ŞİZOFRENİDE BİLİŞSEL KUSURLARIN İYİLEŞMESİ

Dr. E. Cem AtbaşoğluAÜTF Psikiyatri AD

Nöropsikiyatri Araştırma BirimiAÜ-Beyin Araştırmaları ve Uygulama Merkezi

Patofizyoloji ve Bilişsel kusurlar

• Şz klinik özellikler ve seyir bakımından heterojendir.

• Tanımı ve sınırları sık değişikliğe uğramaktadır.

• Kalıtımı karmaşık ve çok genlidir.

• Etiyoloji araştırmaları: Gen – çevre etkileşimi

• “Şz etiyolojisi”

• “Belirtilerin/endofenotiplerin patogenezi”

Patofizyoloji ve Bilişsel kusurlar

• Şz klinik özellikler ve seyir bakımından heterojendir.

• Tanımı ve sınırları sık değişikliğe uğramaktadır.

• Kalıtımı karmaşık ve çok genlidir.

• Etiyoloji araştırmaları: Gen – çevre etkileşimi

• “Şz etiyolojisi”

• “Belirtilerin/endofenotiplerin patogenezi”

En büyük farklar

1. P50 baskılanması (duyusal kapılama, sensory gating)

2. Sözel deklaratif bellek3. Sözel işlem belleği4. Bir önceki uyaranın maskelenmesi (backward masking)

5. Sözel akıcılık (kategorik)6. Dikkatin sürdürülmesi (vijilans)7. Düz göz izleme hareketlerindeki sakkadlar8. Yürütücü işlevler (zihinsel esneklik ve kavram oluşturma)

Şizofrenide nöral iletim ve bilgi işleme

VTA ve PFC (Mezokortikal yolak): D1- GABA, Glu’erjik uyarımı bilgi yüküne göre düzenleyemez: “İnce ayar” yok: “Yersiz” uyarım ya da uyarana yetersiz cevap

Talamus ve Bazal önbeyin: NMDA hipofonksiyonel GABA inhibisyonu ↓ Kortekse Glu uyarı ↑ Kortekste Glu’erjik hasar

VTA ve Limbik sistem (Mezolimbik yolak): PFC’den D1 inervasyonu ↓ ↔ D2 uyarımı

VTA ve PFC (Mezokortikal yolak) D1, GABA, Glu “Yersiz” uyarım / yetersiz cevap

Talamus ve Bazal önbeyin NMDA hipofonksiyonel, GABA inh. ↓ kortekste Glu’erjik hasar

VTA ve Limbik sistem (Mezolimbik yolak): PFC’den D1 inervasyonu ↓↔D2 uyarımı ↑

PFC ve HipokampusBazal önbeyinden kolinerjik projeksiyonlar: Glu modülasyonu

Hipokampus ve VTAα7-nikotinik ACh: Glu modülasyonu

Farmakolojik girişimler

Kolinerjik• α7-nikotinik ajanlar

• AChE inhibitörleri ve muskarinik agonistler

Dopaminerjik• D1 agonistleri

• COMT inhibitörleri

Glutamaterjik

Kolinerjik• α7-nikotinik ajanlar: Örnek

• AChE inhibitörleri ve muskarinik agonistler

Dopaminerjik• D1 agonistleri

• COMT inhibitörleri

Glutamaterjik

α7-nikotinik ajanlar

Sosyal ve mesleki işlevlerHayat kalitesi

Negatif belirtiler

Bilişsel kusurlar: Vijilans

Bilişsel kusurlar: P50

α7 nikotinik Ach reseptörü

GABA-B ve Glu üzerinden inhibisyon kontrolü

α7 nikotinik Ach reseptörü geni (CHRNA-7), lokus 15q14

CHRNA-7, 15q14 lokusu

• SNP (Tek nükleotid polimorfizmleri)

Şz hastalarında ve akrabalarında daha sık

P50 baskılama kusurlarıyla ilişkili

Negatif belirtiler↑

Dikkat kusuru↑

P50 baskılama kusuru ↑

α7 nikotinik Ach reseptöründe kolinerjik iletim eksikliği

↑ Patofizyoloji: CHRNA-7, 15q14 lokusunda SNP

Tedavi: α7 nikotinik Ach agonistleri

α7 nikotinik ajanlar

• DMXB-A

• Tropisetron

• Klozapin

• Galantamin

AChE inhibitörleri &Muskarinik agonistler

• Afekt• Ödül sistemi / motivasyon• Öğrenme

• Nikotinik Ach reseptörü gibi özgül bir endofenotiple / genetik lokusla ilişkili değil.

• İlaçlar daha nonspesifik, muskarinik reseptörler çok yaygın.

• Sonuçlar daha az ümit veriyor.

Hedef Etki İlaç

AChE Nikotinik ve muskarinik

reseptörlerde Ach ↑

Takrin

Donepezil

Rivastigmin

Galantamin *

Muskarinik

reseptor

M1 agonistleri Xanomeline

CDD-0102

CI 1017

YM 796

* Ek olarak NACh reseptörünün allosterik güçlendiricisi.

Dolaylı olarak, dopaminerjik (VTA’da ACh ↑→PFC’de DA ↑)

D1 agonistleri

Gecikmeli tepki, distraktör, “online” manipulasyon

• Otopsi: PFC’de DA inervasyonu eksik

• PET: DLPFC’de belirgin D1 “upregulation”

• İşlem belleği performansıyla ilişkili

• DAR-0100: Dihydrexidine

• Stereoizomeri: DAR-0100A

COMT inhibitörleri

PFC’de Dopamin: Sinaptik aralıktan uzaklaştırılması

1. NET: Norepinephrine transporter

2. Volume diffusion: Hücre dışı, BOS, uzun mesafeler, uzakta DAT

3. COMT

COMT inhibitörleri:

Tolkapon, Entakapon, NitakaponAskorbik asit vd.

NET inhibitörleri: Atomoksetin

Modafinil: DAT inhibitörü olabilir (JAMA 2009)

Glutamaterjik tedaviler

Agonistler

Glisin

D- serin

D- alanin

Parsiyel agonist

D-sikloserin

Glisin transport inhibitörleri

Sarcosine (doğal)

Sentetik (afinite ↑↑): [Preklinik deneyler (PPI)]

Glycyldodecylamide

N[3-(4’-fluorophenyl)-3-(4’-phenylphenoxy)propyl]sarcosine (NFPS)

Org24461

Org 24598

SSR504734

AMPA agonistleri

Hızlı desensitizasyon

Allosterik modülatör: AMPAkinler

CX-516: Etki sınırlı

• Grup II (mGluR 2 ve 3)

• Grup III (mGluR 4, 6, 7, 8)

Glu iletimini ↓

• mGlu2/3 reseptör agonistleri:

LY354740, LY2140023144

LY354740: NMDA antagonist etkisini geri çevirme

LY2140023144: Pozitif Sx ↓, bilişsel işlevlerdeki etki çalışılmamış.

Son durum

• Neleri tedavi etmeli?

Measurement And Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) (2001 - )

• Bunlar nasıl ölçülmeli?

The MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) (Uzman görüşleri ve faktör analizleri)

• Daha özgül / keskin ölçümler mümkün mü?Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (CNTRICS)

MCCB

1. Sözel öğrenme ve bellek

2. İşlem hızı

3. İşlem belleği

4. Akıl yürütme ve sorun çözme

5. Dikkat / Vijilans

6. Görsel öğrenme ve bellek

7. Sosyal biliş

Potansiyel Sorunlar

MCCB’nin farz ettiği:

Şizofreni geçerli bir kavramdır:

Vardır

Bilişsel kusur homojendir:

Birdirvan Os ve Kapur, Lancet 2009

Boyut yaklaşımı:

Şz tanısı

• Tanıda en sık kullanılan özellikler:Sanrılar, Muhakeme kusuru, Kronisite, İşlev kaybı• Bunların görüldüğü vakalara Şz tanısı koyup uzun süre

AP ilaç verme eğilimi yaygın. • Şz gibi tedavi edilen ama Şz olmayan:

– Erken başlangıçlı, belirtili, Şiddetli, Psikoz yaşantılarının eşlik ettiği Anksiyete ve DD Bozuklukları, Disosiyatif Bozukluklar

– GG-Donuk zekâ ile Psikoz– Küçük CNV’lere bağlı, belirtisi çok çeşitli genetik

anomaliler (özellikle bilişsel kusur ya da psikoz varsa)

Endofenotipin tedavisi?

• Bilişsel kusur Şz denen antitelerin anlaşılmasında işe yarayabilir, çekirdek kusur olabilir: Patofizyolojide değerli.

• Tedavide?

• Onay çıktıktan (pazar oluştuktan) sonra bu geçerliği sorunlu tanının konduğu herkese prokognitif ilaçlar mı verilecek?