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古巴非小细胞肺癌疫苗—CIMAvax & VAXIRA

全球肿瘤医生网--抗癌E直播

主讲人：王立宏

ü非小细胞肺癌基础知识üCIMAVAX介绍üVAXIRA介绍

2016年肺癌发病率

• 全球年估计值1

• 160万新病例 （2016年数据）

• 约85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）• >50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的 （淋巴结受侵或转移）

1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90

2. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:10–29

3. American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2012

4. http://seer.cancer.gov. Accessed Oct 8th , 2012

非小细胞肺癌(NSCLC)•鳞状细胞癌squamous

•腺癌adeno（包括细支气管肺泡癌BAC）

•腺鳞癌 (腺癌混杂亚型)

•大细胞肺癌large cell

•对放化疗敏感性较差

非小细胞肺癌肺癌的组织学分型

肺腺癌 正常肺组织 肺鳞癌 大细胞肺癌

* 因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。

Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui

30%鳞状细胞癌

18%小细胞肺癌

40%腺癌

15%大细胞癌

肺癌的组织学分型

非鳞癌

非小细胞

肺癌

• 统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。 • IIIB/IV期非小细胞肺癌的5年存活率很低。 • 3期肺癌患者的生存率随着治疗方式改变，一些3期非小细胞肺癌患者仍旧能够施行手术治疗，他们的5年生存率为25%-30%。

• 近十年来，靶向治疗使晚期肺癌患者中位生存期显著增加2.4倍，从此前的14.1个月延长至33.5个月；五年生存率从8%增长到18%。

http://seer.cancer.gov. Accessed Oct 4th, 2012

晚期肺癌的预后

非小细胞肺癌基础知识（治疗部分）

早期NSCLC

•治愈为目标

•经过手术治疗的所有1A期非小细胞肺癌患者，5

年生存率大约为80%。

• 经过手术治疗的所有1B期非小细胞肺癌患者，

5年生存率大约为60%。

• 2期非小细胞肺癌，经过手术治疗的所有2期非

小细胞肺癌患者，5年生存率大约为40%-50%

•防止复发/转移

晚期NSCLC

•提高生存为目标

•延长生存期

•缓解症状

•预防并发症

•提高生活质量

治疗目标

• 多学科综合治疗原则，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，

以期较大幅度提高治愈率。

• 规范化治疗原则：依据循证医学的原则，结合临床实践和最新的

临床研究进展，对某种肿瘤的诊断和治疗提出标准化诊治策略和

手段。

• 个体化治疗原则：肿瘤治疗的发展方向。

治疗原则

•NSCLC多学科综合治疗中应用的标准治疗方式主要包括：

治疗方法

手术治疗放射治疗化学治疗生物靶向治疗免疫治疗支持治疗

•化疗的目的是根除肿瘤细胞

•肺癌病人在诊断时大部分（2/3）超越了手术切除的范围，1/2已经有了

临床或潜在的播散，因此化疗在NSCLC的治疗中占有重要的地位

NSCLC的化学治疗

2012 UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplification

• 个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法 。

• 约69%的晚期非小细胞肺癌患者可以通过基因检测找到潜在受益的靶向药物。

• 基因检测一定要选择最好的检测机构，条件好的可以送到美国做基因检测。

Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:1601–1611

Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175–80and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2

非小细胞肺癌的靶向治疗

腺癌

鳞癌

大细胞癌

未知

传统观点 未知KRAS突变EGFR突变BRAF突变ALK重排MEK突变PIK3CA突变HER2突变ROS1融合RET易位MET扩增

NSCLC治疗中的分子靶向治疗药物：

目前大众对肺癌靶向治疗最熟悉的就是EGFR突变的三大药物：易瑞沙（下

图一）、特罗凯（下图二）、凯美纳（下图三），还有EML4-ALK融合基因

表达阳性的克唑替尼（下图四），AZD9291。

NSCLC的分子靶向治疗

作用于受体细胞外区的单克隆抗体：爱比妥

作用于受体细胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI): 特罗凯、易瑞沙

特罗凯易瑞沙

NSCLC的分子靶向治疗：靶向EGFR的分子靶向药物

传统的肿瘤治疗模式

l在不断尝试转换治疗手段的同时，疾病的严重程度也不断加重l如何采用多种手段，让非小细胞肺癌变成慢性病

Deaths

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全世界第一种有效的肺癌治疗疫苗—CIMAvax & VAXIRA

• 正规药物，已在古巴、秘鲁、阿根廷用于临床治疗

• 毒副作用很小，患者可耐受

• 延缓疾病进展，延长患者生命

研发背景

• 古巴长期以来一直以其高品质雪茄闻名世界，但同时也让肺癌成为这个国家第三大致死原因。古巴科学家Camilo Rodriguez经过多年临床研究，研发出全世界第一种针对非小细胞肺癌有效的治疗性疫苗，引起世界轰动。

• 古巴的生物科技创新崛起和美国禁运有很大关系 ，非小细胞肺癌疫苗是古巴完全自主研究的。

• 古巴是南美地区医学水平最高的地区，对外进行医学援助。

古巴医学——古巴主要出口产品

美国CNN报道• 非小细胞肺癌疫苗让一辈子都在吸烟的他，从被确诊为肺癌至今已经幸存十年，并且他相信自己不会死于癌症。（请登录全球肿瘤医生网观看视频）

英国BBC报道：为什么美国人会去古巴治疗癌症？？

• 古巴已经被美国进行制裁五十多年，但是一些美国的癌症患者已经在接受这种古巴肺癌疫苗治疗了。他们违反美国禁令，偷偷飞往哈瓦那进行治疗。

央视报道：全世界唯一一种治疗肺癌的疫苗

请登录全球肿瘤医生网观看视频

2017年1月，美国正式开展临床试验！

FDA首次允许对美国患者进行古巴肺癌疫苗试验，美国FDA批准在布法罗罗斯威尔派克肿瘤研究所测试古巴非小细胞肺癌疫苗。

CIMAvax-EGF

CIMAvax治疗原理—饿死癌细胞！

由CIMAvax-EGF诱导产生抗EGF抗体，消除体内EGF表皮生长因子，阻断其与其受体（EGFR）结合，抑制EGFR激活。

ØEGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。

ØEGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤的发生。

Tyrosine kinase Cancer associations

ErbB1(EGFR) 肺癌, 乳腺癌, 卵巢癌, 神经胶质瘤等

ErbB2(HER2) 肺癌, 乳腺癌, 卵巢癌, 胃癌,

结直肠癌等

ErbB3(HER3) 乳腺癌

ErbB4(HER4) 乳腺癌, 颗粒细胞瘤

TK Intracellular Domain

Transmembrane Domain

Extracellular Domain

表皮生长因子（EGF ）转化生长因子α（TGFα）双调蛋白（AR ）上皮调节蛋白（Epiregulin）肝素结合的表皮生长因子(HB-EGF ) BTC ( betacelluin)表皮素(epiregulin，EPR)

TK

EGFR在正常细胞中

TKATP ATP

细胞分化 细胞凋亡

血管生成

Gene Transcription

Cell Cycle Progression

+

TKTK

EGFR 在肿瘤细胞中

肿瘤细胞凋亡

PI3-K

STAT3

AKTPTEN

MEK

Gene transcription MAPK

细胞分化/成熟

放化疗抵抗

血管生成肿瘤转移

pYpY

RAS RAFSOS

GRB2pY

G1

SM

G2

Ø 促进肿瘤细胞的体内外增殖

Ø 促进肿瘤新生血管的生成

Ø促进肿瘤的远地转移

Ø保护肿瘤细胞不进入凋亡

ØCIMAvax-EGF是一种治疗性疫苗，由人重组EGF和载体蛋白（人重组P64）组成的生物制剂。 CIMAvax-EGF通过一种称为Montanide ISA51的乳化剂配合使用。P64是一种来自乙型脑膜炎细菌的免疫原性最强的蛋白之一。

ØCIMAvax-EGF在体内诱导产生针对EGF的抗体，结合并消除体内EGF。

ØEGF-EGFR不能相互作用，可以阻断肿瘤细胞信号传导通路，阻断细胞分化，血管生成和生存。

ØCIMAvax-EGF的目标是产生抗体与EGF结合，这会隔离游离EGF与肿瘤细胞EGFR的作用，导致肿瘤细胞死亡。

CIMAvax-EGF

Ø抑制受体酪氨酸激酶活性

Ø将细胞阻断在G1期（DNA合成前期） Ø诱导某些肿瘤进入凋亡

Ø抑制肿瘤血管生成 Ø抑制某些肿瘤的远地转移

临床实验研究数据：

临床实验研究数据

CIMAvax-EGF治疗晚期NSCLC患者（III期临床试验）证明，该疫苗对晚期NSCLC患者中是安全和有效的。

• 在III期试验中，接种疫苗的受试者的5年生存率为14.4％，对照组为7.9％。

• 此外，疫苗组与对照组相较，平均生存期12.73月vs.8.52月。在≤60岁的患者中，CIMAvax-EGF疫苗可显著延长患者生存期（18.53月vs.7.55月，P=0.0124）。

• 另一项关于CIMAvax-EGF疫苗的Ⅲ期临床研究，总计纳入405例一线化疗后的ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者，疫苗可有效诱导抗EGF抗体，并降低血清中EGF浓度。中位生存时间在实验组与对照组中分别为12.43月vs.9.43月，差异有统计学意义（P=0.036），并且基线EGF高浓度（ > 870 pg/ml）患者有更长MST（14.66月vs.8.63月，P=0.0001）。

65岁的Lucrecia de Jesus Rubillo，住在哈瓦那东部的一幢单位的五楼去年九月，她被告知仅剩两三个月的生存期。 Lucrecia的腿部开始疼痛，被诊断为已经骨转移的四期肺癌。她接受了化疗。 “这真的很痛苦，”她说。 “这让我恶心，疼痛，但我的孩子要我坚持，所以我做了。放疗后，Lucrecia开始进行非小细胞肺癌疫苗注射“现在，她的肺部肿瘤已经消失了，肝脏上的病变也不见了，现在很顺利的处于非小细胞肺癌疫苗维持治疗阶段。

哈瓦那Hermanos Ameijeiras医院的肿瘤学家Elia Neninger

• Phillips，79岁，2009年被诊断为四期肺癌。是美国一小部分勇敢的肺癌患者之一，前往古巴获取疫苗。每次通过绝缘饭盒，把疫苗和冰袋放在里面，偷运回美国。

• 他第一次化疗后，维持了10个月，肿瘤复发。他的头发长出来了，他又回去工作，管理一家销售和修理工业泵的公司。但是Goggins，他的主治医生，曾警告过他，维持时间将越来越短。

• Goggins没告诉他的是，根据他当时对化疗的响应，当时他的生存期也许只有6个月~1年。而一旦复发，五年生存率几乎为0。

• Mick Phillips和Maya决定前往古巴接受非小细胞肺癌疫苗试一试，他的目标是适度的。Phillips希望这种药能让他摆脱困境。

• 现在Phillips已经前往哈瓦那五次，有时是自己，有时是和Maya，最近一次是带孙子一起去的。他在普拉德拉国际疗养中心接受治疗，位于哈瓦那郊区。一座像酒店一样的医院，接待国际患者，肿瘤科主任Ruben Elzaurdin教授亲自接待。

•Phillips会在Goggins医生那定期复查，目前已经没有复发迹象。

延缓疾病进展，延长患者生命

基本介绍 （introduction）

• Vaxira® （Racotumomab）是一种抗独特性单克隆抗体，可以在患者体内引发针对肿瘤细胞上存在的特殊的羟乙酰神经节苷酯的强烈的免疫反应。

• 与最好的治疗护理比较，Vaxira®可以提高复发和晚期NSCLC患者(IIIB/IV)的生存期。

• Vaxira®是一种非常安全和耐受性很好的药物。大多数常见副作用是注射局部反应，很轻微和短暂。

• 即使那些注射过Vaxira® 的患者，后来疾病进展了，他们的总生存期也有提高。

• 药物成分：每支VAXIRA®包含： mAb Racotumomab 1.00 mg, 氢氧化铝[Al(OH)3] 5.00 mg,三（羟甲基）氨基甲烷12.14 mg,氯化钠3.40 mg, 注射用水1.0 ml.

Vaxira®治疗靶点

神经节苷脂一种广泛家族的鞘糖脂，它们的结构里包含一种神经氨酸（也被称为唾液酸），

存在于细胞膜的表面，在肿瘤细胞上过表达。神经节苷脂广泛参与一系类生物学活动：

• 抑制EGFR的激酶活性(EGFR的自磷酸化)

• 细胞信息传递Cellular communication

• 细胞周期调节Cell cycle regulation

• 细胞分化Cellular differentiation

• 胚胎发育调节Embryogenesis regulation

• 细胞间粘附Cell-cell adhesion

• 信号传导Signal transduction

神经节苷脂也参与到肿瘤生长和转移过程中。

Vaxira®治疗靶点

• NeuGcGM3羟乙酰神经节苷脂在正常人组织和体液里几乎检测不到。这是因为250万年前人类基因突变导致人类细胞缺乏胞苷单磷酸N-乙酰神经氨酸羟化酶（CMAH）。

• 然而， NeuGcGM3羟乙酰神经节苷脂在一些人癌症细胞中高度表达。

• 在非小细胞肺癌患者中，90%的患者细胞中有NeuGcGM3羟乙酰神经节苷脂的表达。

NeuGcGM3 神经节苷脂的结构和在肿瘤细胞上的表达

Vaxira®治疗靶点

• 已经证明在肿瘤形成过程中，神经节苷脂表达水平会发生质和量的变化。他们的过度表达与肿瘤细胞的生长调节，免疫耐受（肿瘤微环境的免疫调节），转移和肿瘤血管生成有关。

• 综上所述，这些数据提示神经节苷脂是肿瘤治疗的有吸引力的靶点。

Vaxira® （Racotumomab）

• Vaxira® （Racotumomab）是一种抗独特型抗体，它的独特型部分模仿神经节苷脂。

• 当皮下注射时， Vaxira®（ Racotumomab）扮演代理抗原的角色，产生抗体，结合神经节苷脂，活化免疫系统，针对表达神经节苷脂的肿瘤细胞产生特殊免疫作用。

• 通过结合神经节苷脂，抑制EGFR的激酶活性(EGFR的自磷酸化)• 神经节苷脂肿瘤疫苗是利用神经节苷脂诱导机体产生的特异性细胞免疫和体液免疫反应，达到杀死肿瘤细胞的目的。

Racotumomab

Vaxira®非小细胞肺癌临床实验数据

• 实验目的：这一临床试验旨在初步评估racotumomab作为非小细胞肺癌患者的维持治疗方案的安全性

和有效性。

• 实验设计: 176位一线化疗后病情稳定的IIIb/IV期非小细胞肺癌患者被按1:1的比例随机分配到

racotumomab组（每2周接种一次，每4周再次接种一次）或安慰剂组。

Clin Cancer Res 2014; 20(14):1-12 >

• Clin Cancer Res 2014; 20(14):1-12 >

VAXIRA实验结果

• 176例患者， Vaxira®组平均OS为15.68个月（中位数为8.27个月），安慰剂对照组平均10.65个月（中位数6.27个月）。两者对比有统计学意义。12个月OS率， Vaxira® 组为38%，安慰剂组为24%。24个月OS率， Vaxira® 组为17%，安慰剂组为7%。

• 完整接受5个疗程诱导期治疗的患者共135例， Vaxira® 组平均OS为18.9个月（中位数是10.9个月），安慰剂组OS为11.45个月（中位数6.9个月）。最重要的是Vaxira® 组OS在12和24个月的患者占48%和22%，而安慰剂组只有28%和8%。

VAXIRA实验结果

VAXIRA实验结果

什么患者适合治疗？

• 非小细胞肺癌患者。

• III期、IV患者。

• 已经完成一线化疗、放疗或放化疗联合治疗，或正在进行靶向治疗。

• 目前疗效评价（RECIST）为病情稳定（SD）、完全缓解（CR）或者部分缓解（PR）。

什么阶段使用疫苗？

• 晚期肺腺癌患者一线治疗后，培美曲塞+顺铂，疾病控制率88.2%包括病情稳定（SD）、完全缓解（CR）或者部分缓解（PR）。

• PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂Yervoy一线治疗晚期肺癌的临床效果明显优于Opdivo单药，尤其是针对PD-L1强阳性（PD-L1表达》50%）的晚期非小细胞肺癌患者，免疫联合治疗有效率超过90%。

• 肺癌一线治疗病情稳定是最佳使用肺癌疫苗时机。

• 病情一旦进展，古巴专家认为不适合使用肺癌疫苗。

联合治疗

• 肺癌疫苗可以联合化疗

• 肺癌疫苗可以联合放疗

• 肺癌疫苗可以联合靶向治疗

• 肺癌疫苗联合免疫治疗？

CIMAvax 联合VAXIRA

• The combination of Vaxira and CIMAvax-EGF vaccines has an acceptable safety profile. The present data suggest that the combination improve the humoral immune response induced by both vaccine and benefit the outcome of first line-refractory advanced NSCLC patients. A Phase II/III vaccine combination clinical trial in NSCLC advanced patients unsuitable to receive first line chemotherapy treatment is ongoing.

剂量和疗程（Dosage and administration）

• 每一毫升Vaxira® 分为四份，每份0.25ml。• 在身体四个部位皮下进行注射。

Instructions for use of Vaxira®

• If 2 sub-doses are administered in the same region, both administration sites should be, at least, 5 cm apart.

• 如果两份在统一部位注射，注射部位需要距离5cm。

疗程

诱导期

• 诱导期五个疗程每隔14天注射一次，这一步非常重要，旨在获得足够水平的血清转换和免疫原性，这样可以获得针对Racotumomab 和NeuGcGM3高浓度抗体。

• 建议患者在前两个疗程注射后1个小时进行观察，观察可能的副作用。如果前两个疗程没有副作用，随后的注射不需要再观察。发生副作用，如果必要，可以进行对症治疗。注射Vaxira®前不需要进行任何药物预防副作用。

疗程

维持期

• 诱导期结束后，患者每28天接受一次注射治疗维持疗效，直到出现无法耐受的毒性或患者整体状况恶化。

• 无论从患者症状或者影像学角度发现患者疾病进展，都不需要停止疫苗治疗。

• 疫苗治疗可以同时与化疗进行。

适应症： 1、CimaVax EGF or Vaxira vaccines适合于病理组织学确认的原发非小细胞肺癌患者，且已经完成了一线化疗、放疗

或放化疗联合治疗。

2、患者必须完成了化疗治疗，该疫苗是辅助治疗方法，不能替代放化疗。

3. 患者在一线治疗完成后4周，经实体肿瘤疗效评价（RECIST）为病情稳定（SD）、完全缓解（CR）或者部分缓解

（PR）。

4、如果患者处于疾病进展期（PD），对常规化疗无效，并不适合该疫苗治疗。

5、患者应该18岁以上。

6、患者预计生存期在3个月以上。

7、符合WHO患者体力标准0-2分

0分 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。

1分 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室 工作，但不 能从事较重的体力活动。

2分 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。

8、没有脑转移病灶。

9、女性患者必须不能处于怀孕阶段。

10、患者需签署之情同意书。

11、必须提交完整的患者病历资料。

价格第一阶段 诱导期治疗（induction phase） 诱导期治疗费用：5191.60 CUC（包括接送机、医院住宿、餐费、20支疫苗费用、医院诊费）

当地服务包括：

提供La Pradera医院国际医疗中心住宿；

安排早餐、中餐、晚餐；

机场接送；

重要翻译陪同

第二阶段 维持期治疗（maintenance phase）维持期疫苗费用：3472.00 CUC（16支疫苗费用）

如果患者不能够来古巴，家属可以来古巴取疫苗回国治疗：

六个月的疫苗费用: 7837.00 CUC肿瘤医生咨询费: 25.00 CUC

SMC&La Pradera医院邀请函

古巴SMC介绍• Comercializadora de Servicios Médicos Cubanos, S.A.是古巴唯一一家卫生部下属的医疗服务机构，2005年成立，由菲德尔.卡斯特罗亲自批准，2011年成为100%古巴控股公司。与全球260多家医疗代理合作。专注于医疗服务、健康管理、学术交流、科研开发等医疗项目。服务具有国际化标准，为医疗、社会服务。已向全球66个国家输送医务人员。

普拉德拉国际疗养中心

如何接受非小细胞肺癌疫苗治疗

• 前往古巴治疗

• 前往古巴购买疫苗回国治疗

流程：

1、病历整理翻译

2、古巴专家评估

3、古巴医院发邀请函

4、办理签证、机票、住宿

5、古巴地接服务

革命的古巴，热情的古巴

祝您早日康复！

古巴服务邮箱：doctor.huang@globecancer.com古巴服务热线：400-666-7998