View
2
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
1
Farmakokinetični modeli
Aleš Mrhar
Enak odmerek zdravila?
Cefaklor
Volumen porazdelitve
2
Gentamicin
Očistek
Od strukture do učinka
3
Farmakokinetika:Prehod učinkovin skozi telo v prostorskem in časovnem smislu
1. Difuzija2. Konvekcija
Biofaza (Tarče)
Farmakodinamika:Interakcije med učinkovinami in tarčami
1. Receptorji2. Encimi3. Ionski kanali4. Prenašalci
Farmakokinetika/Farmakodinamika Farmakologija
farmakodinamika
farmakokinetika
Farmakokinetika/Farmakodinamika Farmakokinetični parametri
Očistek (Cl)Volumen porazdelitve (Vd)Biološka razpolovna doba (t1/2)Vezava na plazemske proteine (fu)Biološka uporabnost (ka, F)... ... ...
4
Kako različni dejavniki (pretok krvi skozi organ, encimska aktivnost, vezava na plazemske proteine) vplivajo na plazemsko koncentracijo učinkovine?Kako velikost odmerka, interval odmerjanja, način aplikacije in vrsta farmacevtske oblike vplivajo na časovni potek koncentracije učinkovine? Kako te prilagoditi posameznemu bolniku?Kakšne so prednosti farmacevtskih oblik s prirejenim sproščanjem učinkovine?Kaj se lahko zgodi pri sočasnem zdravljenju z večzdravili?
Očistek
Določa hitrost izločanja učinkovine iz telesa.Predstavlja volumen telesne tekočine, ki se v časovni enoti očisti učinkovine (l/h, ml/min).Je odvisen od fiz.-kem. lastnosti učinkovine in fiziol. stanja bolnika. Pri posamezniku je običajno konstanten.
Osnovna farmakokinetična enačba
( )tCCldtdX
=
Celokupna hitrost izločanja učinkovine v mg/h
Plazemska koncentracija učinkovine v času t (mg/l)
Celokupni plazemski očistek v l/h (Clp) dtdX
Hitrost izločanja skozi ledvica RCl Renalni očistek
dtdX
Hitrost izločanja skozi jetra HCl Hepatični očistek
..........................................
HRP ClCLCl +=
5
( )tCCldtdX
P=
( )∫∫∞∞
==0
P0
0 dttCClXdX
Površina pod krivuljo, ki prikazuje odvisnost plazemske koncentracije od časa AUC
Celotna količina učinkovine, ki se je izločila iz telesa.
iv
ivP AUC
DCl =
po
po
P AUCDF
Cl =
Intravenski odmerek
Neintravenski odmerekBiološka uporabnost Obseg absorpcijePredstavlja delež odmerka ki pride v centralni krvni obtok
1F0 ≤≤ Predsistemski metabolizem, nepopolna absorpcija, razgradnja učinkovine na mestu aplikacije
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0 5 10 15 20
t (h)
Cp
(mg/
l) iv
po
Določanje AUC
( )12212
1 tt2
CpCpAUC −+
=β
+=∞ lastlast
00
CpAUCAUC
β naklon termialnega dela krivulje
6
Očistek
Je najpomembnejši farmakokinetični parameterPrimarni farmakokinetični parameterJe neodvisen od volumna porazdelitve, biološke uporabnosti in biološke razpolovne dobe
0
5
10
15
20
25
30
35
0 5 10 15 20
t (h)
Cp
(mg/
l)
τ
Css, max
Css, min
∞
0AUC τAUC
Css
∞
0AUC τ== τ ssCAUCInterval odmerjanja
Stacionarno stanje nastopi po petih bioloških razpolovnih dobah
Klinični pomen
Od očistka je odvisen vzdrževalni odmerek v stacionarnem stanju.
]h/l[Cl]l/mg[C]h/mg[D ssm =
Vzdrževalni odmerek
Željena koncentracija v stacionarnem stanju
Volumen porazdelitve
Gentamicin (ECF) 0,25 l/kgFenazon (TBW) 0,6 l/kgCiprofloksacin 1,8 l/kgAzitromicin 31 l/kg
7
0
5
10
15
20
25
30
35
0 5 10 15 20
t (h)
Cp
(mg/
l)
τ
Css, max
Css, min
Css
Od Vd je odvisno nihanje koncentracije v stacionarnem stanjuKlinični pomen
V nekaterih situacijah želimo takoj doseči želeno koncentracijo učinkovine v plazmi.
][]/[][ lVlmgCmgD di =
Polnilni odmerek
Željena koncentracija
Hitrostna konstanta in biološka razpolovna doba
Kinetika prvega reda
( )tCCldtdX 1=
( ) ( ) ( )tCktCVCl
dttdC
el
d
==
( ) ( )tCkdt
tdCel=
( ) telk
0 eCtC −=
( )2/1
el t2lnk =
Biološka razpolovna doba
8
Kvantitativna farmakologija
farmakometrika
Matematični modeldx = k.x +m.y
dy = f.x
PLAZMA
Vnos zdravila
A
C B
D
++
-
VZORCIPLAZME
ČAS
Cilj: Opis procesov, ki niso neposredno merljivi. Napovedovanjekoncentracijskih profilov/kliničnih učinkov za različne režime odmerjanja s pomočjo farmakokinetičnih parametrov.
BIOFAZA meritve niso možne Lahko merimoFarmakokinetični modeli
KLINIČNI UČINKI
Matematično modeliranje dinamičnih sistemov
REALNISISTEM
SIMULACIJSKOORODJE
MATEMATIČNIMODEL
SIMULACIJA
VREDNOTENJE MODELIRANJE
enačbe
podatkičasovni odzivi
9
Farmakokinetična analiza
FK študijaObnašanje FO/ZU v telesuHitrost, obseg LADME procesov
Rezultat FK študijeČasovni poteki koncentracije v telesnih tekočinah (kri, urin)
Cilj FK študijeRazvoj FK modela (modeliranje: določitev strukture in parametrov)Uporaba FK modela (simulacija: vpliv sprememb strukture in parametrov modela na časovne poteke koncentracij )
F=0,9Ka=0,7h-1
Vd=33LKel=0.6h-1 (1.2h)D=500mg/12 ur
Vd=33LKel=0,6h-1 (1,2h)D=250mg/6ur
Ampicilin IV bolus injekcija ─ Amoksicilin per os
Plaz
emsk
a ko
ncen
trac
ija [m
g/L]
MIK=2mg/L
Čas nad MIK tekom 12 ur:- za amoksicilin per os: t3=4,9h (41%)- za ampicilin IV bolus: t1+t2=4,8h (40%)
2,4h2,4h
4,9h
Primerjava učinkovitosti obeh aplikacij z t>MIK
Farmakokinetični modeli
Model je definiran z:- STRUKTURO: definira odvisnost med spremenljivkami v modelu (c=f(t))- PARAMETRI: koeficienti enačb
FIZIKALNI MODEL (realen sistem, npr. LADME)
FARMAKOKINETIČNI MODEL
MATEMATIČNI MODELspreminjamo strukturo in parametre modela = simulacija
rešitev(ČASOVNI) ODZIV MODELA
PROSTORNIFIZIOLOŠKI
10
Delitev modelov
Empirični: reducirajo informacijo podatkovEksplikativni: zanimajo nas tudi mehanizmi in notranja struktura
Statični: časovno neodvisni sistemi (ravnotežja)Dinamični: čas je neodvisna spremenljivka
Deterministični: veličine modela so enolično določeneStohastični: spremenljivost parametrov zaradi inter-, intrasubjektnevariabilnosti, eksperimentalnih napak
Linearni: vrednosti in število parametrov se s časom ne spreminjajoNelinearni: spremenljivi parametri
Prostorni in fiziološki modeli
Prostorni1. Telo je sestavljeno iz prostorov v katere učinkovina doteka in iz katerih odteka; prostori nimajo definirane anatomske sestave; prostori so povezani med seboj in zunanjostjo; v prostorih snovi ne nastajajo in ne izginjajo2. Prostori so homogeni, hitrosti procesov so največkrat prvega reda z izjemami na vhodu in izhodudX/dt = -kX (mg/h)Cl = kV (l/h)
Kinetika procesov
Ničti (dC/dt = konst.)Prvi (dC/dT = k C1)Michaelis Menten
Encimska kinetika
1.red
0.red
11
Ugit Uplazma
Utkiva
absorpcija izločanje
porazdeljevanje
d
plazmaplazma
tkivotpplazmapttkivo
plazmaetkivotpplazmaptgitaplazma
gitgitagit
VU
C
UkUkdt
dU
UkUkUkUkdt
dU
DtUUkdt
dU
=
−=
−+−=
==−= )0(;
■ plazma ▲ mišice ● pljuča(A) injekcija 10 mg/kg; (B) injekcija 20 mg/kg
ee tt baCPβα −− ⋅+⋅=
ee ttbaffC UTT
βα
αβαβ −− −⋅
−+⋅⋅
=)(
)(
Prostorni in fiziološki modeli
Fiziološki1. Telo je sestavljeno iz prostorov v katere učinkovina doteka in iz katerih odteka; prostori imajo definirano anatomsko sestavo; prostori so povezani med seboj in z zunanjostjo; v prostorih lahko snovi izginjajo in nastajajo2. Prostori so homogeni, hitrosti procesov so odvisne od hitrosti pretoka krvi skozi organdX/dt = QC (mg/h)Cl = QE (l/h)
12
Prostorni modeli
Predpostavke:prostorov je več in so povezani med seboj in zunanjostjoprostori so homogeni
i jkij
kji
k0i k0j
ki0 kj0 tni
ti
ti
iiii
n
iijj
n
iji
i
neAeAeAtm
tmxkxkxkdt
dm
⋅−⋅−⋅−
==
⋅++⋅+⋅=
+⋅−⋅−⋅= ∑∑
λλλ ...)(
)(
21211
011
Matematični model:
Rešitev:
Prostorni modeli
.....
...)(
)()(
,)ln())(ln()(
......)(
121
321
121
*321
321
tn
ttrp
tnp
rp
nnnnp
tnp
n
tn
tttp
n
n
n
n
eAeAeAtc
eAtctc
AtAtceAtc
tt
eAeAeAeAtc
⋅−−
⋅−⋅−
⋅−
⋅−
⋅−⋅−⋅−⋅−
−⋅++⋅+⋅=
⋅−=
⇒⋅−=⋅=
⇒>
>>>>⋅++⋅+⋅+⋅=
λλλ
λ
λ
λλλλ
λλ
λλλλ
Intravenska injekcija – plazmaEnoprostorni model
Up, CpVp
kel
t
lnCp
kel
tkpp
elpp
pelp
eleCC
tkCC
Ukdt
dU
⋅−⋅=
⋅−=
⋅−=
0
0lnln
13
Intravenska injekcija – plazmaDvoprostorni model
tBtc
eBeAtc
eAeAtc
p
ttp
ttp
⋅−=>
==
⋅+⋅=
⋅+⋅=⋅−⋅−
⋅−⋅−
ββα
λβλα
βα
λλ
ln))(ln(
)(
)(
2
1
2121
t
lnCp
αβ
α – distributivna fazaβ – eliminativna faza
kel
Us
kd k-d
Uc, CcVc
B
A+B
1912
2310
238
286
484
703
1022
2031
2440,5
Cp(mg/l)t (h)
t
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
1
1
1
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1210
100
1000
xx
x
x
x
xx x
x
lmgA
htt
cc
/36
/049,0)(
)ln()ln(
2
12
122
=
≅−−
=λ
t
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
2
3
4
5
6
7
89
1
1
1
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1210
100
1000
xx
x
x
x
xx x
x
/12
/10
/8
/6
184
393
692
1691
2090,5
rezidualCr (mg/l)t (h)
lmgA
htt
cc rr
/300
/66,0)(
)ln()ln(
1
12
121
=
≅−−
=λ
xx
x
x
x
Peroralna aplikacija – plazmaEnoprostorni model
Navadno: ka>>kel
)(
)(
)(
2
1
2121
elad
a
el
a
tktkp
ttp
pelgitap
gitgit
kkVkDFBA
kk
eAeBtc
eAeAtc
UkUkFdt
dU
Ukadt
dU
ael
−⋅⋅⋅
==
=λ=λ
⋅−⋅=
⋅+⋅=
⋅−⋅⋅=
⋅−=
⋅−⋅−
⋅λ−⋅λ−
Up, CpVp
kelFkaUgitD
t
lnCp
kel
ka
A=B
14
ttlag
lnCp
kel
ka
AB
2. Zakasnitveni čas (tlag); A≠B
A*=B*
)(*)(*
*
*
)(
ln
lagalagel
laga
lagel
ttkttkp
tk
tkela
lag
eAeBtc
eAA
eBB
kkBA
t
−⋅−−⋅−
⋅−
⋅−
⋅−⋅=
⋅=
⋅=
−=
1. Flip-flop
Posebnosti:
a
el
tktkp
ael
kk
eBeAtc
kkela
==
⋅−⋅=
>>⋅−⋅−
2
1
)(
λλ
Peroralna aplikacija – plazmaDvoprostorni model
t
lnCp
abs.
distr.
elim.
kelFkaUgitD
Us
Uc
kd k-d
βλαλ
λ
βα
αβ
===
>>=+
⋅−⋅+⋅=
⋅+⋅−⋅−⋅⋅=
⋅−⋅−⋅−
−
3
2
1
)(
a
a
tkttp
sdcdcelgitac
k
kCBA
eCeAeBtc
UkUkUkUkFdt
dU
a
Intravenska injekcija – urinEnoprostorni model
t
Ueu
t
ln(Ueu-Ueut)
tkUUU eleuteueu ⋅−=− ∞∞ ln)ln(
Up, CpVp
keuUeu
keokeu(nes)
kel
Peroralna aplikacija – urinEnoprostorni model
Navadno: ka>>kel
BAUt
kkDU
kk
eBeAUU
ekekkk
UUU
eu
el
eueu
el
a
tktkteueu
tkel
tka
ela
euteueu
ael
ael
−=⇒=
⋅=
==
⋅−⋅=−
⋅−⋅⋅−
=−
∞
∞
⋅−⋅−∞
⋅−⋅−∞
∞
0
)()(
2
1
λλ
Up, CpVp
keuFkaUgitD Ueu
keo
t
Ueu
t
ln(Ueu-Ueut)
15
Cilji
Ugotavljanje kinetike in mehanizmov procesov LADMEDoločevanje parametrov modelaNapovedovanje Cp, Ueu glede na različni režime odmerjanja (farmacevtska oblika/način aplikacije, odmerek, interval odmerjanja, funkcija ledvic/jeter)
Farmakokinetični prostorni modeli
Enkratno odmerjanje Večkratno odmerjanje
I. Enoprostorni model I. Enoprostorni model1. Intravaskularna aplikacija 1. Intravaskularna aplikacija1.1.Intravenska injekcija 1.1.Intravenska injekcija1.1.1.Plazemski koncentracijski profil 1.1.1. Plazemski koncentracijski profil1.1.2.Urinski kumulativni količinski profil 1.2. Kratkotrajna intravenska infuzija1.2.Intravenska infuzija 1.2.1. Plazemski koncentracijski profil1.2.1.Plazemski koncentracijski profil
2. Ekstravaskularna aplikacija2. Ekstravaskularna aplikacija 2.1. Plazemski koncentracijski profil2.1.Plazemski koncentracijski profil2.2.Urinski kumulativni količinski profil2.3.Določevanje kinetike absorpcije
II. Dvoprostorni model1. Intravaskularna aplikacija1.1. Intravenska injekcija1.1.1. Plazemski koncentracijski profil
2. Ekstravaskularna aplikacija2.1. Plazemski koncentracijski profil
Recommended