INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE VIH

PROTEASA?

• IMPORTANTE PARA LA EL CICLO REPLICATIVO Y LA MADUREZ VIRAL

• PROCESAMIENTO DE LOS POLIPROTEINAS O PRECUERSORES PROTEICOS gag Y gag polDERIVADOS DE LA TRADUCCION DE DICHOS GENES.

• DAR LUGAR A LA PROTEINAS ESTRUCTURALES Y ENZIMAS VIRALES EN LA ULTIMA FASE DE ENSAMBLAJE VIRAL.

QUE HACEN LOS INHIBIDORES?

• LA INHIBICION DE LA PROTEASA LLEVA CINSIGO LA FORMACION DE PARTICULAS VIRALES DESORGANIZADAS ESTRUCTURAL Y FUNCIONALMENTE Y POR LO TANTO EL VIRUS PIERDE SU CAPACIDAD INFECTANTE.

• ACTIVOS FRENTE VIH-1 Y VIH-2 .

CARACTERISTICAS DE LOS IP.

• NO PROCESAMIENTO INTRACELL• ACTIVOS FRENTE A TODA CELL INFECTADA

AGUDO U CRONICAMENTE INCLUSO MACROFAGOS.

• METABOLISMO HEPATICO OXIDATIVO (CP 450)• ISOENZOMAS CYP3A4 Y CYP2C19• BIODISPONIBILIDAD ORAL BAJA• UNION FACILITADA LAS PROTEINAS

PLASMATICAS.• ALTA INTERACCION DE MEDICAMENTOS

SAQUINAVIR

• POLIPETIDO • ENCAJA EN LOS PUNTOS ACTIVOS DE LA

PROTEASA.• RESISTENCIAS POR MUTACIONES EN CODON 48 Y

90• 50% EN MONOTERAPIA PX HACEB RESISTENCIA

AL AÑO.• BAJA BD ORAL 4% PERO MEJORA CON

MEDICAMENTOS RICOS EN GRASAS• UNION A LA PROTEINA PLASMATICA EN UN 98%.• NO ATRAVIEZA LA BARRERA PLACENTARIA

SAQUINAVIR

METABOLISMO: CP 450 – CYP3A4

ELIMINACION: HECES (88%) ORINA MINIMA.

EFECTOS ADVERSOS: BIEN TOLERADO

ERUPCIOONES CUTANEAS, CEFALEA, NEUROPATIAS PERIFERICA, DIARREA, MALESTAR ABDOMINAL, ULCERAS ORALES, NAUSEAS, FIEBRE, ASTENIA, ANEMIA HEMOLITICA. (GENERALES DE TODOS IP)

SAQUINAVIR

• INTERRACCIONES:

• LA RIFAMPICINA []PLASMATICA DEL FARMACO YA QUE INDUCEN AL CYP3A4

• Y [] RIFABUTINA (40%) FENOBARBITAL, FENITOINA, DEXAMETASONA,CARBAMAZEPINA.

• LOS QUE AUMENTAN LOS NIVELES YA QUE INHIBEN AL CYP3A4 KETOCONAZOL FLUCONAZOL, ETC.

• RANITIDINA Y EL JUGO DE TORONJA AUMENTA LA []

• RITONAVIR SE ADMINISTRA SIMULTANEAMENTE

SAQUINAVIR

• SINERGIA COMBIANCION DOBLE O TRIPLE CON OTRO DE ANTIRETROVIRICO DE LA TI Y IP.

• SE RECOMIENDA DOSIS DE 600MG/8h VIA ORAL ADMINISTRADA CON ALIMENTOS.

RITONAVIR

• PEPTIDOMIMETICO Y COMPETITIVO DEL LUGAR ACTIVO DE LA PROTEASA

• BD ORAL : (60-70%) LA MEJOR

• MAS POTENTE DE TODOS

• SE DISTRIBUYE MUY BIEN POR T. LINFOIDE

• METABOLISMO : CP 450 ES INHIBIDOR DE LA CPY3A4 Y OTRAS ISOENZIMAS

• ELIMINACION POR HECES (86%) 34% INALTERADO Y (11%) POR ORINA.

RITONAVIR

• EFECTOSADVERSOS: MOLESTIAS GI, ALTERACIONES DEL GUSTO, PARESTESIA PERIFERICA, TRANSAMINASAS Y TRIGLICERIDOS, HEMORRAGIAS ESPONTANEAS EN PX HEMOFILICOS.

RITONAVIR

• INHIBIDOR DE LA CYP3A4 Y CYP2D6 DISMINUYENDO EL METABOLISMO DE FARMACOS AFECTADOS POR ESTAS ISOENZIMAS.

• PERO AUMENTA SU METABOLISMO CON FORMACOS QUE INDUZCAN A LA CYP3A4.

• (alprazolam, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, clorazepato, clozapina, dextropropoxifeno, diazepam, dihidroergotamina, encainida, estazolam, ergotamina, flecainida, flurazepam, midazolam, meperidina, piroxicam, propafenona, quinidina, rifabutina, terfenadina, triazolam y zolpidem). Otros fármacos, como dexametasona, ketaconazol, itraconazol, metadona, claritromicina, etc., pueden presentar también interacciones importantes. Asimismo, inhibe intensamente el metabolismo de otros inhibidores de la proteasa.

• NO DAR METRODINAZOL POR EL CONTENIDO DE ALCOHOL

RITONAVIR

• ADMINISTRACION: VIA ORAL DOSIS DE 600mg/12h. SE PUEDE COMBINAR CON SUS ANALOGOS IP.

• EN MONOTERAPIA LOS PX HACEN RESISTENCIA 90% ANTES DEL AÑO MUTACIONES EN MUCHOS CODONES EJ: 82, 54, 36, 71 ETC.

• RESISTENCIA CRUZADA CON INDINAVIR Y NELFINAVIR EXCEPTO SAQUINAVIR.

INDINAVIR

• SELECTIVO DE LA PROTEAS VIH-1 UNION REVERSIBLE AL SITIO ACTIVO DE LL 20%A PROTEASA

• BD ORAL MAYOR AL 30%

• DISMINUYE CON LOS ALIMENTOS

• BAJA UNION A LA PROTEINAS PLAS. 60%

• METABOLISMO HEPATICO : CP450 (CYP3A4)

• ELIMINACION RENAL20%

INDANAVIR

• EFECTOS ADVERSOS:

• NEFROLITIASIS HIPERBILIRRUBINEMIA

• SANGRADOS ESPONTANEOS

• PIEL SECA

• LIPODISTROFIA

• HIPERGLICEMIA

INDINAVIR

• INTERACION CON: rifampicina, rifabutina, ketoconazol y cisaprida. En general, los fármacos que inducen la CYP3A4 (fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina,etc.) pueden reducir su nivel plasmático. El ritonavir aumenta sus niveles.

• RESISTENCIAS A LAS POCAS SEMANAS PR EL CODON 82

• RESISTENCIA CRUZADA CON RITONAVIR

NELFINAVIR

• INHIBIDOR REVERSIBLE AL SITIO ACTIVO DE LAS PROTEASA.

• RESISTENCIA EN EL CODON 30 DE LA PROTEASA

• MAX [] 2 A 4h

• COMIDAS RICAS EN GRASAS

• 1250 MG/12h COMPRIMIDOS 625mg/

• METABOLISMO: CYP2C19, CYP3A4 Y CYP2D6

NELFINAVIR

• UNICO CON METABOLITO ACTIVO IP:

HIDROX-T-BUTILAMIDA (M8) SE FORMA GRACIAS AL CYP2C19, EFECTO ANTIVIRAL IGUAL QUE EL ORIGINAL.

• ELIMANCION POR HECES Y 2% POR ORINA

• LAS HEPATOPATIAS AUM SU [] PLAMSTICA DEL ORIGINAL Y EL METABOLITO DISM A NIVEL PLASMATICO.

• SE FIJA EN UN 98% A LAS PROTEINAS PLASMATICA.

• LCR : POR LA Pgplas

NELFINAVIR

• EFECTOS ADVERSOS:• DIARREA CRONICA SEMILIQUIDA HASTA POR 3

MESES.• INTOLERACIA A LA GLUCOSA• AUMENTA EL COLESTEROL TOTAL Y LOS

TRIGLICERIDOS.• PRECAUCIONES E INTERACCIONES:• RIFAMPICINA • ANTICONCEPTIVOS ORALES• SE PUEDE DAR CON ALIMENTOS.

AMPRENAVIR O FOSAMPRENAVIR

• NO PEPTIDO, CONTIENE UN FRAGMENTO SULFONAMIDA. RESPONSABLE DE LOS EFECTOS ADVERSOS DERMICOS.

• FOSAMPRENAVIR –PROFARMACO-FOSFONOOXI DE AMPRENAVIR POSEE MAYOR HIDROSOLUBILIDAD REDUCE EL # DE PASTILLAS DE 16 A 4.

• FOSAMPRENAVIR: EFICAZ MEJOR TOLERANCIA AMPRENAVIR SALIO DEL MERCADO.

AMPRENAVIR Y FOSAMPRENAVIR

• RESISTENCIA: CODON 50 Y 84

• ADMINISTRACION: ORAL CON ALIMENTOS

• EL PROFARMACO SE DESFOSFORILA Y FORMA AMPRENAVIR Y ES 2000 VECES MAS HIDROSOLUBLE.

• SE FIJA A LA PROTEINA PLASMATICA 90% (GPαACIDA)

• ELIMINACION HEPATICA Y SE EXCRETA POR VIA BILIAR IND E INB DEL CYP3A4

AMPRENAVIR Y FOSAMPRENAVIR

• INTERACCION RITONAVIR AUM [] DE AMPRENAVIR AL INHIBIR EL CYP3A4 Y BAJAS DOSIS MAS EFICAZ.

• DOSIS: 600mg/12h.

• EFECTOS ADVERSOS: TIPICOS DE LOS IP Y ERUPCIONES CUTANEAS

LOPINAVIR

• PEPTIDOMIMETICO

• 10 VECES MAS POTENTES QUE LA RITONAVIR.

• PERO SE COMBINA CON ESTE PARA INHIBIE EL METABOLISMO DEL CYP3A4Y ELEVAR ASI SU []

• RESISTENCIA POR LOS CODONES: 10. 20, 24, 32 ETC.

• BD: 50% POR MEDICAMENTOS AUM EN GRASAS

• 99%DEL COMPUESTO ORIGINAL ESTA EN PLASMA Y EL 3% EN ORINA SIN METABOLIZARSE

LOPINAVIR

• ESCASA PENETRACION FRACCIONADA DEL LCR Y SEMEN.

• AUMENTA EL COLESTEROL TOTAL Y LOS TRIGLICERIDOS.

• INTERACCIONES : CON TODOS LOS ANTERIORES Y ANTICONCEPTIVOS ORALES.

ATAZANAVIR

• PEPTIDO +ENZIMA: AZAPEPTIDO.

• SE FIJA REVERSIBLEMENTE AL SITIO ACTIVO DE LA PROTEASA IMPIDIENDO LA MADURACION.

• RESISTENCIA X MUTACION EN EL CODON 50

• ADMINISTRACION ORAL

• []MAX APROX 2h.

• BD 70% CON COMIDAS LIGERAS EN GRASAS.

• POSIBLEMNET DEL PH

ATAZANAVIR

• METABOLISMO HEPATICO POR CYP3A4.

• 7% SE EXCRETA SIN CAMBIO POR ORINA.

• SEMIVIDA (400mg) 7H

• SEMIVIDA (600mg) 10H

• SE FIJA A LA PROTEINA PLASMATICA (ALB-GPαACIDA).

• LCR: BAJA 3% BHE

ATAZANAVIR

• EFECTOS ADVERSOS: INDINAVIR Y ATAZANAVIR PRODUCEN HIPERBILIRRUBINEMIA 5% PX PRESENTA ICTERIA.

• NO AFECTA LOS TRIGLICERIDOS Y COLESTEROL

• INTOLERANCIA A LA GLUCOSA O SENSIBILIDAD DE LA INSULINA.

• INTERACCION CON RIFAMPICINA

• RITONAVIR DISMINUYE SU TIEMPO DE ELIM.