Πολλαπλή σκλήρυνση: Εισαγωγικά ΣτοιχείαΣΙΆΦΗΣ K. ΣΠΥΡΊΔΩΝ

Τι είναι η πολλαπλή σκλήρυνση;

•Είναι η ετερογενής στο χρόνο και το χώρο απομυελίνωση των νευραξόνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

•Μεσολαβούμενη από το ανοσιακό σύστημα (Immune mediated)

•Προσβάλλει σχετικά νέα άτομα ( έναρξη 20-40 ετών)

•Σημαντική αιτία αναπηρίας (ιδιαίτερα σε νέα άτομα)

•Δύο κύριες φάσεις: εξάρσεων-υφέσεων και προοδευτική

The scream, Edvard Munch

Atlas of Multiple Sclerosis Resources in the World, 2008

Επιπολασμός στην Ελλάδα ~100/100,000P Papathanasopoulos et al, 2008. Neuroepidemiology

Λόγος ανδρών προς γυναικώνΟι γυναίκες προσβάλλονται δύο φορές συχνότερα από τους άντρες

Βασικό ιστορικό σημείωμα Jean-Martin Charcot (1825-1893)

Πατέρας της Νευρολογίας

Βρήκε τις πλάκες στην πολλαπλή σκλήρυνση και την αναγνώρισε ως ξεχωριστή νόσο

Νευρολογική τριάδα Charcot: νυσταγμός, τρόμος, βιαστικός λόγος

James Walker Dawson (1870-1927)

Αναγνώρισε μικροσκοπικά την έναρξη της απομυελίνωσης περιαγγειακά

Ετερογένεια σε χρόνο και χώρο

Διαφοροποίηση μικροσκοπικά από άλλες φλεγμονές του

Dawson’s Fingers

Βασικές γνώσεις για το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

Νωτιαίος Μυελός Εγκέφαλος

Φαιά Ουσία (Πρόσθια και οπίσθια κέρατα)

Φαιά Ουσία (εγκεφαλικός φλοιός και εν τω βάθει πυρήνες)

Λευκή Ουσία Λευκή Ουσία

Ολιγοδενδροκύτταρα•Παράγουν τη μυελίνη γύρω από τους νευράξονες του Κ.Ν.Σ. και παράλληλα ασκούν τροφικές και ανοσορυθμιστικές δράσεις

•Παράγονται από το εξώδερμα από κοινούς προγόνους των νευρώνων και των αστροκυττάρων

•Η μυελίνωση πραγματοποιείται κυρίως μετά τη γέννηση και ολοκληρώνεται μετά την εφηβεία

•Είναι μία δυναμική διεργασία σε όλη τη διάρκεια της ζωής

•Υπάρχουν ποιοτικές διαφορές μεταξύ της μυελίνης του περιφερικού και του κεντρικού νευρικού Συστήματος

•H μυελίνη βοηθάει στη ταχεία και ενεργειακά οικονομική μεταφορά της νευρικής ώσης

J Pakan, 2012

N Baumann et al, 2001. Physiological Reviews

Στοιχεία ανοσιακής απόκρισης

Αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο

(Δενδριτικά, μακροφάγα, Β λεμφοκύτταρα, μικρογλοιακά)

T CD4+ Λεμφοκύτταρο

Φυσική Ανοσία («Τοπική αντίδραση»):• Φαγοκυττάρωση• Ουδετερόφιλα• Συμπλήρωμα

Ειδική Ανοσία («Συστηματική Αντίδραση»): Th1, Th17 (Κυτταρική ανοσία, CD8+,

μονοπύρηνα μακροφάγα)Th2 (Χυμική ανοσία, Β λεμφοκύτταρα,

αντισώματα)

T ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα

Κυτταροκίνες

HLA II

Σήματα Κινδύνου

Συνδιεγερτικά μόριαΙστική βλάβη

ΤLR TCR

Αντιγόνο

Λοιμώξεις ( κυρίως από τον ιό Epstein-Barr)

HLA-DRB1*1501 • Πολυμορφισμοί σε γονίδια (π.χ. σε υποδοχείς κυτταροκινών IL-2R, IL-7R)

• Έπιγενετικοί μηχανισμοί από το κάπνισμα, την ομοκυστεϊνη

• Ανοσορυθμιστικές δράσεις από τη βιταμίνη D και της ορμόνες του φύλου

Μοριακή μίμηση Παραγωγή και ενεργοποίηση αυτοαντιδρώντων κυττάρων έναντι της μυελίνης

L Belbasis et al, 2015. Lancet NeurolS Sawcer et al, 2014. Lancet Neurol

Πού εμφανίζονται βλάβες;•Λευκή ουσία: Περικοιλιακά στον εγκέφαλο, υπαραχνοειδώς στο νωτιαίο μυελό, οπτικό νεύρο, στέλεχος, παρεγκεφαλίδα αλλά και σε οποιοδήποτε σημείο

•Φαιά ουσία: Κάτω από χοριοειδή μήνιγγα αλλά κατά επέκταση πλακών από λευκή ουσία (κυρίως μετωπιαίο, κροταφικό φλοιό, νήσο του Reil, υπερμεσολόβιος έλικα), παρεγκεφαλίδα, ιππόκαμπο, θάλαμο, νωτιαίο μυελό

Φάση Έξαρσης Προοδευτική φάση

Πλάκες σε Λευκή Ουσία

Πλάκες σε φλοϊική φαιά ουσία

Πλάκες σε εν τω βάθει φαιά ουσία JG Geurts et al, 2008. Lancet Neurol

Παθοφυσιολογικό κύκλος πολλαπλής σκλήρυνσης•Αλληλεξαρτώμενες διαδικασίες

•Δεν γνωρίζουμε ποια διαταραχή είναι το εναρκτήριο συμβάν της ασθένειας Ανοσιακή

«δυσλειτουργία» και απομυελίνωση

ΝευροεκφύλισηΔιαταραχή της επαναμυελίνωσης

PK Stys et al, 2012. Nat Neurosci

Παθοφυσιολογία της απομυελίνωσης

Περιφέρεια

Λευκή Ουσία

Αιματοεγκεφαλικός φραγμός

CD4+

Αυτοαντιδρώντα CD4+ λεμφοκύτταρα (μνημονικά,Th1 ή Th17)

Ολιγ

Ολιγοδενδροκύτταρο και μυελίνη

Νευράξονες

Μικρογλοιακό κύτταρο

Ενεργοποίηση και πόλωση σε Th1, Th17

Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες

CD8+

B λεμφοκύτταρα

Μακροφάγα

Αστροκύτταρα

Απομυελίνωση:• Πρωτοπαθώς από

καταστροφή της μυελίνης• Δευτεροπαθής από

καταστροφή των ολιγοδενδροκυττάρων

Νευροεκφύλιση Επαναμυελίνωση

Αιμοφόρο αγγείο

G Malluci et al, 2015. Prog NeurobiolB Hammer et al, 2015. Lancert Neurol

Παθοφυσιολογία της νευροεκφύλισης

Κόμβος Ranvier: αναγέννηση του δυναμικού δράσεως

MitMitMit

Na+

Ca2+

Na+

Na+ Na+

Γλουταμικό Μακροφάγα και μικρογλοιακά

κύτταρα

Αύξηση ενδοκυττάριας συγκέντρωσης Na+ και Ca++ (παρατεταμένη εκπόλωση)

Mit

Μιτοχόνδρια ΟλιγΣίδηρος

Μείωση νευροτροφικών παραγόντων (π.χ. GDNF)

Na+

Na+ Na+

Na+

Ca2+

Κατανάλωση ATP, διαταραχές μιτοχονδρίων, παραγωγή ελεύθερων ριζών (εικονική υποξία)

Καταστροφή του νευράξονα

Φαγοκυττάρωση υπολειμμάτων

Ενεργοποίηση αποπτωτικών μηχανισμών O Ciccareli et al, 2014. Lancet Neurol

R Williams et al, 2012. J NeurochemME Witte et al, 2014. Trends Mol Med

Επαναμυελίνωση ή γλοίωση;

Υποκοιλιακή ζώνη

Κυτταροκίνες

P Theotokis et al, 2015. Glia

• Χρονιότητα της βλάβης• Εκτεταμένη καταστροφή των νευραξόνων• Προφίλ των κυτταροκινών• Αλλαγές στην εξωκυττάρια ουσία

Αστρογλοίωση και μόνιμη καταστροφή των

νευραξόνων

Παραγωγή και διαφοροποίηση προγονικών ολιγοδενδροκυττάρων

Προγονικά ολιγοδενδροκυττάρων

NSC OPC

Νευρικά βλαστοκύτταρα

Μετανάστευση σε περιοχές απομυελίνωσης Ωρίμανση και παραγωγή

μυελίνης

Έντονη αστροκυττάρωση παρά επαναμυελίνωση

• Λεπτότερο έλυτρο μυελίνης• Πιο στενοί κόμβοι του

Ranvier

Olig

F Castro et al, 2013. Cell Mol Life SJM Stoffels et al, 2013. Brain

Παθοφυσιολογία στο φλοιό

Λευκή ουσία

Εγκεφαλικός φλοιός

Λεπτομήνιγγες

Νευρώνας

Μικρογλοιακά Κύτταρα

Περιοχές φλεγμονής

Απομυελίνωση και καταστροφή νευραξόνων

Β λεμφοκύτταρα:• Αντιγονοπαρουσίαση• Παραγωγή αντισωμάτωνΛιγότερα δενδριτικά και Τ λεμφοκύτταρα

JG Geurts et al, 2008. Lancet NeurolS Rossi et al, 2012. Mult Scler JHans Lassmann , 2014. Exp Neurol

Δραστικές ρίζες οξυγόνου

• Νευροεκφύλιση• Aπομυελίνωση• Συναπτικές διαταραχές

• Λιγότερη λεμφοκυτταρική διήθηση στο φλοιό• Κυρίως μικρογλοιακή ενεργοποίηση• Όχι αστρογλοίωση• Στόχος για επαναμυελίνωση

Μικρογλοιακά κύτταρα

Ανενεργά

•Εμπλέκονται σημαντικά στην παθοφυσιολογία και εξέλιξη της πολλαπλής σκλήρυνσης

•Θεωρούνται τα «μακροφάγα» του κεντρικού νευρικού συστήματος

•Οντογενετικά προέρχονται κυρίως από το λεκιθικό ασκό

•Βρίσκονται σε μεγαλύτερο βαθμό στη λευκή ουσία

•Μεγάλη πλαστικότητα ανάλογα με τα ερεθίσματα που θα δεχθούν

Μ1 (The “Bad”) Μ2 (The “Good”)• Βασικά ερεθίσματα: Th1 και Th17

κυτταροκίνες (IFN-γ και GM-CSF) και σήματα κινδύνου (DAMPs)

• Αντιγονοπαρουσίαση, φαγοκυττάρωση, νευροφλεγμονή, αντιδραστική γλοίωση, έκκριση προφλεγμονώδων κυτταροκινών

• Βασικά ερεθίσματα: Τh2 κυτταροκίνες (IL-10, IL-13) και γλυκοκορτικοειδή

• Διατήρηση ακέραιου αιματοεγκεφαλικού φραγμού, ανοσορύθμιση και ανοσοανοχή, συναπτική πλαστικότητα, στη νευρογένεση και επαναμυελίνωση

VE Miron et al, 2013. Nat NeurosciX Hu et al et al, 2014. Nat Rev Neruol

Αντιμετώπιση;

Δυστυχώς όχι τόσο αποτελεσματική η θεραπευτική προσέγγιση στην πολλαπλή σκλήρυνση!

2015 Multiple Sclerosis Association of America Art Show Case