scăderea

progresivă a valorii HDL colesterolului, respectiv creşterea valoriilor TAS, ale

frecvenţei cardiace, IMC şi UACR [47]. Pornind de la aceste observaţii s-a

concluzionat existenţa unei relaţii direct proporţionale între riscul pentru evenimente

cardiovasculare nonfatale, mortalitate cardiovasculară , mortalitate de orice cauză şi

nivelul HbA1c.

Referitor la medicaţia antidiabetică, Fu A.Z et al a urmărit riscul cardiovascular

într-un lot de 8502 pacienţi cu DZ tip 2, în vârstă de peste 65 de ani, pe tratament cu

metformin sau cu SU. S-a observat o incidenţă crescută şi un interval mai scurt de timp

de la iniţierea terapiei până la primul eveniment cardiovascular în cazul pacienţilor

vârstnici sub tratament cu sulfoniluree decât cei cu metformin [48].

Capitolul 3

MECANISME ASOCIATE PREDIABETULUI ŞI

DIABETULUI CARE CRESC RISCUL CV

La pacienţii diabetici complicaţiile macrovasculare au ca şi substrat procesul de

ateroscleroză, care nu se diferenţiază din punct de vedere anatomic de afectarea

aterosclerotică a persoanelor nediabetice. Cu toate acestea s-a observat că ATS apare

mai frecvent, în medie cu 10 ani mai precoce faţă de nediabetici, este mai extinsă şi mai

severă, caracteristici pentru care a fost propusă implicarea mai multor mecanisme-

hiperglicemie persistentă, insulinorezistenţă cu hiperinsulinism compensator,

dislipidemie aterogenă, disfuncţie endotelială, stress oxidativ, inflamaţie, modificări ale

hemostazei cu inducerea unui status procoagulant- ce urmează a fi detaliate [49].

S-a observat că leziunile aterosclerotice se dezvoltă preferenţial în anumite

regiuni precum artera descendentă anterioară în teritoriul carotidian, bifurcaţia

carotidiană şi în general regiunile de bifurcaţie ale arterelor periferice [50]. Leziunile

aterosclerotice se clasifică în precoce şi avansate. Leziunile aterosclerotice precoce sunt

rezultatul următoarelor procese:

O primă etapă dependentă de acumularea lipoproteinelor la nivelul intimei,

proces favorizat de creşterea permeabilităţii endoteliului vascular. Ulterior,

liproproteinele se leagă de proteoglicanii din matricea extracelulară şi sunt supuse

procesului de oxidare. În urma oxidării rezultă o serie de produşi care sunt implicaţi în

formarea ulterioară a plăcii de aterom: hidroperoxizi, lizofosfolipide, oxisteroli [ 41]. La

pacienţii diabetici cu hiperglicemie persistentă lipoproteinele sunt supuse şi procesului

de glicozilare nonenzimatică. Acest ultim proces presupune reacţia glucozei cu

lipoproteinele, rezultând produşi finali de glicozilare avansată. AGE se acumulează

extracelular şi intracelular, stabilesc legături ireversibile cu structurile proteice, lipidice

şi nucleotidice, ceea ce explică perturbarea funcţionalităţii celulare. În plus AGE

interacţionează cu 2 categorii de receptori: localizaţi pe suprafaţa celulelor imune

tisulare (macrofage) şi receptori localizaţi pe suprafaţa celulelor endoteliale. Prin

activarea acestor receptori AGE stimulează eliberarea de citokine- TNF α, IL1-care

declanşează şi întreţin inflamaţia vasculară [50]. Aceste citokine stimulează inclusiv

producţia unor receptori şi unor factori de creştere, al căror rol va reieşi din cele ce

urmează.

A doua etapă este dependentă de migrarea celulelor imune circulante, monocite

şi limfocite. Pe de o parte produşii de oxidare ai lipoproteinelor atrag celulele imune. Pe

de altă parte citokinele amintite anterior au rol chemotactic pentru celulele imune

circulante. Tot citokinele fiind cele care cresc numărul de receptori- VCAM1 şi

ICAM1- care se exprimă pe suprafaţa celulelor endoteliale [42]. După ce aderă la

suprafaţa endoteliului prin intermediul acestor receptori, monocitele şi limfocitele

migrează prin endoteliu şi infiltrează intima. A treia etapă se referă la diferenţierea

celulelor imune circulante în macrofage care înglobează particulele lipoproteice

modificate. Rezultă aşa numitele celule spumoase, care la rîndul lor au un rol important

în constituirea plăcii de aterom. O parte dintre celulele spumoase suferă procesul de

apoptoză, formând miezul necrotic al ateromului [51].

Aceste etape fiind parcurse este posibilă, dar nu obligatorie, formarea unei

leziuni mai complexe, placa fibroasă de aterom. Placa va prezenta un nucleu lipidic şi

un strat exterior de ţesut fibros. Proliferarea ţesutului fibros este rezultatul migrării

celulelor musculare netededin tunica medie în intimă, proces condiţionat de eliberarea

citokinelor şi a factorilor de creştere. Placa bogată în ţesut fibros este considerată

stabilă.

Există mai multe posibilităţi de evoluţie ale plăcii fibroase stabile de aterom:

depunere de calciu rezultând o leziune calcificată; hemoragie în placă, cu posibilitatea

formării unui hematom obstructiv al lumenului vascular; acumulare lipidică, rezultând

o placă cu nucleu lipidic bine reprezentat, care se dezvoltă spre lumenul vascular,

având drept consecinţă îngustarea acestuia. Aceste ateroame bogate în lipide şi c-un

strat fibros subţire sunt definite drept plăci vulnerabile. Ruperea stratului fibros al unei

astfel de plăci are drept consecinţă activarea locală a mecanismelor de coagulare, cu

formarea unui tromb ocluziv, cu apariţia manifestărilor clinice sugestive pentru un

eveniment cardiovascular acut. De reţinut că din placa ruptă şi din tromb se pot

desprinde emboli.

Hiperglicemia, insulinorezistenţa cu hiperinsulinism compensator, dislipidemia

aterogenă, disfuncţia endotelială, stressul oxidativ, inflamaţia, modificări ale hemostazei

cu inducerea unui status procoagulant, toate aceste mecanisme au fost descrise în studii,

ca fiind asociate cu accelerarea procesului de aterosclerozăşi implicit cu riscul de BCV

[40]. Fără a se ajunge la un consens referitor la mecanismul dominant în producerea

evenimentelor CV la pacienţii diabetici.

Hiperglicemia persistentă este un factor decisiv implicat în debutul şi evoluţia

progresivă a complicaţiilor cronice micro şi macrovasculare ale diabetului zaharat, prin

întreţinerea procesului de formare şi acumulare tisulară a produşilor de glicozilare.

Formarea produşilor finali de glicozilare este un proces fiziologic, accelerat în DZ tip 2.

Un deosebit interes se manifestă la ora actuală pentru glicozilarea moleculelor de

insulină. Date experimentale susţin ipoteza conform căreia glicozilarea insulinei se

realizează în celula beta pancreatică în cursul procesului de sinteză şi stocare, înainte ca

granulele de secreţie să fuzioneze cu membrana celulară şi să elibereze moleculele de

insulină în mediul extracelular [51]. În condiţii de hiperglicemie, se intensifică

transportul intracelular al glucozei, cu iniţierea glicozilării de către glucoză sau de către

metabolitul acesteia G6P. Ulterior, moleculele de proinsulină şi insulină glicozilate sunt

încorporate în granule secretorii. În prezent sunt disponibile tehnici de cromatografie,

spectrometrie şi radioimunoenzimatice pentru aprecierea concentraţiei insulinei

glicozilate în plasmă. Prin ultima metodă amintită s-a reuşit determinarea unui nivel

circulant al insulinei glicozilate de 3 ori mai mare într-un lot de pacienţi diabetici faţă de

grupul martor [52].

Numeroase studii au demonstrat activitatea biologicăredusă a insulinei

glicozilate. Acţiunea insulinei glicozilate asupra metabolismului glucidic, lipidic,

protidic este prin urmare perturbatăexistând o relaţie direct proporţională între gradul de

glicozilare şi reducerea activităţii. Într-un studiu realizat pe voluntari sănătoşi cărora li

s-a administrat insulină monoglicozilată, s-a observat că a fost necesară o doză cu 70%

mai mare pentru a obţine acelaşi efect cu hormonul cu o structură fiziologică [53]. În

prezenţa insulinei glicozilate, nu se realizează corespunzător glicogeneza: sinteza

hepatică şi musculară a glicogenului, utilizând ca şi precursor glucoza [50]. Efectul

asupra lipogenezei hepatice şi lipozei a fost mai puţin studiat, fiind necesare date

suplimentare care să clarifice acest aspect. Au fost emise mai multe ipoteze referitor la

acţiunea deficitară la nivel periferic a moleculei cu structură modificată: posibila

reducere a afinităţii pentru receptorii specifici sau o disfuncţionalitate la nivel de

postreceptor, rezultând în primul caz perturbarea captării intracelulare a glucozei,

contribuind la întreţinerea hiperglicemiei. Iar în a doua situaţie afectarea procesului de

semnalizare, definit ca o lipsă a activării mediatoriilor intracelulari în prezenţa

stimulului, contribuind la insulinorezistenţa caracteristică tipului 2 de diabet [50].

Perturbările metabolismului lipidic caracteristice pacientului diabetic sunt

responsabile de accelerarea procesului de ateroscleroză şi implicit de creşterea riscului

CV. Hiperglicemia consecinţă a deficitului de insulină şi/sau insulinorezistenţa sunt

principalii factori care contribuie la modificările cantitative şi calitative ale profilului

lipidic.Dislipidemia aterogenă se caracterizează prin a) hipertrigliceridemie b) creşterea

concentraţiei LDL colesterolului cu predominanţa particulelor mici şi dense aterogene şi

particulelor LDL oxidate şi glicozilate c) creşterea concentraţiei apolipoproteinei B şi

reducerea apolipoproteinei A d) reducerea concentraţiei HDL colesterolului prezentând

aceleaşi modificări calitative.

Hipertrigliceridemia apare în contextul perturbării activităţii enzimatice.

Insulina stimulează activitatea lipoproteinlipazei în ţesutul adipos, deficitul de insulină

şi insulinorezistenţa au drept rezultat reducerea activităţii lipoproteinlipazei, în

consecinţă diminuarea catabolismului VLDL bogate în TGL, rezultând creşterea

concentraţiei de VLDL. Insulina inhibă activitatea lipazei în ţesutul adipos, atât deficitul

de insulină cât şi insulinorezistenţa periferică au drept rezultat intensificarea acţiunii

lipazei, ce determină hidrolizarea TGL la acizi graşi care sunt transportaţi spre ficat şi

utilizaţi în sinteza de VLDL bogate în TGL.

Creşterea LDL colesterolului se explică prin hipertrigliceridemia care

stimulează schimbul de TG şi colesterol între particulele de VLDL, LDL şi HDL,

rezultând astfel particule de LDL sărace în colesterol,bogate în TGL, mici şi dense.

Clearance-ul plasmatic al particulelor mici şi dense de LDL este mai puţin eficient, în

consecinţă acestea persistă mai mult timp în plasmă fiind mai susceptibile de oxidare şi

glicozilare [51], hiperglicemia cronică fiind cea care întreţine procesul de glicozilare.

Particulele mici şi dense de LDL au o concentraţie mai mică de colesterol per particulă,

cu toate acestea sunt mai aterogene deoarece sunt mai uşor oxidate şi glicozilate,

rezultând produşi finali care sunt implicaţi în formarea plăcii de aterom. Particulele

LDL glicozilate sunt şi imunogenice, la pacienţii cu DZ tip 2, putând fi evidenţiate

complexe imune circulante, formate din imunoglobuline şi LDL glicozilate. În plus

particulele LDL au efect chemotactic şi stimulează aderarea endotelială a monocitelor,

participarea celulelor imunefiind esenţială penru procesul de aterogeneză. Atât

particulele mici şi dense de LDL cât şi complexele imune circulantesunt captate de

monociteleinfiltrate în placă, rezultând celule spumoase parte integrantă a plăcilor de

aterom [54].

Modificările concentraţiei plasmatice a apolipoproteinelor sunt explicabile prin

intensificarea activităţii lipazei adipocitare, enzimă în prezenţa căreia are loc procesul

de hidrolizare a TGL, acizii graşi rezultaţi fiind utilizaţi şi-n sinteza hepatică a apo-B

(inclusă în structura particulelor LDL). Dar şi prin reducerea activităţii

lipoproteinlipazei, cu scăderea consecutivă a sintezei particulelor de HDL, care conţin

apoA.

Scăderea HDL colesterolului este rezultatul deficitului de insulină şi

insulinorezistenţei care au drept consecinţă reducerea activităţii lipoproteinlipazei şi

stimularea activităţii lipazei, ceea ce determină scăderea sintezei HDL respectiv

intensificarea catabolismului HDL. Moleculele de HDL au rol protector împotriva

aterosclerozei, preiau colesterolul, inclusiv din celulele spumoase, pe care îl transportă

către ficat, proces numit reverse cholesterol transport-RCT, în schimb la pacienţii

diabetici particulele mici şi dense de HDL sunt catabolizate mai rapid, funcţia de

preluare şi transport a colesterolului fiind diminuată [54].

Posibila implicare a produşiilor finali de glicozilare avansată în afectarea

funcţionalităţii procesului "reverse cholesterol transport", la pacienţii cu diabet zaharat

tip 2 a fost investigată într-un studiu recent publicat [55]. Cunoştiinţele actuale

referitoare la caracteristicile moleculelor HDL şi transportul colesterolului mediat de

acestea la pacientul diabetic sunt limitate. Există o teorie conform căreia efluxul

colesterolului este afectat datorită conţinutului bogat în TGL al HDL, dar mecanismul

principal responsabil de dereglarea RCT nu a fost până la ora actuală identificat. În

studiul amintit au fost recrutaţi 26 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 sub tratament

antidiabetic oral cu metformin, fiind acceptate şi alte medicaţii pentru comorbidităţi

asociate, cu excepţia statinelor sau fibraţilor şi un număr egal de subiecţi fără diabet

zaharat, fără medicaţie [55]. Durata medie de evoluţie în lotul de studiu a fost de 7 ani,

valorile HbA1c corespunzătoare DZ moderat controlat, greutatea corporală, IMC,

concentraţia plasmatică a AGE, nivelul plasmatic al TGL fiind semnificativ crescute,

nivelul plasmatic al HDL-colesterolului şi apolipoproteinei A semnificativ scăzute faţă

de lotul martor. S-a studiat efectul excesului produşilor finali de glicozilare avansată

asupra funcţionalităţii moleculelor de HDL şi apoA la pacienţii cu DZ moderat

controlat. În mod surprinzător, nu s-a confirmat ipoteza de studiu, glicozilarea

moleculelor HDL nu a afectat procesul RCT, din contră capacitatea plasmei şi a

moleculelor izolate de HDL de a realiza efluxul colesterolului a fost semnificativ

crescută la pacienţii diabetici. O limită a acestui studiu a fost selectarea unui număr

restrâns de subiecţi sub tratament cu metformin, una dintre proprietăţile descrise ale

metforminului fiind capacitatea de a restabili parţial funcţia moleculelor HDL

glicozilate, ceea ce nu explică însă în totalitate rezultatul obţinut- intensificarea

efluxului de colesterol în lotul de subiecţi diabetici. Posibil, procesul RCT ar putea fi

afectat de AGE în exces prin alte mecanisme- reducerea capacităţii celulelor de a

elibera colesterol, reducerea capacităţii ficatului de a prelua colesterolul transportat de

HDL şi LDL fiind necesare studii clinice suplimentare care să confirme sau să infirme

aceste ipoteze [55].

Disfuncţia endotelială, asociată dislipidemiei aterogene, este cu certitudine

implicată în iniţierea şi-n progresia procesului de ateroscleroză la pacienţii diabetici,

fiind unanim acceptat că în DZ tip 2 este prezentă de la debut. Disfuncţia endotelială

presupune modificarea proprietăţilor şi funcţiilor endoteliului vascular în condiţii

bazale sau de stimulare datorită reducerii sintezei de oxid nitric- NO sau a

disponibilităţii acestuia periendotelial [55]. Prin urmare, deficitul de NO (substanţă

vasodilatatoare) este considerat unul dintre markerii disfuncţiei endoteliale în DZ,

explicabil prin: reducerea activităţii sintetazei NO, deficitului de L-arginină, substrat

necesar procesului de sinteză sau intensificării inactivării NO de către speciile reactive

de oxigen. În plus excesul de substanţe vasoconstrictoare, endoteline contribuie la

alterarea relaxării vasculare [56]. În cazul asocierii DZ-HTA, celulele endoteliale sunt

expuse acţiunii hiperglicemiei şi presiunii arteriale crescute, factori a căror durată şi

intensitate influenţează evoluţia progresivă de la disfuncţie la moarte celulară [53]. Într-

o primă etapă apare o alterare funcţională, iniţial reversibilă prin controlul factorilor

amintiţi, caracterizată prin creşterea permeabilităţii vasculare, creşterea numărului de

molecule de adeziune exprimate pe suprafaţa celulară, dezechilibru în eliberarea de

substanţe vasodilatatoare/vasoconstrictoare, factori implicaţi în procesul de

coagulare/fibrinoliză. Aceste modificări ale endoteliului au fost identificate în stadiile

incipiente ale DZ, o serie de markeri fiind utili în aprecierea şi cuantificarea disfuncţiei

endoteliale: moleculele de adeziune exprimate pe suprafaţa celulelor endoteliale-

VCAM-1, ICAM-1, metaboliţii NO – nitraţi, nitriţi, endotelina-1, factorul von

Willebrand, t-PA activatorul tisular al plasminogenului, PAI-1, specii reactive de

oxigen [56].

În condiţii fiziologice, radicalii liberi eliberaţi în circulaţie sunt neutralizaţi de

substanţele antioxidante. Termenul de stress oxidativ se referă la dezechilibrul existent

între mecanismele de oxidare/antioxidare, speciile reactive contribuind la accelerarea

procesului de inactivare a NO şi implicit la agravarea disfuncţiei endoteliale. În DZ,

există dovezi care susţin eliberarea în exces de specii reactive de oxigen în condiţii de

hiperglicemie persistentă,reducerea nivelulul circulant total al antioxidanţilor, reducere

semnificativă mai ales în cazul asocierii diabet zaharat- boală cardiovasculară ischemică

[57] dar şi deficitul specific al anumitor antioxidanţi precum acid ascorbic sau vitamina

E. În plus s-a constatat diminuarea activităţii enzimelor antioxidante catalază, superoxid

dismutază, glutation peroxidază. Din aceste observaţii reiese că administrarea

antioxidanţilor precum acid ascorbic, beta-caroten, alfa-tocoferol, seleniu, prin

inactivarea speciilor reactive de oxigen, contribuie la încetinirea progresiei sau chiar la

îmbunătăţirea funcţiei endoteliale. Rolul vitaminei E a fost studiat mai frecvent la

subiecţii cu diabet zaharat tip 1, administrarea ei timp de 3 luni îmbunătăţind

semnificativ statistic reactivitatea vasculară. Studiul HOPE este la ora actuală cel mai de

amploare studiu care a evaluat beneficiul utilizării antioxidanţilor în diabetul zaharat tip

2. Au fost incluşi subiecţi cu vârsta peste 55 de ani cu risc înalt pentru BCV, dintre care

un număr semnificativ cu diagnostic de diabet zaharat. Participanţii au fost repartizaţi

în 2 loturi, subdivizate în placebo sau tratament cu vitamina E respectiv placebo sau

ramipril.Obiectivul principal a fost evaluarea riscului pentru evenimente

cardiovasculare majore IM, AVC. Studiul a fost întrerupt după 4,5 ani de la iniţiere în

lipsa unui efect benefic în subgrupul cu tratament antioxidant, cu menţiunea că nu s-au

înregistrat efecte adverse prin suplimentarea alimentaţiei cu vitamina E [57].Un alt

studiu realizat pe o perioadă de 6 luni, a urmărit efectul asocierii vitaminei E cu acidul

ascorbic, asociere care a fost benefică asupra disfuncţiei endoteliale în cazul pacienţilor

cu DZ tip 1, dar fără eficacitate în tipul 2 de diabet [58]. În concluzie nu există date

certe referitor la momentul, combinaţiile optime, durata, dozele adecvate pentru

reducerea complicaţiilor cardiovasculare în diabet [59].

Un studiu publicat în anul 2008 a investigat asocierea existentă între beta-

caroten, alfa-tocoferol, insulinosecreţie-insulinosensibilitate în diabetul zaharat tip 2

[60]. Asociere posibilă în contextul implicării radicalilor liberi de oxigen în distrugerea

celulelor beta pancreatice şi-n apariţia insulinorezistenţei, prin perturbarea

funcţionalităţii celulare, implicit transportului intracelulular al glucozei. În perioada

1970-1973 au fost incluşi 2322 subiecţi non-diabetici de sex masculin, reevaluaţi

periodic la 10, 20 şi 27 de ani.Date referitoare la concentraţia serică şi aportul

alimentar zilnical antioxidanţilor investigaţi au fost analizate în relaţie cu factori

metabolici precum insulinemia, indicele HOMA de cuantificare a insulinorezistenţei,

GAJ şi la 2-ore post încărcare cu glucoză. Un număr de 245 participanţi au fost

diagnosticaţi cu DZ tip 2 pe parcursul studiului. După prelucrarea statistică a datelor s-a

observat că aportul alimentar şi concentraţia serică a beta-carotenului se asociază

semnificativ statistic cu riscul de apariţie a diabetului zaharat. În cazul non-diabeticilor,

reevaluaţi după 20 de ani s-a constatat că o creştere cu o deviaţie standard a aportului

de beta-caroten a redus cu 25-42% riscul de DZ şi s-a asociat cu o creştere a

insulinosensibilităţii cu 0,08 unităţi [60]. Nu s-au obţinut date relevanteîntre

concentraţia beta-carotenului şi secreţia de insulină. Datele obţinute pentru alfa-

tocoferol nu au avut semnificaţie statistică.Ulterior Perry et al au publicat în anul 2009

un articol care a investigat existenţa unei relaţii de cauzalitate între concentraţia serică a

beta-carotenului şi DZ tip 2. Au fost analizate date publicate în literatura de

specialitate, inclusiv rezultatele unui studiu de asociere la nivel genomic care a evaluat

posibilul efect al polimorfismului rs6564851 asupra riscului pentru diabet zaharat tip

2, polimorfism genotipic recent identificat ca fiind asociat cu nivelul circulant al

betacarotenului. Studiile de asociere la nivel genomic contribuie la

confirmarea/infirmarea cu certitudine a unei relaţii de cauzalitate, în cazul de faţă

biomarker (nivel circulant beta-caroten) diabet zaharat tip 2, explicabil prin faptul că

genotipul este menţinut prin mecanisme genetice, caracteristicile sale nefiind influenţate

de factori de mediu. Rezultatele obţinute nu au confirmat existenţa unei asocieri între

polimorfismul rs656851 şi riscul pentru diabet zaharat, sugerând că nivelul circulant

scăzut al beta-carotenului nu este cauza, este consecinţa pregresiei diabetului zaharat

[61].

Revenind la disfuncţia endotelială, interesul faţă de acest subiect s-a manifestat

începând cu anul 1992, în urma publicării în revista Diabetologia a unui studiu

experimental, (McVeigh şi colaboratorii) care a dovedit reducerea disponibilităţii NO la

pacienţii diabetici, observaţie susţinută ulterior de alte publicaţii. În 1998, premiul

Nobel pentru medicină a fost acordat pentru descoperirea contribuţiei oxidului nitric în

vasodilataţie, studii in vitro ulterioare stabilind implicareaNO în protecţia vaselor faţă

de ateroscleroză [62]. Revenind la prima lucrare publicată pe această temă, în anul

1992, autorii au demonstrat că la pacienţii cu tip 2 de diabet, abilitatea vaselor de

rezistenţă periferice de a se dilata ca şi răspuns la stimuli a fost diminuată, fără a se

identifica modificări ale structurii vasculare sau ale fluxului sangvin ca şi posibile

explicaţii. Tot autorii au identificat ca şi principală cauză a disfuncţiei vasculare

deficitul de oxid nitric. Ca şi metodă de studiu au apreciat şi au demonstrat răspunsul

inadecvat la administrarea de acetilcolină asupra endoteliului şi la nitraţi asupra

musculaturii netede. Răspunsul inadecvat la nitraţi a fost descris şi confirmat ulterior şi-

n alte studii, sugerând că există un defect şi la nivelul musculaturii netede, aspect care

nu trebuie neglijat în aprecierea disfuncţiei vasculare în diabetul zaharat tip 2.

Disfuncţia endotelială a fost ulterior investigată şi detectată şi la nivelul

circulaţiei coronariene fiind afectate atât vasele de conductanţă cât şi cele de

rezistenţă, apreciată prin măsurarea diametrului lumenului vascular şi prin evaluarea

modificărilor fluxului sangvin ca şi răspuns la administrarea de acetilcolină. Există o

corelaţie semnificativă statistic între disfuncţia endotelială şi riscul pentru evenimente

coronariene. De-asemenea există dovezi, la pacienţii diabetici în favoarea eliberării

excesive de endotelină, cu funcţie vasoconstrictoare. Pornind de la aceste constatări

deficit de NO, exces de endotelinăs-a realizat un studiu pe 95 de pacienţi diabetici, cu

scopul de a identifica principalul factor responsabil, dovezile fiind în favoarea

triadeiobezitate- insulinorezistenţă-inflamaţie decât asocierii directe cu diabetul zaharat

[63].

Referitor la metode pentru evaluarea funcţiei endoteliale utilizarea PET-CT

este de actualitate. PET-CT este o metodă noninvazivă care permite înregistrarea

modificărilor perfuziei miocardice induse de stimuli fiziologici sau farmacologici,

modificări care reflectă funcţia endotelială a circulaţiei coronariene. Un interes deosebit

există şi pentru identificarea altor factori cu excepţia NO, implicaţi în accelerarea

procesului de ateroscleroză., precum turn-overul celulelor endoteliale, celulele

endoteliale precursoare -EPC, fragmentarea şi eliberarea microparticulelor celulare în

circulaţie -EMP [64]. Producerea de celule precursoare de către măduva osoasă este un

proces continuu, care permite regenerarea endoteliului cu menţinerea integrităţii şi

funcţionalităţii acestuia. Studii clinice realizate la pacienţii diabetici au demonstrat că

nivelul EPC este redus. Referitor la EMP, microparticulele eliberate în circulaţia

sistemică , sunt marker al disfuncţiei endoteliale, nivelul acestora fiind crescut la

pacienţii cu boli cardiovasculare. La pacienţii diabetici nivelul EMP se corelează cu

disfuncţia endotelială şi prezenţa bolii coronariene [64].

Capitolul 4

CARDIOMIOPATIA DIABETICĂ ŞI HIPERTENSIVĂ

Hipertensiunea arterială şi diabetul zaharat tip 2 afectează aceleaşi organe ţintă:

vase, cord, creier, rinichi, prezenţa lor concomitentă accelerând disfuncţia de organ.

Pacienţii diabetici prezintă mai frecvent hipertensiune arterială sistolică izolată iar în

contextul neuropatiei diabetice autonome frecvenţă cardiacă crescută neinfluenţată de

activităţile cotidiene şi reducerea percepţiei durerii ischemice, infarctele miocardice

silenţioase, moartea subită de cauză cardiacă fiind mai frecvente [65] .

Cardiomiopatia hipertensivă se caracterizează prin hipertrofie vetriculară stângă

concentrică sau excentrică, fără să existe o relaţie direct proporţională între valorile

tensionale şi masa ventriculului stâng. Proliferarea celulelor endoteliale, fibroblaştilor,

celulelor macrofage şi diminuarea numărului de miocite contribuie la deteriorarea

progresivă a relaxării şi contractilităţii ventricului stâng pe măsura creşterii masei

ventriculare [65].

Termenul de cardiomiopatie diabetică se referă la modificări macro şi

microscopice evidenţiabile la pacienţii cu diabet zaharat tip 2, după excluderea altor

factori posibil implicaţi în alterarea structurii şi funcţiei cardiace, cu evoluţie progresivă

spre insuficienţă cardiacă.În cardiomiopatia diabetică, macroscopic s-a descris

hipertrofie similară celei hipertensive, microscopic îngroşarea membranei bazale

capilare, microanevrisme capilare, fibroză miocardică focală, acumulare interstiţială

de glicoproteine şi colagen, număr redus de elemente contractile miocardice, modificări

structurale asociate cu alterarea funcţiei ventriculare. Prima descriere a acestei entităţi

distincte s-a înregistrat în urmă cu aproximativ 30 de ani, la 4 pacienţi diabetici cu

insuficienţă cardiacă, cu artere coronare indemne. În studiul UKPDS[18] s-a observat o

prevalenţă crescută a insuficienţei cardiace la pacienţii cu DZ tip 2, care s-a corelat cu

valoarea HbA1c. O creştere cu 1% a HbA1c s-a asociat cu o creştere cu 8% a riscului

pentru insuficienţă cardiacă, sugerând etiologia metabolică.

Disfuncţia diastolică, care presupune afectarea procesului de relaxare şi de

umplere pasivă a ventriculului stâng se manifestăprecoce în evoluţia cardiomiopatiei

diabetice, fiind diagnosticată frecvent la subiecţi diabetici asimptomatici [65]. Cauzele

de apariţie sunt încetinirea relaxării în contextul hipertrofiei şi reducerea distensibilităţiii

ventriculare consecinţă a acumulării de colagen şi produşi finali de glicozilare [66].

Disfuncţia diastolică în contextul cardiomiopatiei diabetice esteîn majoritatea cazurilor

clinic inaparentă, cu excepţia prezenţei concomitente a hipertensiunii arteriale sau/şi a

ischemiei miocardice. Prevalenţa înaltă a disfuncţiei diastolice la subiecţii

asimptomatici susţine necesitatea introducerii unei metode cost eficiente de screeening

pentru a preveni evoluţia progresivă spre insuficienţă cardiacă.. Ecocardiografia este cea

mai sensibilă metodă de screening, utilizarea acesteia fiind limitată de costurile ridicate.

Prevalenţa, în funcţie de parametrii ecocardiografici utilizaţi pentru definirea

disfuncţiei diastolice,variază în limite largi între 30% şi 75%. Determinarea excreţiei

urinare de albumină este considerată o alternativă adecvată, în Strong Heart Study

nivelul albuminuriei fiind direct proporţional cu gradul disfuncţiei diastolice [67].

Recent au fost publicate datele unui studiu, al cărui obiectiv principal a fost

aprecierea prevalenţei insuficienţei cardiace şi a disfuncţiei ventriculare stîngi la

pacienţii diabetici vârstnici. Referitor la insuficienţa cardiacă,la disfuncţia sistolică şi

diastolică, subdiagnosticarea fiind frecventă în acest grup populaţional, autorii au

considerat necesară o estimare a prevalenţei prin evaluare ecocardiografică într-un lot

reprezentativ de pacienţi vârstnici cu DZ tip 2 [68]. Studiul s-a desfăşurat în intervalul

februarie 2009- martie 2010, în sud-vestul Olandei, fiind selectaţi un număr de 1234

pacienţi cu DZ tip 2,cu vârsta minimă de 60 de ani. Pacienţii au fost evaluaţi de un

specialist cardiolog, consult care a inclus un examen obiectiv, determinarea NT-

proBNP-ului, ECG standard în 12 derivaţii şi o examinare ecocardiografică. Pentru

stabilirea diagnosticului au fost utilizate următoarele criterii ecocardiografice:pentru

disfuncţie sistolică fracţie de ejecţie a ventriculului stâng egală sau < 45%; pentru

disfuncţie diastolică, în funcţie de valoarea parametrilor de umplere a vetriculului stâng

prin valva mitrală, raport E/A, timpului de deceleraţie DT şi raportului sistolo-diastolic

de umplere a ventricului stâng prin venele pulmonare S/D, s-a realizat următoarea

clasificare: tip relaxare alterată, tip pseudo-normalizare, tip umplere restrictivă (tabel

1.3). Diagnosticul de insuficienţă cardiacă s-a stabilit prin prezenţa concomitentă a

elementelor de diagnostic ecocardiografic, semne şi simptome sugestive( ortopnee,

dispnee paroxistică nocturnă, edeme periferice etc.).

Tabel 4.1. Clasificarea disfuncţiei diastolice în funcţie de trei parametri- fluxul mitral,

timpul de deceleraţie, fluxul venos pulmonar – preluat şi adaptat după [68].

Variabile NormalTip relaxare

alteratăGrad I

Pseudo-normalizare

Grad II

Umplere restrictivăGrad III

E/A(cm/sec) 0,75<E/A<1,5 E/A<0,75 0,75<E/A<1,5 E/A>1,5

DT(ms) 140< DT < 320 DT>180 140<DT < 320 DT < 140

S/D > 1 >1 <1 <1

Din numărul iniţial, 605 participanţi au fost incluşi, vârsta medie fiind de 71,5

ani, 54% de sex masculin, valoarea medie a HbA1c de 6,7%. Dintre aceştia 161 au fost

diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă necunoscută anterior, 28 cu IC cu disfuncţie

sistolică, 133 cu IC cu funcţie sistolică păstrată. În urma analizării datelor cele mai

frecvente cauze etiologice identificate au fost hipertensiunea arterială cu sau fără

hipertrofie de ventricul stâng, infarct miocardic în antecedente, boală coronariană

ischemică cu excepţia IM, dacă durata diabetului a depăşit 5 ani, cardiomiopatia

diabetică a fost considerată ca şi posibilă cauză, în urma excluderii altor factori de risc

[68]. Majoritatea subiecţilor au fost incadraţi în momentul examinării în clasele

funcţionale NYHA II sau III. În studiul de faţă s-a înregistrat o prevalenţă de 27,7% a

insuficienţei cardiace anterior nediagnosticate, mai frecventă la sexul feminin,

semnificativ statistic mai frecventă la subiecţii cu-n IMC peste 30 kg/m², la subiecţii cu

dispnee, fatigabilitate şi sub tratament hipotensor. Majoritatea subiecţilor nou

diagnosticaţi, un procent de 82,6%, au prezentat IC cu păstrarea funcţiei sistolice.

Prevalenţa disfuncţiei diastolice făra semne/simptome de IC a înregistrat un procent de

25,1%. Explicaţia pentru prevalenţa înaltă a disfuncţiei diastolice la subiecţii vârstnici

diabetici, poate fi cardiomiopatia diabetică. Observaţia că majoritatea pacienţilorcu

disfuncţie diastolică din lotul de studiu au prezentat un raport E/A<1 susţine această

ipoteză, un raport E/A cu o valoare scăzută fiind caracteristic stadiilor incipiente ale

cardiomiopatiei diabetice [68]. Pornind de la aceste rezultate se recomandă un screening

anual, urmând a se stabili o strategie eficientă, cu posibilitatea includerii determinării

NT-proBNP-ului, examinării ECG şi ecocardiografice.

Referitor la peptidul natriuretic, considerat la ora actuală marker de diagnostic şi

prognostic la pacienţii diabetici cu insuficienţă cardiacă, disfuncţie sistolică, ischemie

miocardică silenţioasă, rolul diagnostic în detectarea disfuncţiei diastolice la pacienţii

diabetici asimptomatici este controversată. Obiectivul principal al studiului realizat de

Romano şi colaboratorii, publicat în Cardiovascular Diabetology în anul 2010 a fost

evaluarea utilităţii BNP-ului în detectarea disfuncţiei diastolice asimptomatice la

pacienţii cu DZ tip 2 [69]. Au fost incluşi 127 de pacienţi diabetici,după excluderea

celor cu insuficienţă cardiacă, boală coronariană ischemică, valvulopatii, fibrilaţie

atrială cronică. În lotul de studiu nu s-au înregistrat cazuri de disfuncţie sistolică,

disfuncţia diastolică a fost detectată la 53 de participanţi la studiu, în toate cazurile fiind

vorba despre disfuncţie diastolică de tip relaxare alterată. Valoarea medie a peptidului

natriuretic cerebral a fost de 27pg/ml, fără diferenţe semnificative statistic între

valorile determinate la subiecţii cu disfuncţie diastolică şi cei cu funcţie sistolo-

diastolică normală. O posibilă explicaţie a rezultatelor fără semnificaţie statistică, este

diagnosticarea în lotul de studiu doar a disfuncţiei diastolice incipiente (tip relaxare

alterată), existând posibilitatea unei asocieri cu valoare BNP-ului doar în cazurile

moderate (tip pseudo-normalizare), respectiv severe(tip umplere restrictivă) de

disfuncţie diastolică [69]. Corelaţii între BNP şi disfuncţia diastolică în literatura de

specialitate au fost descrise la pacienţii diabetici cu hipertensiune arterială necontrolată

medicamentossau cu diabet zaharat dezechilibrat, unde HbA1c > 8% [70]. Pornind de la

această ultimă observaţie Romano şi colaboratorii au selectat din lotul iniţial subiecţii cu

HbA1c > 8%, confirmând valoarea predictivă a BNP pentru disfuncţie diastolică în

acest subgrup.

Din datele prezentate anterior reiese că asocierea diabet cu hipertensiune

predispune la cardiomiopatie mai severă. Microscopic s-a observat în cordul diabetic

hipertensiv o distribuţie mai extinsă a ţesutului conjunctiv dens, corespondentul

macroscopic al acestei modificări structurale fiind o creştere mai severă a masei

ventriculului stâng, PP şi SIV apreciate ecocardiografic fiind semnificativ mai

hipertrofiate la diabeticii hipertensivi [65].

Partea a II-a

CONTRIBUŢII PERSONALE

Capitolul 5

IPOTEZA DE LUCRU. OBIECTIVELE CERCETĂRII

5.1. Ipoteza de lucru

În cele ce urmează se va urmări relevanţa biomarkerilor serologici în estimarea

riscului CV şi se va încerca construirea unui model de predicţie a riscului CV, urmând

a demonstra sau a infirma acurateţea sa superioară comparativ cu aplicarea unui model

standard. Biomarkerii au fost astfel selectaţi pentru a putea fi utili din punct de vedere

clinic : să existe dovezi suficiente din studii clinice efectuate într-un număr

semnificativ de subiecţi, în populaţii cu caracteristici variate, să existe terapii adecvate,

disponibile care să poată fi utilizate pentru a modifica biomarkerul respectiv,

biomarkerul să poată fi utilizat şi ulterior pentru evaluarea eficienţei terapeutice.Un alt

criteriu de selecţie a fost reprezentat de studiul mecanismelor asociate diabetului care

cresc riscul CV : inflamaţie, dislipidemie aterogenă, status procoagulant, hiperglicemie

persistentă, disfuncţie endotelială. Referitor la statusul proinflamator, cele mai multe

dovezi fiind în favoarea PCR, al cărei rol în reclasificarea pacienţilor diabetici cu risc

intermediar fiind la ora actuală menţionat în ghiduri [71], a fost selectată pentru a fi

inclusă în analiza statistică alături de biomarkeri asociaţi lipoproteinelor, biomarkeri ai

echilibrului glicemic, specifici DZ şi biomarkeri asociaţi cu riscul de a dezvolta

complicaţii microvasculare diabetice, în special afectare renală.

Ipotezele de lucru sunt următoarele:

-modelele de predicţie bazate pe factori de risc tradiţionali subestimează riscul

CV în populaţia specială reprezentată de subiecţi cu DZ tip 2

-asocierea între factorii de risc tradiţionali şi cei nonconvenţionali îmbunătăţeşte

predicţia

-biomarkerii serologici au implicaţii clinice, sunt ţinte terapeutice, determinarea

acestor parametrii este utilă în stabilirea unei decizii terapeutice, contribuie la

estimarea prognosticului.

5.2. Obiectivele cercetării

În studiul nostru ne-am propus următoarele obiective principale:

- încadrarea pe clase de risc CV a subiecţilor incluşi în studiu utilizând un model

de predicţie bazat pe factori de risc convenţionali

- studiul utilităţii clinice a biomarkerilor analizaţi în mod individual în

aprecierea riscului CV

-construirea unui model de predicţie a riscului CV prin asocierea a multiplii

factori de risc tradiţionali şi biomarkeri .

Capitolul 6

MATERIAL ŞI METODĂ

6.1. Participanţii la studiu – criterii de selecţie

Studiu efectuat în intervalul ianuarie 2012- ianuarie 2015 în Centrul de Diabet

Bihor.

Participarea la studiul de cercetare li s-a propus unui număr de 188 pacienţi cu

DZ tip 2 aflaţi în evidenţa activă a Centrului de Diabet Bihor care au îndeplinit

următoarele criterii de includere:

-bărbat sau femeie cu vârsta cuprinsă între 40 şi 65 de ani, cu diagnostic clinic

de diabet zaharat tip 2conform criteriilor OMS [72].

- tratament farmacologic stabil în ultimele 3 luni pentru DZ tip 2

-tratament stabil în ultimele 3 luni cu hipotensoare, hipolipemiante,

antiagreganteplachetare

Au fost excluşi pacienţii cu:

- boală arterială coronariană, cerebrovasculară sau periferică simptomatică

documentată: ex angină pectoralăconfirmată prin inregistrare ECG cu modificări

ischemice sau scintigrafie pozitivă pentru ischemie, stenoză coronariană confirmată

angiografic, stenoză carotidiană confirmată prin metoda ultrasonografică, RMN sau

angiografie, claudicaţie intermitentă confirmată prin indice gleznă-braţ/indice haluce-

braţ sub 0.9, prin metoda ultrasonografică sau angiografie

- evenimente cardiovasculare documentate: ex. AVC ischemic confirmat prin

CT sau RMN

- proceduri de revascularizare în antecedente sau planificarea unei astfel de

proceduri: ex stentare coronariană/carotidiană, bypass aorto-coronarian/periferic

-istoric familial de boală CV precoce, rudă de gradul 1 de sex masculin

diagnosticată înainte de vârsta de 55 ani şi/sau rudă de gradul I de sex feminin înainte de

vârsta de 65 de ani

- diabet zaharat tip 1, diabet secundar unei afecţiuni pancreatice sau unei

patologii endocrine

- boală endocrină semnificativă clinic, necontrolată de exemplu tireotoxicoza

-valoare tensională sistolică >180 mm/Hg sau <100 mm/Hg

-tratament cronic cu corticosteroizi, cu excepţia corticoterapiei cu administrare

intranazală, intraarticulară, intraoculară, inhalatorie sau locală

-nivelul CT <105 mg/dl sau >305 mg/dl

-declin rapidîn ultimele 3 luni al RFG inclusiv în cazul pacienţilor cunoscuţi cu

BCR diabetică şi/sau hipertensivă, care nu exclude o leziune acută renală, existând

posibilitatea iniţierii dializei acute/cronice

-anemii acute/cronice care să interfereze cu metodologia determinării HbA1c

definite prin Hgb < 11.5 g/dl pentru bărbaţi şi < 10.5 g/dl pentru femei

-semne de infecţie, inflamaţie, traumatism recent

-participant care a donat sau a primit produse de sânge în ultimele 3 luni

-subiect care a urmat în ultimele 3 luni sau se preconizează că se va iniţia

tratament cu medicaţie de scădere în greutate, eliberată cu sau fără prescripţie medicală.

S-a conceput un formular de consimţământ şi de informare a subiecţilor de

studiu adulţi, aprobat de către comisia locală de etică care le-a fost înmânat doar celor

potenţial eligibili în funcţie de datele preliminarii anamnestice şi cele înregistrate în

fişele de evidenţă. Formularul respectiv a inclus informaţii referitoare la procedurile

de studiu inclusiv recoltarea de probe de sânge, probe de urină pentru analize de

laborator. Referitor la obligaţiile celor selectaţi li s-a solicitat:

- să respecte programările în vederea recoltării probelor

- să fie de acord să nu consume alimente sau băuturi în afară de apă cu 12 ore

înaintea fiecărei vizite

- să nu consume alcool şi să se abţină de la tutun şi cafeină şi să nu facă efort

intens cu 24 de ore înainte de fiecare vizită

- să nu doneze sânge fără a anunţa în prealabil

-să informeze cu privire la orice modificare în administrarea medicaţiei

concomitente.

Înainte de a-şi da acordul subiecţii au pus întrebări cu privire la beneficii

personale în urma participării, fiind informaţi că li se vor comunica rezultatele de

laborator, date ce vor putea fi utilizate în scopul ajustării şi modificării corespunzatoare

a terapiei medicamentoase concomitente.

Un număr de 142 au semnat formularul de consimţământ şi au fost programaţi în

vederea efectuării vizitelor.

6.2. Instrumente de cercetare

-stadiometru calibrat

-cântar digital calibrat

-tensiometru digital OMRON calibrat, manşetă tensiometru disponibilă în două

dimensiuni 22-32 cm şi 32-42 cm

-Clover A1c Test Cartridge pentru determinarea hemoglobinei glicate calibrat

din fabricaţie.

6.3. Procedura de cercetare

Caracteristici antropometrice.

Măsurarea înalţimii şi greutăţii conform protocolului standardizat al OMS

[73].

Măsurarea înalţimii:

Înălţimea pacientului a fost determinată cu-n stadiometru calibrat, fără

încălţăminte, fără pălărie, şapcă, etc. cu picioarele apropiate, genunchii drepţi, cu

călcâiele sprijinite de dispozitivul de măsurare. Subiectul a fost rugat sa privească

drept înainte, fără să încline sau să ridice capul, înălţimea determinată prin această

metodă fiind înregistrată în centrimetri.

Măsurarea greutăţii:

Greutatea pacientului a fost determinată utilizând un cântar digital calibrat,

aşezat pe o suprafaţă netedă, stabilă. Pacientul fără încălţăminte, cu haine lejere, cu

vezica goală, a fost rugat sa urce pe dispozitivul de măsurare, să stea nemişcat cu braţele

întinse pe lângӑ corp, greutatea determinată prin această metodă fiind înregistrată în

kilograme.

Calcularea IMC : G/β raport exprimat în kg/m².

Măsurarea tensiunii arterialesistolice şi diastolice adaptat după protocolul

propus de OMS.

Dupa 15 minute de repaus, a fost efectuată o primă determinare cu tensiometru

digital OMRON calibrat, manşeta tensiometrului fiind disponibilă în 2 dimensiuni 22-

32 cm respectiv 32-42 cm, cu pacientul în pozitie şezândă, cu braţul întins şi sprijinit

la nivelul sternului. În total au fost efectuate 3 măsurӑtori, la acelaşi braţ, în aceleaşi

condiţii, la interval de 3 minute, în analiza statistică a datelor fiind interpretată media

între cele 3 valori ale TAS înregistrate.

Laborator:

Au fost efectuate următoarele determinări:

Hematologie – hemoleucogramă : hemoglobină- valori de referinţă 13-17.5 g/dl,

hematocrit, număr de eritrocite, indici eritrocitari- volum eritrocitar mediu, concentraţie

eritocitară medie de hemoglobină, număr de leucocite, formulă leucocitară, număr de

trombocite, indici trombocitari, dintr-oprobă de 4 ml sânge recoltat prin puncţie

venoasă pe vacutainere de hematologie cu anticoagulant -EDTA analizată prin metoda

citometriei în flux cu fluorescenţă cu citometru FACSCalibur.

Profil lipidic- CT, HDLc, TGL analizate dintr-o probă de 8.5 ml sânge recoltat

dupӑ 12 ore de repaus alimentar, prin puncţie venoasă, pe vacutainer fără anticoagulant,

prin metoda spectrofotometrică (enzimatică colorimetrică) utilizând sistemul

ARCHITECT ci8200 ABBOT DIAGNOSTICS. Valori de referinţă CT< 200 mg/dl,

HDLc > 60 mg/dl, TGL < 150 mg/dl. LDLc determinat prin aplicarea formulei de

calcul Friedewald= CT –HDL c –TG/5 la valori ale TG < 400 mg/dl, valori de

referinţă<130 mg/dl.

Referitor la apolipoproteina b, componentă proteică localizată pe suprafaţa

particulelor non HDL, cu rol în menţinerea stabilităţii structurale a complexului

lipoproteic, facilitarea transportului particulelor de colesterol în plasmă şi preluarea de

către celulele ţintă, fiecare particulă VLDL, LDL, IDL, Lp(a) prezentând unul dintre

subtipurile apo b 100 sau apo b 4, datele din literatura de specialitate susţin ipoteza

conform căreia apo-b indică cu mai mare acurateţe numărul de particule non HDL

aterogene decât concentraţia plasmatică a LDL-C [74]. Am efectuat prin urmare în

rândul subiecţiilor cu DZ tip 2, echivalent de risc CV, măsurarea directă a nivelului

circulant al apo b, pe lângă evaluarea indirectă prin aplicarea metodei Friedewald a

LDL-c, pentru a determina cu exactitate numărul de particule aterogene atât LDL-c cât

şi VLDL, IDL, Lp(a) şi a îmbunătăţi predicţia riscului de evenimente CV

aterosclerotice. De menţionat faptul că un nivel crescut al TGL peste 400 mg/dl se

asociază cu valori ale apo b fals crescute, deoarece în hipertrigliceridemii se intensifică

efluxul de lipoproteine VLDL şi chilomicroni al căror transport se realizează prin

intermediul apo b. Ultracentrifugarea probelor a permis însă raportarea corectă a

nivelului apo b la pacienţii cu hipertrigliceridemie. Apo-b a fost determinată dintr-o

probă de 8.5 ml sânge recoltat prin puncţie venoasă, pe vacutainer fără anticoagulant,

prin metoda imunoturbidimetrică, valori de referinţă în populaţia adultă 0,66- 1,33 g/l

pentru bărbaţi, 0.60-1.17 g/l pentru femei, raportându-se valori mai mari la sexul

masculin şi o tendinţă de creştere odată cu vârsta. Ca si obiectiv terapeutic au fost

propuse următoarele valori ale apo-b şi LDLc în funcţie de categoria de risc CV:

Tabel 6.1. Consensus referitor la obiectivele tratamentului la subiecţii cu risc cardiometabolic, adaptat după[75,76].

Risc Apo b LDL-CRisc foarte înalt BCV clinic manifestă sau DZ plus ≥ 1 factor major de risc CV <80 mg/dl <70 mg/dl

Risc înalt ≥ 2 factori de risc CV cu excepţia DZ şi a BCV clinic manifeste <90 mg/dl <100 mg/dl

Risc moderat≥2 factori de risc CV <110 mg/dl <130 mg/dl

Risc scăzut 0-1 factori de risc <130 mg/dl <160 mg/dl

Biochimie standard- GAJ determinată dupa 12 ore de repaus alimentar,

GPPdeterminată la 120 min după consumul unei mese standardizate, dintr-o probă de

8.5 ml sânge recoltat prin puncţie venoasă, prin metoda spectofotometrică ( enzimatică

colorimetrică) iar pentru creatinina serică prin metoda enzimatică colorimetrică Jaffe

utilizând sistemul ARCHITECT ci8200 ABBOT DIAGNOSTICS. GAJ valori de

referinţă 60-99 mg/dl, GPP valori de referinţă<160 mg/dl, creatinină serică<1 mg/dl

pentru femei, <1.2 mg/dl pentru bărbaţi.

Pentru calcularea RFG am utilizat formula CKD- EPI conform datelor din

literatura de specialitate superioară în evaluarea funcţiei renale la valori estimate la >60

ml/min [77]. În populaţia specială reprezentată de pacienţi cu BCR diabetică, ecuaţiile

MDRD şi Cockroft-Gault nu sunt validate, aplicarea acestor formule având tendinţa de

a subestima RFG la subiecţii cu DZ tip 2 şi albuminurie. De precizat că formula de

calcul a fost aplicată doar la subiecţii cu funcţie renală stabilă, condiţie esenţială în

interpretarea rezultatelor [77].

GFR=141×min(Scr/κ,1)α×max(Scr/κ,1)-1.209×0.993varsta×1.018[femeie]×1.159[rasa neagra]

unde: Scrcreatinina serica în mg/dL,

κ = 0.7 pentru femeieşi =0.9 pentru bărbat

α = -0.329 pentru femeie şi =0.411 pentru bărbat

min indică minim Scr /κ, 1,max indică maxim Scr /κ , 1.(6)

Biochimie speciala- HbA1c, hsPCR, PAI 1, Cistatin c.

Hba1c

Domeniu de referinţă: 4.3-6.1 %

Probă de 4 ml sânge recoltatӑ prin puncţie venoasă pe vacutainere de

hematologie cu anticoagulant – EDTA.

Aplicarea probei sânge venos pe suprafaţa de recoltare a cartuşului cu reactiv

introdus în sistemul Clover A1c Test Cartridge. Durata de testare 5 minute, rezultatele

fiind memorate, pentru a fi putea fi consultate şi descărcate ulterior.

Tabel 6.2. Caracteristicile Clover A1c Test Cartridge adaptat din manualul de utilizare

al aparatului:

Principiul metodei afinitate faţă de boronat

Metoda de citire: fotometrie de reflectanţă

Timp de măsurare: 5 minute

Lungimea de undă: 440 nm (normal)

Alimentare: adaptor DC 9 V-1.5 A, inclus

Dimensiuni/Greutate: 200*198*139(mm)/ 1.5kg

Temperatura ambiantă admisă: 17~32°C

Umiditatea ambiantă admisă: 0% ~ 90%

Descarcare date: port USB

Accesorii opţionale: Cablu şi soft PC

Capacitate de memorare 200 rezultate HbA1c, 200 rezultate glicemie

Proteina C reactivă de înaltă sensibilitate considerată la ora actuală factor

adiţional de statificare a riscului CV [78] s-a determinat dintr-o probӑ de 3 ml sânge

recoltat prin puncţie venoasă într-un vacutainer fără anticoagulant, valori de

referinţă0.00-3.00 mg/l. Metoda de analizălatex-imunoturbidimetrie.Am asociat o

valoare peste 3 mg/l cu o creştere suplimentară a riscului CV, cuantificat prin

evaluarea factorilor de risc tradiţionali, conform datelor din literatura de specialitate

măsuri terapeutice mai agresive fiind esenţiale în managementul subgrupului

populaţional identificat prin determinarea hs PCR [78]. Datele din literatură susţin

utilizarea în practica clinică a hs PCR pentru predicţia cu o mai mare acurateţe a

riscului CV şi pentru estimarea prognosticului la subiecţii cu BCV clinic manifestă,

inclusiv riscul de recurenţă al unor evenimente CV aterosclerotice. Tot conform

datelor din literatură subiecţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială prezintă cel

mai înalt nivel plasmatic de hs PCR sugerând că acest subgrup se caracterizează printr-

un proces inflamator activ, cronic, predispozant pentru patologie CV [78].

PAI-1 determinat dintr-o probă 3 ml sânge venos recoltat prin puncţie venoasă

într-un vacutainer cu citrat de NA , probă centrifugată imediat după recoltare, analizată

prin test imunoenzimatic, valori de referinţă 5-40 mg/l. Considerat la ora actuală

biomarker de risc CV, un nivel crescut PAI-1 induce un status procoagulant, contribuind

la formarea trombilor ocluzivi la nivelul plăcilor de aterom, rezultând o corelaţie

pozitivă cu riscul de evenimente CV ischemice aterosclerotice.

Cistatin C determinat dintr-o probă 3 ml sânge recoltat prin puncţie venoasă într-

un vacutainer fără anticoagulant, probă analizată prin metoda nefelometrică. Valori de

referinţă 0.47-1.09 mg/l. Conform manualului de laborator comparativ cu utilizarea

creatininei serice în calcularea RFG prin metoda CKD EPI, cistatin C este considerat

marker cu o specificitate mai mare în evaluarea funcţiei renale, valoarea serică cistatin

C nefiind influenţată de factori precum sex, rasă, masă musculară, medicaţie asociată,

rezultând un număr mai mic de reacţii fals pozitive utilizând formula CKD EPI

Cistatin C.

Examen de urina: creatinină, albumină, raport albumină/creatinină dintr-o probӑ

de 10 ml din prima urinăde dimineaţă colectată într-un recipient steril. Creatinina

urinară domeniu de referinţă 58-161 mg/dl analizată prin fotometrie, utilizând sistemul

ARCHITECT ci8200 ABBOT DIAGNOSTICS.

Albumina urinară domeniu de referinţă < 30 mg/L şi raport albumină/creatinină

domeniu de referinţă <30 mg/gr analizate prin imunonefelometrie, utilizând sistemul

BN PROSPEC SIEMENS. Am considerat marker de leziune cronică persistenţa

excreţiei urinare a albuminei > 3 luni.

Plan de vizite:

Vizita 1( 14 +/-3 zile de la semnarea consimtământului informat, în funcţie de

disponibilitatea pacientului, personalului, reactivilor).

- un număr de 137 dintre pacienţii selectaţi se prezintă conform programării

- se verifică dacă pacientul a mâncat în ultimele 12 ore

- reevaluarea criteriilor de includere/excludere

- se verifică corectitudinea datelor demografice, antecedentelor personale şi

heredocolaterale înregistrate în fişele de evidenţă

-referitor la antecedentele personale se verifică respectiv se completează datele

lipsă referitoare la istoricul diabetului, medicaţie antidiabetică doză, frecvenţă, orarul

administrării, istoric cardiovascular -boală arterială coronariană, cerebrovasculară sau

periferică simptomatică documentată, evenimente cardiovasculare documentate,

proceduri de revascularizare în antecedente sau planificarea unei astfel de proceduri

- se verifică datele referitoare la istoricul familial -rude de gradul 1-de boala

CV precoce înaintea vârstei de 55 ani pentru sexul masculin şi/sau înaintea vârstei de

65 de ani pentru sexul feminin

- pacientul este rugat sa precizeze dacă a respectat indicaţiile şi nu a modificat

administrarea medicaţiei concomitente –antidiabetică, hipotensoare, hipolipemiantă,

antiagregantă

-se măsoară înălţimea, greutatea, se calculeaza IMC conform protocolului

-se măsoară tensiunea arterială sistolică şi diastolică conform protocolului,

media a 3 valori ale TAS peste 180 mm/Hg respectiv < 100 mm/Hg fiind considerată

criteriu de excludere, necesitând iniţierea/ajustarea medicaţiei concomitente

hipotensoare

-se recolteazӑ analize de laborator conform protocolului:

-hemoleucogramă, menţionând ca vor fi exclusi subiecţii cu Hgb < 11.5 g/dl

pentru bărbaţi si < 10.5 g/dl pentru femei

- CT mentionând că valoarea CT <105 mg/dl sau >305 mg/dl reprezintă criteriu

de excludere

-creatinina serica, se calculeaza RFG ( CKD-EPI) reprezentand criteriu de

excludere progresia rapidă în ultimele 3 luni ( declin RFG peste 2-3 ml/min/lună

comparativ cu valoarea RFG calculată pe baza valorilor creatininei serice disponibile in

fişa de evidenţă a pacientului)

-hsPCR, în analiza statistică a datelor se va utiliza valoarea medie a 2

determinări efectuate la interval de apx 2 săptămâni

-proba din prima urină de dimineata – albumina urinara, creatinina urinară, în

analiza statistica a datelor se va utiliza valoarea medie a 2 determinari efectuate la

interval de apx 3 luni

- se noteazӑ datele de contact ale subiectului

-dupa primirea, revizuirea, evaluarea rezultatelor complete un numar de 120

pacienţi care indeplinesc criteriile de laborator sunt contactaţi şi programaţi pentru

vizita 2.

Vizita 2 (14+/- 2 zile de la vizita precedentă în funcţie de disponibilitatea

pacientului, personalului, reactivilor).

- un număr de 120pacienţi se prezintăconform programării

- se verifică daca pacientul a mâncat în ultimele 12 ore

-pacientul este rugat să precizeze dacă a respectat indicaţiile şi nu a modificat

administrarea medicaţiei concomitente –antidiabetică, hipotensoare, hipolipemiantă,

antiagregantă- comparativ cu vizita anterioară

-se măsoară greutatea, se calculează IMC conform protocolului, valoarea

obţinută fiind utilizată în analiza statistică a datelor

-se măsoară tensiunea arterială sistolică şi diastolică conform protocolului

-se recoltează analize de laborator conform protocolului:

-profil lipidic CT, HDL C , LDL C , TGL, apo-b

-biochimie standard glicemie a jeun, glicemie postprandială (la 120 min după un

prânz standardizat), creatinina serica, se calculeaza RFG ( CKD EPI)

-biochimie specială HbA1c, hsPCR, PAI 1, Cistatin c

-pacientul primeste un recipient steril pentru colectarea probei de urină

-dupa primirea, revizuirea, evaluarea rezultatelor complete de laborator, se

aplică softul HeartScore preluat de pe siteul Societăţii Europene de cardiologie, accesat

la adresa https://escol.escardio.org/heartscore/calc.aspx?model=europehigh care

utilizează ca şi factori majori de risc sexul, vârsta, TAS, CT, statusul de fumător, scor de

risc validat într-o populaţie europeană cu vârsta cuprinsă între 40-65 de ani, fără BCV

constituită, TAS intre 100-180 mm/Hg, CT între 105-305 mg/dl. În cazul subiecţilor

care nu îndeplinesc aceste caracteristici, softul poate fi aplicat, subestimează însă riscul

CV real. Nu au fost excluşi subiecţii cu BCR, echivalent de BCV, unul dintre

obiectivele acestui studiu fiind evaluarea impactului biomarkerilor disfuncţiei renale în

predicţia riscului CV.

Vizita 3( 84 zile +/- 3 zile de la vizita 1).

-prezentarea pacientului conform programării

-pacientul este rugat sa precizeze dacă a respectat indicaţiile şi nu a modificat

administrarea medicaţiei concomitente

-examen de urina creatinină urinară, albumină urinară, din prima urină de dimineaţă

-raport albumină/creatinină ( calculat pe baza valorii medii a celor 2 valorideterminate

la interval de 3 luni)

- comunicarea rezultatelor de laborator.

6.4. Analiza statistică

Datele au fost colectate cu ajutorul SPSS v. 17.0 (SPSS Inc. Chicago, IL, USA)

şi sunt prezentate ca medie ± deviaţie standard pentru variabilele numerice continue cu

distribuţie Gaussiană, mediană şi interval intercuartile pentru variabile numerice cu

distribuţie neparametrică respectiv număr de indivizi în clasă şi procent din totalul

subgrupului pentru variabile calitative/nominale. Limitele intervalelor de confidenţă

sunt prezentate pentru un nivel de încredere de 95%, acestea fiind calculate prin

intermediul metodei Wilson corespunzătoare unei distribuţii Poisson în cazul

prevalenţelor şi variabilelor cu distribuţie neparametrică respectiv prin intermediul

aproximării populaţiilor Gaussiene pentru variabilele numerice cu distribuţie

parametrică.

Pentru a evalua semnificaţia statistică a diferenţelor dintre indicatorii tendinţei

centrale dintre grupuri am folosit teste t-student (pereche sau nepereche) în cazul

comparării valorilor medii între două grupuri, teste ANOVA în cazul evaluării variaţiei

valorilor medii între mai mult de două grupe asociate testelor post-hoc (Bonferroni)

pentru evaluarea semnificaţiei statistice între combinaţii de grupuri luate câte două, teste

Mann-Whitney U pentru compararea a două mediante (variabile numerice fără

distribuţie parametrică) respectiv teste statistice Kruskal-Wallis pentru a compara

diferenţele între medianele a mai mult de două grupuri. Pentru a testa semnificaţia

statistică a diferenţelor dintre procente/ proporţii/ prevalenţe am folosit teste chi-square

(în cazul comparaţiei a două proporţii), chi-square pentru tendinţă (în cazul comparaţiei

a mai mult de două proporţii) respectiv teste exacte Fisher în situaţia în care una dintre

cateogoriile luate în analiză a conţinut mai puţin de 5 indivizi, caz în care aproximarea

normală a distribuţiei binomiale nu poate fi aplicată, invalidând astfel rezultatul testului

chi-square.

Normalitatea distribuţiei variabilelor a fost evaluată prin intermediul testelor

Shapiro-Wilk; am considerat a putea aproxima a fi Gaussiană distribuţia variabilelor

testate în cazul în care valoarea obţinută în urma aplicării testului Shapiro-Wilk a fost

mai mare de 0,05. Pentru corecţia de homoschedasticitate, în cazul aplicării testelor

statistice pentru variabile numerice cu distribuţie Gaussiană, am aplicat testul lui Levene

pentru a evalua semnificaţia statistică a variaţiei variabilelor în grupurile testate; pentru

o valoare p la testul lui Levene mai mică de 0,05 am considerat grupurile a fi

heteroschedastice, aplicând astfel la testul statistic iniţial corecţia corespunzătoare

inegalităţii variaţiilor.

Pentru a evalua tăria asocierii între variabilele numerice analizate, ne-am folosit

de interpretarea coeficientului de corelaţie: al lui Pearson în cazul variabilelor cu

distribuţie Gaussiană respective al lui Spearman în cazul în care cel puţin una din cele

două variabile cuprinse în analiză a avut distribuţie neparametrică. În cazul regresilor

bivariate am considerat coeficientul de determinare (R2) a indica ce proporţie din

variaţia variabilei dependente este generată de variaţia variabilei independente. Pentru a

evalua semnificaţia statistică a corelaţiilor analizate şi, în consecinţă, posibilitatea de

generalizare la nivel populaţional a asocierii ne-am folosit de testul de distribuţie al

valorilor lui t, test ce ia în calcul valoarea coeficientului de corelaţie şi mărimea

eşantionului studiat.

Ţinând cont că mărimea variabilei dependente este posibil a fi influenţată de

multiplii predictori şi că aceştia pot avea o serie de interacţiuni independente între ei,

fără implicaţie individuală asupra variabilei dependente, am construit modele de

regresie multivariabilă, modele care vin să atribuie semnificaţie individuală predictorilor

incluşi în model. Includerea predictorilor în modelul final de regresie s-a efectuat printr-

un procedeu “backward-stepwise”, criteriul de eliminare al predictorului fiind un p

individual de peste 0,100 respectiv de păstrare în model un p mai mic de 0,050.

Pentru a evalua impactul mărimii unor variabile măsurate pe o scară numerică şi

continuă asupra unor evenimente de tip dihotomic, am construit modele de regresie

logistică uni şi multi-variabilă. Variaţia riscului de apariţie a evenimentului dihotomic a

fost interpretată prin intermediul exponentului coeficientului B al ecuaţiei de regresie,

exponent care poate fi echivalat cu modificarea procentulă, în valoare relativă a riscului

raportat la o creştere cu o unitate de măsură în scara predictorului. Calitatea potrivirii

modelului teoretic de regresie pe datele din eşantion a fost evaluată cu ajutorul pseudo-

coeficientului de determinare al lui Nagelkerke, acesta indicând în ce proporţie modelul

de regresie construit explică variaţia probabilităţii de apariţie a evenimentului dihotomic

studiat.

În vederea evaluării capacităţii de predicţie a unui diagnostic pozitiv în funcţie

de o valoare a unei variabile continue am efectuat analize de tip „receiver-operating

characteristics”. Semnificaţia statistică a capacităţii de predicţie a fost evaluată prin

comparaţia ariei de sub curba ROC a modelului creat cu nediscriminanta (aria de sub

curba ROC=0,5).Valoarea prag optimă a predictorului a fost considerată egală cu

indicele Youden (punctul din scara de valori în care suma sensibilităţii şi a specificităţii

este maximă). Performanţa de predicţie este descrisă prin intermediul acurateţii, ratei de

eşec, sensibilităţii, specificităţii şi a valorilor predictive (pozitive şi negative).

În studiul de faţă am considerat prag al semnificaţiei statistice o valoare p mai

mică de 0,05.

Capitolul 7

REZULTATE

7.1.Caracteristicile lotului studiat

Vârsta şi durata diabetului. Lotul de studiu a fost compus din 120 persoane,

pacienţi cu DZ tip 2, având o mediană a vârstei la 60 de ani (IQR= 6 ani), dintre care 75

de sex masculin (62,5%) şi 45 de sex feminin (37,5%). Între distribuţiile vârstelor dintre

cele două sexe nu au existat diferenţe semnificative, ambele grupuri având mediana la

60 de ani, cu un interval intercuartile de 8 ani la bărbaţi vs. 5 ani la femei (p=0,909; test

Mann-Whitney U). Distribuţia pacienţilor pe grupe de vârstă este prezentată în tabelul

7.1.

Tabelul7.1. Distribuţia pacienţilor în funcţie de grupa de vârstăÎntregul grup Bărbaţi Femei p

40-49 ani 13 (10,8%) 10 (13,3%) 3 (6,6%) 0,52250-59 ani 53 (44,2%) 32 (42,7%) 21 (46,7%)60-69 ani 54 (45,0%) 33 (44,0%) 21 (46,7%)Valorile din tabel sunt exprimate ca număr de indivizi şi (procent din totalul subgrupului). Valoarea lui p a fost calculată cu testul chi-square

Mediana duratei de timp scurse de la diagnosticul DZ tip 2 a fost de 6 ani (IQR=

6 ani), neexistând diferenţe semnificative între bărbaţi şi femei, ambele grupuri având

mediana la 6 ani, cu un interval intercuartile de 7 ani la bărbaţi vs. 6 ani la femei

(p=0,718; test Mann-Whitney U). Distribuţia pacienţilor în funcţie de durata scursă de

la diagnosticul DZ tip 2 este prezentată în tabelul 7.2.

Tabelul7.2. Distribuţia pacienţilor în funcţie de durata scursă de la diagnosticul DZ tip 2Întregul grup Bărbaţi Femei P

0-4 ani 40 (33,3%) 24 (32,0%) 16 (35,6%) 0,7915-9 ani 52 (43,3%) 32 (42,7%) 20 (44,4%)≥ 10 ani 28 (23,4%) 19 (25,3%) 9 (20,0%)Valorile din tabel sunt exprimate ca număr de indivizi şi (procent din totalul subgrupului). Valoarea lui p a fost calculată cu testul chi-square

Controlul glicemic. În grupul studiat, media HbA1c a fost de 7,95% ± 1,27 fără

a se observa diferenţe semnificative între media la bărbaţi (8,08% ± 1,18) vs. femei

(7,74 ± 1,39); p=0.147 (t-student nepereche). La o analiză cross-secţională, prin sondaj

la vizita de înrolare a valorilor glicemice, am constatat o medie a glicemiei a jeun de

161,0 mg/dL ± 42,7 respectiv a glicemiei post prandiale (la 2 ore după o masă

standardizată ) de 215,1 mg/dL ± 48,3. Considerând valoarea de 7% a HbA1c drept

valoare prag pentru definirea unui control glicemic satisfăcător, atunci în întreg grupul

25 de pacienţi (20,8%) au atins ţintele propuse din punctul de vedere al echilibrului

glicemic, nici în acest caz neexistând diferenţe semnificative pentru aceste proporţii

între bărbaţi (20,0%) şi femei (22,2%); p=0,772 (test chi-square).

Hipertensiunea arterială .Prevalenţa hipertensiunii arteriale în lotul studiat a

fost de 77,5% (93 de cazuri) diferenţele între sexe nefiind semnificative: prevalenţa la

bărbaţi fiind de 77,3% (58 de cazuri) vs. 77,8% (35 de cazuri) la femei ; p=0,955 (test

chi-square). Distribuţia stadiilor de hipertensiune este descrisă în tabelul 7.3.

Tabelul7.3. Distribuţia stadiilor de hipertensiune în cohorta de studiu

Întregul grup Bărbaţi Femei pFără HTA 27 (22,5%) 17 (22,7%) 10 (22,2%) 0,815HTA gr.I 4 (3,3%) 3 (4,0%) 1 (2,2%)HTA gr. II 81 (67,5%) 49 (65,3%) 32 (71,1%)HTA gr. III 8 (6,7%) 6 (8,0%) 2 (4,4%)Valorile din tabel sunt exprimate ca număr de indivizi şi procent din totalul subgrupului. Valoarea lui p a fost calculată cu testul chi-square

Printr-o determinare cross-secţională a valorilor tensiunii arteriale, valoarea

medie observată a TAS a fost de 136,0 mmHg ± 13,9. Nici pentru acest parametru

studiat nu s-au observat diferenţe semnificative între bărbaţi şi femei (137,1 mmHg ±

13,7 vs. 134,2 mmHg ± 14,3; p=0,279 – test t-student nepereche).

Antropometrie şi tablou paraclinic. Statusul ponderal. Indicele de masă

corporală a avut o valoare medie de 31,9 kg/m2 ± 4,6, neexistând diferenţe semnificative

între bărbaţi şi femei, din punct de vedere al valorii medii (p=0,962; test t-student

nepereche). În lotul studiat, cei mai mulţi subiecţi au avut obezitate gradul I (49 indivizi,

reprezentând 40,8%), urmaţi de subgrupul persoanelor supraponderale (32 indivizi,

reprezentând 26,7%), obezitate gradul II (25 indivizi, reprezentând 20,8%),

normoponderali (8 indivizi reprezentând 6,7%) respectiv obezitate gradul III (6 indivizi,

reprezentând 5,0%). Distribuţia gradelor de obezitate în lot este prezentată în figura 1.

Figura 1. Distruibuţia gradelor de obezitate în lotul de studiu.

Nici în ceea ce priveşte distribuţia gradelor de obezitate nu s-au remarcat

diferenţe semnificative între cele două sexe (tabelul 7.4, figura 2).

Tabelul 7.4 . Distribuţia gradelor de obezitate

Întregul grup Bărbaţi Femei pNormopondere 8 (6,7%) 4 (5,3%) 4 (8,9%) 0,616Suprapondere 32 (26,7%) 22 (29,3%) 10 (22,2%)Obezitate gr. I 49 (40,8%) 30 (40,0%) 19 (42,2%)Obezitate gr. II 25 (20,8%) 14 (18,7%) 11 (24,4%)Obezitate gr. III 6 (5,0%) 5 (6,7%) 1 (2,2%)Valorile din tabel sunt exprimate ca număr de indivizi şi procent din totalul subgrupului. Valoarea lui p a fost calculată cu testul chi-square

Figura 2. Distruibuţia gradelor de obezitate pe sexe

Profil lipidic. Valorile medii ale colesterolului total au fost de 181,9 mg/dL ±

51,9, fiind semnificativ mai crescute la femei (196,0 mg/dL) vs. bărbaţi (173,5 mg/dL).

În ceea ce priveşte celelalte componente analizate ale profilului lipidic, nu au fost

observate diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între valorile întâlnite la

bărbaţi vs. femei. Profilul lipidic este prezentat detaliat în tabelul 7.5.

Tabelul 7.5. Profilul lipidic al pacienţilor studiaţi

Întregul grup Bărbaţi Femei pColesterol total (mg/dL) 181,9 ± 51,9 173,5 ± 48,3 196,0 ± 55,1 0,021 *HDLc (mg/dL) 43,2 ± 10,4 42,2 ± 10,4 44,8 ± 10,3 0,175LDLc (mg/dL) 105,1 ± 45,3 99,5 ± 42,9 114,2 ± 48,1 0,087Trigliceride (mg/dL) 182,8 ± 97,1 178,8 ± 103,3 189,6 ± 86,4 0,556Apo-B (g/L) 1,34 ± 0,58 1,35 ± 0,64 1,32 ± 0,47 0,760* Diferenţele sunt semnificative din punct de vedere statisticValorile din tabel sunt exprimate medie ± deviaţie standard. Valoarea lui p este calculată cu testul t-student nepereche

Medicaţie. O proporţie importantă din grupul studiat urma tratament

antidiabetic cu metformin (80%), următoarea poziţie din punct de vedere al ponderii

terapeutice fiind reprezentată de insulină bazală (37,5%), inhibitori DPP-4 (26,7%),

derivaţii de sulfoniluree (25,8%), agonişti de receptor GLP-1 (14,2%) respectiv ultima

poziţie fiind ocupată de insulina rapidă (9,2%).

Cea mai folosită clasă de medicaţie hipertensivă a fost reprezentată de către

diuretice (46,7%), urmată de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (46,2%),

betablocanţi (40,8%), sartani (24,4%) respectivi blocante ale canalelor de calciu

(17,5%).

Un procent de 60,8% dintre pacienţi urmau tratament cu statină, 33,3% cu fibraţi

iar 34,2% tratament cu antiagregant plachetar – acid acetil salicilic.

În ceea ce priveşte distribuţia claselor terapeutice, nu am observat diferenţe

semnificative între bărbaţi şi femei. Detalierea tratamentului este prezentată în tabelul

7.6. Având în vedere similitudinile caracteristicilor precum şi lipsa semnificaţiilor

diferenţelor între cele două sexe (diferenţe semnificative între bărbaţi şi femei

observându-se doar pentru valoarea colesterolului total), considerăm că sexul nu va fi

considerat a fi un co-factor în relaţiile din analizele ulterioare, putându-l considera,

acolo unde va fi cazul, un predictor independent pentru diversele rezultate obţinute.

Tabelul 7.6. Medicaţia urmată de către componenţii lotului de studiu

Întregul grup Bărbaţi Femei pMetformin 96 (80%) 61 (81,3%) 35 (77,8%) 0,637Derivat de SU 31 (25,8%) 20 (26,7%) 11 (24,4%) 0,788Inhibitor DPP-4 32 (26,7%) 19 (25,3%) 13 (28,9%) 0,670Agonist receptor GLP-1 17 (14,2%) 14 (18,7%) 3 (6,7%) 0,068Insulină bazală 45 (37,5%) 30 (40,0%) 15 (33,3%) 0,465Insulină rapidă 11 (9,2%) 7 (9,3%) 4 (8,9%) 0,935Diuretic 56 (46,7%) 35 (46,7%) 21 (46,7%) 1IEC 55 (46,2%) 34 (45,9%) 21 (46,7%) 0,939Sartan 29 (24,4%) 18 (24,0%) 11 (25,0%) 0,902Betablocant 49 (40,8%) 31 (41,3%) 18 (40,0%) 0,886Blocant al canalelor de calciu 21 (17,5%) 15 (20,0%) 6 (13,3%) 0,352Statină 73 (60,8%) 48 (64,0%) 25 (55,6%) 0,359Fibrat 40 (33,3%) 29 (38,7%) 11 (24,4%) 0,110Acid acetil salicilic 41 (34,2%) 29 (38,7%) 12 (26,7%) 0,180Valorile din tabel sunt exprimate ca număr de indivizi şi procent din totalul subgrupului. Valoarea lui p a fost calculată cu testul chi-square

Hipertensiunea arterială – criteriu de stratificare în analiză. Unul dintre

factorii esenţiali ce vor fi folosiţi în stratificarea lotului general, în analiza actuală, este

reprezentat de prezenţa hipertensiunii arteriale – fie prezentă şi documentată în istoricul

medical al pacientului, fie prezentă în momentul examinării acestuia. Pentru

stadializarea severităţii hipertensiunii arteriale, am folosit criteriile propuse de către

ghidul societăţilor europene de hipertensiune şi de cardiologie (ESH/ESC) din 2013,

după cum urmează:Diagnosticul pozitiv de hipertensiune: TAS ≥ 140 mmHg şi/sau

TAD ≥ 90 mmHg. Stadializarea a fost stabilită în funcţie de componenta (TAD sau

TAS) care încadra pacientul într-o clasă superioară de diagnostic.

o Gradul 1 - TAS 140-159 mmHg şi/sau TAD 90-99 mmHg

o Gradul 2 – TAS 160-179 mmHg şi/sau TAD 100-109 mmHg

o Gradul 3 – TAS ≥ 180 mmHg şi/sau TAD ≥ 110 mmHg

Prevalenţa hipertensiunii în lotul studiat a fost de 77,5% (93 cazuri), dintre

acestea 4 cazuri fiind diagnosticate cu HTA gradul 1 (3,3%), 81 cazuri cu HTA gradul 2

(67,5%) respectiv 8 cazuri cu HTA gradul 3 (6,7%).

Figura 3. Prevalenţa hipertensiunii în lot

Tabelul 7.7. Comparaţie între subgrupele pacienţilor normo- vs. hipertensivi

Normotensivi Hipertensivi pVârsta (ani) a 57 [7] 61 [6] 0.909Durata diabetului (ani) a 4 [4] 7 [7] 0.718Fumători b 25,9% 22,6% 0,717HbA1c (%) c 7,7 ± 1,0 8,0 ± 1,3 0,389Glicemia a jeun (mg/dL) c 157,8 ± 38,4 161,9 ± 44,0 0,659Glicemia post-prandială 2h (mg/dL) c 210,8 ± 40,2 216,4 ± 50,6 0,599IMC (kg/m2) c 30,5 ± 3,31 32,4 ± 4,8 0,023 ** Diferenţele sunt semnificative statistic.a Variabile continue fără distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca mediană şi [interval intercuartile]. Valoarea lui p a fost calculată cu testul Mann-Whitney U.b Variabile dihotomice. Rezultatele sunt prezentate ca procent din totalul subgrupului. Valoarea lui p a fost calculată cu testul chi-squarec Variabile continue cu distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca medie ± deviaţie standard. Valoarea lui p a fost calculată cu testul t-student nepereche.

Prezenţa hipertensiunii arteriale s-a asociat cu o vârstă şi o durată a diabetului

mai înaintată, cu un echilibru metabolic mai precar (atât din punctul de vedere al

HbA1c, al glicemiei a jeun dar şi al glicemiei post-prandiale la două ore) precum şi un

indice de masă corporală mai crescut, diferenţa acestuia între cele două grupuri fiind

singura semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,023). Rezultatele sunt

prezentate în tabelul 7.7.

În ceea ce priveşte tratamentul antihipertensiv, remarcăm că cei mai mulţi

pacienţi au fost trataţi cu asociere de două antihipertensive (37,4%), proporţia scăzând

la 29,7% pentru trei clase farmacologice, respectiv 20,9% pentru un agent farmacologic

(figura 4).

Cele mai folosite clase de medicaţie antihipertensivă au fost diureticele, întâlnite

la 55 (59,1%) de pacienţi, cele mai puţin întâlnite fiind anti-adrenergicele cu acţiune

centrală (tabelul 7.8). Cumulând pacienţii care au urmat tratament cu inhibitori ai

enzimei de conversie a angiotensinei şi pe cei care au urmat tratament cu sartan, rezultă

că medicaţia ce vizează inhibarea sistemului renină-angiotensiă-aldosteron a fost cea

mai frecvent folosită metodă de scădere a valorilor tensionale, fiind întâlnită la 82

pacienţi, reprezentând o proporţie de 88,2% din totalul pacienţilor hipertensivi.

Figura 4. Numărul de agenţi antihipertensivi folosiţi

Tabelul 7.8. Medicaţia anti-hipertensivă folosită la lotul de pacienţi incluşi în studiu

Clasa terapeutică Număr de pacienţi

Proporţia depacienţi la care a fost folosită clasa

Diuretice 55 59,1%Inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei 53 57,0%Sartani 29 31,2%Beta blocanţi 46 49,5%Blocanţi ai canalelor de calciu 21 22,6%Anti-adrenergice cu acţiune centrală 4 4,3%

7.2 Analiza asocierii dintre factorii de risc cardiovasculari convenţionali şi parametrii studiaţi pentru calitatea controlului glicemic

Calitatea controlului glicemic în lotul studiat. În prezentul studiu, calitatea

controlului glicemic a fost evaluată folosindu-se determinarea valorii HbA1c, în paralel

cu o determinare cross-secţională a glicemiei a jeun, respectiv a unei glicemii post

prandiale, la două ore după administrarea unui prânz standardizat. În ceea ce priveşte

ţinta controlului glicemic am folosit valoarea de sub 7% pentru HbA1c, 140 mg/dL

pentru valoarea glicemiei a jeun, respectiv 180 mg/dL pentru valoarea glicemiei post-

prandiale.

În lotul studiat, valoarea medie a HbA1c a fost 7,95 ± 1,26 %, a glicemiei a jeun

de 161,0 ± 42,7 mg/dL respectiv a glicemiei post-prandiale de 215,1 ± 48,3 mg/dL.

Distribuţia valorilor HbA1c este prezentată în figura 5.

Figura 5. Distribuţia valorilor HbA1c în lotul de studiu

Analiza comparativă a factorilor de risc cardiovasculari la pacienţii ce au

atins vs. nu au atins ţintele controlului glicemic. La analiza comparativă a factorilor

de risc cardiovasculari, consideraţi tradiţionali conform principiilor prezentului studiu,

am observat că prezenţa unui control glicemic nesatisfăcător s-a asociat cu vârsta mai

înaintată (60 vs. 59 ani; p=0,337), un procent mai crescut al subiecţilor de sex masculin

(63,2% vs. 60,0%; p=0,772), o prevalenţă mai crescută a obezităţii (67,3% vs. 64,0%;

p=0,883) şi a hipertensiunii arteriale (80,0% vs. 68,0%; p=0,201). În acelaşi timp, în

grupul pacienţilor ce nu prezentau un control glicemic satisfăcător s-au observat valori

mai ridicate ale colesterolului total (182,0 vs. 181,7 mg/dL; p=0,976), ale colesterolului

LDL (105,7 vs. 102,9 mg/dL; p=0.790), ale trigliceridelor (183,1 vs. 181,7; p=0.949),

ale IMC-ului (32,1 vs. 31,5 kg/m2; p=0,602) şi ale tensiunii arteriale sistolice (137,4 vs.

130,5 mmHg; p=0.026). Valoarea medie a colesterolului HDL a fost mai scăzută în

grupul pacienţilor care nu au atins ţintele glicemice propuse (42,7 vs. 45,1 mg/dL;

p=0.311).

Trebuie menţionat că singura diferenţă semnificativă din punct de vedere

statistic în ceea ce priveşte comparaţia factorilor de risc cardiovasculari tradiţionali

studiaţi între cele două subgrupuri analizate a vizat valoarea tensiunii arteriale sistolice,

între ceilalţi parametrii studiaţi diferenţele nefiind semnificative statistic. Acest fapt

demonstrează că eventualele asocieri ulterioare ale hipertensiunii la pacienţii diabetici

cu alţi factori de risc, pot fi considerate independente şi nu drept un co-factor al

echilibrului glicemic.

Comparaţia detaliată a factorilor de risc cardiovasculari tradiţionali în funcţie de

obţinerea sau nu a unui control glicemic considerat satisfăcător este prezentată în tabelul

7.9.

Tabelul 7.9. Comparaţie a factorilor de risc cardiovasculari stratificaţi în funcţie de obţinerea unui control glicemic satisfăcător

Factorul de risc Pacienţi în ţintele controlului glicemic

(n=25)

Pacienţi în afara ţintelor controlului

glicemic (n=95)p

Vârsta (ani) a 59 [6] 60 [6] 0.337Sex masculin b 60.0% (15) 63.2% (35) 0.772Fumători b 28.0% (7) 22.1% (21) 0.535Colesterol total (mg/dL) c 181.7 ± 59.9 182.0 ± 49.9 0.976HDLc (mg/dL) c 45.1 ± 11.4 42.7 ± 10.1 0.311LDLc (mg/dL) c 102.9 ± 50.9 105.7 ± 44.1 0.790Trigliceride (mg/dL) c 181.7 ± 120.4 183.1 ± 90.7 0.949Hipertensivi b 68.0% (17) 80.0% (76) 0.201TAS (mmHg) c 130.5 ± 14.1 137.4 ± 13.7 0.026 *IMC (kg/m2) c 31.5 ± 4.3 32.1 ± 4.7 0.602Obezi b 64.0% (16) 67.3% (64) 0.883* Diferenţele sunt semnificative statistic.a Variabile continue fără distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca mediană şi [interval intercuartile]. Valoarea lui p a fost calculată cu testul Mann-Whitney U.b Variabile dihotomice. Rezultatele sunt prezentate ca procent din totalul subgrupului. Valoarea lui p a fost calculată cu testul chi-squarec Variabile continue cu distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca medie ± deviaţie standard. Valoarea lui p a fost calculată cu testul t-student nepereche.

Analiza comparativă a factorilor de risc cardiovasculari la pacienţii

hipertensivi vs. ne-hipertensivi. În urma stratificării grupului general în funcţie de

prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale, am remarcat că prezenţa acesteia s-a

asociat cu o vârstă mai înaintată (61 vs. 57 ani; p=0,001), cu o prevalenţă mai crescută a

obezităţii (69,9% vs. 55,5%; p=0,016) precum şi cu prezenţa unei proporţii mai scăzute

desubiecţi de sex masculin (62,4% vs. 63,0%; p=0,955). Subgrupul pacienţilor

diagnosticaţi cu hipertensiune arterială a avut o valoare medie mai crescută a

trigliceridelor serice (185,1 vs. 174,9 mg/dL; p=0,635) şi a IMC-ului (34,4 vs. 30,5

kg/m2; p=0,023) în timp ce valori medii mai scăzute au fost întâlnite pentru colesterolul

total (178,6 vs. 193,6 mg/dL; p=0,189), colesterolul HDL (42,6 vs. 45,1 mg/dL;

p=0,269) şi colesterolul LDL (102,4 vs. 114,7 mg/dL; p=0,225). În grupul pacienţilor

hipertensivi prevalenţa fumatului a fost mai scăzută (22,6% vs. 25,9%; p=0,717). Dintre

diferenţele observate, au avut semnificaţie statistică la comparaţia între grupul

pacienţilor hipertensivi vs. ne-hipertensivi vârsta, IMC-ul şi prevalenţa obezităţii.

Rezultatele comparaţiei între cele două grupuri este detaliată în tabelul 7.10.

Tabelul 7.10.Comparaţie a factorilor de risc cardiovasculari tradiţionali stratificaţi în funcţie de prezenţa hipertensiunii arteriale

Factorul de risc Pacienţi fără hipertensiune

(n=27)

Pacienţi cu hipertensiune

(n=93)p

Vârsta (ani) a 57 [7] 61 [6] 0.001 *Sex masculin b 63.0% (17) 62.4% (58) 0.955Fumători b 25.9% (7) 22.6% (21) 0.717Colesterol total (mg/dL) c 193.6 ± 47.6 178.6 ± 52.9 0.189HDLc (mg/dL) c 45.1 ± 8.3 42.6 ± 10.9 0.269LDLc (mg/dL) c 114.7 ± 40.9 102.4 ± 46.4 0.225Trigliceride (mg/dL) c 174.9 ± 101.6 185.1 ± 96.2 0.635IMC (kg/m2) c 30.5 ± 3.3 32.4 ± 4.8 0.023 *Obezi b 55.5% (15) 69.9% (65) 0.016 ** Diferenţele sunt semnificative statistic.a Variabile continue fără distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca mediană şi [interval intercuartile]. Valoarea lui p a fost calculată cu testul Mann-Whitney U.b Variabile dihotomice. Rezultatele sunt prezentate ca procent din totalul subgrupului. Valoarea lui p a fost calculată cu testul chi-squarec Variabile continue cu distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca medie ± deviaţie standard. Valoarea lui p a fost calculată cu testul t-student nepereche.

Interrelaţia dintre controlul glicemic şi factorii de risc cardiovasculari

tradiţionali. La o analiză continuă a interrelaţiei dintre factorii de risc cardiovascular

tradiţionali studiaţi şi indicatorii folosiţi pentru estimarea controlului glicemic, am

existenţa unor corelaţii inverse şi semnificative statistic între valoare HDLc şi HbA1c

respectiv GPP şi corelaţii directe şi semnificative statistic între valoarea trigliceridelor

serice HbA1c, GAJ şi GPP. Fără a exista semnificaţie statistică, am remarcat că vârsta

s-a corelat invers cu valoarea indicatorilor controlului glicemic studiaţi respectiv IMC-

ul s-a corelat pozitiv cu aceşti indicatori studiaţi.

Valoarea coeficienţilor de corelaţie Spearman între perechile de variabile

analizate este prezentată în tabelul 7.11.

Tabelul 7.11. Coeficienţii de corelaţie Spearman între perechile de variabile studiate

HbA1c GAJ GPPVârsta -0,042 -0,063 -0,033Colesterol total 0,035 0,007 0,010HDLc -0,188* -0,113 -0,249**LDLc 0,031 -0,064 -0,006Trigliceride 0,283** 0,297 ** 0,244**TAS 0,155 -0,002 0,031IMC 0,086 0,115 0,075

Valoarea lui p, obţinută cu ajutorul testului de distribuţie al valorilor lui t, pentru

semnificaţia statistică a corelaţiilor anterior analizate, este prezentă în tabelul 7.12.

Tabelul 7.12. Valorile lui p – perechi de variabile analizate.

HbA1c GAJ GPPVârsta 0,651 0,498 0,726Colesterol total 0,706 0,941 0,916HDLc 0,041 0,224 0,006LDLc 0,736 0,489 0,948Trigliceride 0,009 0,001 0,008TAS 0,094 0,979 0,742IMC 0,356 0,216 0,420

Încrederea în parametrii folosiţi pentru evaluarea controlului glicemic vine să fie

confirmată de puternica asociere dintre aceştia: în studiul nostru, corelaţiile dintre cei

trei indicatori (HbA1c, GAJ şi GPP) au fost directe, puternice şi semnificative statistic,

după cum urmează:

∑ HbA1c şi GAJ: r =0,590; p<0,001

∑ HbA1c şi GPP: r=0,688; p<0,001

∑ GAJ şi GPP: r=0,772; p<0,001

Între asocierile studiate, am observat o corelaţie inversă, slabă, dar semnificativă

statistic între valorile HbA1c şi ale colesterolului HDL. Acest aspect, vine să

demonstreze că pe măsură ce controlul glicemic era mai precar, valoarea HDLc scădea,

fapt ce este cunoscut a fi un factor de risc cardiovascular. În relaţia noastră am obţinut

un coeficient de corelaţie Spearman de -0,188 căruia i-a corespuns o valoare p de 0,041

(figura 6).

Figura 6. Interrelaţia HbA1c – HDLc.

În studiul nostru, a existat o corelaţie directă, slabă şi semnificativă statistic între

valoare HbA1c şi valoarea trigliceridelor serice. Acest aspect subliniază că un control

glicemic deficitar se asociază cu o valoare mai crescută a trigliceridelor serice şi astfel,

cu o augmentare a riscului cardiovascular. Pentru această interrelaţie studiată am obţinut

un coeficient de corelaţie Spearman de 0,283 căruia i-a corespuns o valoare a lui p de

0,009 – valoare a lui p ce trece pragul semnificaţiei statistice, astfel permiţând

generalizarea observaţiei efectuate (figura 7).

Figura 7. Interrelaţia HbA1c – trigliceride serice

Figura 8. Interelaţia glicemie a jeun – trigliceride serice

Valorile trigliceridelor serice s-au corelat direct şi semnificativ statistic şi cu

valorile glicemiei a jeun, respectiv a glicemiei post-prandiale (figurile 8, 9).

Figura 9. Interrelaţia glicemie post-prandială – trigliceride serice

Valoarea colesterolului HDL s-a asociat, în studiul nostru, negativ, slab şi

semnificativ statistic cu glicemia post-prandială. Relaţia demonstrează că o valoare

crescută a glicemiei post-prandiale se asociază cu o valoare mai scăzută a colesterolului

HDL si astfel cu o creştere a riscului cardiovascular. În observaţiile noastre, pentru

acesta corelaţie, am obţinut un coeficient de corelaţie Spearman de =0,249 căruia i-a

corespuns o valoare p de 0,006.

Figura 10. Interrelaţia glicemie post-prandială – colesterol HDL.

Pentru a studia asocierea dintre multiplii factori de risc cardiovasculari

tradiţionali analizaţi în acest studiu şi calitatea controlului glicemic, am construit un

model de regresie multivariabilă, având drept rezultat valoarea HbA1c iar ca predictori

iniţiali introducând în ecuaţie sexul, vârsta, IMC-ul, tensiunea arterială sistolică,

colesterolul total, colesterolul LDL, colesterolul HDL, trigliceridele serice respectiv

statusul de fumător. Pentru a ajunge la modelul care descrie cel mai bine această relaţie,

ţinând cont şi de interacţiunea între predictori, alegerea predictorilor din modelul final s-

a făcut pornind cu toate variabilele incluse în ecuaţia iniţială, urmată de eliminări

succesive şi retestări într-o manieră “backward-stepwise” criteriul de eliminare al

predictorului fiind un p individual de peste 0,100 respectiv de păstrare în model un p

mai mic de 0,050.

În urma algoritmului de definire a modelului cel mai semnificativ, au fost

păstraţi drept predictori valizi în ecuaţia de regresie colesterolul total, colesterolul LDL

şi trigliceridele serice, ceilalţi predictori demonstrându-se a scădea calitatea modelului

construit odată cu adăugarea lor în ecuaţie. Conform rezultatelor noastre, cei patru

factori de risc cardiovasculari acceptaţi în model vin să explice reciproc 12,4% din

variaţia controlului glicemic (tabelul 7.13).

Tabelul 7.13. Parametrii de fidelitate ai modelului de regresie multivariabilă construit

R R2 Eroarea standard a estimatorului

0,352 0,124 1,1319986Variabila dependentă: HbA1cPredictori incluşi în model: CT, LDLc, TG

Tabelul 7.14. Rezultatele modelului de regresie multivariabilă

Predictor inclus în model Coeficienţi nestandardizaţi Coeficienţi

standardizaţi

t p

B Eroare

standard

Beta

Colesterol total (mg/dL) -0,018 0,007 -0,803 -2,586 0,011

LDLc (mg/dL) 0,018 0,008 0,676 2,331 0,022

Trigliceride (mg/dL) 0,006 0,002 0,438 3,974 0,000

Variabila dependentă: HbA1c

Conform modelului de regresie multivariabilă construit, am observat asocieri

semnificative, inclusiv după ajustarea pentru interacţiunile dintre predictori, între

valoarea HbA1c şi colesterolul total, colesterolul LDL respectiv valoarea trigliceridelor

serice. În studiul nostru, pentru fiecare creştere cu o deviaţie standard a valorii

colesterolului total am întâlnit o scădere cu 0,803 deviaţii standard a HbA1c (p=0,011).

Pentru o creştere cu o deviaţie standard a LDLc am întâlnit o creştere cu 0,676 deviaţii

standard a HbA1c (p=0,022) respectiv pentru o creştere cu o deviaţie standard a

trigliceridelor am întâlnit o creştere cu 0,438 deviaţii standard a HbA1c (tabelul 7.14).

Rezultatele vin să demonstreze prezenţa unei interrelaţii semnificative între

calitatea controlului glicemic, pe de o parte, respectiv unii factori de risc cardiovasculari

tradiţionali, pe de cealaltă parte (în exemplul nostru, după corectarea interacţiunilor

dintre predictori: colesterolul total, colesterolul LDL şi trigliceridele). Pentru factorii de

risc cardiovasculari tradiţionali care s-au dovedit a se asocia cu calitatea controlului

glicemic, am remarcat că odată cu înrăutăţirea controlului glicemic am întâlnit şi o

creştere a riscului cardiovascular dată de modificările acestor factori de risc. Observaţia

vine să demonstreze că înrăutăţirea controlului glicemic creşte riscul cardiovascular atât

direct cât şi indirect prin asocierea cu alţi factori de risc cardiovasculari tradiţionali.

7.3. Riscul cardiovascular evaluat în mod convenţional

Descrierea cohortei din punctul de vedere al riscului cardiovascular.În

grupul de studiu, valorile SCORE au avut o distribuţie bimodală, cu două vârfuri: unul

în dreptul valorilor SCORE de 1-3, celălalt în dreptul valorilor de 5-7. Graficul de

distribuţie al valorilor SCORE în cohorta de studiu este prezentat în figura 11.

Figura 11. Graficul de distribuţie al valorilor SCORE

În grupul studiat, cele mai multe persoane au avut o valoare SCORE de 1 şi 3

(22 de indivizi pentru fiecare categorie), reprezentând 18.3% din totalul cohortei de

studiu. 60.8% din totalul pacienţilor au avut un risc SCORE mai mic de 5%. Frecvenţa

cu care au fost întâlnite valorile SCORE este prezentată în tabelul 7.15.

Tabelul 7.15. Riscul SCORE în grupul studiat

Frecvență Procent

din total

Frecvență

cumulată

SCORE

0.00% 5 4.2 4.2

1.00% 22 18.3 22.5

2.00% 17 14.2 36.7

3.00% 22 18.3 55.0

4.00% 7 5.8 60.8

5.00% 15 12.5 73.3

6.00% 10 8.3 81.7

7.00% 12 10.0 91.7

8.00% 6 5.0 96.7

9.00% 3 2.5 99.2

13.00% 1 .8 100.0

Total 120 100.0

Un risc SCORE> 5 s-a asociat cu o proporţie mai crescută a subiecţilor de sex

masculin (93.8% vs. 51.1%; figura 12), o vârstă mai înaintată (64 vs. 59 ani; figura 13),

a fumătorilor (40.6% vs. 17.0%) şi a hipertensivilor (87.5% vs. 73.9%).

Figura 12. Comparaţia vârstei în funcţie de riscul SCORE

Figura 13. Distribuţia sexelor în funcţie de riscul SCORE

În acelaşi timp, am observat că pacienţii cu risc SCORE mai mare de 5 au avut

o valoare mai crescută a colesterolului total (183.3 mg/dL vs. 181.9 mg/dL), a

colesterolului LDL (110.8 mg/dL vs. 103.1 mg/dL), a trigliceridelor (181.7 mg/dL vs.

175.7 mg/dL) a indicelui de masă corporală (32.7 kg/m2vs. 31.7 kg/m2; figura 14) şi a

tensiunii arteriale sistolice (140.8 mmHg vs. 134.4 mmHg). Rezultatele comparaţiei

dintre subgrupul cu un risc SCORE > 5 respectiv subgrupul cu un risc SCORE mai mic

sau egal cu 5 sunt prezentate în tabelul 7.16.

Tabelul 7.16. Comparaţie a parametrilor studiaţi în funcţie de stratificarea riscului SCORE

Score ≤ 5 Score > 5 pVârsta (ani) a 59 [7] 64 [4] <0.001*Sex masculin b 51.1% (45) 93.8% (30) <0.001*Fumători b 17.0% (15) 40.6% (13) 0.007*Colesterol total (mg/dL) c 181.9 ± 51.6 183.3 ± 54.7 0.985HDLc (mg/dL) c 44.0 ± 11.0 41.3 ± 8.3 0.016*LDLc (mg/dL) c 103.1 ± 44.2 110.8 ± 48.7 0.419Trigliceride (mg/dL) c 175.7 ± 84.1 181.7 ± 98.5 0.612IMC (kg/m2) c 31.7 ± 4.8 32.7 ± 4.0 0.027*Obezi b 62.5% (55) 78.1% (25) <0.001*Hipertensivi b 73.9% (65) 87.5% (28) 0.008*Durata hipertensiunii (ani) a 6 [10] 7 [7] 0.254TAS (mmHg) c 134.4 ± 14.9 140.8 ± 9.6 0.005** Diferenţele sunt semnificative statistic.a Variabile continue fără distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca mediană şi [interval intercuartile]. Valoarea lui p a fost calculată cu testul Mann-Whitney U.b Variabile dihotomice. Rezultatele sunt prezentate ca procent din totalul subgrupului. Valoarea lui p a fost calculată cu testul chi-squarec Variabile continue cu distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca medie ± deviaţie standard. Valoarea lui p a fost calculată cu testul t-student nepereche.

Figura 14. Comparaţie a IMC-ului în funcţie de riscul SCORE

Între valoarea SCORE şi vârsta pacientului am observat o corelaţie directă,

moderată şi semnificativă statistic (Spearman r=0,693; p<0,001), ceea ce denotă că

odată cu înaintarea în vârstă riscul cardiovascular al pacienţilor este incrementat (figura

15).

Figura 15. Corelaţia dintre vârstă şi riscul SCORE

Figura 16. Corelaţia dintre colesterolul HDL şi riscul SCORE

Valoarea SCORE s-a asociat negativ şi semnificativ statistic cu valoarea

colesterolului HDL (Spearman r = -0.269; p<0.001), ceea ce demonstrează o creştere a

riscului cardiovascular odată cu scăderea valorii colesterolului HDL (figura 16).

Figura 17. Corelaţia dintre durata HTA şi riscul SCORE

O altă asociere semnficativă în acest studiu a fost cea dintre valoarea SCORE şi

durata scursă de la diagnosticul pozitiv al hipertensiunii. În acest caz am remarcat o

corelaţie directă, moderată şi semnificativă din punct de vedere statistic (Spearman r =

0,304; p=0.001; figura 17).

Riscul SCORE s-a asociat direct, moderat şi semnificativ cu valoarea tensiunii

arteriale sistolice (Spearman r = 0.324; p<0.001) ceea ce indică, şi în acest studiu, că

pacienţii cu o tensiune arterială sistolică mai crescută au avut, de regulă, un risc

cardiovascular mai crescut (figura 18).

Figura 18. Interrelaţia TAS – risc SCORE

7.4.Controlul glicemic şi riscul SCORE bazat pe factori de risc tradiţionali

În studiul nostru, un risc SCORE mai mare de 5 s-a asociat cu o durată mai

lungă a evoluţiei diabetului zaharat (7 ani vs. 6 ani) precum şi cu un control glicemic

deteriorat, materializat printr-o valoare mai crescută a HbA1c (8.1% vs. 8.0%), a

glicemiei a jeun precum şi a glicemiei post-prandiale, măsurată la două ore după

administrarea prânzului standardizat (217.5 mg/dL vs. 212.7 mg/dL). Comparaţia

parametrilor de evaluare ai calităţii controlului glicemic stratificaţi în funcţie de

valoarea riscului SCORE este prezentată în tabelul 7.17.

Tabelul 7.17. Comparaţie a parametrilor controlului glicemic în funcţie de riscul SCORE

Score ≤ 5 Score > 5 pDurata DZ (ani) a 6 [6] 7 [8] 0.375HbA1c (%) b 8.0 ± 1.2 8.1 ± 1.1 0.481GAJ (mg/dL) b 160.0 ± 36.9 160.5 ± 49.6 0.509GPP (mg/dL) b 212.7 ± 42.0 217.5 ± 55.1 0.279a Variabile continue fără distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca mediană şi [interval intercuartile]. Valoarea lui p a fost calculată cu testul Mann-Whitney U.b Variabile continue cu distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca medie ± deviaţie standard. Valoarea lui p a fost calculată cu testul t-student nepereche.

În cohorta de studiu, valoarea SCORE s-a corelat direct, moderat şi semnificativ

statistic cu valoarea HbA1c (Spearman r = 0.367; p<0.001) ceea ce denotă că, de regulă,

pe măsură ce pacientul va avea un control glicemic mai precar, ne vom aştepta ca acesta

să aibă un risc cardiovascular incrementat (figura 19).

Figura 19. Corelaţia dintre HbA1c şi riscul SCORE

Atât în ceea ce priveşte glicemia a jeun (figura 20) cât şi glicemia post-prandială

(figura 21) corelaţiile acestora cu riscul SCORE nu au avut semnificaţie statistică,

demonstrând astfel că pentru evaluarea riscului cardiovascular, din punct de vedere al

controlului glicemic, valoarea HbA1c are o performanţă de evaluare mult superioară

acestora două. Valorile coeficientului de corelaţie dintre riscul SCORE şi glicemia a

jeun respectiv glicemia postprandială au fost: -0.016 (p=0.865) respectiv 0.082

(p=0.375).

Figura 20. Corelaţia dintre valoarea glicemiei a jeun şi riscul SCORE

Figura 21. Corelaţia dintre glicemia post-prandială şi riscul SCORE.

Figura 22. Riscul SCORE la pacienţii care au atins vs. nu au atins ţintele controlului glicemic

Una dintre observaţiile studiului indică un impact negativ al neobţinerii ţintelor

controlului glicemic, materializate printr-o HbA1c mai mică decât 7%: în cohorta

studiată, neatingerea ţintei propuse a controlului glicemic s-a asociat cu o valoare

crescută a riscului SCORE (figura 22), demonstrând astfel şi componenta de impact

indirect pe care controlul glicemic îl are asupra riscului cardiovascular.

Medicaţia în funcţie de riscul SCORE. Medicaţia utilizată la pacienţi,

stratificată în funcţie de valoarea riscului SCORE este prezentată în tabelul 7.18. Am

observat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte

proporţia utilizării insulinei rapide (18.8% vs. 5.7%; p=0.028) şi a sartanilor (37.5% vs.

19.3%; p=0.040). Diferenţele între celelalte clase de medicaţie nu au avut semnificaţie

statistică.

Tabelul 7.18. Comparaţie a medicaţiei utilizate în funcţie de valoarea SCORE

Întregul grup

SCORE ≤ 5 SCORE > 5 p

Metformin 96 (80%) 71 (80.7%) 25 (78.1%) 0.757Derivat de SU 31 (25,8%) 21 (23.9%) 10 (31.2%) 0.414Inhibitor DPP-4 32 (26,7%) 26 (29.5%) 6 (18.8%) 0.237Agonist receptor GLP-1 17 (14,2%) 15 (17.0%) 2 (6.2%) 0.134Insulină bazală 45 (37,5%) 30 (34.1%) 15 (46.9%) 0.201Insulină rapidă 11 (9,2%) 5 (5.7%) 6 (18.8%) 0.028*Diuretic 56 (46,7%) 39 (44.3%) 17 (53.1%) 0.392IEC 55 (46,2%) 39 (44.3%) 16 (50.0%) 0.581Sartan 29 (24,4%) 17 (19.3%) 12 (37.5%) 0.040*Betablocant 49 (40,8%) 39 (44.3%) 10 (31.2%) 0.198Blocant al canalelor de calciu 21 (17,5%) 17 (19.3%) 4 (12.5%) 0.385Statină 73 (60,8%) 54 (61.4%) 19 (59.4%) 0.844Fibrat 40 (33,3%) 27 (30.7%) 13 (40.6%) 0.307Acid acetil salicilic 41 (34,2%) 29 (33.0%) 12 (26.7%) 0.642* Diferenţele sunt semnificative din punct de vedere statisticValorile din tabel sunt exprimate ca număr de indivizi şi procent din totalul subgrupului.. Valoarea lui p a fost calculată cu testul chi-square

7.5. Biomarkerii multiplii de organ

Asocierea dintre prezenţa hipertensiunii şi biomarkerii multiplii de organ.

Prezenţa hipertensiunii s-a asociat cu o valoare semnificativ mai crescută a ratei de

filtrare glomerulară (87.0 vs. 79.4 mL/min; p=0.017) şi cu o valoare semnificativ mai

scăzută a cistatinei C (1.46 vs.82 mg/L. p=0.042). Diferenţele între valorile medii ale

celorlalţi biomarkeri între grupul pacienţilor cu vs. fără hipertensiune nu au fost

semnificative din punct de vedere statistic (tabelul 7.19).

Tabelul 7.19. Comparaţie între valorile medii ale biomarkerilor studiaţi în funcţie de prezenţa hipertensiunii

HTA absentă HTA prezentă pApo-B (g/L) 1.35 ± 0.57 1.30 ± 0.61 0.710hs-PCR (mg/L) 4.2 ± 7.0 2.9 ± 4.1 0.371PAI-1 (mg/L) 25.4 ± 13.2 26.3 ± 11.9 0.765UAE (mg/L) 77.9 ± 215.6 87.6 ± 350.8 0.860UACR (mg/g) 114.4 ± 328.3 123.1 ± 479.4 0.913RFG (mL/min) 79.4 ± 26.4 87.0 ± 23.8 0.017*Cistatina C (mg/L) 1.82 ± 0.9 1.46 ± 0.9 0.042** Diferenţele sunt semnificative statistic.Variabile continue cu distribuţie Gaussiană. Rezultatele sunt prezentate ca medie ±deviaţie standard. Valoarea lui p a fost calculată cu testul t-student nepereche.

Interrelaţii între biomarkerii de organ. În studiul nostru, am observat

următoarele interrelaţii semnificative din punct de vedere statistic între biomarkerii

analizaţi şi parametrii studiaţi:

∑ hs-PCR şio HDLco Raportul albumină creatininăo PAI-1o Indicele de masă corporalăo Cistatina C

∑ HDLc şio Raportul albumină creatininăo PAI-1o Cistatina C

∑ Raportul albumină creatinină şio PAI-1o Cistatina C

∑ PAI-1 şi o Cistatina C

Între valoarea HDLc şi hs-PCR am observat prezenţa unei corelaţii inverse,

slabe şi semnificative statistic (r=-0.220; p=0.016) ceea ce ne indică faptul că pe măsură

ce valoarea colesterolului HDL creşte, de regulă, valoarea hs-PCR scade (figura 23).

Figura 23. Corelaţia dintre HDLc şi hs-PCR

Valoarea PAI-1 s-a corelat pozitiv, puternic şi semnificativ statistic cu valoarea

măsurată a hs-PCR (r=0.723; p<0.001), ceea ce arată că o valoare crescută a PAI-1 se

asociază, de regulă, cu o valoare crescută a hs-PCR. Tăria şi semnificaţia statistică a

corelaţiei vin să demonstreze că observaţia este generalizabilă la nivelul populaţiei

diabetice, nefiind doar o observaţie validă în eşantionul de studiu. Interrelaţia dintre

PAI-1 şi hs-PCR este reprezentată în figura 24.

Figura 24. Asocierea dintre valoarea PAI-1 şi hs-PCR

Raportul albumină creatinină măsurat din urina spot s-a asociat direct, slab dar

semnificativ statistic cu valoarea măsurată a hs-PCR (r=0.219;p=0.016). Prezenţa

acestei corelaţii arată că, de regulă, pe măsură ce valoarea raportului albumină

creatinină creşte, valoarea hs-PCR va creşte. Corelaţia dintre cele două variabile

analizate este prezentată în figura 25.

Figura 25. Corelaţia dintre raportul albumină/creatinină urinară şi hs-PCR

Indicele de masă corporală s-a asociat direct, moderat şi semnificativ statistic cu

valoarea hs-PCR, între cele două variabile observându-se un coeficient de corelaţie

Spearman de 0.242 corespunzându-i o valoare p=0.008. Legătura dintre cele două

variabile este prezentată în figura 26.

Figura 26. Asocierea dintre indicele de masă corporală şi hs-PCR

Valoarea colesterolului HDL s-a corelat negativ, moderat şi semnificativ statistic

cu valoarea măsurată a PAI-1 (r=-0.228; p=0.012). Rezultatele vin să ne sugereze că pe

măsură ce valoarea colesterolului HDL creşte, de regulă, vom asista la o scădere a

valorii PAI-1. Interrelaţia între aceste două variabile este ilustrată în figura 27.

Figura 27. Corelaţia dintre colesterolul HDL şi valoarea PAI-1

În lotul de studiu, am observat prezenţa unei corelaţii directe, moderate şi

semnificative statistic (r=0.232; p=0.011) între valoarea cistatinei c şi valoarea PAI-1,

indicându-ne că pe măsură ce valoarea cistatinei c creşte, de regulă, valoarea PAI-1 va

creşte şi ea. Corelaţia dintre cele două variabile este prezentată în figura 28.

Figura 28. Corelaţia dintre cistatina-c şi PAI-1.

Asocierea dintre biomarkerii multiplii de organ şi calitatea controlului

glicemic. HbA1c şi Apo-B. Între valoarea HbA1c şi Apo- B am observant existenţa

unei corelaţii directe şi semnificativă statistic (Spearman r=0.188; p=0.040) ceea ce

denotă că valoare mai crescută a HbA1c a fost însoţită, de regulă de o valoare mai

crescută a Apo-B. Interrelaţia dintre cei doi parametrii studiaţi este prezentată în figura

29.

Figura 29. Corelaţia dintre HbA1c şi Apo-B.

HbA1c şi Cistatina C. Între cei doi parametrii studiaţi, în cohorta noastră de

studiu a existat o corelaţie pozitivă şi semnificativă statistic (r=0.186; p=0.042).

Rezultatele indică faptul că o valoare mai crescută a HbA1c a fost însoţită, de regulă, de

o creştere a valorii cistatinei C. Asocierea dintre cele două variabile este prezentată în

figura 30.

Figura 30. Corelaţia dintre HbA1c şi Cistatina C.

HbA1c şi ceilalţi biomarkeri studiaţi. Între valoarea HbA1c şi a celorlalţi

biomarkeri studiaţi nu am obţinut asocieri semnificative din punct de vedere statistic,

ceea ce face sa nu fie permisă generalizarea rezultatelor obţinute în eşantion la nivel

populaţional.

Fără a atinge pragul de semnificaţie statistică, valoarea HbA1c s-a corelat

pozitiv cu următorii markeri studiaţi: hs-PCR, PAI-1, UAE, UACR respectiv invers cu

RFG. Matricea corelaţiilor este prezentată în tabelul 7.20.

Tabelul 7.20. Matricea corelaţiilor dintre HbA1c ca indicator al calităţii controlului glicemic şi biomarkerii studiaţi

HbA1c phs-PCR 0.131 0.155PAI-1 0.011 0.909UAE 0.069 0.453UACR 0.083 0.365RFG -0.013 0.886

Biomarkerii şi riscul cardiovascular. Riscul SCORE, folosit în vederea

aprecierii riscului cardiovascular, s-a corelat semnificativ şi pozitiv cu valoarea

raportului albumină/creatinină urinară (r=0.197; p=0.031, figura 31).

Figura 31. Corelaţia dintre riscul SCORE şi raportul albumină creatinină urinară.

Figura 32. Corelaţia dintre riscul SCORE şi UAE

Au existat de asemenea corelaţii marginal semnificative şi directe cu rata de

excreţie urinară a albuminei (r=0.157; p=0.088, figura 32) şi rata de filtrare glomerulară

(r=-0.154;p=0.094, figura 33).

Figura 33. Corelaţia dintre riscul SCORE şi rata de filtrare glomerulară.

Între ceilalţi biomarkeri analizaţi şi riscul SCORE nu au fost observate asocieri

semnificative din punct de vedere statistic. Matricea de corelaţii dintre biomarkerii

analizaţi şi riscul SCORE este prezentată în tabelul 7.21.

Tabelul 7.21. Corelaţiile dintre biomarkerii studiaţi şi riscul SCORE

SCORE pApo-B 0.129 0.160hs-PCR 0.012 0.897PAI-1 -0.006 0.952UAE 0.157 0.088UACR 0.197 0.031RFG -0.154 0.094Cistatina C 0.126 0.172Valorile sunt prezentate drept coeficient de corelaţie Spearman

7.6. Predicţia riscului cardiovascular prin intermediul biomarkerilor

Capitolul îşi propune să investigheze performanţa de predicţie a biomarkerilor

analizaţi pentru prezenţa unui risc cardiovascular SCORE mai mare de 5%.

Pentru fiecare biomarker analizat, printr-o analiză de tip receiver-operating-

characteristics, se va determina valoarea prag optimă pentru predicţia unui risc

cardiovascular SCORE mai mare de 5% şi i se vor prezenta calităţile de predicţie

(AUROC, sensibilitate, specificitate, valori predictive).

Apo-B

Pentru Apo-B, valoarea prag de predicţie a unui risc cardiovascular SCORE mai

mare decât 5 la pacienţii diabetici a fost de 1.65.

În cazul folosirii acestei valori prag, performanţa de predicţie a fost caracterizată

prin:

∑Sensibilitate 53.1%

∑Specificitate 83.9%

∑Valoare predictivă pozitivă 54.8%

∑Valoare predictivă negativă 83.0%.

Analiza receiver operating characteristics, inclusiv curba ROC pentru

performanţa de predicţie a riscului cardiovascular prin Apo-B este prezentată în figura

34.

ApoB

0 20 40 60 80 100

0

20

40

60

80

100

100-Specificity

Sen

sitiv

ity

Sensitivity: 53.1 Specificity: 83.9 Criterion : >1.66

Figura 34. Analiza receiver operating characteristics pentru performanţa de predicţie a riscului cardiovascular prin măsurarea ApoB.

Proteina C reactivă

Pentru hs-PCR, valoarea prag de predicţie a unui risc cardiovascular SCORE

mai mare decât 5 la pacienţii diabetici a fost de 1.78.

În cazul folosirii acestei valori prag, performanţa de predicţie a fost caracterizată

prin:

• Sensibilitate 43.7%

• Specificitate 67.8%

• Valoare predictivă pozitivă 33.3%

• Valoare predictivă negativă 76.6%.

Analiza receiver operating characteristics, inclusiv curba ROC pentru

performanţa de predicţie a riscului cardiovascular prin hs-PCR este prezentată în figura

35.

hs-CRP

0 20 40 60 80 100

0

20

40

60

80

100

100-Specificity

Sen

sitiv

ity

Sensitivity: 43.7 Specificity: 67.8 Criterion : <=1.78

Figura 35. Analiza receiver operating characteristics pentru performanţa de predicţie a

riscului cardiovascular prin măsurarea hs-PCR.

PAI-1

Pentru PAI-1, valoarea prag de predicţie a unui risc cardiovascular SCORE mai

mare decât 5 la pacienţii diabetici a fost de 10.5.

În cazul folosirii acestei valori prag, performanţa de predicţie a fost caracterizată

prin:

• Sensibilitate 6.2%

• Specificitate 83.9%

• Valoare predictivă pozitivă 12.5%

• Valoare predictivă negativă 70.9%.

Analiza receiver operating characteristics, inclusiv curba ROC pentru

performanţa de predicţie a riscului cardiovascular prin PAI-1 este prezentată în figura

36.

PAI-1

0 20 40 60 80 100

0

20

40

60

80

100

100-Specificity

Sen

sitiv

ity

Sensitivity: 6.2 Specificity: 83.9 Criterion : <=10.5

Figura 36. Analiza receiver operating characteristics pentru performanţa de predicţie a

riscului cardiovascular prin măsurarea PAI-1.

Cistatina C

Pentru cistatina C , valoarea prag de predicţie a unui risc cardiovascular SCORE

mai mare decât 5 la pacienţii diabetici a fost de 1.65.

În cazul folosirii acestei valori prag, performanţa de predicţie a fost caracterizată

prin:

• Sensibilitate 65.6%

• Specificitate 49.4%

• Valoare predictivă pozitivă 32.3%

• Valoare predictivă negativă 79.6%

Analiza receiver operating characteristics, inclusiv curba ROC pentru

performanţa de predicţie a riscului cardiovascular prin cistatina C este prezentată în

figura 37.

Cistatina C

0 20 40 60 80 100

0

20

40

60

80

100

100-Specificity

Sen

sitiv

ity

Sensitivity: 65.6 Specif icity: 49.4 Criterion : <=1.65

Figura 37. Analiza receiver operating characteristics pentru performanţa de predicţie a riscului cardiovascular prin măsurarea cistatinei C.

Modele de predicţie a riscului cardiovascular prin măsurarea

biomarkerilor multiplii de organ. Pentru a dezvolta un model de predicţie a influenţei

multiplilor biomarkeri utilizaţi în studiul nostru asupra riscului cardiovascular, am creat

un model de regresie multivariabilă, având drept variabilă dependentă riscul SCORE,

respectiv variabile independente (tabel 7.22).

∑Apo-B

∑HDLc

∑ hs-PCR

∑ PAI-1

∑Raportul albumină creatinină urinară

∑Cistatina C.

Tabel 7.22. Model de regresie multivariabilă având drept variabilă dependentă riscul SCORE şi drept variabile indepedente biomarkerii multipli de organ

Coeficienţi nestandardizaţi

Coeficienţi standardizaţi

t p

Panta dreptei de regresie

Eroarea standard

Beta

Apo-B 0.843 0.399 0.191 2.114 0.037HDLc -0.064 0.023 -0.260 -2.768 0.007hs-PCR -0.022 0.044 -0.055 -0.496 0.621PAI-1 -0.011 0.021 -0.057 -0.536 0.593Raport albumina/creatinina

0.000 0.001 -0.032 -0.316 0.752

Cistatina C 0.129 0.281 0.048 0.461 0.646Variabila dependentă: SCORE

În urma analizei, am observat un impact semnificativ în ceea ce priveşte

modificarea riscului SCORE pentru Apo-B şi valoarea HDLc.

Pentru Apo-B am observat că pe măsură ce valoarea acesteia creştea cu o

deviaţie standard, valoarea riscului SCORE creştea, de regulă, cu 0.19 deviaţii standard.

În ceea ce priveşte valoare HDLc, pe măsură ce valoarea acestuia creştea cu o deviaţie

standard, valoarea riscului SCORE scădea, de regulă cu 0.26 deviaţii standard.

Conform modelului multivariat de regresie, au existat asocieri directe între riscul

SCORE şi următorii biomarkeri studiaţi:

∑ Apo-B

∑ Cistatina C.

Riscul SCORE s-a asociat negativ cu următorii biomarkeri:

∑ HDLc

∑ hs-PCR

∑ PAI-1.

Capitolul 8

DISCUŢII

Am considerat valoarea HbA1c de 7% valoare prag pentru definirea unui

control glicemic satisfăcător, având în vedere caracteristicile participanţilor:

preponderent vârstnici, cu o mediană a vârstei la 60 de ani, o mediană a duratei medii

de la diagnosticul DZ tip 2 de peste 5 ani, condiţiile şi factorii de risc CV asociaţi

identificaţi în lotul de studiu, menţionând dar fără a se limita la HTA, raportând o

prevalenţă a hipertensiunii arteriale de de 77.5% în lotul studiat, BCR, status de

fumător, profil lipidic pro-aterogen. În întreg grupulun procent de 20,8% a atins ţinta

HbA1c propusă din punct de vedere al echilibrului glicemic, valoarea medie HbA1c

înregistrată fiind de 7.95% +/- 1.27. În stabilirea valorii ţintă am luat în considerare

rezultatele unor studii clinice de referinţă precum ACCORD, ADVANCE,VADT care

susţin că o strategie terapeutică intensivă, definită prin HbA1c < 6%, aplicată într-o

populaţie diabetică, vârstnică, expusă la multipli factori de risc CV, pe lângă beneficii

se asociază şi cu multiple riscuri. Spre exemplu în rândul populaţiei incluse în studiul

ACCORD un număr semnificativ de peste 10.000 subiecţi cu DZ tip 2 şi cel puţin 2

factori de risc CV asociaţi, la înrolare mediana vârstei participanţilor a fost de 62 de ani

şi mediana valorii HbA1c a fost de 8.1% , caracteristici similare cu lotul inclus în

prezenta cercetare (mediană la 60 de ani, respectiv mediana HbA1c 7.95%) [28].

Comparativ însă cu o durată medie cunoscută de la diagnosticul DZ de 6 ani, în studiul

ACCORD s-a obţinut o valoare medie de 10 ani, în ADVANCE de 8 ani, în VADT de

11.5 ani. Trebuie însă luată în calcul ca şi particularitate a prezentului lot de studiu o

posibilă întârziere în prezentarea şi luarea în evidenţă a pacientului cu DZ tip 2

paucisimptomatic, un deficit de resurse umane şi materiale necesare implementăriiunui

program de screening eficient, comparativ spre exemplu cu populaţia selectată în

studiul ACCORD din centre din America şi Canada. Referitor la riscurile menţionate

anterior, studiul ACCORD a fost întrerupt prematur, administrarea unui tratament

farmacologic intensiv a determinat atingerea rapidă a obiectivului glicemic ţintă, dar

a avut drept consecinţă manifestări clinice precum creştere în greutate, înmulţirea

episoadelor de hipoglicemie care au necesitat spitalizare sau asistenţă medicală

asociate cu creşterea semnificativă a mortalităţii [79].

Valoarea medie TAS înregistrată în rândul participanţilor la studiu este de 136

mmHg+/-13.9, considerând ca şi obiectiv ţintă în lotul de studiu o valoare tensională

sistolică< 130 mmHg. În stabilirea obiectivului terapeutic am ţinut cont de rezultatele

studiului ACCORD amintit anterior. Investigatorii au urmărit dacă atingerea unei

valori tensionale < 120 mmHg se asociază cu beneficii suplimentare în rândul

subiecţilor diabetici cu factori de risc CV multipli [79]. Nu s-a obţinut însă o reducere

semnificativă a numărului de evenimente CV majore care să justifice atingerea şi

menţinerea acestei valori tensionale. Din contră în braţul care a beneficiat de tratament

hipotensor intensiv s-au înregistrat mai multe evenimente adverse atribuite

tratamentului farmacologic.

Valoarea medie a IMC în lotul de studiu este de 31.9 kg/mp +/- 4.6 , un procent

majoritar de 40.8 % dintre subiecţi prezentând obezitate grad I, un procent redus de

6.7% fiind normoponderali. Nu s-au înregistrat diferenţe semnificative statistic între

valorile medii înregistrate pentru HbA1c, TAS, IMC la sexul masculin comparativ cu

sexul feminin, susţinând faptul că-n lotul studiat nici unul dintre cele două sexe nu s-a

dovedit mai compliant în atingerea obiectivelor ţintă, prin respectarea indicaţiilor

farmacologice şi non-farmacologice.

Explicaţii posibile pentru răspunsul suboptimal în atingerea obiectivelor ţintă

sunt creşterea speranţei de viaţă care explică extinderea perioadei de expunere la factori

de risc CV şi comorbidităţi multiple, o prevalenţă crescută a stilului de viaţă pro-risc, cu

impact negativ asupra răspunsului la tratament farmacologic, legislaţia în vigoare,

costurile care limitează utilizarea în practică a asocierilor medicamentoase cu eficacitate

superioară. O concluzie similară referitoare la obţinerea unui răspuns suboptimal în ceea

ce priveşte atingerea valorilor ţintă pentru Hba1c, TAS şi IMC rezultă şi din studiile

epidemiologice EUROASPIRE [15]. Una dintre observaţiile studiilor amintite se referă

la faptul că beneficiile implementării unor măsuri suplimentare mai agresive, de

intensificare a tratamentului farmacologic sunt limitate de lipsa de aderenţă la

modificarea stilului de viaţă. Referitor la statusul de fumător în studiul EUROASPIRE

III un procent de 29.8% dintre subiecţii fumători nu a luat nici o măsură pentru a

întrerupe fumatul, în timp ce 11.2% dintre cei care la includerea în studiu s-au declarat

foşti fumători, au reluat acest obicei. Referitor la obezitate în studiile EUROASPIRE un

procent de 39.3 % dintre subiecţi nu au urmat recomandările de scădere în greutate. De

menţionat faptul că doar unui pacient din 7 care s-au declarat fumători i s-au oferit

materiale educaţionale, respectiv suport psihologic, aceeaşi observaţie fiind valabilă şi-n

cazul participanţilor cu obezitate, mai puţin de jumătate dintre cei incluşi în studiu fiind

sfătuiţi să apeleze la ajutor de specialitate [15].

Referitor la tratamentul hipertensiv cei mai mulţi subiecţi au fost trataţi cu

asociere de doi agenţi farmacologici, cea mai utilizată clasă de hipotensoare identificată

în lotul de studiu la un procent de 59.1% dintre participanţi fiind reprezentată de

diuretice. Cumulând pacienţii care urmează tratament cu IEC respectiv sartan am

obţinut un procent de 88.2% diabetici hipertensivi trataţi cu blocanţi ai sistemului

renină/angiotensină în mono, dublă sau triplă terapie asociat cu alte clase de

hipotensoare. Identificarea unui procent de 20.9% diabetici hipertensivi trataţi în

monoterapie consider că este un factor ce contribuie la neatingerea obiectivului

tensional ţintă în lotul de studiu. Studii clinice precum UKPDS şi HOT (Hypertension

Optimal Treatment) [18, 19] susţin conceptul de sinergie farmacologică, combinaţiile

de agenţi terapeutici hipotensori cu mecanism de acţiune complementar contribuind la

obţinerea unui control terapeutic superior şi reducerea riscului de reacţii adverse

asociate cu administrarea unor doze mai mari dintr-un singur agent terapeutic [80].

În cazul subiecţilor cu dublă sau triplă terapie, pe baza datelor anamnestice a

rezultat că deşi conform ghidurilor actuale blocanţii sistemului renină-angiotensină

reprezintă clasa de elecţie pentru iniţiere la pacientul diabetic hipertensiv [81], în

majoritatea cazurilor prima clasă farmacologică introdusă în terapie continuă să fie

reprezentată de diuretice, considerând ca şi posibilă explicaţie în lotul de studiu analizat

faptul că diagnosticul de HTA l-a precedat pe cel de diabet zaharat. Pe baza acestei

observaţii recomand reevaluarea tratamentului hipotensor, chiar dacă valorile tensionale

sunt controlate, în momentul diagnosticării unei patologii metabolice asociate diabet

zaharat, hiperuricemie, dislipidemie. În urma analizării datelor am constatat de-

asemenea o predilecţie pentru intensificarea tratamentului hipotensor prin creşterea

progresivă a dozelor de diuretic şi trecerea de la mono la dublă terapie prin asocierea

mai multor reprezentanţi diuretic tiazidic sau diuretic de ansă cu diuretic economisitor

de potasiu. În acest scenariu, blocanţii sistemului renină-angiotensină-aldosteron sunt

luaţi în considerare doar în situaţia în care nu se obţine atingerea valorii tensionale

ţintă, fără a se ţine cont de efectul nefroprotector suţinut de numeroase studii clinice,

care justifică introducerea în tratament a IEC sau sartanului independent de valorile

tensionale. Rezultatele unei metaanalize publicate în revista Diabetologia confirmă

efectul renoprotector al IEC sau sartanului faţă de alte hipotensoare, cu precizarea c-au

fost incluse în analiza statistică doar studii ai căror participanţi diabetici erau cunoscuţi

cu BCR, astfel s-a obţinut semnificaţie statistică în reducerea riscului de dublare a

valorii creatininei şi-n cazurile cu UAE > 30 mg/g reducerea progresiei spre o rata de

excreţie > 300 mg/g [36]. Există de-asemenea o tendinţă ca-n situaţiile în care un

reprezentant al clasei inhibitorilor enzimei de conversie nu este tolerat–manifestări

clinice precum hiperpotasemie sau hipotensiune ortostatică- se intrerupe tratamentul

fără a se aborda strategii alternative precum reducerea dozei diureticului economisitor

de potasiu, dacă acesta este asociat sau introducerea în schema de tratament în loc de

IEC a unui sartan şi doar dacă şi acesta se asociază cu efecte adverse renunţarea la

reprezentanţii clasei blocanţilor sistemului renină-angiotensină.

Am determinat trei parametrii HbA1c, GAJ şi GPP, în lotul de studiu corelaţiile

dintre cei trei indicatori în evaluarea controlului glicemic fiind directe, puternice şi

semnificative statistic. Datele obţinute au fost interpretate raportat la fracţiunile

profilului lipidic. S-a obţinut relaţie directă, semnificativă statistic între HbA1c, GAJ,

GPP şi TGL respectiv relaţie inversă, semnificativă statistic între HbA1c, GPP şi

HDLc, rezultând că un control glicemic mai precar, s-a asociat cu hipoHDLc şi

hipertrigliceridemie. Pe baza acestor observaţii am considerat că evaluarea corectă a

riscului CV presupune studiul interrelaţiei dintre parametrii metabolismului glucidic şi

lipidic, concret la subiecţii cu DZ tip 2 se impune determinarea unor indicatori multipli

ai echilibrului glicemic HbA1c, automonitorizarea GAJ şi GPP, a căror interpretare

corectă presupune raportarea la fracţiunile profilului lipidic.

Strategia de apreciere a controlului glicemic prin automonitorizare limitată la

determinarea GAJ în condiţiile in care HbA1c a atins valoarea ţintă , determină

pacientul să considere menţinerea HbA1c şi GAJ în parametrii suficientă pentru

atingerea echilibrului metabolic, în acest subgrup, prin excluderea GPP ca şi indicator

al echilibrului glicemic, se subestimează profilul de risc CV. Conform rezultatelor unui

studiu care a inclus subiecţi cu DZ tip 2 care au atins valoarea ţintă a GAJ şi HbA1c

între 6.5-7% s-a constatat că braţul de studiu în care subiecţiilor li s-a impus zilnic cel

puţin două măsurători ale GPP a devenit mai compliant în modificarea stilului de viaţă,

aplicând modificări cantitative şi calitative în alimentaţie, obţinînd rezultate superioare

în ameliorarea profilului lipidic şi greutăţii corporale [82]. În braţul care nu determina

GPP, nu a existat factorul motivaţional de a optimiza stilul de viaţă, având drept

consecinţă constatarea unor diferenţe semnificative între cele 2 subgrupuri pentru

valoarea HbA1c, greutate corporală, LDLc, TGL.

Rezultatele obţinute sunt în contradicţie cu concluziile studiului ADAG, în care

markeri ai controlului glicemic GAJ, GPP, valoarea glicemică medie - parametrii care

au fost evaluaţi prin automonitorizare şi monitorizare glicemică continuă –HbA1c au

fost asociaţi cu factori de risc CV, obţinându-se semnificaţie statistică pentru asocierea

dintre valoarea glicemică medie, HbA1c, lipide, TA şi PCR. S-a concluzionat că

atingerea şi menţinerea obiectivului HbA1c ţintă, parametru care a prezentat asocierea

cea mai semnificativă cu factorii de risc CV analizaţi contribuie la reducerea riscului

CV . Referitor la GAJ şi GPP nu au fost consideraţi parametrii cu rol esenţial în

reducerea riscului CV. De remarcat însă o serie de diferenţe între caracteristicile

loturilor de studiu, în studiul ADAG fiind incluşi preponderent subiecţi cu DZ tip 1,

vârsta, tratament exclusiv insulinic, frecvenţa de automonitorizare impusă de ajustarea

dozelor de insulină, incidenţa factorilor de risc CV tradiţionali HTA, dislipidemie,

obezitate în subgrupul populaţional reprezentat de pacienţii cu DZ tip 1, aprecierea

echilibrului glicemic prin monitorizare glicemică continuă, particularităţi cu impact

asupra rezultatelor finale .

Într-o etapă ulterioară am construit un model în care am analizat relaţia dintre

factorii de risc CV tradiţionali şi calitatea controlului glicemic prin includerea

fracţiunilor lipidice dar şi a vârstei, sexului, IMC, TAS, respectiv statusului de fumător.

Conform rezultatelor obţinute cea mai puternică asociere a fost observată între HbA1c

ca şi marker al controlului glicemic şi fracţiunile lipidice CT, LDLc, TGL, ceilalţi

factori de risc CV tradiţionali analizaţi fiind eliminaţi din ecuaţie, prin includerea lor

contribuind la scăderea calităţii modelului construit. Am comparat datele obţinute cu

rezultatele unui studiu publicat în anul 2007, care a analizat relaţia dintre markerii

echilibrului glicemic şi fracţiunile lipidice, pornind de la o ipoteză similară, conform

căreia HbA1c poate fi considerată predictor indirect al dislipidemiei [83]. Au fost

incluşi un număr semnificativ de 1011 subiecţi cu DZ tip 2. Similar cu lotul nostru de

studiu, vârsta medie la includere a fost de 59 ani, subiecţi în rândul cărora s-a obţinut

o corelaţie puternică, directă între valoarea HbA1c şi GAJ, cu precizarea că GPP nu a

fost inclusă în analiza statistică. Dintre cei doi parametrii ai controlului glicemic

analizaţi între HbA1c, CT, LDLc, TGL s-a obţinut o relaţie semnificativă liniară

directă, respectiv indirectă cu HDLc. Revenind la rezultatele personale, acestea susţin

dubla utilitate a includerii HbA1c în modelele de predicţie a riscului CV, biomarker

direct al echilibrului glicemic pe termen lung şi indirect al profilului lipidic.

Conform literaturii de specialitate, aplicarea modelelor de predicţie validate în

populaţia generală subestimează riscul CV în DZ tip 2, se discută chiar de inutilitatea

estimării riscului prin aplicarea unui model bazat pe factori de risc tradiţionali în DZ

tip 2. Pentru a obţine însă o stratificare iniţială a subiecţilor în funcţie de

prezenţa/absenţa factoriilor de risc CV convenţionali, am aplicat riscul SCORE , pentru

a putea ulterior demonstra sau infirma o îmbunătăţire a predicţiei, o restratificare prin

adăugarea în ecuaţie a biomarkerilor de organ menţionând Apo-B, hs-PCR, PAI-1,

RFG, cistatin C, raport alb/creat, rata de excreţie a albuminei. Am aplicat modelul de

predicţie HEART SCORE validat într-o populaţie europeană, cu vârsta cuprinsă între

45-65 de ani, TAS între 100-180 mm/Hg, CT între 105-305 mgdl, fără BCV constituită,

soft care utilizează 5 factori majori convenţionali de risc CV. S-a obţinut corelaţie

pozitivă semnificativă statistic între valoarea SCORE, vârstă, durata scursă de la

diagnosticul pozitiv al hipertensiunii, valoarea TAS şi negativă semnificativă statistic

între valoarea SCORE şi HDL-colesterol. Referitor la echilibrul glicemic valoarea

SCORE s-a asociat pozitiv cu o durată mai lungă a evoluţiei diabetului zaharat precum

şi un control glicemic precar. Deşi factorii specifici DZ nu au reuşit să crească

acurateţea predicţiei riscului CV, dintre markerii echilibrului glicemic incluşi în analiza

statistică, HbA1c s-a corelat semnificativ statistic cu estimarea rezultată în urma

aplicării riscului SCORE, rezultând că valoarea HbA1c are o performanţă de evaluare

superioară comparativ cu GAJ, GPP ( r=367; p<0.001 ). Rezultatele sunt similare cu

cele obţinute de un grup de cercetători care au urmărit demonstrarea ipotezei conform

căreia DZ este un factor de risc consacrat pentru evenimentele coronariene ischemice

acute dar valoarea HbA1c este un indicator independent care prezice cu mai mare

acurateţe riscul de IM chiar şi-n populaţia nondiabetică [84]. Au fost colectate date de

la 15780 participanţi dintre care 1993 cu diagnostic de DZ, s-a observat că pentru

fiecare creştere cu 1% a HbA1c şi riscul de IM a fost cu 19% mai mare [84].

Am realizat şi o comparaţie a medicaţiei hipoglicemiante, hipotensoare,

antiagregantă plachetară şi hipolipemiantă în funcţie de valoarea SCORE. Întregul grup

a fost împărţit în 2 subgrupuri , risc SCORE < sau = 5%, respectiv risc SCORE > 5%,

diferenţe semnificative find evidenţiate între utilizarea insulinei rapide, respectiv

sartanului ca şi hipotensor. Referitor la asocierea semnificativă statistic dintre

administrarea insulinei cu acţiune rapidă şi risc CV > 5% cuantificat prin aplicarea

softului HEART SCORE, am considerat că tratamentul insulinic intensiv în lotul de

studiu a contribuit la creşterea riscului CV. Dintre posibilele explicaţii menţionez

caracteristicile populaţiei inclusă în studiu predispusă la hipoglicemie: preponderent

vârstnici, o mediană a duratei medii de la diagnosticul DZ tip 2 de peste 5 ani,

condiţiile şi factorii de risc CV asociaţi, complicaţii cronice ale DZ, BCR responsabilă

de scăderea clearance-ului insulinei, retinopatie diabetică proliferativă, tulb. cognitive,

loco-motorii, de masticaţie, de deglutiţie contribuind la modificarea comportamentului

alimentar. În ceea ce priveşte utilizarea hipotensoarelor în mod surprinzător am obţinut

semnificaţie statistică între utilizarea sartanilor şi risc CV > 5%. Cunoscându-se faptul

că BCR este echivalent de BCV, introducerea în tratamentul diabeticului hipertensiv a

sartanului este considerată benefică în reducerea riscului CV atât datorită rolului

hipotensor cât şi prin încetinirea progresiei nefropatiei diabetice. Faptul că-n lotul de

studiu am obţinut risc CV înalt asociat cu administrarea sartanului, sugerează

introducerea tardivă în tratament a reprezentanţilor acestei clase de hipotensoare.

Diagnosticarea tardivă a disfuncţiei renale, fiind bine cunoscut faptul că primele stadii

de nefropatie diabetică se caracterizează prin hiperfiltrare, stadii incipiente în care nu

au fost evaluaţi alţi markeri ai leziunii renale precum excreţia urinară de albumină,

raportul albumină/creatinină care să contribuie la o identificare precoce a subiecţilor

care să beneficieze de tratament cu antagonist al receptorului pentru angiotensină.

Aceşti factori au întârziat iniţierea tratamentului cu sartan, prin urmare nu a fost

eficient în încetinirea progresiei, sub tratament s-a constatat chiar agravarea disfuncţiei

renale şi creşterea riscului CV.

Revenind la aplicarea modelului de predicţie a riscului CV bazat pe factori de

risc tradiţionali, am obţinut o distribuţie bimodală , cu două vârfuri în intervalul 1-3%,

respectiv 5-7 %. A rezultat un procent majoritar de 60.8 % subiecţi cu DZ tip 2+/-

HTA cu risc SCORE mai mic de 5%, încadraţi în clasele de risc scăzut sau

intermediar. Am considerat aceste rezultate ca fiind consecinţa subestimării riscului

CV în populaţia specială reprezentată de subiecţii diabetici +/- HTA, prin aplicarea

unui model convenţional, date similare fiind observate şi-n alte studii de cercetare.Un

studiu prospectiv, desfăşurat în Finlanda, care a inclus 1373 subiecţi non-diabetici cu-n

eveniment CV major în antecedente şi o cohortă de 1059 diabetici, fără antecedente

CV, a pornit de la ipoteza conform căreia subiecţii diabetici au acelaşi risc CV ca şi

grupul populaţional cu boală cardiovasculară constituită [85]. Rezultatele studiului au

demonstrat că DZ tip 2 este echivalent de boală cardiovasculară constituită. În lotul cu

DZ tip 2, după o perioadă medie de urmărire de 17.5 ani, riscul de mortalitate de cauză

cardiovasculară a fost similar cu grupul cu BCV constituită, în plus rata de

mortalitatede cauză non-CV a fost superioară comparativ cu subiecţii nondiabetici. În

anul 2009 au fost publicate rezultatele unei recenzii care a evaluat un număr de 17

scoruri de predicţie a riscului CV în DZ tip 2 [85], care au îndeplinit o serie de criterii:

scoruri aplicate într-o populaţie de studiu diabetică, care au oferit predicţie pentru

BCVcoronariană sau cerebrovasculară ischemică. Dintre cele 17 scoruri analizate,

menţionând o parte dintre acestea UKPDS, SCORE, DECODE, PROCAM, 15 au fost

validate intr-o populaţie caucaziană, perioadă de urmărire variabilă, cuprinsă între 4.7

şi 25 de ani, vârsta subiecţilor cuprinsă între 18 şi 84 de ani. Doar 8 scoruri de risc au

fost special concepute pentru o populaţie diabetică, restul au fost validate în populaţia

generală şi ulterior evaluate într-o cohortă de diabetici. S-a observat faptul că modelele

de predicţie validate în populaţia generală sau special concepute pentru o populaţie

diabetică au subestimat riscul CV în procente variabile de 64% prin aplicarea scorului

PROCAMrespectiv 13% prin aplicarea scorului UKPDS special conceput pentru

diabetici. Concluzia autorilor a fost că deşi performanţa modelelor de predicţie special

concepute pentru diabetici este superioară, necesită validare şi-n alte populaţii de

diabetici, înainte de a fi incluse în ghiduri de specialitate ca şi alternativă la metodele

consacrate convenţionale de evaluare a riscului CV [86]. O altă recenzie care a evaluat

modelele de predicţie a riscului CV a fost publicată în anul 2011, autorii reuşind să

identifice 45 scoruri de predicţie, dintre care 12 special concepute pentru subiecţi cu

diabet zaharat tip 2 [87]. Autorii au concluzionat că deşi un număr semnificativ dintre

acestea sunt recomandate în diverse ghiduri naţionale de prevenţie, doar o minoritate au

fost validate extern şi testate pentru acurateţe, rezultând că eficienţa lor în practica

clinică poate fi contestată. Autorii recomandă parcurgerea obligatorie a următoarele

etape : validare internă, validare externă, evaluarea aplicabilităţii modelului construit în

practica clinică, ulterior urmând a se decide dacă se justifică includerea modelului

respectiv în ghiduri clinice [87].

Referitor la relaţia dintre riscul SCORE şi biomarkerii analizaţi în mod

individual, raportul albumină/creatinină urinară este singurul care s-a corelat

semnificativ statistic cu estimarea rezultată în urma aplicării unei metode

convenţionale, datele din literatură susţinând această observaţie [88]. Cu alte cuvinte,

subiecţii cu factori de risc CV tradiţionali, care se încadrează într-o clasă de risc înalt

sau foarte înalt, tind să aibă valori crescute ale raportului albumină/creatinină,

independent de valoarea e GFR sau a altor markeri ai disfuncţiei renale. Nu am obţinut

asociere semnificativă statistic între riscul SCORE şi ceilalţi biomarkeri analizaţi, în

contradicţie cu literatura de specialitate, unde cele mai multe date susţin că hs PCR cu

o valoare crescută prezice un risc CV înalt estimat printr-o metodă convenţională [89].

Am obţinut rezultate şi cu privire la performanţa de predicţie a riscului CV prin

intermediul biomarkerilor în lotul de studiu. Pentru a stabili utilitatea clinică am evaluat

următoarele caracteristici: sensibilitatea, specificitatea, valorile predictive în

identificarea subiecţilor cu risc CV înalt evaluat printr-o metodă convenţionalăPentru

apo-b am obţinut o valoare prag optimă de 1.65, valoare la care performanţa de

predicţie a fost caracterizată prin sensibilitate 53.1%, referindu-se la abilitatea de a

identifica subiecţii cu risc CV înalt, specificitate 83.9% în a identifica pacienţii care nu

se încadrează în categoria de risc înalt, valoare predictivă pozitivă 54.8%, valoare

predictivă negativă 83%. Pentru hs PCR corespunzător unei valori prag de 1.78 , s-au

obţinut sensibilitate 43.7%, specificitate 67.8%, valoare predictivă pozitivă 33.3%,

valoare predictivă negativă 76.6%.În literatura de specialitate la pacienţii cu risc CV

înalt s-a stabilit un prag de referinţă optim de 0.9 pentru apoB , respectiv de 3.0 pentru

hs PCR [54].

În studiul de faţă rezultatele predicţiei prin aplicarea modelului SCORE au fost

semnificativ modificate prin adăugarea în ecuaţie a biomarkerilor asociaţi

lipoproteinelor HDLc şi apo B. Pe măsură ce valoarea apo B creştea cu o deviaţie

standard, valoarea riscului SCORE creştea cu 0.19 deviaţii standard, în timp ce pe

măsură ce valoarea HDLc creştea cu o deviaţie standard, valoarea riscului SCORE

scădea cu 0 .26 deviaţii standard. Chiar dacă nu au crescut acurateţea predicţiei după

cum a fost detaliat anterior, date clinice referitoare la funcţia renală şi factori specifici

diabetului sunt necesare datorită componentei de impact asupra riscului CV. Interrelaţia

echilibru glicemic, funcţie renală, profil lipidic este dovedită şi de existenţa unei

corelaţii directe semnificative statistic între HbA1c şi apo-b ( r= 0.188, p= 0.040), prin

urmare putem considera apo-b biomarker indirect al echilibrului glicemic, respectiv

corelaţie directă între HbA1c şi cistatin C ( r= 0.186, p= 0.042). Autorii unui studiu

publicat în anul 2015 au determinat într-o populaţie de pacienţi cu DZ tip 2 din Liban

(238 subiecţi) o serie de markeri ai echilibrului glicemic, inclusiv HbA1c şi markeri ai

profilului lipidic inclusiv apo-B. Rezultatele obţinute au demonstrat o asociere puternică

între valoarea Hba1c şi nivelul circulant al apo B, comparativ cu asocierea cu alte

fracţiuni lipidice determinate în mod standard. Concluzia autorilor a fost că măsurarea

apo-b este superioară în aprecierea echilibrului glicemic şi implicit a riscului

cardiometabolic [90].

În studiul nostru nu am obţinut o corelaţie semnificativă statistic între apo-B şi

cistatina C sau alţi markeri ai disfuncţiei renale, în contradicţie cu datele din literatura

de specialitate. Un grup de cercetători au examinat rolul fracţiunilor lipidice inclusiv

apo-b ca şi predictori ai nefropatiei diabetice, observând o relaţie directă ,

semnificativă statistic între valoarea apo-b şi progresia albuminuriei [91]. Principala

limită a acestui studiu este reprezentată de eşantionul redus, un număr de 100 subiecţi

cu DZ tip 2 , date suplimentare fiind necesare pentru a susţine ipoteza.

Un studiu publicat în revista Diabetologia , a determinat valoarea predictivă a 42

biomarkeri într-o cohortă de 1123 diabetici, selectaţi din 5 centre europene. Rezultatele

au dovedit creşterea predicţiei riscului CV estimat prin aplicarea scorului Framingham,

în urma adăugării în ecuaţie a 6 biomarkeri. Similar rezultatelor obţinute în studiul de

faţă s-a constatat importanţa unor indicatori ai funcţiei renale, respectiv asociaţi DZ cu

impact indirect asupra riscului CV [92]. Referitor la procesul de selecţie, în funcţie de

datele disponibile în literatura de specialitate şi accesibilitatea metodelor validate

pentru aprecierea concentraţiei serice, au fost incluşi biomarkeri asociaţi disfuncţiei

renale, statusului procoagulant, fracţiuni lipoproteice şi un număr semnificativ de

proteine asociate inflamaţiei şi funcţiei imune. Cei 6 biomarkeri care au îmbunătăţit

predicţia sunt reprezentaţi de IL 6, IL 15, NT –pro BNP, hs TnT, apo CIII, s RAGE -

receptor solubil pentre produşii finali de glicozilare. Autorii propun utilizarea clinică a

acestor biomarkeri dar şi a unor date referitoare la funcţia renală (asociere semnificativă

statistic pentru GFR ) şi la evoluţia DZ tip 2 ( semnificaţie statistică pentru HbA1c,

insulinoterapie) care chiar dacă nu cresc acurateţea predicţiei, contribuie în mod

indirect la estimarea riscului CV [92] similar datelor obţinute în cercetarea de faţă. Un

alt exemplu de model contemporan de evaluare a riscului CV în DZ tip 2 cuprinde 10

factori de risc predictori semnificativi ai evenimentelor CV ischemice majore,

inclusiv valoarea HbA1C şi raportul albumină/creatinină [93]. Autorii consideră că

modelul conceput are aplicabilitate clinică şi poate fi utilizat în practica curentă.

Demonstrând importanţa biomarkerilor asociaţi lipoproteinelor în evaluarea

riscului CV în DZ tip 2, urmează a discuta câteva aspecte referitor la evaluarea

subclaselor de lipoproteine. În mod tradiţional ghidurile de lipidologie consideră

concentraţia crescută a particulelor LDL-c a fi principalul factor de risc CV [94], fără

a se ţine cont de particularităţile de dimensiune, densitate, conţinut în colesterol, în

TGL. Pornindu-se de la această observaţie la ora actuală este demonstrat faptul că

determinarea profilului lipidic standard nu este suficientă pentru estimarea riscului

CV. O strategie cheie intens discutată se referă la determinarea apo-B, deoarece toate

fracţiunile lipidice non-HDLc, cu potenţial aterogen indiferent de dimensiune sau

densitate conţin o particulă apo-B, prin urmare este considerată a fi un predictor

puternic al riscului CV [95]. Voi aminti rezultatele unei metaanalize care a demonstrat

faptul că apo-b este cel mai de încredere predictor al evenimentelor CV de etiologie

ischemică [96]. Au fost identificate cu 12% mai multe evenimente CV ischemice în

rândul participanţilor prin determinarea concentraţiei apo-bcomparativ cu evaluarea

LDLc în lotul de studiu. Autorii au concluzionat că pe o perioadă de 10 ani prin

aplicarea acestei strategii pot fi estimate şi prevenite cu 500.000 mai multe evenimente

CV decât prin aplicarea unei stategii bazate pe determinarea directă a LDLc. Dintre

terapiile inovatoare adresate apo b se remarcă oligonucleotidele antisens şi moleculele

care interferează cu secvenţa ARN. Mecanismul de acţiune presupune distrugerea unei

secvenţe scurte ARN, împiedicând sinteza unei proteine specifice[97]. Cel mai studiat

produs investigaţional este un reprezentant al clasei ASOs, Mipomersen, cu

administrare injectabilă actualmente în fază 3 de cercetare [98].

Dintre terapiile cu efect studiat şi dovedit, adresate subiecţilor cu DZ tip 2 şi

profil lipidic proaterogen, cu eficacitate în modificarea raportului între subclasele de

lipoproteine şi alţi biomarkeri de risc CV, voi aminti tiazolidindionele [99] şi exenatida

[100]. În ambele situaţii nu s-a observat o reducere a numărului de particule aterogene

dar după iniţierea şi menţinerea tratamentului s-a obţinut o modificare în dimensiunea şi

densitatea acestora, de la particule mici, aterogene s-a produs o tranziţie către particule

cu dimensiuni mai mari, cu potenţial aterogen redus. Prin urmare iniţierea şi urmărirea

tratamentului se poate realiza doar prin determinări speciale care să permită aprecierea

unor caracteristici precum dimensiunea şi densitatea particulelor.

Capitolul 9

CONCLUZII

1.Răspuns suboptimal în atingerea obiectivelor ţintă, ţînând cont de

caracteristicile lotului de studiu (vârstnici, durată lungă de evoluţie a DZ, comorbidităţi

multiple), consecinţă a creşterii speranţei de viaţă care explică extinderea perioadei de

expunere la factori de risc CV ( 20.8% au atins ţintele propuse din punctul de vedere al

echilibrului glicemic, valoare medie HbA1c 7,95 +/- 1.26).

2. Neatingerea obiectivului tensional ţintă la subiecţii cu DZ tip 2 + HTA (

valoare medie observată a TAS 136,0 mmHg +/- 13,9) consecinţă a monoterapiei cu

hipotensor (20.9% diabetici hipertensivi trataţi în monoterapie), respectiv schemei

terapeutice cu hipotensoare neadaptată în funcţie de particularităţile metabolice ( cea

mai folosită clasă diuretice 59,1% ).

3. Evaluarea corectă a riscului CV presupune studiul interrelaţiei dintre

indicatori multipli ai metabolismului glucidic şi lipidic, excluderea din ecuaţie a unui

parametru contribuie la subestimarea profilul de risc CV(corelaţiile dintre parametrii

echilibrului glicemic au fost directe, semnificative statistic HbA1c şi GAJ: r =0,590;

p<0,001, HbA1c şi GPP: r=0,688; p<0,001GAJ şi GPP: r=0,772; p<0,001, corelaţie

directăHbA1c, GAJ, GPP şi TGL, inversă cu HbA1c , GPP, HDLc) .

4. Aplicarea unui model de predicţie bazat pe factori de risc CV tradiţionali

subestimează profilul de risc în DZ tip 2 +/-HTA (60.8% din totalul pacienţilor au avut

un risc SCORE mai mic de 5%).

5. Riscul CV înalt evaluat prin aplicarea ecuaţiei SCORE se corelează

semnificativ statistic cu tratamentul insulinic intensiv (proporţia utilizării insulinei

rapide 18.8% vs. 5.7%; p=0.028), rezultînd că-n populaţia de studiu vârstnică, nu se

justifică atingerea şi menţinerea unui obiectiv glicemic strict, riscurile depăşind

beneficiile.

6. Riscul CV înalt evaluat prin aplicarea ecuaţiei SCORE se corelează

semnificativ statistic cu tratamentul cu inhibitori ai sistemului renină angiotensină (

proporţia utilizării sartanilor 37.5% vs. 19.3%; p=0.040), neatingerea obiectivului de

renoprotecţie, la pacientul cu DZ tip 2 +/-HTA am considerat că este consecinţa

introducerii tardive în schema terapeutică a agentului farmacologic, în stadii de

disfuncţie renală caracterizate prin ireversibilitate.

7. Factorii specifici DZ nu au reuşit să crească acurateţea predicţiei, dar HbA1c

s-a corelat semnificativ statistic cu estimarea rezultată în urma aplicării riscului

SCORE, rezultând o performanţă de evaluare superioară comparativ cu alţi indicatori

ai echilibrului glicemic ( r=367; p<0.001).

8. Dintre biomarkerii analizaţi în mod individual, valoarea raportului

albumină/creatinină urinară este singura care s-a corelat semnificativ statistic cu

estimarea rezultată în urma aplicării riscului SCORE ( r=0.197; p= 0.031).

9. Nu cresc acurateţea predicţiei dar date clinice referitoare la funcţia renală şi

factori specifici diabetului sunt necesare datorită componentei de impact asupra riscului

CV .

10. Interrelaţia echilibru glicemic, funcţie renală, profil lipidic este dovedită şi

de existenţa unei corelaţii directe semnificative statistic între HbA1c şi apo-B ( r=

0.188, p= 0.040), prin urmare putem considera apo-B biomarker indirect al echilibrului

glicemic, respectiv corelaţie directă, semnificativă statistic între HbA1c şi cistatin C

(r= 0.186, p= 0.042), nici o altă asociere semnificativă statistic între HbA1c şi ceilalţi

biomarkeri studiaţi fiind evidenţiată.

11. Îmbunătăţirea predicţiei riscului CV estimat prin aplicarea unei metode

convenţionale bazate pe factori de risc tradiţionali, prin adăugarea în ecuaţie a

biomarkerilor asociaţi lipoproteinelor ( HDLc şi apo-B, pe măsură ce valoarea apo-B a

crescut cu o deviaţie standard, valoarea riscului SCORE a crescut cu 0 .19 deviaţii

standard, în timp ce pe măsură ce valoarea HDLc a crescut cu o deviaţie standard,

valoarea riscului SCORE a scăzut cu 0 .26 deviaţii standard).

12.Valoarea prag de 1.65 pentru apo-B este optimă în estimarea unui risc CV

înalt >5% SCORE, performanţa de predicţie fiind caracterizată prin sensibilitate 53.1%,

specificitate 83.9%, valoare predictivă pozitivă 54.8%, valoare predictivă negativă 83%.

13. Introducerea în ecuaţie a biomarkerilor inflamaţiei vasculare şi trombozei

nu au modificat semnificativ statistic datele obţinute prin aplicarea modelului SCORE.

14. Având în vedere datele contradictorii din literatura de specialitate, modelele

de predicţie special concepute pentru diabetici care să încludă şi un profil lipidic

avansat necesită validare şi-n alte populaţii de diabetici, înainte de a fi incluse în

ghiduri de specialitate ca şi alternativă la metodele consacrate convenţionale de

evaluare a riscului.

15. Date suplimentare sunt necesare şi pentru a stabili dacă beneficiile în

reducerea riscului CV justifică costurile determinării subfracţiilor HDLc şi apo-B în

această populaţie specială, respectiv dacă se justifică stabilirea ca şi ţinte terapeutice

primare a HDLc şi apo-B, în funcţie de care se va iniţia şi intensifica tratmentul

hipolipemiant.

Bibliografie

1.Kannel W.B., McGee D., Gordon T. "A general cardiovascular risk profile: the Framingham Study", American Journal of Cardiology, 1976 ;38:46-51.

2.Hâncu N., Roman G., Vereşiu I.A. Diabetul zaharat, nutriţia şi bolile metabolice, Editura Echinox, Cluj-Napoca, 2010

3. Pencina M.J., D'Agostino Sr. R.B., Larson M.G. et al. "Predicting the 30-year risk of cardiovascular disease: the framingham heart study" ,Circulation,2009; 119: 3078-3084

4. Garg A. "What is the role of alternative biomarkers for coronary heart disease?", Clinical Endocrinology,2011; 75: 289-293

5.Kim H.C., Greenland P., Rossouw J.E. et al."Multimarker prediction of coronary heart disease risk: the Women' s Health Initiative", Journal of the American College of Cardiology, 2010; 55: 2080-2091

6.Blankerberg S., Zeller T., Saarela O. et al."Contribution of 30 biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population cohorts: the MONICA, risk, genetics, archiving, and monograph ( MORGAM) biomarker project", Circulation, 2010;121: 2388-2397

7.Davis W.A., Knuiman M.W., Davis T.M. "An Australian cardiovascular risk equation for type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study", Intern Med J, 2010; 40(4): 286-292

8.Robinson T., Elley CR., Weels S et al. "New Zealand Diaetes Cohort Study cardiovascular risk score for people with type 2 diabetes : validation in the PREDICT cohort", J Prim Health Care, 2012; 4(3): 181-188

9.Stevens R.J., Kothari V., Adler A.I. et al. " The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type 2 diabetes( UKPDS 56) ", Clinical Science, 2001; 101: 671-679

10.Clarke P.M., Gray AM, Briggs A. et al. "A model to estimate the lifetime health outcomes of patients with type 2 diabetes: theUnited Kinkdom Prospective Diabetes Study outcomes model (UKPDS 68) ", Diabetologia,2004; 47(10): 1747-1759

11.Hayes AJ., Leal J., Gray A.M. et al. "UKPDS outcomes model 2: a new version of a model to simulate lifetime health outcomes of patients with type 2 diabetes mellitus using data from the 30-year United Kinkdom Prospective Diabetes Study: UKPDS 82", Diabetologia, 2013; 56(9): 1925-1933

12. Musunuru K., Kathirisan S. "Genetics of coronary artery disease", Annual Review of Genomics and Human Genetics, 2010; 11: 91-108

13. World Health Organization/International Society of Hypertension. World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension, JHypertens, 2003; 21:1983-1992

14.Grupul de lucru pentru managementul hipertensiunii arteriale al Societăţii Europene de Hipertensiune (ESH) şi al Societăţii Europene de Cardiologie (ESC). Ghidul pentru managementul hipertensiunii arteriale, 2007; accesat la adresa www.cardiologie.asm.md.

15. Kotseva K., Wood D., Backer G.D. et al."Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: in comparison of EUROASPIRE I, II and II surveys in eight European countries", Lancet , 2009; 373: 929-940

16.Gudbjörnsdottir S., Eliasson B., Eeg-Olofsson K. et al."Additive effects of glycaemia and dyslipidaemia on risk of cardiovascular disease in type 2 diabetes: an observational study from the Swedish National Diabetes Register", Diabetologia, 2011; 54 : 2544-2551

17.Vejakama P., Thakkinstian A., Lertrattananon D. et al."Renoprotective effects of renin-angiotensin system in type 2 diabetic patients: a systematic review and network meta-analysis", Diabetologia, 2012; 55:566-578

18. Adler A.I, Stratton I.M, Neil H.A. et al."Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study", Br Med J , 2000; 321: 412-429

19. Kjeldsen SE., Hedner T., Jamerson K et al."Hypertension Optimal Treatment (HOT) study"Hypertension,1998; 33(4): 1014-1020

20.Schier RW., Estacio RO, Jeffers B. "Appropiate Blood Pressure Control in NIDDM (ABCD) Trial", Diabetologia, 1996; 39(12): 1646-1654

21. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al ."Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for cardiovascular events", N Engl J Med , 2008 ; 358: 1547-1559

22.Collins R., Armitage J., Parish S. et al."Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo controlled trial", Lancet, 2003; 361:2005-2016

23. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. "Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the CARDS multicentre randomised placebo-controlled trial",Lancet, 2004; 364:685-696

24.Kastelein J.J., Akdim F., Stroes E.S. et al. "Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia" N Engl J Med , 2008; 358:1431-1433

25. Howard B.V., Roman M.J., Devereux R.B. et al."Effect of lower targets for blood pressure and LDL cholesterol on atherosclerosis in diabetes: the SANDS randomized trial ", JAMA ,2008; 299:1678-1689

26. Reibis R., Treszl A., Bestehorn K. et al."Comparable short-term prognosis in diabetic and nondiabetic patients with acute coronary syndrome after cardiac rehabilitation", European Journal of Preventive Cardiology, 2012; 19:15-22

27. The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, 2012; accesat la adresa www. Escardio.org/guidelines

28. The Action to Control Cardiovascular Risk In Diabetes Study Group. Effects of intense glucose lowering in type 2 diabetes, N Engl J Med , 2008; 358: 2545-2559

29. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. "Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes ", N Engl J Med , 2008; 359:1565-1576

30. Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie P et al. Expert Consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity , J Hypertens, 2012; 30: 445-448

31. Mukamal K.J., Kizer J.R, Djousse L. et al. "Prediction and classification of cardiovascualr disease risk in older adults with diabetes", Diabetologia, 2013; 56:275-283

32. Bruno M.R., Penno G., Daniele G. et al. "Type 2 diabetes mellitus worsens arterial stiffness in hypertensive patients through endothelial dysfunction", Diabetologia, 2012; 55: 1847-1855

33.Roscioni S.S., De Zeeuw D., Hellemons M.E. et al. "A urinary peptide biomarker set predicts worsening of albuminuria in type 2 diabetes mellitus", Diabetologia, 2013; 56:259-267

34. Stevens L.A., Coresh J., Greene T. et al. "Assessing kidney function measured and estimated glomerular filtration rate", NEngl J Med, 2006;354: 2473-2483.

35. Delles C., Jardine A.G. "Renal function and cardiovascular events: relevance of eGFR and albuminuria in patients with diabetes ", Diabetologia, 2011;54: 4-6

36. Drury P.L., Ting R., Zannino D. et al."Estimated glomerular filtration rate and albuminuria are independent predictors of cardiovascular events and death in type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study ", Diabetologia, 2011; 54: 32-43

37. Krumme B. "Renal Doppler sonography- update in clinical nephrology", Nephron Clin Pract, 2006; 103:24-28

38. Bruno R.M., Daghini E., Landini L. et al. "Dynamic evaluation of renal resistive index in normoalbuminuric patients with newly diagnosed hypertension or type 2 diabetes", Diabetologia, 2011; 54:2430-2439

39. Florczak E., Januszewicz M., Januszewicz A. et al."Relationship between renal resistive index and early target organ damage in patients with never-treated essential hypertension", Blood Press, 2009; 18: 55-61

40. Laakso M. "Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes From Population to Man to Mechanisms", Diabetes Care, 2010; 33. 442-449

41.Riet van E., Rijkelijkhuizen J.M., Alssea M. et al. "HbA1c is an independent predictor of non-fatal cardiovascular disease in a Caucasian population without diabetes: a 10 year follow-up of the Hoorn Study", European Journal of Preventive Cardiology, 2012; 19:23-31

42.Johansen N.B., Vistisen B., Rasmussen S.S.S. et al. "The effect of changes in HbA1c during 7 years on aortis stiffness in a population at high diabetes risk:ADDITION DK", Diabetologia, 2011; 54(1): S70

43. Borg R., Kuenen J.C., Carstensen B. et al. "HbA1c and mean glucose show stronger associations with cardiovascular disease risk factors than do postprandial glycaemia or glucose variability in persons with diabetes: the A1C-Derived Average Glucose (ADAG) study", Diabetologia, 2011; 54:69-72

44. Cavalot F.L., Pagliarino A., Valle M. et al. "Postprandial blood glucose predicts cardiovascular events in type 2 diabetes in a 14-year follow-up: lessons from the San Luigi Gonzaga diabetes study", Diabetologia, 2011; 54(1): S70

45. Östgren C.I., Sundström J., Svennblad B. et al."Association of HbA1c with the risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes : a cohort study of 40.204 patients in primary care", Diabetologia, 2011, 54( 1):S71

46.Heintjes E.M., Grandy S., Pollack M. et al. "Population attributable risk( PAR) of macrovascular events associated with HbA1c, blood pressure or weight in patients with type 2 diabetes mellitus: evidence from a Dutch cohort", Diabetologia, 2011; 54( 1):S71

47. Andersson C., Van Gaal L, Caterson I.D. et al. "Relationship between HbA1c levels and risk of cardiovascular adverse outcomes and all-cause mortality in overweight and obese cardiovascular high-risk women and men with type 2 diabetes", Diabetologia, 2012; 55: 2348-2355

48. Fu A.Z., Qiu Y., Davies M.J. et al."Risk of cardiovascular disease associated withsulphonylurea or metformin use in older patients with type 2 diabetes mellitus",Diabetologia, 2011; 54(1): S72

49. Popa A.R., Hâncu N., Graur M. Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat, Editura FarmaMedia, Târgu-Mureş, 2008

50. Şerban V., Timar R., Vlad A. Diabetul zaharat şi hipertensiune arterială, Editura Brumar, Timişoara, 2004

51. Cheţa D. et al. Vascular involvment in diabetes, Editura Academiei Române, Bucureşti, 2005

52. Lindsay J.R., McKillop A.M., Mooney M.H. et al. "Demonstration of increased concentrations of circulating glycated insulin in human type 2 diabetes using novel and specific radioimunoassay", Diabetologia, 2003; 46:475-478

53. Hunter S.J., Boyd A.C., O'Harte F.P. et al. " Demonstration of glycated insulin in human diabetic plasma and decrease biological activity assesed by euglycemic-hyperinsulinemic clamp technique in humans"Diabetes Care,2003; 52: 492-498

54.Şerban V., Timar R., Vlad A.et al. Tratat român de boli metabolice, Editura Brumar, Timişoara, 2010

55. Low H., Hoang A., Forbes J. et al."Advanced glycation end products AGEs and functionality of reverse cholesterol transport in patients with type 2 diabetes and in mouse models", Diabetologia, 2012; 55: 2513-2521

56. Niculescu L., Stancu C., Toporan D. et al."The serum total peroxyl radical trapping potential – an assay to define the stage of atherosclerosis", J Cell Mol Med, 2001; 5: 285-294

57. Johansen J.S., Harris A.K., Rychly D.J. et al. "Oxidative stress and the use of antioxidants in diabetes: Linking basic science to clinical practice", Cardiovascular Diabetology, 2005; ediţia online, accesat la adresa www.cardiab.com/content/4/1/5

58. Beckman J.A., Goldfine A.B., Gordon M.B. et al. "Oral antioxidant therapy improves endothelial function in Type 1 but not Type 2 diabetes mellitus", Am J Physiol, 2003; 285 ( 6): H2392-2398

59. Laight D.W., Carrier M.J., Anggard E.E. "Antioxidants, diabetes and endothelial dysfunction" , Cardiovascular Research,2000; 47: 457-464

60. Arnlov J., Zethelius B., Riserius et al." Serum and dietary beta- carotene and alfa tocoferol and incidence of type 2 diabetes mellitus in a community- based study of Swedish men report from the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (ULSAM) study ", Diabetologia, 2008; 52:97-105

61. Perry J.R.B, Ferruci L., Bandinelli S. et al. "Circulating beta-carotene levels and type 2 diabetes – cause or effect?" Diabetologia, 2009; 52: 2117-2121

62. Natali A., Ferrannini E."Endothelial dysfunction in type 2 diabetes", Diabetologia, 2012; ediţia online, accesat la adresa www.springerlink.com.

63. Natali A., Toschi E., Baldeweg S. et al."Clustering of insulinresistance with vascular dysfunction and low-grade inflammation in type 2 diabetes ", Diabetes Care, 2006; 55 :1133-1140

64. Tushuizen M.E., Diamant M., Sturk A. et al. "Cell derivedmicroparticles in the pathogenesis of cardiovascular disease:friend or foe?" Arterioscler Thromb Vasc Biol , 2011; 31:.4–9

65.GrossmanE., Messerli F.H. "Hypertension and Diabetes", Cardiovascular Diabetology, 2008; 45:82-106

66.Asghar O., Al-Sunii A., Khavandi K. et al."Diabetic Cardiomiopathy", Clinical Science, 2009; 116: 741-760

67. Liu JE, RobbinsDC, Palmieri V. et al. "Association of albuminuria with systolic and diastolic left ventricular dysfunction in type 2 diabetes: the Strong Heart Study", J Am Coll Cardiol, 2003; 42: 2022-2028

68. Boonman de Winter L.J.M, Rutten F.H, Cramer M.J.M, et al. "High prevalence of previously unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes", Diabetologia, 2012; 55:2154-2162

69. Romano S., Di Mauro M., Fratini S. et al. "Early diagnosis of left ventricular diastolic dysfunction in diabetic patients: a possible role for natriuretic peptides", Cardiovascular Diabetology,2010; ediţia online, accesat la adresa http://www.cardiab.com /content/9/1/89

70. Albertini J.P., Cohen R., Valensi P. et al. "B-type natriuretic peptide a marker of asymptomatic left ventricular dysfunction in type 2 diabetic patients ", Diabetes metab, 2008;34: 355-362

71. Genest J., McPherson R., Frohlich J. et al. Canadian Cardiovascular Society /Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult 2009 reccomandations, Can J Cardiol, 2009; 25:567-579.

72. World Health Organisation’s (WHO) Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia report of a WHO/IDF consultation accesat la adresahttp://www.who.int/diabetes/publications/Definition%20and%20diagnosis%20of%20diabetes_new.pdf

73. World Health Organisation’s ( WHO) Standardized Protocols for the Measurement of Height and Weight accesat la adresa http://www.who.int/chp/steps/manual/en/index3.html.

74. Thompson A., Danesh J. "Associations between apolipoprotein B, apolipoprotein A1, the apolipoprotein B/A1 ratio and coronary heart disease : a literature based meta-analysis of prospective studies", J Intern Med , 2006; 259 (5):481-492

75.Grundy S.M. "Low-density lipoprotein, non-high-density lipoprotein, and apolipoprotein B as targets of lipid-lowering therapy", Circulation, 2002;106(20):2526-9

76.Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, Goldberg RB, Howard BV, Stein JH. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus conference

report from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation, J Am Coll Cardiol, 2008;51(15):1512-24.

77. Rossing P., Rossing K., Gaede P. et al. "Monitoring kidney function in type 2 diabetic patients with incipient and overt diabetic nephropathy ", Diabetes Care, 2006;29(5): 1024-1030

78.Luciana M.L., das G.C.M., Anna L.S. et al."High sensitivity C-reactive protein in subjects with type 2 diabetes mellitus and/or high blood pressure", J Arg Bras Endocrinol Meta, 2007; 51: 6-10

79. Riddle C.M., Karl M.D "Individualizing targets and tactics for high-risk patients with type 2 diabetes.Practical lessons from ACCORD and other cardiovascular trials", Diabetes Care; 2012; 35: 2100-2107

80.Cushmann W.C., Evans G.W., Byington R.P. et al. "Effects of intensive blood pressure control in type 2 diabetes mellitus", N Engl J Med, 2010; 362: 1575-1585

81. American Diabetes Association."Standards of Medical Care ", Diabetes Care;

2012;35(1): S29

82.Zhang D.A., Katznelson L., Li M. et al "Postprandial glucose monitoring further improved glycemia, lipids and weight in persons with type 2 diabetes mellitus who had already reached hemoglobin A1c goal", J Diabetes Sci Tech, 2012; 6(2) : 289-293

83.Khan H.A., Sobhi S.H., Khan S.A. "Association between glycemic control and serum lipids profile in type 2 diabetic patients : HbA1c predicts dyslipidemia", Clin Exp Med, 2007 ; 7(1) : 24-29

84.Gerstein HC., Islam S., Anand S. et al. "Dysglicaemia and the risk of acute myocardial infarction in multiple ethnic groups: an analysis of 15.780 patients from the INTERHEART study", Diabetologia,2010; 53 (12) : 2509-2517

85.Juutilainen A., Letho S., Ronemaa T. et al. "Type 2 diabetes as a coronary heart disease equivalent: an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects", Diabetes Care, 2005; 28:2901-2907

86. Chamnan P., Simmons R.K., Sharp S.J. et al. "Cardiovascular risk assessment scores for people with diabetes: a systematic review", Diabetologia, 2009; 52: 2001-2014

87. Van Dieran S., Beulens J.W.J, Kengne A.P. et al. "Prediction models for the risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes: a systematic review", Heart,2012; 98: 360-369

88. Whaley-Connel A., Chaudhary K., Misra M. et al. "A case for early screening for diabetic kidney disease", Cardirenal Med, 2011; 1(4): 235-242

89.Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al. "Markers of inflammation and cardiovascular disease : application to clinical public health practice : a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association ", Circulation, 2003; 107 (3) : 499-511

90.Diaf M., Khaled B.M., Sellem F. "Impact of corpulence parameters and haemoglobin A1c on metabolic control in type 2 diabetic patients: comparison of apolipoprotein B-A1 ratio with fasting and postprandial conventional lipid ratios", Lybian J Med, 2015; ediţia onlie accesat la adresa www.libyanjournalofmedicine.net.

91.Patel M.L., Sachan R., Uniyal R. et al. "Clinical correlation between ApoB/ApoA1 ratio in type 2 diabetic nephropathy- a tertiary centre experience",IJSR, 2012; 2(9): 1-8

92. Looker H.C., Colombo M., Agakov F. et al. "Protein biomarkers for the prediction of cardiovascular disease in type 2 diabetes ", Diabetologia, 2015; 58(6): 1363-1371

93. Kegne A.P., Patel A., Marre M. et al. "Contemporary model for cardiovascular risk prediction in people with type 2 diabetes ", Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2011; 18 (3): 393-398

94.NCEP Expert Panel Third report of the National Cholesterol Education Program expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adultsfinal report, Circulation, 2002; 106: 3143-3421

95.Superko HR. "Advanced lipoprotein testing and subfractionation are clinically

useful", Circulation, 2009; 119: 2383-2395

96.Sinderman A.J., Williams K., Contois J.H. et al. "A metaanalysis of low-density lipoprotein cholesterol, non high density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk", Circ Cardiovasc QualOutcomes, 2011 ; 4 : 337-345

97.Shiohara H., Nakamura T., Kikuchi N. et al. " Discovery of novel indane derivates as liver-selective thyroid hormone receptor beta agonists for the treatment of dyslipidemia ", Bioorg Med Chem, 2012; 20(11) : 3622-3634

98. Merki E., Graham M.J., Mullick AE. et al. "Antisens oligonucleotide directed to human apolipoprotein B-100 reduces lipoprotein(a) levels and oxidized phospholipids on human apolipoprotein B-100 particles in lipoprotein (a) transgenic mice", Circulation, 2008;118 (7): 743-753

99.DeFronzo R.A. "From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus", Diabetes, 2009 ; 58 : 773-795

100.Drucker D.J., Buse J.B., Taylor K. et al. for the DURATION1 study group. "Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes : a randomised, open-label, non-inferiority study",Lancet, 2009 ; 372 : 1240-1250

Listă lucrări publicate

Articole publicate în extenso ca rezultat al cercetării doctorale:

1. Popa L.M., Popa A.R., Dale G.F. et al. "The prediction and assessment of cardiovascular and renal disease in type 2 diabetes. A current review", Rom J Diabetes Nutr Metab Dis, 2013; 20 (4): 427-434, B+, ISSN 1583-8609

2. Popa L.M., Timar B., Popa A.R. et al. "Predictive value of updating the SCORE cardiovascular risk assessment engine with novel biomarkers in a type 2 diabetes population", Rom J Diabetes Nutr Metab Dis, 2016;23(4):369-375, B+, ISSN 1583-8609

3. Popa L.M., Timar B., Popa A.R. et al." Predicţia riscului cardiovascular al pacienţilor cu diabet zaharat tip 2/Cardiovascular risk prediction in type 2 diabetes patients", Conexiuni Medicale/ Medical Connnections, 2016; 11(4), B+, ISSN 1843-9306