Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Κ. ΜαυροματίδηςΝεφρολόγος

Η ΠΚΝ είναι νόσος γενετική που χαρακτηρίζεται από απώλεια της ενδοκυτταρικής επικοινωνίας

μεταξύ ποικίλων μορίων

Οι μισοί περίπου απ’ αυτούς που φέρουν το παθολογικό γονίδιο θα φθάσουν σε ΤΣ ΧΝΑ

γύρω στην 5η με 6η δεκαετία της ζωής

Simons & Walz, Kidney Int 2006; 70: 854-864

Είναι μία από τις συχνότερα κληρονομούμενες νόσους (10 φορές

πιο συχνή από την δρεπανοκυτταρική αναιμία)Μαυροματίδης 2003

Είναι η συχνότερη κληρονομική νόσος των νεφρών που οδηγεί

σε ΤΣ ΧΝΑGreen et al, 1990

Αποτελεί την τρίτη συχνότερη αιτία ΧΝΑ ΤΣ στην Ευρώπη (6-

10%)Zeier et al 1996

Στην Ελλάδα αφορά στο 10,8% των αιμοκαθαιρόμενων ασθενώνΠαπαδάκης και συν. 1989

Συχνότητα

Αίτια γονιδιακά

Reeders et al 1985

European Polycystic Kidney Disease Consortium 1994

ΠΚΝ-1: Βραχύ σκέλος χρωμοσώματος 16 (85%)

ΠΚΝ-2: Μακρύ σκέλος χρωμοσώματος 4 (15%)Peters et al 1993

Kimberling et al 1993Mochizuki et al 1996

ΠΚΝ-3: ?????????????Paterson & Pei 1998

Η διαταραχή αφορά μόνο στο 1-5% των νεφρώνων

Διεισδυτικότητα

Η νόσος κληρονομείται κατά 50% στους απογόνους και δεν

σχετίζεται με το φύλο

Διεισδυτικότητα του γονιδίου της ΠΚΝΕ

Η διεισδυτικότητα αποτελεί την πιθανότητα

εμφάνισης του παθολογικού γονιδίου (-ων)

στους απογόνους φορέων του

1. Ποικίλλει από οικογένεια σε οικογένεια

2. Δεν υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα

για τις διαφορές αυτές (αιτιολογικά)

Μαυροματίδης & Σόμπολος 1991

Εκφραστικότητα

Η εκφραστικότητα αποτελεί την έκφραση (κλινική

εμφάνιση ή φαινότυπο) του παθολογικού γονιδίου

σε κάποιον φορέα του

Γενετική (εκφραστικότητα)

Η ΠΚΝΕ έχει ποικίλη εκφραστικότητα

Υπάρχει έντονη ενδο-οικογενειακή ομοιογένεια έκφρασηςReeders 1990

Ωστόσο υπάρχει και ενδο-οικογενειακή ετερογένειαMilutinovic et al 1992

Fick et al 1994

Torra et al 1995

Hateboer et al 1999

Σωτηρακόπουλος και συν 2000

Εκφραστικότητα – προϋποθέσεις

Για να εμφανισθεί η ΠΚΝE χρειάζεται να:

1. Υπάρχει το παθολογικό γονίδιο (κληρονομικά ή

από μετάλλαξη)

2. Να προκληθεί βλάβη στο φυσιολογικό αλληλόμορφο γονίδιο

(δύο παθολογικά γονίδια – αυτοσωματική υποτελής κληρονομικότητα)

Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Μουρατίδου Μ, Μαυροματίδης Κ

Ανακοινώθηκε: 60η Επιστ. Συν. ΕΝΕ, Θεσ/νίκη, 22-23 Νοεμβρίου 2000

Δημοσιεύθηκε: Ιπποκράτεια 2000; 4: 85-89

Εκφραστικότητα του γόνου της πολυκυστικής νόσου των

νεφρών - Είναι διαφορετική μέσα στην ίδια οικογένεια;

Υλικό

• Α. 102 οικογενειακά δένδρα

• Β. 4 οικογένειες με 15 ασθενείς (6Γ, 9Α)

• Γ. Φορέας παθολογικού γονιδίου: 2Μ και 2Π

Αποτελέσματα (Ι)

• 1Α 4,4 46 (θάνατος)• 1Γ 1,0 52• 1Γ HD από 46 ετών 54

• 2Γ 1,2 50• 2Α ΣΦΠΚ από 54 ετών 59• 2Γ HD από 54 ετών 69• 2Γ HD από 58 ετών 65

• 3Α 4,5 42 (θάνατος)• 3Α HD από 35 ετών 44• 3Γ 0,8 47• 3Α 2,8 37

• 4Α HD από 52 ετών 60• 4Α HD από 42 ετών 54• 4Α HD από 45 ετών 52• 4Γ 0,9 48

Ασθενής/φύλο

(ανά οικογένεια)

Νεφρική λειτουργία

(Cr ορού, mg/dl)

Ηλικία κατά την έναρξη της μελέτης

Οικογένεια Υπέρταση Λευκωματούχος δίαιτα Επεισόδια ΟΝΑ

• 1 0/3 ΙΔΙΑ 3/3 1/3

• 2 4/4 ΙΔΙΑ 4/4 1/4

• 3 4/4 ΙΔΙΑ 4/4 0/4

• 4 2 (υπό HD)/4 1 Όχι/3 Ναι 0/4

Αποτελέσματα (ΙΙ)

Συμπεράσματα

• Η εκφραστικότητα της ΠΚΝΕ δεν είναι

ίδια ενδο-οικογενειακά

• Πιθανά στο θήλυ φύλο να υπάρχει

ηπιότερη έκφραση του γoνιδίου της

Anticipation of end stage renal disease in patients with

autosomal dominant polycystic kidney disease in

successive generations

Sotirakopoulos N, Tsitsios T, Stambolidou M, Chrisodoulidou Ch,

Spaia S, Mavromatidis K

Δημοσιεύθηκε: Ren Fail 2001; 23: 715-720

Conclusions:

In ADPKD between successive generations the renal

death becomes:

a) Ιn offspring as in the ancestors,

b) the sex of the offspring does not has any relation to the renal

death and

c) renal death becomes earlier in offspring than the ancestors in

patients with paternal inheritance but not with maternal

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΚΥΣΤΕΩΝ

Οι θεωρίες που σχετίζονται με την παθογένεση

δημιουργίας των κύστεων είναι πολλές, όμως κοινός

τόπος όλων είναι ότι είναι παρόμοιες ή τουλάχιστον

μοιράζονται ένα κοινό τελικό δρόμο

Simons & Walz, Kidney Int 2006; 70: 854-864

Παθογένεια σχηματισμού κύστεων

1. Κυτταρική υπερπλασία1. Ογκογονίδια2. Αυξητικοί παράγοντες3. Πολυκυστίνη4. Μεταγραφικοί παράγοντες5. Κυτοκίνες6. Πρωτεολυτικά ένζυμα7. Υδατοπορίνες

2. Εξωκυττάρια θεμέλια ουσία και βασικές μεμβράνες1. Εξωκυττάρια ουσία2. Βασικές μεμβράνες

3. Έκκριση4. Πολικότητα

ΑΥΞΗΣΗ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΚΥΣΤΕΩΝ

1. ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΑΔΕΝΥΛΚΥΚΛΑΣΗΣ

-ADH

-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ

-ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ

-PGE1 ΚΑΙ PGE2

2. ΑΥΞΗΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ

-ΧΥΜΟΚΙΝΕΣ (PCP-1, ΟΣΤΕΟΠΟΝΤΙΝΗ)

-ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ

-ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ (EGF, TGF-α & β, AG-II)

-ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΝΗ 1 και 2

-ΚΑΣΠΑΣΕΣ

-ΒΙΤΑΜΙΝΗ D3

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ

ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ

1. ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ

1. ΥΠΕΥΘΥΝΟ ΓΟΝΙΔΙΟ

2. ΦΥΛΟ

3. ΦΥΛΗ

2. ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

1. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

3. ΔΙΑΤΑ

1. ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΟΥ ΣΕ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ

2. ΣΟΓΙΑ, ΦΥΤΟΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ, α-ΛΙΝΟΛΕΪΚΟ ΟΞΥ

3. ΚΑΦΕΣ

4. ΚΑΛΙΟ – ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ

ΥΠΕΥΘΥΝΟ ΓΟΝΙΔΙΟ-ΦΥΛΟ-ΦΥΛΗ

1. Υπεύθυνο γονίδιο-Χειρότερη πρόγνωση έχει η ΠΚΝ1 έναντι της ΠΚΝ2 -Η ΠΚΝ1 εμφανίζει νωρίτερα συμπτωματολογία-Η ΠΚΝ1 φθάνει νωρίτερα σε ΤΣ ΧΝΑ

2. Φύλο-Οι άνδρες φθάνουν σε ΤΣ ΧΝΑ νωρίτερα (πιθανά ευθύνονται τα αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης)

3. Φυλή-Οι λευκοί στη Μ. Βρετανία φθάνουν σε ΤΣ ΧΝΑ αργότερα σε σχέση με τους μαύρους

Bear et al 1992Gabow at al 1992

Torra et al, JASN 1996Hateboar et al 1999

Demetriou et al 2000

Hannedouche 1993Choukroun et al 1995

Simon 1995Σωτηρακόπουλος και συν. 2001

Gabow et al 1996

Ίδια συμπτωματολογία μεταξύ ΠΚΝ1 και ΠΚΝ2

Βραδύτερη πρόοδος της ΠΚΝ2 προς ΤΣ ΧΝΑ >60-70 χρόνια

Καλύτερη επιβίωση στην ΠΚΝ2 (69,1 Vs 53 χρόνια)

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Αποτελεί σημαντικό παράγοντα επιβάρυνσης της νεφρικής λειτουργίαςIglesias et al 1983

Gabow et al 1992Chaukroun et al 1995

Σωτηρακόπουλος και συν. 2001

Οι υπερτασικοί με ΠΚΝ χάνουν τη νεφρική τους λειτουργία ταχύτεραGonzalo et al 1996

Σωτηρακόπουλος και συν. 2001

Το θετικό κληρονομικό ιστορικό για υπέρταση (σε μέλη ασθενών με ΠΚΝ

που δεν είχαν τη νόσο) σχετίζεται θετικά με τον ρυθμό έκπτωσης της

νεφρικής λειτουργίαςGeberth et al 1995

ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΟΥ ΣΕ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ

Η υπερλευκωματούχος δίαιτα σχετίζεται με χαμηλότερο ενδοκυττάριο pH

(οξέωση), υψηλότερο ενδοκυττάριο φώσφορο, υψηλότερη κατανάλωση Ο2 και

μεγαλύτερη παραγωγή ελεύθερων ριζών Ο2 και αυξημένη αμμωνιογένεση

όχι όμως και σ΄ αυτούς με ΧΝΑChoukroun et al 1995

Locatelli et al 1991Klahr et al 1995

MDRD 1995Σωτηρακόπουλος και συν. 2001

Σε ποντικούς διαπιστώθηκε ότι η υψηλή πρόσληψη λευκωμάτων (>50% από

τους μάρτυρες) επιδεινώνει την ουραιμία και επιτείνει τη νεφρική βλάβηCowley et al, Am J Kidney Dis 1996

Η υπολευκωματούχος δίαιτα επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής βλάβηςGreta et al 1986

Alvestrand et al 1993Oldrizzi et al 1985

Σωτηρακόπουλος και συν. 2001

Φάρμακα που αυξάνουν τη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης

(βαζοπρεσσίνη, PGE2, β-διεγέρτες) και αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης

(καφεϊνη, θεοφυλλίνη) επιτείνουν την πρόοδο της νεφρικής βλάβης, διότι

αυξάνουν την συγκέντρωση του cAMP στις νεφρικές κύστεις

Dousa et al 1994

Grantham et al 1997

Tanner & Tanner 2001

ΚΑΦΕΪΝΗ-Ι

Belibi et al 2002

Επίταση της παραγωγής cAMP από τη δράση της δεσμοπρεσσίνης εξ αιτίας δράσης της καφεϊνης (σε κύτταρα από ΠΚΝ)

Η φωσφοδιεστεράση καταβολίζει το cAMPButcher et al, J Biol Chem 1962; 237: 1244-1250

Επίδραση της καφεϊνης στην από το DDAVP-προκαλούμενη έκκριση του Cl- σε κύτταρα από ΠΚΝΕ

ΚΑΦΕΪΝΗ-ΙΙ

Η καφεΐνη αποτελεί μη εκλεκτικό αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης, με

αποτέλεσμα η δράση της να οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης του cAMP

Η PKD Foundation συστήνει στους πάσχοντες από ΠΚΝ να μειώσουν ή να διακόψουν τη χρήση του καφέ και τσαϊού

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΟΥ cAMP ΚΑΙ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ

Η ADH αποτελεί τον κύριο διεγέρτη της αδενυλκυκλάσης στα

αθροιστικά σωληνάριαTorres 2004

Η ενεργοποίηση της αδενυλκυκλάσης και η παραγωγή cAMP

προάγει την έκκριση μορίων που ευθύνονται για

υπερπλασία των κυττάρων των ΠΚΝ νεφρών, οπότε οι

αναστολείς της παραγωγής των ουσιών αυτών εμποδίζουν την

επίδραση αυτή. Τέτοιοι είναι:

1. Ο αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης

2. Αντισώματα έναντι του EGFTorres et al 2003

Παράγοντες που συμβάλλουν στην επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με

πολυκυστική νόσο των νεφρών τύπου ενηλίκων

Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Κωνσταντινίδης ΘΚ, Καραγιάννη Ε, Σταμπολίδου Μ, Μαυροματίδης Κ

Ανακοινώθηκε: 58η Επιστημονική Συνεδρίαση ΕΝΕ, 24-25 Νοεμβρίου 1999, Θεσσαλονίκη

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Ιατρική 2001; 67: 76-81

Σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών και

φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ΧΝΑ, με την πρόοδο

της νεφρικής βλάβης:

1) η παρουσία υπέρτασης σχετίζονταν θετικά όπως και

2) η παρουσία λοιμώξεων του ανώτερου ουροποιητικού και

3) ο μη πρωτεϊνικός περιορισμός όταν η νεφρική λειτουργία

ήταν φυσιολογική κατά την έναρξη παρακολούθησης

(όχι όμως και σ’ αυτούς με χρόνια νεφρική

ανεπάρκεια)

Η πολυκυστική νόσος: Επιταχύνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου

Μαυροματίδης Κ Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 2006; 18: 251-260

Κλινικές εκδηλώσεις-Ι

1. Νεφρικές1. Αιματουρία2. Ουρολοιμώξεις3. Νεφρολιθίαση (κωλικοί)

2. Οσφυαλγία3. Εξωνεφρικές εκδηλώσεις

Ήπαρ1. Κύστεις ήπατος2. Αποφρακτικός ίκτερος3. Απόφραξη κάτω κοίλης4. Σύνδρομο Budd-Chiari5. Νόσος Caroli

Κλινικές εκδηλώσεις-ΙΙ

4. Κύστεις παγκρέατος 5. Κιρσοί οισοφάγου 6. Εκκολπώματα λεπτού και παχέος εντέρου 7. Καρδιαγγειακό σύστημα

1. Υπέρταση2. Βαλβιδοπάθειες3. Ανευρύσματα κρανιακών αγγείων4. Ανευρύσματα κοιλιακής αορτής

8. Διαταραχές από τα μάτια 9. Πολυερυθραιμία10. Κήλες11. Ουρική αρθρίτιδα12. Σύνδρομο Goldston13. Κύστεις ωοθηκών

Retinitis pigmentosa and aortic recurgitation in a patient

with adult polycystic kidney disease

K Mavromatidis, K Sombolos, N Zoumbaridis, T Natse,

I Panidou-Kiriakidou, G Hatzekostas

Ανακοινώθηκε: 40η Επιστημονική Συγκέντρωση ΕΝΕ, Θεσ/νίκη 8-9

Νοεμβρίου 1990

Δημοσιεύθηκε: Nephron 1992; 60: 114-115

Αρτηριακή υπέρταση σε ενήλικες ασθενείς με πολυκυστική

νόσο των νεφρών (ΠΚΝΕ): Επιδημιολογική μελέτη 100

περιπτώσεων

Κ Μαυροματίδης, Φ Χριστίδου, Ν Ζουμπαρίδης, Τ Νάτσε, Κ Σόμπολος

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1991; 2: 95-99

Από τη μελέτη συμπεραίνεται ότι κατά το χρόνο διάγνωσης της ΠΚΝΕ:

α) Το 50% περίπου των ασθενών εμφανίζει αρτηριακή υπέρταση

β) η ύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης δε σχετίζεται με το φύλο αλλά με την ηλικία των ασθενών

γ) η συχνότητα εμφάνισης της υπέρτασης δε διαφέρει μεταξύ ασθενών με ΧΝΑ και αυτών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία

Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες διάγνωσης της ΠΚΝΕ

Νόσος Caroli σε αιμοκαθαιρόμενη ασθενή με πολυκυστική

νόσο των νεφρών τύπου ενηλίκων (ΠΚΝΕ)

Μαυροματίδης Κ, Χριστοφορίδης Ε, Παπανικολάου Ι, Παπαχιλέα Α,

Ίτζος Β, Σόμπολος Κ

Ανακοινώθηκε: 10ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ακτινολογίας, Σεπτέμβριος 1998,

Θεσ/νίκη

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1999; 11: 454-459

Σύνδρομο Goldston : Περιγραφή μιας περίπτωσης και

ανασκόπηση της βιβλιογραφίας

Κ Μαυροματίδης, Φ Χριστίδου, Σ Σπαϊα, Ν Ραμόπουλος, Γ Βαγιωνάς

Ανακοινώθηκε: 38η Επιστημονική Συγκέντρωση ΕΝΕ, 16-18 Νοεμβρίου 1989

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1991; 4: 330-332

Urate homeostasis in polycystic kidney disease:

Comparison with chronic glomerulonephritic kidney

K. Mavromatidis, I. Magoula, G. Tsapas

Δημοσιεύθηκε: Ren Fail 2002; 4: 447-459

Μελέτη της σωληναριακής μεταφοράς του ουρικού οξέος

σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών και

φυσιολογική νεφρική λειτουργία

Κ. Μαυροματίδης, Ι. Μαγούλα, Γ. Τσάπας, Κ. Παλέτας

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1992; 4: 48-55

Ανίχνευση ανευρυσμάτων κρανιακών αγγείων σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών (ΠΚΝ) με high resolution CT αξονική τομογραφία αγγειογραφία

Κ Μαυροματίδης, Ε Κεχαλάκη, Α Δρεβελέγκας, Καλπακίδης Β, Κ Σόμπολος

Ανακοινώθηκε: 10ο Πανελλήνιο Συν. Ακτινολογίας Σεπτέμβριος 1998, Θεσ/νίκη 6η Συνεδρίαση ΕΝΕ 24-25 Νοεμβρίου 1998

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 2000; 12: 67-71

Μεταξύ 154 ασθενών με ΠΚΝ, που ανήκαν σε 95 οικογενειακά δένδρα και

παρακολουθούνταν στα εξωτερικά μας Ιατρεία, η συχνότητα των

ανευρυσμάτων των κρανιακών αγγείων σε Έλληνες ασθενείς με ΠΚΝ

ήταν 6,5%

Διάγνωση

Διάγνωση (ακτινολογική)

1. Απλή ΝΟΚ

2. Ενδοφλέβια πυελογραφία

3. ECHO

4. CT

5. MRI

Θεραπεία τελικού σταδίου ΧΝΑ

Θεραπεία υποκατάστασης νεφρικής λειτουργίας

1. Αιμοκάθαρση

2. Περιτοναϊκή κάθαρση

3. Μεταμόσχευση

Αιμοκάθαρση

Επιβίωση των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών με

ΠΚΝΕ. Συγκριτική πολυκεντρική μελέτη

Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Σπαϊα Σ, Κωνσταντινίδης ΘΚ, Παναγούτσος

Σ, Κανετίδης Δ, ΧηΚωνσταντίνου Κ, Βαργεμέζης Β, Βαγιωνάς Γ, Σόμπολος Κ,

Μαυροματίδης Κ

Ανακοινώθηκε: 9ο Παγκρήτιο Ιατρικό Συνέδριο, Ηράκλειο 5-8 Νοεμβρίου 1998

56η Συνεδρίαση ΕΝΕ, 24-25 Νοεμβρίου 1998

Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1999; 11: 559-565

 ΥΛΙΚΟ

Στη μελέτη συμμετείχαν 5 ΜΤΝ της Βόρειας Ελλάδας 

Ασθενείς με ΧΝΑ τελικού σταδίου υπό HD

Ομάδα Α: 92 ασθενείς με ΠΚΝΕ (47Α, 45Γ)

Ηλικίας έναρξης HD: (16-68 χρόνων, ΔΤ=50)

Ομάδα Β: 90 ασθενείς με Σ/Ν (54Α, 36Γ)

Ηλικίας έναρξης HD: (17-76 χρόνων, ΔΤ=48)

Συμπεράσματα 

1.  Η επιβίωση στην HD ασθενών με ΠΚΝΕ δε διέφερε σημαντικά

απ’ αυτή ασθενών με Σ/Ν μετά από 1, 3, 5, 7 και 9 χρόνια

2.  Η υπέρταση, η στεφανιαία νόσος και η καρδιακή ανεπάρκεια

δε σχετίζονταν θετικά ή αρνητικά με την επιβίωση στην HD των

ασθενών με ΠΚΝΕ ή Σ/Ν και

3. Οι κύριες αιτίες θανάτου και στις δύο περιπτώσεις ήταν τα

καρδιαγγειακά επεισόδια

Περιτοναϊκή κάθαρση

Περιτοναϊκή κάθαρση

Προβλήματα

Αδυναμία εύκολης εφαρμογής της μεθόδου λόγω

μείωσης χωρητικότητας περιτοναϊκής κοιλότητας

Μεταμόσχευση

Προβλήματα

Συχνά απαιτείται η αφαίρεση του/των νεφρών προ-μεταμοσχευτικά για δύο λόγους:

1. Δημιουργία χώρου για το νέο νεφρό

2. Προληπτικά για λοιμώξεις νεφρού (κύστεων)

Οι ζωντανοί δότες είναι λιγότεροι και επισφαλείς

Πρόληψη νόσου

Συμβουλευτική ιατρική στην ΠΚΝΕ

Συμπεριφορά φορέων του γονιδίου της ΠΚΝΕ έναντι

της νόσου τους

1. Πολλοί ενδιαφέρονται να μάθουν λεπτομέρειες για την νόσο τους

2. Πολλοί θέλουν να γνωρίζουν για να προφυλαχθούν από

μελλοντικά προβλήματα της νόσου τους

3. Οι περισσότεροι ακολουθούν τις οδηγίες που τους δίδονται

4. Ελάχιστοι δεν θέλουν να γνωρίζουν αν κληρονόμησαν τη νόσο

Συμπεριφορά φορέων του γoνιδίου της ΠΚΝΕ έναντι

των απογόνων

1. Ζητούν να μάθουν για τη νόσο (οι περισσότεροι)

2. Θέλουν προγεννητικό έλεγχο του εμβρύου (23-65%)

3. Ελάχιστοι (4%) διακόπτουν την κύηση παρά την

ύπαρξη εμβρύου με το παθολογικό γονίδιο

Ερώτημα

«Θα αποκτούσατε παιδιά αν γνωρίζατε ότι η ΠΚΝΕ

είναι κληρονομική, μεταβιβάζεται στο 50% των

απογόνων άσχετα με το φύλο τους, προκαλεί ποικίλες

κλινικές εκδηλώσεις που σας αναγκάζουν να έχετε

συχνά την ανάγκη ιατρικής φροντίδας και είναι

πιθανό περίπου σε ποσοστό 50% σε κάποια ηλικία να

φθάσετε σε τελικό στάδιο ΧΝΑ και να χρειάζεστε

εξωνεφρική κάθαρση;»

Απάντηση ΝΑΙ ΟΧΙ Δεν

γνωρίζω

Ναι υπό

έλεγχο

Θα έκανες παιδιά αν γνώριζες λεπτομέρειες

για την ΠΚΝΕ και τα προβλήματά της;

40

34.5%

63

54.2%

9

7.8%

4

3.5%

Απαντήσεις με βάση το επίπεδο εκπαίδευσης

1. Υποχρεωτική (n=52)

2. Γυμνάσιο (n=27)

3. Λύκειο (n=32)

4. Ανωτέρα και ανωτάτη (n=5)

19

9

12

-

31

15

14

3

2

2

4

1

-

1

2

1

Απαντήσεις με βάση τη νεφρική λειτουργία

1. ΧΝΑ υπό HD (n=50)

2. XNA (n=25)

3. Φυσιολ. νεφ. Λειτουργία (n=41)

16

10

14

28

14

21

5

1

3

1

-

3

Απαντήσεις εκτός ΝΑΙ & ΟΧΙ

1. Ναι αν ήθελε ο σύζυγός μου (1)

2. Θα το συζητούσα με τη σύζυγό μου (1)

3. Ναι ένα (4)

4. Ίσως ναι (1)

5. Δε μπορώ να απαντήσω (9)

6. Θα το σκεφτόμουν (2)

7. Ή παντρεμένος με παιδιά ή ανύπαντρος χωρίς

παιδιά (1)

Γνώσεις πιθανών φορέων για την ΠΚΝΕ

Η υπεύθυνη και συστηματική ενημέρωση για τη νόσο από άτομα

που την γνωρίζουν, συμβάλλει στη σωστή αντιμετώπιση του

προβλήματος (νόσου και απόκτησης απογόνων)

Lifshitz et al 1990 (Ισραήλ)

Macnicol et al 1991 (UK)

Προβλήματα ενημέρωσης – Πιθανά αίτια

1. Γνώσεις γιατρών για τη νόσο

2. Χρόνος που δαπανούν οι γιατροί για ενημέρωση

Rosenberg et al 1992

Προβλήματα αποδοχής της διάγνωσης της ΠΚΝΕ

1. Κοινωνικός περίγυρος (κυρίως σε θυγατέρες)

2. Ψυχολογικά προβλήματα παιδιών (άποψη γονέων)

Προτάσεις για Έλληνες φορείς της ΠΚΝΕ και των

απογόνων τους

1. Ανάπτυξη φιλικής σχέσης ανάμεσα στο γιατρό και τον ασθενή

2. Θετική εκτίμηση από τον ασθενή των γνώσεων του γιατρού για τη

νόσο του και του αμέριστου ενδιαφέροντός του γι’ αυτόν

3. Υπεύθυνη ενημέρωση με οπτικό υλικό όσον αφορά στη νόσο και

στα προβλήματα που προκαλεί

4. Φροντίδα του ασθενούς σε κάθε πρόβλημα που αντιμετωπίζει

(άσχετα αν αυτό σχετίζεται με την ΠΚΝΕ)

Πόσο συμβάλλει στην έγκαιρη διάγνωση της ΠΚΝΕ η γνώση της παρουσίας στην οικογένεια θετικού

κληρονομικού ιστορικού ή/και η παρουσία υπέρτασης

Τσίτσιος Τ, Σωτηρακόπουλος Ν, Ρουντένκο Ι, Μαυροματίδης Κ

Δημοσιεύθηκε: Νοσοκομειακά Χρονικά 2000; 62: 294-299

Σκοπός

Η διαπίστωση της συμβολής στην έγκαιρη διάγνωση της ΠΚΝΕ της παρουσίας:

1. Υπέρτασης

2. Θετικού ιστορικού για τη νόσο

Ασθενείς

n=166 (από 102 οικογενειακά δένδρα)

86Γ, 80Α

θετικό ιστορικό για ΠΚΝΕ : 142

(το γνώριζαν 94)

Συμπεράσματα (Ι)

Στη διάγνωση της ΠΚΝΕ:

1. Η γνώση της παρουσίας θετικού κληρονομικού ιστορικού βοηθά σε ελάχιστες περιπτώσεις

2. H διαγνωστική παρέμβαση των ιατρών, όταν υπάρχει είναι σημαντική

Συμπεράσματα (ΙΙ)

3. H παρουσία υπέρτασης δεν φαίνεται να αφυπνίζει ιατρούς και ασθενείς

4. Για τις καθυστερήσεις στη διάγνωση φαίνεται να ευθύνονται τόσο οι ιατροί, όσο και οι ασθενείς

Αναχαίτιση της κληρονομημένης νόσου

Ο mTOR (mammalian target of rapamycin)

είναι ένας άτυπος αναστολέας της κινάσης της

σερίνης/θρεονίνης Hay & Sonenberg, Genes Dev 2004; 18: 1926-1945

Η αυξημένη δραστηριότητα του mTOR έχει βρεθεί

σε κύτταρα όγκων μοντέλων ποντικών με ελάττωμα

στην τουμπερίνηSampson et al, Am J Hum Genet 1997; 61: 843-851

Kenerson et al, Cancer 2002; 62: 5645-5650

mTOR-I

Η ουρά (ενδοπλασματικό τμήμα) της πολυκυστίνης-1 αλληλεπιδρά με πολύ ενδιαφέροντα μόρια, όπως η tuberin (τουμπερίνη)

Law BK, Oncol Hematol 2005; 56: 47-60

Η τουμπερίνη πρέπει να παίζει ρόλο στην ενδοκυττάρια μεταφορά της πολυκυστίνης-1

Kleymenova E et al, Mol Cell 2001; 7: 823-832Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471

Αυτό φαίνεται να οδηγεί σε αδρανοποίηση της κινάσης σερίνης/θρεονίνης του mTOR

Η δραστηριοποίηση του mTOR συνδέεται με κυτταρική αύξηση, πολλαπλασιασμό, απόπτωση και διαφοροποίηση

Astrinidis J et al, Oncogene 2002; 21: 8470-8476Li Y et al, Trends Biochem Sci 2004; 29: 32-38

Inoki K et al, Nat Genet 2005; 37: 19-24

Τελικά η δράση πολυκυστίνης-1 και τουμπερίνης επιδρά στον

mTOR, του οποίου καταστέλλουν τη δραστηριότητα

mTOR-II

Πράγματι σε ΠΚΝΕ-1 και σε μοντέλο mouse βρέθηκε ότι τα επιθηλιακά κύτταρα των κύστεων έχουν πολύ έντονη δραστηριότητα του mTOR

Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471

Δηλαδή η πολυκυστίνη-1 φυσιολογικά καταστέλλει την δραστηριότητα του mTOR

Αυτή η υπερδραστηριότητα του mTOR βρέθηκε και σε απώλεια της λειτουργίας των κροσσών των επιθηλιακών κυττάρων (cilia)

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η πολυκυστίνη-1 πρέπει να παίζει ρόλο στην αντίληψη της ροής του υγρού των κύστεων,

που γίνεται διαμέσου των επιθηλιακών κυττάρωνOng & Harris, Kidney Int 2005; 67: 1234-1247

Weimbs T, Am J Physiol Renal Physiol 293: F1423-F1432 2007

Model of the role of

fluid flow,

polycystin-1 (PC1),

mTOR, and STAT6 in

renal injury repair

and autosomal-

dominant polycystic

kidney disease

(ADPKD)

Weimbs T, Am J Physiol Renal Physiol 293; F1423-F1432: 2007

Converging functions of proteins involved in renal cyst growth (διαταραχή παραγωγής ή υπερέκφραση των πρωτεϊνών αυτών οδηγεί σε ΠΚΝΕ)

Η πολυκυστίνη-1 και 2 είναι πιθανά ένα λειτουργικό σύμπλεγμα,

στο οποίο η πολυκυστίνη-2 αποτελεί ένα μη εκλεκτικό

κατιοντικό κανάλι, ικανό να επιτρέπει τη μεταφορά του Ca++

Meijer et al J Nephrol 2008; 21: 133-138

Το Ca++ ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων (διαμέσου

αυξητικών παραγόντων και ορμονών)

Σημαντικό ρόλο παίζουν την διαδικασία αυτή το cAMP και ο

mTORTorres et al, Lancet 2007; 369: 1287-1301

Η ομοιόσταση του Ca++ εξ αιτίας της έλλειψης της

πολυκυστίνης-1 και της πολυκυστίνης-2 σχετίζεται με την

κυτταρική υπερπλασία της ΠΚΝΕ

Οι αναστολείς των διαύλων Ca++ επιτείνουν την επίδραση της

έλλειψης των πολυκυστινών

Yamaguchi et al, J Biol Chem 2004; 279: 40419-40430

Η ραπαμυκίνη είναι ένας αναστολέας κινάσης (σερίνης θρεονίνης) και

κεντρικός ρυθμιστής της κυτταρικής αύξησης και υπερπλασίαςFingar et al 2004

Διαπιστώθηκε σε ποντικούς ότι:

1. Μειώνει το ρυθμό πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων

των κύστεων

2. Αναστέλλει την αύξηση του μεγέθους των κύστεων και την

κυστογένεση

3. Εμποδίζει την απώλεια νεφρικής λειτουργίας (καθυστερεί)Tao et al 2004

Wahl et al 2006

Ραπαμυκίνη-Ι

Η ραπαμυκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο για

επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης, χωρίς να

συνοδεύεται η χρήση αυτή από σημαντικές παρενέργειες

Η ραπαμυκίνη δοκιμάστηκε σε μοντέλα mouse με ΠΚΝ και είχε έξοχα αποτελέσματα

Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471

Σε προχωρημένη ΠΚΝ mouse η ραπαμυκίνη όχι μόνο σταμάτησε την αύξηση του μεγέθους των νεφρών, αλλά και μείωσε το μέγεθός τους

Αντίθετα η ραπαμυκίνη δεν φαίνεται να επιδρά στους φυσιολογικούς νεφρούς mice

Ασθενείς με ΠΚΝΕ που έκαναν μεταμόσχευση και έλαβαν ραπαμυκίνη σε 2 χρόνια έδειξαν μείωση του όγκου των νεφρών κατά 25%

Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471

Ραπαμυκίνη-ΙΙ

Rapamycin TreatmentPatient Kidney Initial renal

volume, mlFinal renal volume, ml

Volume change, ml

Volume % change

Follow-up, months

1 A 1,081 639 –442 –40.9% 23

  B 1,069 736 –333 –31.2% 23

2 C 623 535 –88 –14.1% 44

  D 974 757 –217 –22.3% 44

3 E 1,288 937 –351 –27.3% 11

  F 1,788 1,344 –444 –24.8% 11

4 G 1,802 1,572 –230 –12.8% 14

Averages 1,232 931 –301 –24.8% 24

Analysis Total % Volume Change: –24.8% ± 9.7% (P =.001)  % Volume Change per Month: –1.4% ± 0.8% (P =.005)

Nonrapamycin treatmentPatient Kidney Initial renal

volume, mlFinal renal volume, ml

Volume change, ml

Volume % change

Follow-up, months

5 M 1,621 1,406 –215 –13.3% 22

  N 1,174 1,251 77 6.6% 226 O 464 459 –5 –1.1% 69  P 735 575 –160 –21.8% 69

7 Q 1,949 1,689 –260 –13.3% 20

Averages 1,189 1,076 –113 –8.6% 40

Analysis Total % volume change –8.6% ± 11.2% (P = 0.16)  % Volume change per month: –0.3% ± 0.4% (P = 0.22)

Calculated CT renal volume of native polycystic kidneys in kidney transplant patients receiving rapamycin vs. nonrapamycin immunosuppression (Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466-5471)

Fig. 7. Analysis of renal volume changes by MRI scanning. Vehicle- and rapamycin-treated orpk-rescue (Tg737orpk/orpk;TgRsq) mutant mice were subjected to MRI scanning at day 150, day 164, and day 178. The maximum slice volume for each kidney was determined by using the analysis program OSIRIX. The outline of each kidney at each time point was traced as shown and is represented as a merged image. Note the visual increase in maximal slice volume in vehicle-treated orpk-rescue mutant mice vs. the decrease in maximal slice volume in rapamycin-treated orpk-rescue mutant mice over the time course of the study. Cystic structures, evident as black areas within the kidney parenchyma, are significantly fewer in rapamycin-treated orpk-rescue mutant mice vs. vehicle-treated orpk-rescue mutant mice. (Scale bar, 3 mm.)

Χορήγηση ραπαμυκίνης ενδοπεριτοναϊκά (0.2

mg/KgΒΣ/24ωρο) ή διαμέσου πόσιμου νερού περιορίζει την

πρόοδο της ΠΚΝ σε διάφορα μοντέλα ποντικών (μείωσε τον

όγκο των κύστεων κατά 40%)Tao et al, JASN 2005; 16: 46-51

Wash et al, NTD 2006; 21: 598-604

Mostov, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5247-5248

Clinical proof-of-concept trial to assess the therapeutic effect of sirolimus in patients with autosomal dominant polycystic

kidney disease: SUISSE ADPKD study

Andreas L Serra, 1 Andreas D Kistler,1 Diane Poster,1 Marian Struker,1 Rudolf P Wüthrich,1 Dominik Weishaupt,2 and

Frank Tschirch2

1Clinic for Nephrology, University Hospital, CH-8091 Zürich, Switzerland2Institute of Diagnostic Radiology, University Hospital, CH-8091 Zürich, Switzerland

BMC Nephrol 2007; 8: 13, Published online 2007 September 15

Δόση sirolimus: 2 mg/24ωροΕπιτευχθέντα επίπεδα sirolimus στο αίμα: 4-10 μg/l

Serra et al, BMC Nephrol 2007; 8: 13

Inclusion criteria

• Age 18 to 40 years• GFR ≥ 70 ml/min (Cockcroft - Gault formula)• Diagnosis of ADPKD: ○ Positive family history for ADPKD  ■ patients < 30 years: ≥ 2 cysts in either kidney  ■ patients ≥ 30 years: ≥ 2 cysts in each kidney ○ Negative family history for ADPKD but sonographically cystic

kidney disease: proof of a mutation in the PKD1 or PKD2 gene is required (Athena Diagnostics, Inc., Worcester, MA, USA)

• Documented kidney volume enlargement (MRI volumetry)• Signed informed consent

n=100 ασθενείς

Serra et al, BMC Nephrol 2007; 8: 13

Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής θα δείξουν αν η

θεραπεία με sirolimus περιορίζει αποτελεσματικά την

αύξηση του μεγέθους των κύστεων σε ασθενείς με ΠΚΝΕ

ΟΜΩΣ

Το φάρμακο είναι ανοσοκατασταλτικό και αυτό εγείρει

ερωτηματικά αν τελικά σε άτομα κατά τα άλλα υγιή θα έπρεπε

να δίδονται τα φάρμακα αυτά, αν και σε επιθηλιακά κύτταρα

από κύστεις ΠΚΝΕ δεν ήταν τοξικόElberg G et al, Am J Pharmacol Toxicol 2006; 1: 79-82

Όμως η ραπαμυκίνη έχει ως γνωστές παρενέργειες:

1. Αύξηση κινδύνου για λοιμώξεις

2. Υπέρταση

3. Λευκωματουρία

4. ΥπερλιπιδαιμίαKuypes DR, Drug Saf 2005; 28: 153-181

Everolimus retards cyst growth and preserves kidney function in a

rodent model for polycystic kidney disease

Wu M, Wahl PR, Le Hir M, Wackerle-Men Y, Wutchrich RP, Serra LA

Kidney Blood Press Res 2007; 30: 253-259

Με θεραπεία Everolimus για 5 βδομάδες στα ποντίκια με ΠΚΝ

(επίπεδα everolimus στο αίμα 5-7 μg/l) διαπίστωσαν σημαντική

μείωση του όγκου των νεφρών και των κύστεων (περίπου κατά

50% και 40% αντίστοιχα)

Συμπέρασμα: Το everolimus με μικρές δόσεις αναστέλλει

την κυστογένεση σε ποντικούς (Han:SPRD) μάλλον

διαμέσου αναστολής του mTORWu et al, Kidney Blood Press Res 2007; 30: 253-259

Το everolimus (Certican) που είναι ένα μακρολίδιο,

συνδεόμενο με την ενδοκυττάρια πρωτεΐνη FKBP, αναστέλλει

τη δραστηριότητα του mTORDumont & Su, Life Sci 1996; 58: 373-395

ΟΜΩΣ

Θεραπεία με everolimus προκαλεί ελαφρά μείωση της νεφρικής

λειτουργίας σε φυσιολογικά ποντίκια (θεωρήθηκε ότι το φάρμακο

προκαλεί σπειραματική βλάβη και επιδεινώνει την αναγέννηση

των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων σε ορισμένες

περιπτώσεις)Daniel et al, Exp Nephrol 2000; 8: 52-62

Stallone et al, JASN 2004; 15: 228-233

Loverre et al, JASN 2004; 15: 2675-2686

Υψηλές δόσεις everolimus (3 mg/Kg.Β.Σ./24ωρο) σε αντίθεση με

τις χαμηλές (0,3 mg/Kg.Β.Σ./24ωρο) επιδεινώνουν την

σπειραματική βλάβη, κάτι που δείχνει ότι το φάρμακο μπορεί να

επιδεινώσει τη νεφρική λειτουργία δοσοεξαρτώμεναDaniel et al, Am J Transplant 2005; 5: 2849-2861

Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ

Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ (Ι)

Υπάρχει διαταραχή της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρώνMartinez-Maldonado et al , Kidney Int 1972; 2: 107-113

D’Angelo et al, Clin Nephrol 1975; 3: 99-105Preuss et al, Nephron 1979; 24: 198-204

Το 60% των παιδιών με ΠΚΝ δεν συμπυκνώνουν τα ούρα μετά από χορήγηση dDAVP

Kaariainen et al, Pediatr Nephrol 1988; 2: 296-302

Στην ΠΚΝ τα επίπεδα της βαζοπρεσσίνης του πλάσματος είναι αυξημένα

Gattone et al, Dev Genet 1999; 24: 309-318Torres et al, Nature Med 2004; 10: 363-364

Πιθανά υπάρχει διαταραχή (up-regulation) της υδατοπορίνης-2 στον άπω νεφρώνα

Gattone et al, Dev Genet 1999; 24: 309-318Cattone et al, Nature Med 2004; 9: 1323-1326

Torres et al, Nature Med 2004; 10: 363-364

Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ (ΙΙ)

Τα αυξημένα επίπεδα βαζοπρεσσίνης στο πλάσμα ασθενών με ΠΚΝ

ίσως αποτελούν απόδειξη της προσπάθειας του οργανισμού για

αντιρρόπηση της μειωμένης συμπυκνωτικής ικανότητα των νεφρών

και αυτό μπορεί να ευθύνεται για τη δημιουργία κύστεων, υπέρτασης

και ΧΝΑMichalski et al, Pol Arch Med Wewn 1996; 96: 329-343

Danielsen et al, Acta Med Scand 1986; 219: 399-405

Η βαζοπρεσσίνη αυξάνει τη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης,

(αυξάνει τη σύνθεση του ενδοκυττάριου cAMP) και μειώνει την

απελευθέρωση του Ca++ από τις ενδοκυττάριες αποθήκες του

(εκδοπλασματικό δίκτυο κ.ά)Birnbaumer, Trends Endocrinol Metab 2000; 11: 406-410

Το cAMP είναι αυξημένο στην ΠΚΝ και σχετίζεται με την

δημιουργία της νόσου (προάγει την κυστογένεση με αύξηση της

έκκρισης υγρού και με επίταση της υπερπλασίας)Takahashi et al, Arch Dermatol Res 2004; 296: 74-82

Cattone et al,Nature Med 2004; 9: 1323-1326

Torres et al, Nature Med 2004; 10: 363-364

Torres & Harris, J Intern Med 2007; 261: 17-31

Η συσσώρευση του cAMP προκαλεί την είσοδο των καναλιών των

υδατοπορινών μέσα στο κυτταρόπλασμα, επιτρέποντας την προς

τα πίσω διάχυση του νερού στο διάμεσο χώροWalz G, NDT 2006; 21: 1752-1757

Οι αναστολείς των V2 υποδοχέων (vaptans κ.ά) μειώνουν

έντονα την συσσώρευση του cAMP, την πρόοδο της νεφρικής

βλάβης σε ΠΚΝ και υποστρέφουν υπάρχουσα βλάβη

Yamamura et al, J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: 860-867

Morin et al FEBS Lett 1998; 441: 470-475

Gattone et al, Nat Med 2003; 9: 1323-1326

Ανταγωνιστές βαζοπρεσσίνης και ΠΚΝ (Tolvaptan)

Ένα πρόβλημα είναι το πότε πρέπει να δίδονται τα φάρματα αυτά

σε ΠΚΝ (CRISP Study)Chapman et al, Kidney Int 2003; 64: 1035-1045

Πολλές μελέτες με ανταγωνιστές των V2 υποδοχέων της

βαζοπρεσσίνης σε ΠΚΝΕ είναι σε φάση ΙΙ ή ΙΙΙ, όπου δεν

διαπιστώθηκαν παρενέργειες (μόνο η αναμενόμενη πολυουρία

και η δίψα)

Προβλήματα:

1. Υποδοχείς V2 υπάρχουν μόνο στα άπω σωληνάρια και αφού οι

κύστεις της ΠΚΝΕ προέρχονται από κάθε τμήμα του νεφρώνα, είναι

προφανές ότι κύστεις από τον εγγύς νεφρώνα δεν θα υποστρέφονται

με vaptans

2. Δεν υπάρχουν υποδοχείς V2 στο ήπαρ, οπότε ότι η θεραπεία αυτή δεν

αναμένεται να βελτιώσει και τις ηπατικές κύστειςWang et al, Nat Med 2004; 10: 363-364

Η μελέτη TEMPO ¾ είναι σε φάση 3 και 4

Πρώτο τελικό σημείο της είναι ο ολικός όγκος των κύστεων μετά 3

χρόνια χρήσης του φαρμάκου

Meijer et al, J Nephrol 2008; 21: 133-138

Παράγοντες που επηρεάζουν το μέγεθος των κύστεων σε ΠΚΝΕ

1. Καφεΐνη (καφέ, σοκολάτας, κόλας, υποκατάστατα καφέ, πράσινο τσάι): διεγείρει την παραγωγή cAMP που ευθύνεται για αύξηση του μεγέθους των κύστεων. ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ

2. Αναστολείς των Η2-υποδοχέων της ισταμίνης και αναστολείς έκκρισης πρωτονίων: Μειώνουν την έκκριση σεκρετίνης, η οποία ευθύνεται για την παραγωγή του cAMP. ΒΟΗΘΟΥΝ

3. Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως αντιυπερτασικά σε ΠΚΝΕ. ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ

Yamaguchi et al, J Biol Chem 2004; 279: 40419-40430

4. Η μείωση των επιπέδων της ADH με αύξηση της πρόσληψης νερού μειώνει τον αριθμό των V2 υποδοχέων και επιβραδύνει την εξέλιξη της ΠΚΝ σε ποντικούς

Nagao et al, JASN 2006; 17: 2220-2227

Belibi et al, JASN 2002; 13: 2723-2729Tanner & Tanner, Am J Kidney Dis 2001; 38: 1089-1095

Άλλες θεραπείες

1. Σωματοστατίνη (αναστέλλει την παραγωγή cAMP)

2. Αναστολέας της cyclin-dependent kinase (roscovitine)

3. Αναστολέας του VEGF υποδοχέα

4. Αναστολείς του TNF-α

Bukanov et al, Nature 2006; 444: 949-952Young Park et al, BMC Nephrology 2007; 8: 12-

Tao et al, Kindey Int 2007; 72: 1358-1366

Li et al, Nature Medicine 2008; 14: 863-868

Torres, Kidney Int 2005; 68: 2405-2418

Πότε πρέπει να χρησιμοποιούνται τα φάρμακα πρόληψης της εξέλιξης της ΠΚΝΕ;

1. Όταν αρχίζει η αύξηση της κρεατινίνης του ορού σε ασθενείς με

ΠΚΝΕ έχει χαθεί συνήθως το 50% της νεφρικής λειτουργίας και

στη συνέχεια πέφτει με ρυθμό 5 ml/min/έτος και φθάνει σε ΤΣ σε

10 χρόνια. Στη φάση αυτή (50% απώλειας) θα μπορούσε να

βοηθήσει το φάρμακο;

2. Άρα θα πρέπει να αρχίζει η θεραπεία νωρίτερα (με GFR>90

ml/min). Όμως τότε πως θα γίνεται η εκτίμηση της επίδρασης του

φαρμάκου, αφού δεν υπάρχουν στη φάση αυτή κύστεις που

αναμένεται να μικραίνουν;

3. Πράγματι σήμερα με MRI μπορούμε να παρακολουθήσουμε με

ακρίβεια την εξέλιξη της νόσου υπό την επίδραση του φαρμάκουWalz G, NDT 2006; 21: 1752-1757

Γνωρίζουμε την σωστή δόση και τα μεσοδαστήματα χορήγησης των φαρμάκων που αναφέρθηκαν;

Η δόση των αναστολέων του mTOR και των V2 υποδοχέων της ADH

είναι διαφορετική για την μεταμόσχευση και την καρδιακή

ανεπάρκεια αντίστοιχα, σε σχέση με την ΠΚΝΕ, όπως και τα

μεσοδιαστήματα χορήγησής τους. Χρειάζονται μελέτες σε

πειραματόζωα για να φανεί η επίδραση των φαρμάκων αυτών στη

νεφρική λειτουργία και στην επιβίωση γενικά.

Πρέπει να γίνει αυτό έτσι ή όχι;Walz G, NDT 2006; 21: 1752-1757

Η απάντηση είναι δύσκολη, αφού χιλιάδες άνθρωποι

περιμένουν τα φάρμακα αυτά για να θεραπευθούν (ή να

καταλήξουν σε ΤΣ ΧΝΑ)

Μελέτες θεραπείας ΠΚΝΕ σε εξέλιξη

Οι θεραπείες στοχεύουν:

1. Στους παράγοντες που επιβαρύνουν την εξέλιξη της νόσου

2. Στην παθογένεση της νόσου

3. Σε κάτι άλλο

1. Sirolimus (Rapamune) for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)

2. Pilot study of Rapamycin as treatment for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)

3. Water as therapy in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)

4. Efficacy, safety and tolerability of everolimus in preventing end-stage renal disease in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease

5. Somatostatin in polycystic kidney disease: A long-term three year follow up study

6. TEMPO ¾ trial tolvaptan efficacy and safety in management of polycystic kidney disease and its outcomes

7. Clinical trial to slow the progression of ADPKD

8. Effect of statins therapy on disease progression in ADPKD

9. Sirolimus treatment in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease and safety

10. The effect of high and low sodium intake on urinary aquaporin-2 in autosomal dominant polycystic kidney disease

11. Randomized clinical trial of triptolide woldifii for autosomal dominant polycystic kidney disease

12. HALT progression of polycystic kidney disease (HALT PKD)

13. High water intake to slow progression of polycystic kidney disease

14. Lanreotide as treatment of polycystic livers

clinicaltrials.gov/ct2/search

Efficacy, Safety and Tolerability of Everolimus in Preventing End-Stage Renal Disease in Patients With Autosomal Dominant

Polycystic Kidney Disease

This study is currently recruiting participants. Verified by Novartis, December 2008

Sponsored by: Novartis Pharmaceuticals

Information provided by: NovartisClinicalTrials.gov Identifier: NCT00414440

Purpose This study will assess whether everolimus (RAD001) is effective in preventing cyst and kidney expansion as well as worsening of renal function in patients with ADPKD and whether the application of 5

mg/day everolimus as monotherapy is safe and well tolerated.

Condition Intervention Phase

Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease

Drug: RAD001 placeboDrug: RAD001

Phase III

Estimated Enrollment: 400

Study Start Date: December 2006

Estimated Study Completion Date: December 2009

Σας ευχαριστώ