免疫炎症相关基因多态性与非小细胞肺癌预后的关联研究

胡志斌

南京医科大学公共卫生学院Tel (fax): (025)86862756

E-mail: zhibin_hu@njmu.edu.cn

免疫炎症与肿瘤发生发展的机制

Schetter et al. Carcinogenesis. 2010;31:37-49

IL4 C-589T 和 C-33T 基因多态性共同影响肾细胞癌预后

Kleinrath et al. J Clin Oncol. 2007;25:845-51.

变量 HR 95% CI P

年龄 1.0 1.0-1.0 0.953

性别 1.3 0.7-2.3 0.386

分级I-II 1.0

III 2.0 1.0-3.7 <0.05

IV 5.4 2.4-11.9 <0.001

IL4 基因型 3.1 1.4-6.9 <0.01

Habermann et al. Blood. 2008;112:2694-702.

IL1A (rs1800587) 、 IL8RB (rs1126580) 、 IL4R

(rs2107356) 和 TNF (rs1800629)4 个多态性可以联合预测 B

细胞淋巴瘤预后。

宿主免疫炎症基因多态性与 B 细胞淋巴瘤预后的研究

危险基因型

病例 死亡(%)

校正 HR

(95% CI)

0-1 74 12.2 1.00(reference)

2-3 247 26.7 2.76(1.37-5.56)

4 44 47.7 6.77(3.05-15.0)

研究假设

Lung Cancer Clinical Outcome

Host immune gene polymorphisms ？

研究对象病例的选择：

江苏省人民医院和江苏省肿瘤医院 病理学确诊 NSCLC 新发病例 未接受放疗化疗等抗肿瘤治疗

资料收集：

面访问卷调查患者一般情况、临床相关情况、个人健康状况等 定期随访获得患者治疗和预后信息

变量 病人( 568) % 死亡 ( 311) MST

( 月 ) Log-rank P

年龄 ≤ 60 285 50.2 155 24.7 0.690

> 60 283 49.8 156 25.0

性别 男 434 76.4 241 24.7 0.805

女 134 23.6 70 27.8病理类型 腺癌 353 62.2 192 26.2 0.519

鳞癌 184 32.4 99 24.0

其它 31 5.5 20 17.9

肿瘤分期 I 144 25.4 46 60.4 <0.001

II 71 12.5 29 47.6

III 221 38.9 133 19.6

IV 132 23.2 103 13.4

手术 否 200 35.2 155 15.3 <0.001

是 368 64.8 156 36.8

化疗或放疗 无 106 18.7 47 33.0 0.102

有 462 81.3 264 23.5

研究对象一般情况

基因多态性选择和检测候选基因策略选择潜在功能性 SNPs

宿主免疫炎症通路： 52 个基因 5’ 侧翼区， 5’UTR ， 3’UTR ，外显子区氨基酸改变的 SNP ： 187 个位点

Illumina Golden Gate 芯片进行基因分型设计失败： 15 个位点分型成功率低 (<90%) 或明显不符合 HWE

： 18 个位点

Gene SNPs Location Alleles

Log-rank P

Additive model

Dominant model

Recessive model

COX2 rs204175' flanking

regionC:G 0.071 0.999 0.022

IFNA1 rs13321905' flanking

regionA:G 0.020 0.006 0.774

IFNAR2 rs4986956 Phe8Ser G:A 0.010 0.002 0.273

IFNGR2 rs9808753 Gln64Arg A:G 0.076 0.240 0.027

IL1A rs1800587 5'-UTR G:A 0.038 0.081 0.138

IL1A rs18007945' flanking

regionG:A 0.030 0.064 0.138

IL1A rs17561 Ala114Ser C:A 0.029 0.088 0.104

IL1A rs1304037 3'-UTR A:G 0.035 0.108 0.104

IL5Rrs1171341

95' UTR A:G 0.012 0.498 0.005

IL-8 rs40735' flanking

regionA:T 0.106 0.402 0.035

IL8RB rs1126579 3'-UTR A:G 0.067 0.020 0.513

IL10RA rs9610 3'-UTR A:G 0.072 0.042 0.111

....TLR10

rs11096957

His241Asn C:A 0.073 0.027 0.212

单因素分析 NSCLC 预后相关 SNP

位于 18 个免疫炎症基因的27 SNP 与 NSCLC 预后显

著相关（ Log-rank P <0.05 ）

Variables β SE HR 95% CI P

Stage (Dummy variable) 0.49 0.08 1.63 1.39-1.92<0.001

Surgical Operation (Ever vs. never) -0.61 0.14 0.55 0.41-0.72<0.001

TLR3 rs3775291 (Additive model) 0.23 0.09 1.26 1.06-1.49 0.010

IL-5R rs11713419 (Recessive model)

1.76 0.52 5.792.11-15.90

0.001

IL23R rs6682925 (Dominant model) 0.30 0.12 1.35 1.05-1.72 0.017

TLR1 rs5743551 (Additive model) -0.20 0.09 0.82 0.69-0.97 0.020

多因素分析筛选 NSCLC 预后独立预测因子

Unfavorable loci Patients DeathsMST

(Months)Adjusted HR a (95% CI)

0 53 17 51.90 1.00

1 184 98 27.40 2.23(1.33-3.75)

2 246 139 22.10 2.60(1.57-4.31)

3 82 56 17.70 3.13(1.82-5.40)

4 1 1 5.50 16.22(2.10-125.22)

免疫炎症基因联合基因型与 NSCLC 死亡风险

a Adjusted for smoking status, histology, stage, surgical operation and chemotherapy or radiotherapy status

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 20 40 60 80Survival time (Months)

0 unfavorable genotype

1 unfavorable genotype

2 unfavorable genotypes

3 unfavorable genotypes4 unfavorable genotypes

Cumulative Survival

免疫炎症基因联合基因型与 NSCLC 预后

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5

Time (year)

AU

C

Surgery+Stage in 568 patients

4 SNPs in 568 patients

Surgery+Stage+4 SNPs in 568 patients

免疫炎症基因型联合临床信息共同预测 NSCLC 死亡风险

结 论

免疫炎症基因多态性可能是非小细胞肺癌潜在的预后预测因子。

国家自然科学基金重点项目 (30730080)

国家自然科学基金杰出青年基因(30425001)

国家重点基础研究规划项目（ 973 ）(2002CB512902)

沈洪兵 教授 南京医科大学公共卫生学院

许林 教授 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院

陈亦江 教授 南京医科大学附属江苏省人民医院

致 谢

谢 谢