15a RCOOH 2

H NuR

C

O

Z

2. 2. Nukleofilna supstitucijaNukleofilna supstitucija (mehanizam adicija-eliminacija)(mehanizam adicija-eliminacija) je glavnije glavni tip reakcije kako za karboksilne kiseline tako i tip reakcije kako za karboksilne kiseline tako i za sve kiselinske derivateza sve kiselinske derivate

adicija adicija NuNu--

spsp22 hibridizovan hibridizovan karbonilni Ckarbonilni C

ZZ–– je odlazeća je odlazeća grupa grupa

što je slabija baza to je bolje odlazeća grupašto je slabija baza to je bolje odlazeća grupa

R C

O

Z

Nu

H

spsp33 hibridizovan C hibridizovan C tetraedarski tetraedarski intermedijerintermedijer

H ZR

C

O

Nu

eliminacija Zeliminacija Z

+

-

Poredjenje rPoredjenje reaktivnosteaktivnostii karboksilnih kiselina karboksilnih kiselina i njihovih di njihovih derivataerivata uu nuklenukleoofilnfilnojoj supstitucij supstituciji u funkciji Z kao odlazeće grupei u funkciji Z kao odlazeće grupe

RC

O

Cl ClH

HCl

umereno jaka kiselinaumereno jaka kiselina

slaba bazaslaba bazadobro odlazeća gr.dobro odlazeća gr.

Vrlo reaktivni u SVrlo reaktivni u SNN

reakcijireakciji

R C

O

O

C

O

R

O

C

O

RH

OH

C

O

R

jaka kiselinajaka kiselina

slaba bazaslaba bazadobro odlazeća gr.dobro odlazeća gr.

reaktivni u Sreaktivni u SNN

reakcijireakciji

RC

O

OH OHH

HOH

RC

O

OR1 R1OH

R1OH

RC

O

NH2 NH2H

NH3

slabe kiselineslabe kiselineslabe odlazeće gr.slabe odlazeće gr.slabija reaktivnostslabija reaktivnostu Su SNN reakciji reakciji

veoma jaka bazanajslabije odlazeća gr

Reakcijom nukleofilne supstitucije iz karboksilnih kiselina Reakcijom nukleofilne supstitucije iz karboksilnih kiselina dobijaju se svi njihovi derivatidobijaju se svi njihovi derivati

A.A. Reakcija je otežana zato što je Reakcija je otežana zato što je OH kao jaka baza slabo odlazeća gr.OH kao jaka baza slabo odlazeća gr. i zbog i zbog prisustva kiselog vodonikaprisustva kiselog vodonika

RC

O

O H

Nu

RC

O

O RC

O

ONuH

R C

O

O

Karboksilatni anjon neKarboksilatni anjon nemože da adira Numože da adira Nu

B.B. SSNN reakcija pospešuje se u prisustvu mineralnih kiselina reakcija pospešuje se u prisustvu mineralnih kiselina kao katalizatora kao katalizatora

Fisher-ova esterifikacija karboksilnih kiselina:Fisher-ova esterifikacija karboksilnih kiselina:

R-CR-COO

OHOHRR11OHOH++

HH22SOSO44

ili p-TsOHili p-TsOHR-CR-C

OO

OROR11

++ HHOHOH

pp-TsOH = -TsOH =

SO3H

CH3

II faII faza je adicija Nu (za je adicija Nu (RR11OHOH))

H

R C

O

OH

OR1

H

R C

O

OR1

H2O

III faza je eliminacija vodeIII faza je eliminacija vode(slaba baza dobro odlazeća (slaba baza dobro odlazeća gr.)gr.)

RC

OH

OHRC

OH

OHRC

O

OH

H

H

RC

O

OH

MehanizamMehanizam

R1OHR C

OH

OH

R1OH

RC

O

OH

SOCl2 (ili PCl5)

RC

O

Cl+ SO2 + HCl

PBr3

RC

O

Br

Dobijanje kiselinskih –halogenida (alkanDobijanje kiselinskih –halogenida (alkanoiloil-halogenida)-halogenida)

C6H5SO2OHPCl5 C6H5SO2Cl

benzensulfonska kiselina

benzensulfonil hlorid

CH3COCl

CH3CH2COCl

COCl COCl

acetil-hloridacetil-hloridetanetanoiloil-hlorid-hlorid

propanpropanoiloil-hlorid-hlorid

benzbenzoiloil-hlorid-hlorid

CC66HH55CO- benzoil gr.CO- benzoil gr.

cikloheksancikloheksankarbonil-karbonil--hlorid-hlorid

CHCH33CO- acetil gr.CO- acetil gr.

p-CH3C6H4SO2Cl

pp-toluensulfonil-hlorid-toluensulfonil-hlorid(tozil-hlorid)(tozil-hlorid)

Napiši rekciju tozil-hlorida sa etanolom u prisustvu trietilamina.Napiši rekciju tozil-hlorida sa etanolom u prisustvu trietilamina.

Reakcije alkanoil-halogenidaReakcije alkanoil-halogenida

salicilna kiselina + acetil-hlorid u prisustvu piridina.o-aminobenzoeva (antranilna kis,) + benzoil-hlorid na sobnoj temperaturi

RC

O

OH

RC

O

Cl

SOCl2

RC

O

OC2H5

C2H5OH

piridin N

H

Cl

estar estar

- HCl RC

O

NCH3

CH3NH2

U reakciji sa NHU reakciji sa NH33 i aminima i aminima nastaju amidinastaju amidi

RC

O

O

C

OR

RCOOH

+ HCl RC

O

OH

HOH

Lako hidrolizuju do kiselineLako hidrolizuju do kiseline

CH2C

CH2 C

O

OH

O

OH

300 °CO

O

O

anhidridi kiselina: dobijanje i reakcijeanhidridi kiselina: dobijanje i reakcije

C3H7C

O

Cl HOC

O

C3H7C3H7 C

O

O C

O

C3H7 8 h

Dikarboksilne kiseline koje sadrže manje od 5 C-atoma zagrevanjem Dikarboksilne kiseline koje sadrže manje od 5 C-atoma zagrevanjem spontano podležu dehidratciji i daju ciklične anhidridespontano podležu dehidratciji i daju ciklične anhidride

HO2C

CO2Hfumarna nereaguje

O

O

O

anhidrid maleinskekiseline

O

O

O

anhidrid ftalne kiseline

CH3NH2C2H5OHHOH

H3CC

O

OC2H5 H3CC

O

NCH3H3C

C

O

OH

+ CH3COOH

CH3 C

O

O C

O

CH3

+ CH3COOH

acetanhidrid

Napišite reakcija anhidrida ftalne kiselina sa : a) 1 molom metanola; b) sa NH3

uz zagrevanje, c) sa 2 mola metanola.

Metode esterifikacije karboksilnih kiselinaMetode esterifikacije karboksilnih kiselina

RCOClRCO2HSO2Cl R1OH

Et3NRCOOR1

+ Et3NH Cl

Sekvencom reakcija:Sekvencom reakcija:

H2C C

O

OH

OH

H2SO4

O O

Kod Kod i i -hidroksi kiselina vrši se intramolekulska esterifikacija i nastaju-hidroksi kiselina vrši se intramolekulska esterifikacija i nastajuciklični estri -laktoniciklični estri -laktoni

--hidroksibuterna hidroksibuterna kiselinakiselina

-butirolakton-butirolaktonIUPAC 2-oksaciklopentanonIUPAC 2-oksaciklopentanon

ppropenska kiselinaropenska kiselina(akrilna(akrilna))

metilmetil-propen-propenoatoat

CH3C OCH CH2

O

COOC2H5

eteniletenil-etan-etanoatoat((vinil-acetatvinil-acetat)) etil-cikloheksan karboksilat

H2C CH COOH

Nomenklatura estara – Nomenklatura estara – alkil-alkil-alkanalkanoatioati

H2C CH COOCH3

H3C C

O

OC2H5

H3C C

O

OH

etanska kiselinaetanska kiselina(sirćetna)(sirćetna)

etiletil-etan-etanoatoat(etil-acetat)(etil-acetat)

Reakcije estaraReakcije estara

R C

O

OCH3

R1OH,

H3CC

O

OR1 + CH3OH

R1O

transesterifikacijatransesterifikacija

CH3NH2

H3CCNCH3

O

+ CH3OH

sa aminima uz zagrevanjesa aminima uz zagrevanjenastaju amidinastaju amidi

NaOH

+ CH3OH CH3COO Na

HOH, H+

+ CH3OH CH3COOH

Hidroliza estara: a) kiselo-katalizovana (reverzibilna reakcija) Hidroliza estara: a) kiselo-katalizovana (reverzibilna reakcija) b) bazno-katalizovana (saponifikacija)b) bazno-katalizovana (saponifikacija)

HOHH

O

O H

OHOH

CO

OH

a)

1. napišite mehanizam sledeće reakcije:1. napišite mehanizam sledeće reakcije:

O OHO OHO OH

HOHH,

O O

O

H2C

CO2H

OH

O

O

O

H

H3O

R C

O

OCH3

OH R C

O

OCH3

OH

R C

O

O H

OCH3b)

R C

O

OCH3OHso kiselineso kiseline

Napišite reakcije metilcikloheksan-karboksilata sa sledećim reagensima:Napišite reakcije metilcikloheksan-karboksilata sa sledećim reagensima:a)a) Metil-aminom uz zagrevanje; b) sa izopropanolom u prisustvu i-PrOKMetil-aminom uz zagrevanje; b) sa izopropanolom u prisustvu i-PrOKc) Sa Kc) Sa K22COCO33 u smeši etanol/voda: d) sa NaOH. u smeši etanol/voda: d) sa NaOH.

Napišite koji se proizvod dobija u reakciji: Napišite koji se proizvod dobija u reakciji: -butirolaktona i -butirolaktona i 3-brompropanola u prisustvu kiseline kao katalizatora3-brompropanola u prisustvu kiseline kao katalizatora

Dobijanje amidaDobijanje amida

RC

O

OH

NH3

20 °C RC

O

O NH4

Kiselo-bazna raverzibilna reakcija Kiselo-bazna raverzibilna reakcija na hladnomna hladnom

NH3R C

OH

OH

NH2

Adicija

RC

O

NH2

HOH

Eliminacija

Termodinamički je favorizovana Termodinamički je favorizovana AEAE reakcija reakcija čiji je krajnji proizvod amidčiji je krajnji proizvod amid

2. Dikarbonske kiseline zagrevanjem u prisustvu amonijaka daju 2. Dikarbonske kiseline zagrevanjem u prisustvu amonijaka daju ciklične imideciklične imide

COOH

COOH

CH2

CH2

NH3

290 °CNH

O

O

+ H2O

sukcinimidsukcinimidćilibarna kiselinaćilibarna kiselina

3. U reakciji amonijaka (amina) sa anhidridima ili hloridima kiselina 3. U reakciji amonijaka (amina) sa anhidridima ili hloridima kiselina dobijaju se amididobijaju se amidi

CH3C

O

CH3C

O

O

CO2H

NH2

+

CO2H

NH CCH3

O

+ CH3COOH

antranilna kis.antranilna kis. NN-acetilantranilna kis.-acetilantranilna kis.

NH2

+ CH3COCl

NHCOCH3

+ HCl

C6H5NH2 + SO2Cl SO2NHC6H5 HCl

anilinanilin aacetilcetil-hlorid-hlorid acetanilidacetanilidNN-fenilacetamid-fenilacetamid

benzensulfonili-hloridbenzensulfonili-hlorid NN-fenilbenzensulfonamid-fenilbenzensulfonamid

N O

H

H2C C O

OHNH2

H2O

4. - i -amino kiseline ciklizuju do petočlanih i šestočlanih laktama

-aminobuterna kiselina-aminobuterna kiselina -butiro-butirolaktamlaktam

ciklični amidciklični amid

5. Amidi se dobijaju kiselo-katalizovanom izomerizacijom oksima 5. Amidi se dobijaju kiselo-katalizovanom izomerizacijom oksima (Beckmann-ovo premeštanje)(Beckmann-ovo premeštanje)

R1C

NOH

R2

H

HOC

NR1

R2O

C

HNR1

R2

R2C

R1

NOH

PCl5

HCl R2C

R1

NOPCl4

Vrši se migracija grupe koja je Vrši se migracija grupe koja je anti-anti-orijentisana o odnosu orijentisana o odnosu na na OH (odlazeću grupu)OH (odlazeću grupu)

R2

C

N

R1

R2

C

N

R1

HOH

R2 COH2

NR1

HR2 C

OH

NR1

R2 CO

HNR1

tautomerizacija

Napišite proizvode Beckmann-ovog premeštanja: a) benzofenonoksimaNapišite proizvode Beckmann-ovog premeštanja: a) benzofenonoksimab) ciklopentanonoksima. Šta će se dobiti baznom hidrolizom b) ciklopentanonoksima. Šta će se dobiti baznom hidrolizom ovih proizvoda?ovih proizvoda?

O NOH

NH2OHp-TsOH

H2SO4

(ili PCl5)

NOH2

C

N

H2O H2O

H

N OH N O

H

--valerolaktamvalerolaktam

Reakcije amidaReakcije amida

C

NHCH3

O

R

H3OC

OH

O

R+ NH3CH3

NaOHC

O

O

RNH2CH3 +

CH3COCl C

NCH3

O

R

OH3C

Podela, nomenklatura i neki specifični amidi:Podela, nomenklatura i neki specifični amidi:

H C

O

NH2

H C

O

N(CH3)2

formamidformamidmetanmetanamidamid

N,N-dimetilformamidN,N-dimetilformamid(DMF)(DMF)

N,NN,N-dimetilmetan-dimetilmetanamidamid

acetamidacetamidetanetanamidamid

NN-metilciklopentan--metilciklopentan-karboksamidkarboksamid

1° amid 1°3°

H3C C

O

NH2

CONHCH3

2°

H2N C

O

NH2

H2N C

O

OHH2N C

O

OC2H5

urea (karbamid) etil-karbamat(uretan)

karbaminska kiselina

diamid H2CO3 monoamid H2CO3 amid + estar

N

S

O

N

O

R

H

CO2H

H

-laktamski prsten penicilinskih antibiotika

C2H5OH

CH CH C

OH

H

H1. LiALH4 / THF

2. H3O

CH CH CO

OC2H5

Redukcija karboksilnih kiselina Redukcija karboksilnih kiselina ii njihovih derivata njihovih derivata

R C

O

OH

1. LiALH4 / THF

2. H3OR C

OH

H

H

Li Al(OH)3

NaBH4

ne reaguje

H2 /Ptne reaguje

2. redukcija estara2. redukcija estara

etiletil-3-fenilpropenoat-3-fenilpropenoat((etiletil-cinamat)-cinamat)

112233

3. redukcija amida3. redukcija amida

R C

O

NR2

1. LiALH4 / THF

2. H3OR C

H

NR2

H

H2O

N

H3C

H3C

H

O 2. H3O

1. LiALH4 / THF

N

H3C

H3C

H

H

H

R C

O

OC2H5

etari-Bu2AlH

4. Kada se redukcija vrši pomoću sterno velikih dialkilaluminijum-hidrida4. Kada se redukcija vrši pomoću sterno velikih dialkilaluminijum-hidrida alkanoil-hloridi, estri i amidi redukuju se do aldehidaalkanoil-hloridi, estri i amidi redukuju se do aldehida

R C

O

Cl

H2 /Pd BaSO4

R C

O

H

R C

O

NR2

i-Bu2AlHetar

DIBALi-Bu2AlH =

R CH

H

C

O

OH

R CH

H

C

O

NH2

4. Reakcije u kojima učestvuje 4. Reakcije u kojima učestvuje C atomC atom

Kiselost vodonika na Kiselost vodonika na -C atomu kod karbonilnih jedinjenja:-C atomu kod karbonilnih jedinjenja:

pKa ~ 25pKa ~ 25 pKa ~ 4 - 5pKa ~ 4 - 5 pKa ~ 30pKa ~ 30 pKa ~ 22pKa ~ 22

RCH2CO

O

RCH2CO

ORCH2C

O

N

RCH2CO

NH H

B B

Ne enolizuju: sa bazama nastaju karboksilatni i amidatni anjonNe enolizuju: sa bazama nastaju karboksilatni i amidatni anjon

RCCH3

O

CO

NR2

CH2RCO

OR1

CH2R

pKa ~ 19 - 21pKa ~ 25 pKa ~ 30

CO

H

CH2RCO

Cl

CH2RCH2 CO

OEtCH3C

O

Keto-estriKeto-estri

pKa ~ 15pKa ~ 11pKa ~ 16 -18

U baznoj sredini grade enolatne anjone

CO

OR1

CH2RR1O

CO

OR1

CHR CO

OR1CHR

CO

OH

CH2R + X2 P C

O

OH

CHR

X

+ HXkatalitickakolicina

Hell- Volhardt-Zelinsky reakcija – halogenovanje karboksilnih kiselina

X2 = Cl2, Br2

P + Br2 PBr3

CO

OH

CH2RBr2 / P

[PBr3]C

O

Br

CH2R

Br2

HBrC

O

Br

CHR

Br

RCH2COOHC

O

OH

CHR

Br

RCH2COBr

Za razliku od kiseline može da enolizuje

COH

Br

CHR

CO

OH

CHR

Br

NaCN NaOH / H2O

NH3. H2ONaNO2

CO

OH

CHR

OH

CO

OH

CHR

NH2

CO

OH

CHR

NO2

osnova za dobijanje nitroalkanajer lako dekarboksiluju

CO

OH

CHR

CN

5. dekarboksilovanje

Br2RBr CO2 AgBrRCOO Ag

Hunsdiecker-ovo dekarboksilovanje

R CO Ag

OR C

O

O

Br

Br2

AgBr

hipobromitni estar

R CO

OR C

O

O

Br

R CO

O

R + CO2RCOOBr

RBr + RCOO

karboksilni radikal

Dekarboksilovanje se lako vrši kada se u -položaju nalazi grupa sa(-R) efektom (-COR, -COOH, -NO2)

N

OH

O

CCO

H HO

CO2 N

CH2

O

OH

CH3NO2

nitrometan

Dekarboksilovanje se lako vrši kada se u -položaju nalazi grupa sa(-R) efektom (-COR, -COOH, -NO2)

N

OH

O

CCO

H HO

CO2 N

CH2

O

OH

CH3NO2

nitrometan

C

O

NC2H5 HOHC

O

OH

NH C2H5

CO2C2H5NH2CO N C2H5

etil-izocijanatN-etilkarbaminskakiselina

Reakcije estara u kojima učestvuje -C-atom

Claisen-ova kondenzacija

-ketoestar

2 RCH2COOC2H5 RCH2CCHCOOC2H5

O

R

NaOC2H5

katalit. kol.

CH3COOC2H5NaOEt

CH2 CO

OC2H5

CH2 CO

OC2H5

EtOHNa

I faza –stvaranje estarskog enolatnog anjona

II faza – nukleofilni napad na drugi molekul estra

CH2 CO

OC2H5

CH3 CO

OC2H5

CH3 C

O

OC2H5

CH2COOC2H5

CH3 C

O

CH2COOC2H5

C2H5O

etil-3-oksobutanoat(acetsirćetni estar)

III faza – eliminacija etoksida

Ukrštena Claisen-ova kondenzacija

C OEt

O

H3CCOOC2H5NaOEt

CH2COOC2H5C

O

EtOH

etil-benzoil-acetat

Napišite reakcije: a) metil-formijata i metil-acetata u prisustvu NaOMeb) dietil-oksalata i etil-acetata u prisustvu NaOEt

CH CO2EtC

OOEt

EtO2C(CH2)4CO2Et Natoluen

Intramolekulska Claisen-ova kondenzacija

CCH

O OEt

CO2Et

CO2Et

O

etil-2-oksociklopentan-karboksilat