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Pharmakokinetikausgewählter
Antiinfektivaunter
sustainedlow-efficiencydialysis(SLED)-amBeispielvonMeropenemundCeftazidim
DISSERTATION
zurErlangungdesDoktorgrades
anderFakultätfür
Mathematik,InformatikundNaturwissenschaften,
FachbereichChemie
derUniversitätHamburg
vorgelegtvon
CHRISTINAKÖNIG
30.November2016
Diese Arbeit entstand in der Zeit von April 2012 bis Juli 2016 in Zusammenarbeit mit der
Klinikapotheke und der Klinik für Intensivmedizin des Universitätsklinikums Hamburg-
Eppendorf.
DANKSAGUNG
AllenvorandankeichmeinenEltern,dieimmeranmichgeglaubtundmichunterstützthaben-
DankefürEuerVertrauen!BesondererDankgiltauchDr.ClaudiaLangebrake,diedieseArbeit
insLebengerufenundmirdieMöglichkeitgegebenhatmichmitihrzuentfalten.Danke,dassdu
mirjederzeitalsDoktormutterhelfendzurSeitestandest.FürdieerfolgreicheKooperationmit
derKlinkfürIntensivmedizindesUKEdankeichProf.Dr.StefanKlugeundDr.StephanBraune.
Besonders den Studienschwestern Birgit Füllekrug und Brigitte Singer, sowie allen
Studienärzten danke ich für Eure Ausdauer und Motivation. Auch meinen Mitdoktoranden
möchte ich für die konstruktiven Gespräche, Ratschläge und Gesellschaft an langen Tagen im
Labor danken. Meinen Freunden danke ich für das Verständnis, das sie während dieser Zeit
aufgebrachthaben- ichhabeEuchnichtvergessen!AußergewöhnlicherDankgehtauchanDr.
OttoR.Frey,AnkaC.RöhrundDr.WiltrudProbst,dieeinem inkniffeligenSituationen immer
mitRatundTatzurSeitestehen-ichdankeEuch!
Publikationsliste
V
Publikationsliste
Paper
• König,C.,StephanBraune,S.,Roberts,J.A.,Nierhaus,A.,Steinmetz,O.M.,Baehr,M.,Frey,O.R.,Langebrake,C.,StefanKluge,S.
“Populationpharmacokineticsanddosingsimulationsofceftazidimeincriticallyillpatientsreceivingsustainedlow-efficiencydialysis”,underreviewatJAC
• KluppE-M,BothA,BelmarCamposC,BüttnerH,KönigC,ChristopeitM,etal.
“Tedizolid susceptibility in linezolid- and vancomycin-resistant Enterococcus faecium iso-lates";EuropeanJournalofClinicalMicrobiology&InfectiousDiseases,2016Aug
Kongressbeiträge
• König,C.,Braune,S.,Roberts,J.A.,Nierhaus,A.,Steinmetz,O.M.,Baehr,M.,Langebrake,C.,
Kluge,S.
„MeropenemPharmakokinetikbeikritischkrankenPatientenuntersustainedlow-efficiency
dialysis(SLED)“,DGIIN,Berlin,2016
• König,C.,Braune,S.,Steinmetz,O.M.,Baehr,M.,Roberts,J.A.,Kluge,S.,Langebrake,C.
“TheEffectofSustainedLow-EfficiencyDialysisonMeropenemPharmacokineticsintheCri-
ticallyIll”,InterscienceConferenceofAntimicrobialAgentsandChemotherapy,SanDiego,
2015
• König,C.,Roehr,A.C.,Frey,O.R.,Fuchs,T.,Köberer,A.,Kluge,S.,Braune,S.,Nierhaus,A.,
Wichmann,D.,Langebrake,C.,Brinkmann,A.
“Adsorptivecapacityofanovelcytokinefilterformeropenemandciprofloxacin”,27thEu-
ropeanSocietyofIntensiveCareMedicine,Barcelona,Spain,2014
• König,C.,Roehr,A.C.,Frey,O.R.,Köberer,A.,Nierhaus,A.,Langebrake,C.,Kluge,S.,Brink-
mann,A.
“Completeinvitroadsorptionofanti-infectivedrugstoanextracorporealcytokinefilter”,
24thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases,Barcelona,Spain,
2014
• König,C.,Braune,S.,Kluge,S.,Baehr,M.,Langebrake,C.
Publikationsliste
VI
“PharmakokinetikausgewählterAntiinfektivauntersustainedlow-efficiencydialysis”,
38.WissenschaftlicherKongressundMitgliederversammlungderADKA,Dresden,2013
• König,C.,Roehr,A.,Frey,O.,Preisenberger,J.,Helbig,S.,Baehr,M.,Langebrake,C.,Brink-
mann,A.
“In-vitroDialysierbarkeitantiinfektiverArzneistoffeuntersustainedlow-efficiencydialysis”,
15.HauptstadtkongressderDGAIfürAnästhesiologieundIntensivtherapie,Berlin,2013
Buchbeitrag
• Brinkman,A.,Roehr,A.C.,Köberer,A.,Fuchs,T.,Preisenberger,J.,Helbig,S.,König,C.,Frey,
O.R.
“TherapeutischesDrugMonitoringundindividualisierteDosierungvonß-Laktam-
AntibiotikabeiIntensivpatienten”,in:LoseblattsammlungIntensivmedizin.Ecomed,pp.
VIII–6.31–18,2015
Inhaltsverzeichnis
VII
INHALTSVERZEICHNIS
Publikationsliste.............................................................................................................................................VINHALTSVERZEICHNIS......................................................................................................................................VIIABKÜRZUNGSVERZEICHNIS..............................................................................................................................11ABBILDUNGSVERZEICHNIS...............................................................................................................................13TABELLENVERZEICHNIS....................................................................................................................................15ZUSAMMENFASSUNG.........................................................................................................................................16ABSTRACT.........................................................................................................................................................181 Einleitung................................................................................................................................................201.1 Infektionen.........................................................................................................................................................211.1.1 AntibiotischeTherapie................................................................................................................................211.1.2 SpezielleAspektederPharmakokinetikinkritischkrankenPatienten................................221.2 AkutesNierenversagen.................................................................................................................................231.2.1 Ursachen,Formen,Risiken........................................................................................................................241.2.2 IndikationenfüreinNierenersatzverfahren.....................................................................................251.3 Nierenersatzverfahren..................................................................................................................................261.3.1 FormenderNierenersatztherapie.........................................................................................................261.3.1.1 PhysikalischeProzesse.........................................................................................................................................................261.3.1.1.1 Diffusion............................................................................................................................................................................261.3.1.1.2 Konvektion.......................................................................................................................................................................271.3.1.2 KontinuierlicheNierenersatzverfahren(CRRT).......................................................................................................281.3.1.2.1 KontinuierlichevenovenöseHämodialyse(CVVHD).....................................................................................281.3.1.2.2 KontinuierlichevenovenöseHämofiltration(CVVH)....................................................................................281.3.1.2.3 KontinuierlichevenovenöseHämodialfiltration(CVVHDF).......................................................................291.3.1.3 IntermittierendeNierenersatzverfahren(IRRT)......................................................................................................291.3.2 Sustainedlow-efficiencydialysis(SLED)&extendeddailydialysis(EDD)..........................301.3.2.1 WiewirdeineSLEDdurchgeführt?.................................................................................................................................301.3.3 Hämodialysefilter..........................................................................................................................................311.3.4 EinflussderRRTaufdiePharmakokinetikvonAntiinfektiva...................................................331.4 PharmakodynamikvonMeropenemundCeftazidim......................................................................361.5 PharmakokinetikvonMeropenemundCeftazidim..........................................................................381.6 PK/PD-KorrelationvonMeropenemundCeftazidim......................................................................391.7 PopulationspharmakokinetischeDatenanalyse.................................................................................402 Zielsetzung.............................................................................................................................................423 Methoden................................................................................................................................................433.1 EvaluierungdergeeignetenzuuntersuchendenAntibiotika.......................................................433.2 In-vitro-DialysierbarkeitantiinfektiverSubstanzenunterSLED...............................................433.2.1 Versuchsaufbau..............................................................................................................................................433.3 KlinischeStudie:PharmakokinetikausgewählterAntiinfektivaunterSLED........................443.3.1 Studiendesign..................................................................................................................................................443.3.2 Fallzahl..............................................................................................................................................................443.3.3 Ein-undAusschlusskriterien....................................................................................................................443.3.4 PrimärerEndpunkt......................................................................................................................................453.3.5 SekundäreEndpunkte.................................................................................................................................453.3.6 Proben-/Blutentnahmen............................................................................................................................453.4 Datenerhebung.................................................................................................................................................463.4.1 DemographischeDaten..............................................................................................................................46
Inhaltsverzeichnis
VIII
3.4.2 Simplifiedacutephysiologyscore(SAPSII)......................................................................................463.4.3 Sequentialorganfailureassessmentscore(SOFA)........................................................................473.4.4 Dialyseparameter.........................................................................................................................................473.4.5 ApplikationszeitenderAntibiotika.......................................................................................................483.4.6 Laborparameter............................................................................................................................................483.5 Meropenem-undCeftazidim-Analytik...................................................................................................483.5.1 HighPerformanceLiquidChromatography(HPLC).....................................................................483.5.2 InternerStandard.........................................................................................................................................503.5.3 Probenaufbereitung.....................................................................................................................................513.5.4 Auswertung......................................................................................................................................................513.6 HPLC-Methodenvalidierung........................................................................................................................513.6.1 Identifizierung................................................................................................................................................513.6.2 Linearität..........................................................................................................................................................523.6.3 Auflösung..........................................................................................................................................................523.6.4 Präzision...........................................................................................................................................................533.6.4.1 Messpräzision...........................................................................................................................................................................533.6.4.2 Methodenpräzision................................................................................................................................................................533.6.4.2.1 Intraday-Präzision........................................................................................................................................................543.6.4.2.2 Interday-Präzision........................................................................................................................................................543.6.5 Richtigkeit........................................................................................................................................................543.6.6 Selektivität.......................................................................................................................................................543.6.7 Wiederfindungsrate.....................................................................................................................................553.6.8 Nachweis-undBestimmungsgrenzen..................................................................................................553.6.8.1 Nachweisgrenze.......................................................................................................................................................................563.6.8.2 Bestimmungsgrenze..............................................................................................................................................................563.6.9 Stabilität...........................................................................................................................................................563.6.9.1 Langzeitstabilität.....................................................................................................................................................................563.6.9.2 Kurzzeitstabilität.....................................................................................................................................................................573.6.9.3 Gefrier-Tau-Stabilität............................................................................................................................................................573.7 PopulationspharmakokinetischeAuswertung...................................................................................583.7.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodell...............................................................................583.7.2 Restfehlermodelle.........................................................................................................................................583.7.3 Identifikation,BewertungundUmgangmitAusreißern.............................................................593.7.4 Modelldiagnostik...........................................................................................................................................593.7.4.1 Korrelationskoeffizient.........................................................................................................................................................593.7.4.2 Log-likelihood...........................................................................................................................................................................603.7.4.3 VisuelleInspektionderGraphik.......................................................................................................................................603.7.4.3.1 BeobachteteMesswerte(Obs)vs.Populationsvorhersage(popPRED)................................................603.7.4.3.2 BeobachteteMesswerte(Obs)vs.individuelleVorhersage(indPRED)................................................603.7.4.3.3 VisualPredictiveCheck(VPC).................................................................................................................................613.7.4.3.4 GewichteteResiduen...................................................................................................................................................613.7.5 Kovariablen.....................................................................................................................................................623.7.6 Monte-Carlo-Simulationen.......................................................................................................................633.7.7 Probabilityoftargetattainment............................................................................................................633.7.8 Fractionatetargetattainment................................................................................................................644 Ergebnisse..............................................................................................................................................654.1 ErgebnisderEvaluierunggeeigneterAntiobiotika..........................................................................654.2 Ergebnisin-vitro-Versuch............................................................................................................................654.3 HPLCValidierung.............................................................................................................................................664.3.1 IdentifizierungderAnalytenundRetentionszeit............................................................................664.3.2 Linearität..........................................................................................................................................................674.3.3 Auflösung..........................................................................................................................................................684.3.4 Messpräzision.................................................................................................................................................694.3.5 Intraday-Präzision.......................................................................................................................................714.3.6 Interday-Präzision........................................................................................................................................72
Inhaltsverzeichnis
IX
4.3.7 Richtigkeit........................................................................................................................................................734.3.8 Wiederfindungsrate.....................................................................................................................................744.3.9 Bestimmungsgrenze....................................................................................................................................754.3.10 Nachweisgrenze.............................................................................................................................................764.3.11 Langzeitstabilität..........................................................................................................................................774.3.12 Gefrier-Tau-Zyklen.......................................................................................................................................784.4 Studienpopulation...........................................................................................................................................794.4.1 Patientencharakteristika..........................................................................................................................794.4.2 ScoresundLaborparameter....................................................................................................................814.4.3 Dialyseeinstellungen....................................................................................................................................834.4.4 Plasmakonzentrationen.............................................................................................................................834.4.4.1 Plasmakonzentrationenvs.EUCAST-Breakpoints...................................................................................................844.5 PopulationspharmakokinetischeAuswertungMeropenem.........................................................854.5.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodel.................................................................................854.5.2 EntwicklungdesKovariablenmodellsfürMeropenem.................................................................864.5.3 Modelldiagnostik...........................................................................................................................................894.5.3.1 Obsvs.popPREDPlotsfürMeropenem........................................................................................................................894.5.3.2 Obsvs.IndPREDPlotsfürMeropenem.........................................................................................................................904.5.3.3 VisualPredictiveCheckdesMeropenem-Modells....................................................................................................914.5.3.4 GewichteteResiduenvs.individuellvorhergesagteMeropenem-Konzentrationen.................................924.5.3.5 GewichteteResiduenvs.ZeitfürdasMeropenem-Modell....................................................................................934.5.4 FinalesModell.................................................................................................................................................944.5.5 ProbabilityoftargetattainmentverschiedenerMeropenem-Dosierungen........................954.5.6 FractionatetargetattainmentverschiedenerMeropenem-Dosierungen............................994.6 PopulationspharmakokinetischeAuswertungCeftazidim..........................................................1004.6.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodell............................................................................1004.6.2 EntwicklungdesKovariablenmodell.................................................................................................1014.6.3 Modelldiagnostik........................................................................................................................................1034.6.3.1 Obsvs.popPREDPlotsfürCeftazidim........................................................................................................................1034.6.3.2 Obsvs.indPREDPlotsfürCeftazidim..........................................................................................................................1044.6.3.3 VisualPredictiveCheckdesCeftazidim-Modells....................................................................................................1054.6.3.4 GewichteteResiduenvs.individuellvorhergesagteCeftazidim-Konzentrationen.................................1064.6.3.5 GewichteteResiduenvs.ZeitfürdasCeftazidim-Modell....................................................................................1074.6.4 FinalesModell..............................................................................................................................................1084.6.5 ProbabilityoftargetattainmentfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen..................1084.6.6 FractionatetargetattainmentfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen......................1115 Diskussion............................................................................................................................................1115.1 In-vitro-Versuch.............................................................................................................................................1125.2 Studiendesign..................................................................................................................................................1125.3 Studienpopulation.........................................................................................................................................1135.4 Dialyse................................................................................................................................................................1145.5 Probenentnahmen.........................................................................................................................................1155.6 HPLC-Methode................................................................................................................................................1155.7 PopulationspharmakokinetischeAnalyse..........................................................................................1175.7.1 PopulationspharmakokinetischesModellfürMeropenem......................................................1175.7.2 PopulationspharmakokinetischesModellfürCeftazidim........................................................1195.8 PopulationspharmakokinetischeParameter.....................................................................................1205.8.1 PharmakokinetischeParameterfürCeftazidimundMeropenem........................................1205.9 Probabilityoftargetattainment&fractionatetargetattainment............................................1225.10 WeitereLimitationenderStudie.............................................................................................................1246 Ausblick.................................................................................................................................................127Literaturverzeichnis................................................................................................................................128Anlagen.........................................................................................................................................................142
Inhaltsverzeichnis
X
B.Materialien..............................................................................................................................................144C.HPLCReagenzien..................................................................................................................................145D.EthikvotumderÄrztekammerHamburg.....................................................................................147E.EidesstattlicheVersicherung............................................................................................................150
Abkürzungsverzeichnis
11
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
A
AKIN =engl.:acuteKidneyInjuryNetwork
ANV =akutesNierenversagen
B
BFR =Blutflussrate
CNV =chronischesNierenversagen
ALAT =Alanin-Aminotransferase
ASAT =Aspartat-Aminotransferase
C
CEF =Ceftazidim
CL =Clearance
CLSI =ClinicalandLaboratoryStandards
Institute
CNV =chronischesNierenversagen
CRP =C-reaktivesProtein
CRRT =kontinuierlicheNierenersatztherapie
(engl.:continuousrenalreplacement
therapy)
CVVH =kontinuierlicheveno-venöse
Hämofiltration
CVVHD =kontinuierlicheveno-venöse
Hämodialyse
CVVHDF=kontinuierlicheveno-venöse
Hämodiafiltration
D
DFR =Dialysatflussrate
E
EDD =ExtendedDaillyDialysis
ESRD =terminalesNierenversagen
(engl.:endstagerenaldysfunction)
EUCAST=EuropeanCommitteeon
AntimicrobialSusceptibilityTesting
eGFR =geschätzteglomeruläreFiltrationsrate
(engl.:estimatedGFR)
F
F =FreieFraktion
FCS =FetalesKälberserum
FDA =FoodandDrugAdministration(USA)
FiO2 =inspiratorischeSauerstoffkonzentration
fT>MHK =ZeitoberhalbderMHK
FTA =Wahrscheinlichkeitdasvorgegebene
pharmakodynamischeZielinnerhalbeiner
Erreger-Populationzuerreichen
(engl.:fractionatetargetattainment)
G
GGT =Gamma-Glutamyltransferase
GTFCh =GesellschaftfürToxikologischeund
ForensischeChemie
H
H2O =Wasser
I
ICU =Intensivstation
(engl.:intensivecareunit)
IndPred=individuellvorhergesagte
Konzentrationen
(engl.:individualpredicted)
IHD =IntermittierendeHämodialyse
K
KIM =KlinikfürIntensivmedizin
L
LLoQ =Bestimmungsgrenze
(engl.:lowerlimitofquantification)
LOD =Nachweisgrenze
(engl.:lowerlimitofdetection)
LOS =Verweildauer
(engl.:lengthofstay)
M
mAU =milliabsorbanceunits
MER =Meropenem
MeOH =Methanol
MHK =minimaleHemmkonzentration
N
NI =NosokomialeInfektion
Abkürzungsverzeichnis
12
0
Obs =beobachteteKonzentrationen
(engl.:observed)
P
PaO2 =arteriellerSauerstoffpartialdruck
PB =Plasmaeiweißbindung
PBP =Penicillin-bindendes-Protein
PCT =Procalcitonin
PK/PD =Pharmakokine-
tisch/pharmakodymamisch
PIRRT =verlängerteintermittierendeNierener-
satztherapie
(engl.:prolongedintermittentrenal
replacementtherapy)
popPK =Poupulationspharmakokinetik
PopPred=fürdiePopulationvorhergesagte
Konzentrationen
(engl.:populationpredicted)
PTA =Wahrscheinlichkeitdasgegebenephar-
makodynamischeZielzuerreichen
(engl.:probabilityoftargetattainment)
R
RP =Umkrehphase
(engl.:reversephase)
Rs =chromatographischeAuflösung
(engl.:resolution)
RRT =Nierenersatzverfahren
(engl.:renalreplacementtherapy)
RT =Raumtemperatur
S
SLED =engl.:sustainedlow-efficiencydialysis
SAPSII =engl.:simplyfiedacutephysiologyscore
S/N =Signal/Rausch-Verhältnis
SOFA =engl.:sequentialorganfailureassessment
T
t1/2 =Halbwertszeit
U
UFR =Ultrafiltrationsrate
V
Vd =Verteilungsvolumen
VPC =engl:visualpredictivecheck
W
WRES =gewichteteResiduen
(engl.:weightedresiduals)
Z
ZNS =ZentralesNervensystem
ZVK =ZentralerVenenkatheter
Abbildungsverzeichnis
13
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abbildung1:EinflussfaktorenaufdiePharmakokinetikbeimIntensivpatienten...................................................23
Abbildung2:KonvektionundDiffusion.....................................................................................................................................27
Abbildung3:AufbaudesGenius®-Systems...............................................................................................................................31
Abbildung4:CeftazidimStrukturformel....................................................................................................................................37
Abbildung5:MeropenemStrukturformel.................................................................................................................................37
Abbildung6:in-vitro-Versuchsaufbau.........................................................................................................................................44
Abbildung7:Chromatogramm.......................................................................................................................................................66
Abbildung8:ChromatogrammFCS(Leerserum)...................................................................................................................66
Abbildung9:LinearitätderCeftazidimundMeropenemHPLC-Methode...................................................................68
Abbildung10:LangzeitstabilitätvonCeftazidimundMeropenembei-70°C...........................................................77
Abbildung11:Gefrier-Tau-StabilitätvonCeftazidimundMeropenem........................................................................78
Abbildung12:Ein-Kompartiment-Modell.................................................................................................................................86
Abbildung13:Zwei-Kompartiment-Modell..............................................................................................................................86
Abbildung14:populationsvorhergesagtevs.gemesseneMeropenem-Konzentration.........................................89
Abbildung15:individuellvorhergesagtevs.gemesseneMeropenem-Konzentration..........................................90
Abbildung16:VisualPredictiveCheckdesMeropenem-Modells....................................................................................91
Abbildung17:WRESvs.individuellvorhergesagteMeropenem-Konzentration....................................................92
Abbildung18:WRESfürMeropenem-Konzentrationenvs.Zeit.....................................................................................93
Abbildung19:40%fT>MICPTAverschiedenerMeropenem-DosierungenbeiunterschiedlicherRD...........96
Abbildung20:100%fT>MICPTAverschiedenerMeropenem-DosierungenbeiunterschiedlicherRD.........98
Abbildung21:populationsvorhergesagtevs.gemesseneCeftazidim-Konzentration.........................................103
Abbildung22:individuellvorhergesagtevs.gemesseneCeftazidimKonzentration...........................................104
Abbildungsverzeichnis
14
Abbildung23:VisualPredictiveCheckdesCeftazidim-Modells....................................................................................105
Abbildung24:WRESvs.individuellvorhergesagtCeftazidim-Konzentrationen.................................................106
Abbildung25:WRESfürCeftazidim-Konzentrationenvs.Zeit.....................................................................................107
Abbildung26.PTAfür50und100%fT>MHKfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen.............................109
Abbildung27:PTAvon1000mgCeftazidimq8hfür70,85und110kgKörpergewicht................................110
Tabellenverzeichnis
15
TABELLENVERZEICHNIS
Tabelle1:SchweregradedesakutenNierenversagensnachAcuteKidneyInjuryNetworkKriterien.............24
Tabelle2:LeistungskriterienFX60®-Filter..............................................................................................................................32
Tabelle3:EffektivitätverschiedenerNierenersatzverfahren..........................................................................................33
Tabelle4:DosisempfehlungenfürMeropenemundCeftazidimunterverschiedenenRRT...............................35
Tabelle5:PharmakokinetischeParametervonCeftazidimundMeropenem...........................................................38
Tabelle6:AusgewählteMHK-BreakpointsfürCeftazidimundMeropenem(EUCAST)........................................39
Tabelle7:Simplifiedacutephysiologyscore(SAPS)II-Parameter................................................................................46
Tabelle8:Sequentialorganfailureassessment(SOFA)Score-Parameter.................................................................47
Tabelle9:Gradientenelution...........................................................................................................................................................50
Tabelle10:Ergebnissein-vitro-DialysierbarkeitvonAntiinfektivaunterSLED......................................................65
Tabelle11:LinearitätderMeropenemundCeftazidimHPLC-Methode......................................................................67
Tabelle12:MesspräzisionCeftazidim.........................................................................................................................................69
Tabelle13:MesspräzisionMeropenem......................................................................................................................................70
Tabelle14:Intraday-Präzision.......................................................................................................................................................71
Tabelle15:Interday-Präzision.......................................................................................................................................................72
Tabelle16:Richtigkeit........................................................................................................................................................................73
Tabelle17:WiederfindungsrateCeftazidim.............................................................................................................................74
Tabelle18:WiederfindungsrateMeropenem..........................................................................................................................74
Tabelle19:Bestimmungsgrenze....................................................................................................................................................75
Tabelle20:Nachweisgrenze............................................................................................................................................................76
Tabelle21:LangzeitstabilitätvonCeftazidimundMeropenembei-70°C.................................................................77
Tabelle22:Gefrier-Tau-Stabilität..................................................................................................................................................78
Tabellenverzeichnis
16
Tabelle23:Patientencharakteristika...........................................................................................................................................80
Tabelle24:MikrobiologischeBefunde........................................................................................................................................81
Tabelle25:OrganfunktionundKrankheitsschwere.............................................................................................................82
Tabelle26:Dialyseparameter.........................................................................................................................................................83
Tabelle27:KorrelationskoeffizientendervorhergesagtenParametervs.potentiellerKovariablen.............87
Tabelle28:Goodness-of-fitParameterfürdiegetestetenMeropenem-Modelle.......................................................88
Tabelle29:popPK-ParameterdesfinalenModellsfürMeropenem..............................................................................94
Tabelle30: FTAvonMeropenemgegendieP.aeruginosaMHK-VerteilungbisMHK<2mg/l (gerichteteTherapie)......................................................................................................................................................................................99
Tabelle31:FTAvonMeropenemgegendiegesamteP.aeruginosa-Population(empirischeTherapie).......99
Tabelle32:KorrelationskoeffizientendervorhergesagtenParametervs.Kovariablen fürdasCeftazidim-Modell.........................................................................................................................................................................................101
Tabelle33:Goodness-of-fitfürdiegetestetenCeftazidim-Modelle..............................................................................102
Tabelle34:FTAfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen...........................................................................................111
Zusammenfassung
16
ZUSAMMENFASSUNG
EinNierenersatzverfahren(RRT)istfürdieBehandlungdesakutenNierenversagensdieeinzige
MöglichkeitdenFunktionsausfallderNierez.B. imRahmeneinerschwerenInfektionzuerset-
zen.TrotzverbesserterRRT-Technikenwiez.B.dersustainedlow-efficiencydialysis(SLED)als
HybridtechnikzwischenkontinuierlicherundintermittierenderRRTistdieMortalitätundMor-
bidität insbesondere bei septischen Patienten weiterhin hoch. In diesem Rahmen kommt der
Effektivität der antibiotischen Therapie eine immense Bedeutung zu. Jedoch gibt es bis heute
keinenKonsensüberdieadäquateDosierungvonAntibiotikabeimseptischenIntensivpatienten
unterSLED.
InderhiervorliegendenArbeitwurde ineinermonozentrischen,prospektivenBeobachtungs-
studiederEffektderSLEDaufdiePharmakokinetikvonCeftazidimundMeropenembeimInten-
sivpatientenuntersucht.EserfolgteeineUntersuchungan16bzw.19Patientendieaufgrund
verschiedener Infektionen imZeitraumzwischen Juni2013undDezember2014aufeinerder
Intensivstationen des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) mit Ceftazidim oder
MeropenemunterSLEDbehandeltwurden.DabeiwurdenandreiaufeinanderfolgendenTagen
unterSLEDMeropenem-undCeftazidim-KonzentrationenimBlutbestimmtumeinpharmako-
kinetischesProfilzuerstellen.DieMessungenerfolgtenmiteinereigenshierfüretabliertenund
validiertenHighPerformanceLiquidChromatographie(HPLC)MethodemitUV-Detektion.
Als populationspharmakokinetisches Modell eignete sich ein Zwei-Kompartiment-Modell am
besten um die Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe vorauszusagen. Dialysat- und Blutflussrate
zeigten in beidenModellen keinen Effekt auf die Clearance (CL) unter SLED. BeiMeropenem
führtedieRestdiurese (RD) alsKovariable fürdieCLohneDialyse zu einerVerbesserungder
Vorhersage. Auf Basis dieserModellewurdenMonte-Carlo-Simulationen verschiedenerDosie-
rungsregime und einer 5-6stündigen SLED ausgeführt. Die Probability of Target Attainment
(PTA)unddasFractionalTargetAttainment (FTA)wurdenunterAnnahmedespharmakokine-
tisch/-dynamischen Ziels (PK/PD) von 40% für Meropenem und 50% für Ceftazidim bzw.
100%fT>MHKberechnet.FürMeropenemwurdendieDosierungenunterBerücksichtigungder
RDuntersucht.Hierbei ist eineDosisvon500mgalle8hüberalleRD-Bereiche (0-300ml/d),
miteinerPTA>90%undeinerminimalenHemmkonzentration(MHK)von2mg/lausreichend,
um das konservative Ziel von 40%fT>MHK zu erreichen. Für das Ziel 100%fT>MHK werden
500mgalle8h(RD0ml/h)bzw.2000mgalle8h(RD300ml/d)benötigtumeinePTA>90%
zu erreichen.UnterBerücksichtigungderMHK-Verteilung fürMeropenem-sensiblePseudomo-
nasaeruginosa und einerMHK von 2mg/l ergibt sich die FTA. Für das konservative Ziel von
Zusammenfassung
17
40%fT>MHKerscheinteineDosisvon500mgalle8-12hüberalleRD(0-300ml/d)ausreichend
umMeropenem-sensiblePseudomonasaeruginosazubehandeln.FürdasZiel100%fT>MHKsoll-
te eine Dosis von 2000mg alle 8h gewählt werden um auch Patienten mit einer RD von
300ml/dadäquatzubehandeln.
FürCeftazidimkonntegezeigtwerden,dass für einePTA>90%bei einemkonservativenZiel
von50%fT>MHKeineDosisvon1000mgCeftazidimalle8-12hausreichendist.FürdasZielvon
100%fT>MHK sollte eine Dosis von 2000mg alle 8-12h gewählt werden. Unter Berücksichti-
gungderMHK-VerteilungfürPseudomonasaeruginosaundeinerMHKvon8mg/lergibtsichdie
FTA.Hier erscheint eineDosis von500mg alle 8h für das Ziel von50%fT>MHK ausreichend.
WirdeinZielvon100%fT>MHKangestrebtsosind1000mgalle12hausreichend.
DashieruntersuchtePatientengruppe istmit n=16undn=19dasbishergrößteuntersuchte
KollektivunterderAnwendungvonSLED.FürdashieruntersuchteKollektivunddie imUKE
angewendeten SLED-Parameter zeigte sich, dass je nach angestrebtem PK/PD-Ziel geringere
Dosierungen als bisher angenommen nötig sind um adäquate Plasmaspiegel vonMeropenem
undCeftazidimunterSLEDzugewährleisten.Zukünftigbedarfesgrößerer,homogenerStudien
mitdefiniertenSLED-ParameternumdenEinflussderSLEDbzw.dergewähltenFlussratenauf
dieCLvonMeropenemundCeftazidimgenauerzuquantifizieren.Darüberhinausgilteszuklä-
renwelchesPK/PD-ZielimkritischKrankenanzustrebenist,umdasOutcomeseptischerPatien-
tenimANVunterSLEDzuverbessern. ImHinblickdaraufsollte imnächstenSchritteinthera-
peutischesDrugMonitoring(TDM)etabliertwerdenumaktuelleDosierungsstrategienzuprü-
fenunddieTherapieindividuellanzupassen.
Abstract
18
ABSTRACT
Inparticularinpatientswithlife-threateninginfections,renalreplacementtherapies(RRT)are
theonlywaytocoverthelackofrenalfunctioninacutekidneyinjury(AKI).However,mortality
andmorbidityinthosepatientsstillremainshigh,eventhoughRRTtechniqueshaveimproved
withthedevelopmentofnewmethods,likesustainedlow-efficiencydialysis(SLED)whichwas
thoughttobeahybridmethodbetweencontinuousandintermittentRRT.Incriticallyillseptic
patients,especiallywithAKI,antibiotic therapy is crucial topatientoutcomeandsurvival.De-
spitethat,todaythereisstillnoconsensusforappropriateantibioticdosingincriticallyillseptic
patientsundergoingSLED.
This work presents a prospective, monocentric, observational trial investigating the effect of
SLED on the pharmacokinetics of meropenem and ceftazidime in critically ill septic patients.
Sixteen and nineteen patients receivingmeropenem and/or ceftazidime under SLEDwere re-
cruitedbetweenJune2013andDecember2014atintensivecareunitsoftheUniversityMedical
Centre Hamburg-Eppendorf (UKE), Germany. Blood samples of meropenem and ceftazidime
weretakenonthreeconsecutivedaysofSLEDtobuildapharmacokineticprofile.Drugconcen-
trations were measured by a specifically developed and validated High Performance Liquid
Chromatography(HPLC)methodwithUV-detection.
A two-compartment population pharmacokinetic model was best to describe the plasma-
concentration-time-curves formeropenem and ceftazidime. Dialysate- and blood-flow did not
affectthemodelregardingtheclearance(CL)ofbothsubstancesunderSLED.However,residual
diuresis(RD)wasdetectedasacovariateonnon-dialysisCLwithimprovementofthemodelfit.
Monte Carlo simulations were performed for several dosage regimens and SLED duration of
5-6h.Probabilityof targetattainmentandfractional targetattainmentwereperformedonthe
basisofaminimalinhibitoryconcentration(MIC)of2or8mg/lformeropenemandceftazidime,
respectively choosing a pharmacokinetic/-dynamic (PK/PD) target of 40, 50 or 100%fT>MIC.
MeropenemdosagesweretestedaccordinglytotheRD.Therefore,500mgq8hisadequateto
achieve the conservative targetwith anMICof 2mg/lwhile covering thewholeRD range (0-
300ml/d).For100%fT>MIC500mgq8h(RD0ml/h)or2000mgq8h(RD300ml/d)aresuf-
ficienttoachievethetarget.TakingintoaccounttheMICdistributionforPseudomonasaerugino-
sa with MIC<2mg/l, a dosing regimen of 500mgq8-12h is sufficient for a target of
40%fT>MIC.Witha targetof100%fT>MICwhile covering thewholeRDrange (0-300ml/d)a
dosageof2000mgmeropenemisenoughtocoverstrainswithMICupto2mg/l.
Abstract
19
We showed that 1000mgceftazidimeq8-12h is enough to achieve the conservative target of
50%fT>MIC. Regarding a PK/PD target of 100%fT>MIC, 2000mgq8-12h are necessary to
maintain adequate concentrations. Taking into account the MIC distribution of Pseudomonas
aeruginosawithMIC<8mg/l,adosingregimenof500mgq8hor1000mgq12hissufficient.
To the best ofmy knowledge, thiswork represents the largest trial investigating the effect of
SLEDonmeropenemandceftazidime.The study shows that,dependingon the chosenPK/PD
target,slightlylowerdosagesmightbeappropriatetoachievesufficientplasmalevelsofmero-
penemandceftazidime.Futurestudiesshouldprovidemoredatainalargerandlessheterogen-
iccohort,studyingandquantifyingtheeffectofSLEDflowratesontheCLofantibiotics.Moreo-
ver,ithastobeprovenwhichconceptconcerningappropriatePK/PDtargetsinthecriticallyill
isthebesttoimprovetheoutcomeofsepticpatientswithAKIundergoingSLED.Regardingthe
outcome,therapeuticdrugmonitoring(TDM)shouldbeestablishedintodailyroutinetoverify
currentdosingstrategiesandtocustomizeanindividualtherapy.
Einleitung
20
1 Einleitung
DerEinsatzvonNierenersatzverfahren(RRT)beikritischkrankenPatientengehörtseitvielen
Jahren zur Standardtherapie des akutenNierenversagens (ANV) auf der Intensivstation (ICU).
Die bestehendeNotwendigkeit derRRTwird bei einer Inzidenz des ANV auf der ICU von16-
62%1–4deutlich.Bis zu6-22%1,5–7derPatientenmitANVentwickelneinANVderStufe3mit
einemfastvollständigenVerlustderNierenfunktion.VondiesenPatientenwerdenca.50%6,8,9
dialysepflichtigundimLaufedesIntensivaufenthaltsmiteinerRRTtherapiert.Trotzmoderns-
ten Behandlungsverfahren zeigen Studien der letzten Jahre eine weiterhin hohe Sterblichkeit
von19-42%überalleStufendesANVbeiICU-Patienten.5,10UnterBerücksichtigungderhöheren
Erkrankungsschwere der ICU Patienten welche oftmals im Rahmen eines akuten septischen
SchocksmitOrganversageneinANVerleiden,istdieMortalitäterklärbar.9ImRahmendesEin-
satzesvonRRTbeiANVistdiesustainedlow-efficiencydialysis(SLED)imUKEzueinemfesten
BestandteildesBehandlungsportfoliogeworden.DieSLEDstellteineHybridformzwischen in-
termittierender (IRRT) und kontinuierlicher RRT dar. Sie bietet hämodynamische und kardi-
ovaskuläre Stabilität, sowie Flexibilität für Interventionen und somit eine gute und vermehrt
eingesetzteTherapieoptionimANV.
Der frühen und adäquat dosierten Antibiotikatherapie kommt bei kritisch kranken Patienten
einebesondereBedeutungzu.11InderprädialytischenPhasewerdendieAntibiotikainderRe-
gel nach erfolgter Initialdosis an die Restnierenfunktion angepasst.Mit Beginn der RRTmuss
einezusätzlicheEliminationderArzneistoffeüberdasDialysatundFiltratbeiderDosierungs-
strategieberücksichtigtwerden. Jedoch istderEinflussderSLEDaufdieEliminationsratevon
Antibiotikabisheutenur füreinzelneSubstanzenuntersucht. LediglicheinigeSubstanzenwie
Levofloxacin,Ampicillin/Sulbactam,Ertapenem,MeropenemaberauchEchinocandinewurden
in kleinen Patientengruppen (n=5-10) unter definierten SLED–Bedingungen untersucht.12–16
DiessindzuwenigDatenfürgezielteDosisempfehlungen,geradeweilsichinderPraxisdiege-
wählten SLED-Einstellungen variabel zeigen. DieUneinheitlichkeit undUnsicherheit bezüglich
derDosierungsstrategienvonAntibiotikaunterSLEDkonntenauchHarrisetal.17inihrerArbeit
verdeutlichen.SofandendieAutorenalleinfürMeropenemmehralssechsverschiedeneDosis-
regime.DieserUmstandbetrifft vieleweitere in der Sepsis benötigte antibiotischeWirkstoffe,
dieunterSLEDappliziertwerdenmüssenumdasÜberlebenvonkritischkrankenPatientenzu
sichern.
Einleitung
21
1.1 Infektionen
Die Prävalenz nosokomialer Infektionen (NI) an deutschenKrankenhäusern lag in der letzten
veröffentlichten Erhebung von 2011 laut demnationalenReferenzzentrumbei ca. 5%. Insge-
samt traten postoperative Wundinfektionen (26%), Harnwegsinfektionen (24%) und Atem-
wegsinfektionen (23%) amhäufigsten auf.18 Von allen erhobenenNI traten allein 18,6%der
InfektionenaufIntensivstationenauf.DieseZahlspiegeltsichauchindermit50%hohenPrä-
valenz des Antibiotikaeinsatzes bei Patienten auf deutschen Intensivstationenwieder.18 Trotz
modernster Therapie- und Präventionsmaßnahmen entwickeln ca. 12% der intensivmedizi-
nischbehandeltenPatienteneineSepsisundunterliegendamitdemRisikoeinererhöhten90-
Tage-Sterblichkeitvon54%.19ZurReduktionderLetalitätsindderZeitpunktderDiagnoseund
diefrühzeitigeInitiierungeinerantibiotischenTherapiedieentscheidendenFaktoren.Dennmit
jederStundeVerzögerungderantibiotischenTherapiesteigtdasMortalitätsrisikoderPatienten
umetwa7%.20
1.1.1 AntibiotischeTherapie
„Hithardandearly“istdasCredoderantibiotischenTherapiebeiInfektioneninderIntensivme-
dizin.DenneineinadäquateantibiotischeTherapieisteinwesentlicherFaktorfüreineerhöhte
Mortalität.21DabeibeinhalteteineadäquateTherapiesowohldieAuswahldesrichtigenAntibio-
tikums inder richtigenDosierung,alsauchdie schnellstmöglicheEinleitungderTherapie.Um
das Outcome der Patienten zu verbessernwird empfohlen innerhalb der ersten sogenannten
„goldenhour“dieantibiotischeTherapieeinzuleiten(EmpfehlungsgradB,Ic).22DiesesVorgehen
zwingtjedochinitialzueinermöglichstbreitenantibiotischenTherapie,denneinErregernach-
weisistjenachNachweismethodefrühestensnach24-48hzuerwarten.DieaktuelleLeitlinien-
empfehlung lautet für die Initialtherapie der Sepsis ein pseudomonaswirksamesAntibiotikum
wie Piperacillin/Tazobactam, Dritt-/Viertgenerations-Cephalosporine (z.B. Ceftazidim) oder
Carbapeneme(z.B.Meropenem)einzusetzen(Expertenmeinung,V).22DiesgeschiehtunterBe-
rücksichtigung patientenindividueller Risikofaktoren (z.B. Grunderkrankungen, stattgehabte
Antibiotikatherapien) und der lokalen Resistenzlage. Im Universitätsklinikum Hamburg-
Eppendorf(UKE)wirddieTherapiederSepsisinderRegelmitMeropeneminitiiert.BeiNicht-
ansprechen oder klinischer Verschlechterung wird auf das Viertgenerations-Cephalosporin
Ceftazidim,häufiginKombinationmitCiprofloxacin,gewechselt.
Einleitung
22
1.1.2 SpezielleAspektederPharmakokinetikinkritischkrankenPatienten
Neben der Auswahl und dem Zeitpunkt der Antibiotikatherapie spielt auch die richtige Dosis
einebedeutendeRolle.BeiderAuswahlderDosierunggiltesphysiologischeundpharmakokine-
tische Veränderungen bei kritisch kranken Patienten zu berücksichtigen. In Abbildung 1 sind
diverse Einflussfaktoren auf die pharmakokinetischen Parameter dargestellt.23 So kann eine
aggressiveFlüssigkeitstherapieodereinkapilläresLeckineinemerhöhtenVerteilungsvolumen
(Vd)undgeringerenPlasmakonzentrationenresultieren.24AußerdemkannesinderFrühphase
derSepsiszueinemAnstiegderrenalenClearanceundsomitzuverringertenPlasmakonzentra-
tionenkommen.25,26AuchTacconeetal.konntenzeigen,dassdieStandarddosierungenvonAn-
tibiotika bei kritisch kranken Patienten zu inadäquaten Plasmakonzentrationen führen kön-
nen.27FernerkönnenextrakorporaleVerfahrenwieNieren-undLeberersatzzueinererhöhten
Elimination und verringerten Plasmakonzentrationen diverserWirkstoffe führen.28 Bei vielen
ArzneistoffenwieAntihypertensiva, InsulinoderKatecholaminenkanndieWirkungdirektam
Effekt auf die klinischen Parameter abgelesen und die Dosis angepasst werden. Veränderte
Plasmaspiegel vonAntibiotika sind oft ohne ein regelhaftes TherapeutischesDrugMonitoring
(TDM)nichterkennbarundgefährdendenTherapieerfolg.Überdosierungenbegünstigenuner-
wünschteArzneimittelwirkungen.Unterdosierungen jedoch bedingenUnwirksamkeit und för-
derndieResistenzbildung.29–32AufgrundderKomplexitätdesZusammenspielsimICUPatienten
und bedingt vorhersagbaren pharmakokinetischen Parametern können oft keine generellen
Dosisempfehlungengetroffenwerden.
Einleitung
23
Abbildung1:EinflussfaktorenaufdiePharmakokinetikbeimIntensivpatienten(modifiziertnachJ.A.
Roberts33)
1.2 AkutesNierenversagen
BeidemakutenNierenversagen(ANV)handeltessichumeinerapideAbnahmederNierenfunk-
tion innerhalbeineskurzenZeitraums,diehäufigreversibel ist.34ZurDefinition,Diagnoseund
EinschätzungdesSchweregradesgabesindenletztenJahrenverschiedeneKlassifizierungssys-
teme.ImJahr2012veröffentlichtedieAcuteKidneyInjuryWorkGroupdieKDIGO(kidneydisease
improvingglobaloutcomes)–GuidelinefürANVinderbeidebisdatoverwendetenRIFLE-(risk-
injury-failure-loss-endstagekidneydisease)undAKIN-(acutekidneyinjurynetwork)Kriterienals
geeignetbeschriebenwurdenumeinANVzudiagnostizierenundnachSchweregradeinzustu-
fen.35–37 BeideKataloge verwenden Serumkreatinin, Veränderungen der glomerulären Filtrati-
onsrate(GFR)unddieUrinausscheidungzurBewertungderNierenfunktion.Umzukünftignach
einereinheitlichenDefinitionzuarbeitenundStudieninternationalvergleichbarzumachen,hat
die KIDGO 2012 beide Systeme zusammengeführt. Demnach liegt heute per Definition nach
KIDGOeinANVvor,wennmindestenseinesderfolgendenKriterienerfülltwird:35
- AnstiegdesSerumkreatininsummindestens0,3mg/dlinnerhalbvon48h
- AnstiegdesSerumkreatininsaufmindestensdas1,5-facheeinesbekanntenoderangenom-
menenAusgangswertesinnerhalbvon7Tagen
- AbfallderUrinausscheidungaufwenigerals0,5ml/kgKörpergewicht/hfürmindestens6h
Intensivpa*ent!!Schwere!Sepsis,!sep,scher!Schock!
hyperdyname!!Kreislaufsitua,on!
gesteigerte!Organdurchblutung!
erhöhte!Clearance!
niedrige!Plasmakonzentra,on!
veränderter!!Flüssigkeitshaushalt!
Kapilläres!Leck,!Veränderung!der!Proteinbindung !!
erhöhtes!Verteilungsvolumen!
niedrige!Plasmakonzentra,on!
normale!!Organfunk,on!
unveränderte!Organfunk,on!
unveränderte!Clearance!
normale!Plasmakonzentra,on!
Hepa,sche!u./o.!!renale!Dysfunk,on!
LeberJ!u./o.!Nierenversagen!
ggf.!verringerte!!Clearance!
erhöhte!Plasmakonzentra,on!
erhöhte!renale!!Ausscheidung!
Sepsis,!Verbrennungen!
erhöhte!Clearance!
niedrige!Plasmakonzentra,on!
extrakorporale!UnterstützungsJverfahren!(RRT)!
Filtertyp,!Flussraten!
erhöhte!Clearance!
niedrige!Plasmakonzentra,on!
Einleitung
24
ZurDefinitiondesSchweregradesdesANVbetrachtetmanserologischeMarkersubstanzenwie
Harnstoff,KreatininundCystatinCsowiedieUrinproduktion.EineAnurie(<50-100mlUrin/d)
oderOligurie(<500mlUrin/d)istoftmalsbereitseinguterIndikatorfüreinakutesNierenver-
sagen.EinANVkannsichjedochauchbeieinempolyurischen(>2lUrin/d)Patientenmanifes-
tierenundeineDialysebehandlungerforderlichmachen.38AusdiesenGründenkanndieNieren-
funktiondesPatientennichtalleinnachderDiuresebeurteiltwerden.InFolgeeinerverminder-
tenNierenleistungkommtes zurErhöhungderRetentionsparameterKreatininundHarnstoff,
einer Hyperkaliämie sowie zu einer metabolischen Azidose.39 Zur genaueren Beurteilung der
NierenleistungundEinteilungderSchweregradenachAKINziehtman folgendeKriterienher-
an:40
Grad Serumkreatinin Urinausscheidung
1 Anstiegum≥0,3mg/dloderdas1,5-bis1,9-fachedesAusgangswertes <0,5ml/kgKG/h6-12h
2 Anstiegaufdas2,0-bis2,9-fachedesAusgangswertes <0,5ml/kgKG/≥12h
3 Anstiegaufdas≥3,0-fachedesAusgangswertesoderAnstiegauf≥4,0mg/dloderBeginneinerNierenersatztherapie
oderbeiPatienten<18Jahre;AbnahmedereGFR<35ml/min/1,73m2
<0,3ml/kgKG/h≥24h oderAnurie≥12h
Tabelle1:SchweregradedesakutenNierenversagensnachAcuteKidneyInjuryNetworkKriterien
1.2.1 Ursachen,Formen,Risiken
DasANVtritthäufigalsKomorbiditätzuanderenGrunderkrankungenauf.Sosindeinevorbe-
stehende kompensierte Retention, fortgeschrittenes Alter (>65Jahre), Diabetesmellitus, aber
auchschwereGrunderkrankungen, insbesonderekardiovaskuläreErkrankungenalsRisikofak-
torendefiniert.WeitergeltenschwereInfektionen,TubulusnekrosenundderGebrauchvonne-
phrotoxischenArzneistoffenalspotentielleRisikofaktorenfürdieEntwicklungdesANV.39,41Bei
32-47%derPatientenisteinANVdirektmiteinerSepsisodereinemseptischemSchockassozi-
iert.5,6,10EineschwereBeeinträchtigungderNierenfunktiontrittbeiPatientenmitSepsisbereits
frühauf,sofandenKimetal.bereits24StundennachICUAufnahmebei62%einANV.3Ineiner
prospektivenStudiekonntegezeigtwerden,dassdieLetalitätderPatientenmitSepsisaufbiszu
67%ansteigt,wenndiePatientenzusätzlich zurSepsisoder zumseptischemSchockeinANV
entwickelten.42
Bei der FormdesANVwird nach derUrsache unterschieden.Demnach gibt es das prärenale,
intrarenaleundpostrenaleANV.38DasprärenaleNierenversagenresultiertauseinerMinderper-
fusionderNiere.Ursachehierfürkannu.a.eineSepsisbegleitendeVasodilatationundHypoten-
Einleitung
25
sion,aberaucheinschwererBlutverlustimhämorrhagischenSchocksein.43Bedingtdurcheine
Minderperfusion der Nieren kann es zu einer Sauerstoffunterversorgung und damit zum Ab-
sterben von Zellen im Tubulussystem kommen. Die Aktivierung des Immunsystems führt zu
einemweiterenAbfall derNierenfunktion.38 Beim intrarenalen ANV liegt eine direkte Schädi-
gungdesNephronsvor.DieUrsachederSchädigungkönnenverschiedeneFormenderNephritis
oderVaskulitis,aberaucheinMultiorganversagenimRahmeneinerschwerenSepsissein.44Die
UrsacheeinespostrenalenANVisthäufigeinVerschlussderableitendenHarnwegewiez.B.bei
katheterassoziiertenProblemen.41HierkommtesnachBeseitigungderUrsacheinderRegelzu
einervollständigenRegenerationderNierenfuktion.38
TrotzmodernsterTherapienundbessererKenntnisseüberdiePathophysiologiedesANVwer-
denbiszu50%derPatientenimANVimLaufedesIntensivaufenthaltesdialysepflichtig.6,8,9Der
EinsatzvonRRTindiesemZusammenhangdientjedochimengerenSinnenichtderaktivenBe-
handlungdesANV.HierzumussdieUrsache,wiez.B.derseptischeSchockoderderInfektions-
fokus,eineHypovolämieaberauchz.B.intrarenaleauchimmunologischgetriggerteEntzündun-
gen behobenwerden.45 Dazumüssen unter Umständen Antibiotika-, Flüssigkeits- und andere
medikamentöseTherapienoderOperationenzumEinsatzkommen.IstdieUrsachebehandelbar,
isteinANVinderRegelreversibel,wobeisich ineinigenFälleneinechronischeingeschränkte
Nierenfunktionentwickelnkann.41
1.2.2 IndikationenfüreinNierenersatzverfahren
Ob,wannundwelchesRRTbeieinemANVzumEinsatzkommtistbisheuteeinefundamentale
Frage die sich Nephrologen und Intensivmediziner im klinischen Alltag stellen. Eine Studie
konnte vor Kurzem zeigen, dass kritisch kranke Patientenmit einem früh initiierten RRT bei
ANVeinbesseresOutcomeaufwiesen,alssolchebeideneneineRRTverzögerteingesetztwur-
de.46 Dennoch gibt es aktuell keinen allgemein akzeptierten Konsens über laborchemische
RichtwerteunddenStartzeitpunktvonRRTimRahmeneinesANV.47DaherwirdheuteeinRRT
initiiert,wennPatientenimANVeineschwereHyperkaliämie(Serumkalium>6,5mmol/l),me-
tabolischeAzidose,Ödemeodereinemassive,diuretika-resistenteVolumenüberladungz.B. im
RahmeneineskardiorenalenSyndromsaufweisen.AußerdemkönnenurämischeKomplikatio-
nenwieNeuro-,Myo-undEnzephalopathienodereinePerikarditis Indikationenseinumeine
RRTzuinitiieren.48DasZielderDialysebeimANVliegtprimärdarin,denElektrolyt-undSäure-
/Basen-Haushaltzunormalisieren,UrämietoxinezuentfernenunddenFlüssigkeitshaushaltzu
kontrollieren.DanebenwirddieNiere vorweiteren Insulten geschützt und eineRegeneration
derNierenfunktionermöglicht.49,50Alsweitere Indikation istdieBehandlungvonschweren le-
Einleitung
26
bensbedrohlichen Vergiftungen z.B. mit Arzneimitteln wie Valproinsäure, Lithium oder
Carbamazepin zu nennen.51 Im Rahmen des terminalen Nierenversagens (ESRD = End stage
renal disease)mit der Option auf eine Nierentransplantation dient der Einsatz eines RRT zur
ÜberbrückungbiszurTransplantation.52
1.3 Nierenersatzverfahren
AlsNierenersatzverfahren „imphysikalischenSinnwirdeinVorgangbezeichnet,durchdenUrä-
mietoxine,wasserlöslicheSubstanzenund/oderWasserüberextra-[...]korporaleMembranenmit-
telsDiffusion,UltrafiltrationundKonvektionausdemKörperentferntwerden.Gleichzeitigerfolgt
dieRegulationdesSäure-Basen-undElektrolyt-Haushaltes.“48
DefinitionderDeutschenGesellschaftfürNephrologie,2014.
DabeikönnenNierenersatzverfahren(RRT)jenachKrankheitsschweredesPatientenundIndi-
kationaufunterschiedlicheWeisedurchgeführtwerden.Nachfolgendwerdendie Indikationen
undverschiedenenRRTzurBehandlungdesANVunddemchronischenNierenversagen(CNV)
imintensivmedizinischenSettingnäherbeschrieben.
1.3.1 FormenderNierenersatztherapie
GenerelllassensichdieinderIntensivmedizinverwendetenNierenersatztherapienindreiver-
schiedenen Kategorien einteilen: intermittierende (IRRT), kontinuierliche (CRRT = Continous
RRT) und verlängerteNierenersatzverfahren (PIRRT=Prolonged intermittentRRT),wobei die
verschiedenenRRTunterschiedlichenEinsatzfinden.
1.3.1.1 PhysikalischeProzesse
AlleVerfahrenhabengemein,dassanderEliminationvonUrämietoxinen,wasserlöslichenSub-
stanzenundFlüssigkeithauptsächlichzweiphysikalischeProzesse,nämlichDiffusionundKon-
vektion,beteiligtsind.
1.3.1.1.1 Diffusion
BeiderDiffusionwerdenMoleküleentlangeinesKonzentrationsgradientendurchdiesemiper-
meable Dialysemembran transportiert. Hierbei bewegen sich die Moleküle von der Seite der
höherenKonzentration(inderRegeldieBlutseite)zuderSeitederniedrigerenKonzentration
Einleitung
27
(Dialyseflüssigkeit).DerStofftransportwirddabeidurchdiePorengröße(cut-off)derverwende-
tenMembran limitiert. Moleküle, welche die Porengröße überschreiten, können nicht mittels
DiffusionabgetrenntwerdenundverbleibenimBlut(s.Abbildung2).53Füreinekontinuierliche
DiffusionundeinenkonstantenStoffaustauschmussderKonzentrationsgradientzwischenBlut-
undDialyseflüssigkeitwährendderDialysesitzungaufrechtgehaltenwerden.54Diesgelingt in-
demdemBlutständigfrischeDialyseflüssigkeitentgegenströmt.DieverwendeteDialyseflüssig-
keitentsprichtinihrerZusammensetzunginetwademPlasmawasservonnierengesundenPati-
enten.DieeingesetzteDialyselösungbeeinflusstsodieZusammensetzungdesBlutes.54
1.3.1.1.2 Konvektion
BeiderKonvektionwerdenMoleküleentlangeinesDruckgradientendurchdiesemipermeable
MembrantransportiertundsodemBlutentzogen.HierbeiwirddurchPumpenaufderBlutseite
desFilterseinhoherhydrostatischerDruckerzeugt,derdafürsorgt,dassdieMolekülezusam-
menmitPlasmawasseraufdieUltrafiltratseiteübertreten(s.Abbildung2).53Auchhierwirddie
Größe der Moleküle, welche die Membran passieren, durch den cut-off des Filters bestimmt.
NichtproteingebundeneMolekülewerdenbiszumcut-offderMembraneliminiert.54Dieentzo-
geneFlüssigkeitsowieMineralien,werdeninderRegelnachdemFilter,d.h. impostdilutions-
Modussubstituiert.EineFlüssigkeitssubstitutionvordemFilter(Prädilution)istebenfallsmög-
lich,verringertaberdieDialyseeffektivitätbedingtdurcheinenVerdünnungseffektvordemFil-
ter.
Abbildung2:KonvektionundDiffusion(ausTolwanietal.53)
Einleitung
28
1.3.1.2 KontinuierlicheNierenersatzverfahren(CRRT)
Bedingt durch die Schwere ihrer Erkrankung,medikamentöser undmaschineller Kreislaufun-
terstützung und eingeschränkter Organfunktionen sind kritisch kranke Patienten hämodyna-
misch instabil.FürdiesePatientenscheinteinschonender,kontinuierlicherEingriff indenVo-
lumen-undStoffhaushaltdurcheinCRRToderPIRRTbessergeeignet.Allerdingskonntenklini-
scheStudienundsystematischeReviewssowiezweiMetaanalysenbisheutenichtzeigen,dass
sichCRRTimVergleichzuIRRTbesseraufdieMortalitätoderdieRegenerationderNierenfunk-
tionauswirken.55–58AuchVergleichezwischenCRRTundPIRRTzeigtenkeineUnterschiede im
BezugaufdieHämodynamikunddasklinischeOutcome.59–62AufBasisdieserDatenempfiehlt
dieKIDGOIRRTbzw.PIRRTundCRRTalsgleichwertigeTherapienanzusehen,wobeiderKon-
sensbesteht,dieCRRTbevorzugtbeihämodynamischinstabilenPatienteneinzusetzen.40
1.3.1.2.1 KontinuierlichevenovenöseHämodialyse(CVVHD)
DerCVVHDliegtdasPrinzipderDiffusionzugrunde.MittelseinerPumpewirdDialyseflüssigkeit
(2000ml/h)imGegenstromzumBlut(100ml/min)durchdasAußenkompartimentdesFilters
geleitet. Die Substanzentfernung erfolgt entlang des Konzentrationsgradienten zwischen Blut
und Dialyseflüssigkeit. Dementsprechend diffundieren Moleküle von der Blutseite durch die
semipermeableMembrandesHämodialysefiltersindieDialyseflüssigkeit.DerEinsatzniedriger
Blut-undDialysatflussratenermöglichteinenahezuvollständigeAufsättigungdesDialysatsmit
Urämietoxinen und resultiert durch die kontinuierliche Anwendung in einer guten Dialy-
seclearance.54 Eine Flüssigkeitssubstitution ist bei diesemVerfahren nicht notwendig. Bedingt
durch den Einsatz neuester hochpermeabler (high-flux)Filter findet bei diesem Verfahren in
kleineremUmfangeinekonvektiveBlutreinigungdurchUltrafiltrationstatt.39,63,64
1.3.1.2.2 KontinuierlichevenovenöseHämofiltration(CVVH)
DieseDialysemethodebasiert auf demTrennprinzipderKonvektiondurchUltrafiltration.Das
Blut wird hierbei mit 100-200ml/min durch einen hochpermeablen, großporigen Filter ge-
pumpt,wobeidasPlasmawassermitseinengelöstenBestandteilenalsUltrafiltratmiteinerRate
von 1000-2000ml/h abgepresst wird. Die eliminierten Substanzen werden nach ihrer Mole-
külgrößedurchdeneingesetztenDialysefilterunddessencut-off bestimmt.DurcheineSteige-
rungderUltrafiltrationsrate(UFR)wirddieCLdiesesVerfahrensbeträchtlicherhöht.54Mitder
ErhöhungderUFRsteigtauchdieNotwendigkeitderFlüssigkeitssubstitution,dadieUFRdem
Flüssigkeitsentzugentspricht.ZurBilanzierungwirdFlüssigkeitvor(Prädilution)odernachder
Filtereinheit (Postdilution)substituiert. InderRegelwirddieFlüssigkeitszufuhr imPostdiluti-
Einleitung
29
onsmodusdurchgeführt.DabeiwirdüberschüssigentzogeneFlüssigkeithinterdemDialysefilter
wieder zugeführt. In diesemModus ist die Effektivität des Verfahrens besonders hoch, da die
SubstanzeninderKonzentrationeliminiertwerden,indersieimPlasmawasservorliegen.39Das
nötigeSubstitutionsvolumenwirdgravimetrischbestimmtunddirektüberdasCRRT-Gerätge-
steuert. Dadurch kann der Flüssigkeitsumsatz zur Erhöhung des konvektiven Transportes ge-
steigertundderPatientdennochausreichendbilanziertwerden.54
1.3.1.2.3 KontinuierlichevenovenöseHämodialfiltration(CVVHDF)
Hierbei handelt es sich um eine Kombination aus Hämodialyse und Hämoflitration, demnach
sindhiersowohlDiffusionundKonvektiondurchUltrafiltrationbeteiligt.DieFlüssigkeitssubsti-
tutionerfolgtauchhierentwederimPrä-oderPostdilutionsmodus.DieBlutflussrate(BFR)liegt
bei ca.100ml/min,Dialysatfluss (DFR)bei ca.2000ml/hundUFRbei ca.1000ml/h.54Durch
dieKombinationausKonvektionundDiffusionkommteszueineräußersteffektivenEliminati-
onvonkleinenundmittelmolekularenToxinen.DiesesVerfahrenprofitiertvonderKombinati-
onvonUltrafiltrationundDiffusionvoralleminderEliminationsleistungimniedermolekularen
Bereich.54
1.3.1.3 IntermittierendeNierenersatzverfahren(IRRT)
Mit diesemVerfahrenwerden stabile, ambulant versorgte Patienten in derRegel 3- bis 4-mal
proWocheüber4-5Stundendialysiert.Die IRRTwird vor allembei ambulantenundklinisch
stabilen Patienten bevorzugt, um einen Kompromiss zwischen medizinischer Notwendigkeit
unddemPatientenwunschnachmöglichst langendialysefreien Intervallengerechtzuwerden.
Bei diesenVerfahren gibt es,wie bei der CRRT, verschiedeneModi in denen sie durchgeführt
werdenkönnen.BeiderHämodialyse(HD)werdenSubstanzenprimärüberDiffusionentfernt.
BeiderHämofiltration(HF)werdenSubstanzenundWassermittelsKonvektioneliminiert.Als
Kombination aus Diffusion und Konvektion steht auch hier der Modus der Hämodiafiltration
(HDF) zur Verfügung. Allen intermittierenden Verfahren ist gemein, dass hohe BFR (200-
300ml/min),DFR (>500ml/min)undUFR (ca.1/3desBFR,d.h.≅100ml/min) zumEinsatz
kommen.54DarausergebensichofthoheFlüssigkeitsverschiebungenfürdenPatienten,diebei
ca.20-30%derDialysesitzungenzusystemischenHypotensionenführen.65Aufgrundderhohen
RateanHypotensionenbestehtderKonsens,hämodynamisch instabile Intensivpatientennicht
mitsolchenVerfahrenzubehandeln.40
Einleitung
30
1.3.2 Sustainedlow-efficiencydialysis(SLED)&extendeddailydialysis(EDD)
Unterextendeddailydialysis(EDD)undsustainedlow-efficiencydialysis(SLED)verstehtmanein
intermittierendesauf6bzw.12h/dverlängertesDialyseverfahren.48DieSLEDundEDDwerden
alsHybridformzwischen intermittierenderundkontinuierlicherRRTbezeichnetundvereinen
eineschonendeBlutreinigungbeigeringenBFRundDFR(150-300ml/min)mitlangenBehand-
lungszeiten und einem intermittierenden Dialyseschema.66 Bei dieser RRT-Formwerden BFR
undDFRverwendet,diezwischendenenderCRRTundIRRTliegen.Dadurchermöglichtdieses
VerfahreneineguteEntgiftungsleistungkombiniertmitguterhämodynamischerStabilitätsowie
FlexibilitätfürInterventionen.MitdiesemVerfahrenkannschonend,abermitgleicherEffektivi-
tätwieCRRT,jedochübereinenkürzerenZeitraumdialysiertwerden.67GroßeklinischeStudien
konntenbislangkeinenVorteilvonCRRTgegenüberSLEDbzw.EDDoderIRRTbzgl.derMorta-
litätbeiIntensivpatientenmitANVzeigen.PatientenindenCRRT-GruppenwareninderRegel
schwererkrank,wodurcheineAussageüberdasMortalitätsrisikoerschwertwird.Zudemwur-
dendieUntersuchungenüberlangeZeiträumedurchgeführt,indenenesjedochgroßeVerände-
rungeninderNierenersatztherapiegab.68FavorisiertwerdeninderklinischenPraxisbeimhä-
modynamisch instabilen Intensivpatienten zur Zeit CRRT. Entsprechend der im Jahr 2015 er-
schienenS2-Leitlinie „Prävention,Diagnose,TherapieundNachsorgederSepsis“werdenauch
imUKEhämodynamischinstabilePatientenzunächstmiteinemCRRTbehandelt(Empfehlungs-
grad C, IIb).22 ImVerlauf und/oder bei klinischer Verbesserungwerden Intensivpatienten am
UKEmittelsSLEDoderEDDmitdemGenius®-System(FirmaFreseniusMedicalCare)weiterbe-
handelt.
1.3.2.1 WiewirdeineSLEDdurchgeführt?
WiebeiallenRRTwirddasBlutdesPatientenübereinenDialysekathetermittelsPumpendurch
einSchlauchsystemzumDialysefiltergefördert.DabeifließenBlutundDialyselösungmiteiner
BFR/DFRvon150-350ml/minimGegenstromzueinanderanderDialysemembranvorbei.Der
Stoffaustausch erfolgt hierbei entlang einer semipermeablen Dialysemembran. Urämietoxine
undandereniedermolekulareSubstanzenwerdensowährendderDialysezeitmittelsDiffusion,
Konvektion oder osmotischer Prozesse aus dem Patientenblut entfernt.66 Das gereinigte Blut
wirddemPatientenwiederüberdenDialysekatheter zugeführt.DasBlutdesPatienten zirku-
liertüberdieDauerderDialysesitzungzwischenPatientundDialysemaschine. Ineinemmobi-
len, thermisch isolierten90lGlastankbefindet sichdiebenötigteDialyselösung.Währendder
DialysebehandlungwerdenfrischeDialyselösungundBlutmitmaximal350ml/minzumDialy-
satorgepumpt.DiedoppelseitigePumpefördertBlutundDialyseflüssigkeitinderRegelimVer-
Einleitung
31
hältnis1:1imGegenstromdurchdenDialysator.DasgebrauchteDialysatwirdübereinGlasrohr
zurückindenTankgeführtundderfrischenDialyseflüssigkeitunterschichtet.DurchTempera-
tur- und Dichteunterschiede bleiben beide Flüssigkeiten im Glastank über den ganzen Dialy-
seprozess voneinander getrennt (s. Abbildung 3). Das Genius®-System ermöglicht die Anwen-
dungvonIRRT(3h/d),EDD(>6h/d)sowieSLED(>12<24h/d).ZurHerstellungderverwen-
detenDialyselösungenwirdUmkehrosmosewasservorOrtüberdenAquatorbereitgestelltund
imPreparatordurchHinzugabederTrocken-HämodialysekonzentratedieDialyseflüssigkeiten
hergestellt.Sosindindustriellgefertigte,hoch-volumige,häufigzuwechselndeDialyselösungen,
wiesiebeiderCRRTAnwendungfinden,nichtmehrnotwendig.DanebendientderPreparator
auch der Befüllung, Entleerung sowie der Reinigung des Glastanks. In ihm wird das Umkeh-
rosmosewassererwärmt.ZurDesinfektiondesTankswirddieverwendeteDruckluftmiteinem
Peressigsäure-Aerosolangereichert.Paralleldazu,sowiewährendderDialysesitzungenleuchtet
dieUV-C-Lampe,dieKeimwachstumimTankverhindert.69
Abbildung3:AufbaudesGenius®-Systems(modifiziertnachFreseniusMedicalCare69)
1.3.3 Hämodialysefilter
BeidenzurVerfügungstehendenDialysefilternunterscheidetmanzwischenKapillar-undPlat-
tendialysatoren,wobeiinbeidenSystemenBlutundDialyseflüssigkeitinalternierendenSchläu-
chendurchdieDialysator-Kartuscheströmen. InPlattendialysatoren fließtdasBlut inbreiten,
mehrlagigen Schläuchen. Zwischen den Schläuchen verlaufen feineMikrokanäle, in denen die
DialyseflüssigkeitentgegendemBlutflussströmt.70HeutewerdengrößtenteilsKapillardialysa-
toreneingesetzt. Indiesen liegen feineKapillarenmiteinemDurchmesservonca.200µmvor,
Dialysat(
Dialyse*lüssigkeit(
Ultra*iltrat(
Pumpe(
Dialyse*ilter(
venöser(Schenkel(
arterieller(Schenkel(
Ultra*iltrations;pumpe(
Einleitung
32
durch welche das Blut im Gegenstrom zum Dialysat strömt. Diese Konstruktion mit bis zu
20.000nebeneinandergelagertenKapillarenermöglichteinegroßeMembranoberflächevonbis
zu2,5m2.DieverwendetenMembranensindheutehauptsächlichaussynthetischenMaterialien
wiez.B.PolysulfonoderPolyamid.SiezeichnensichdurcheinegutePermeabilitätimhöhermo-
lekularen Bereich sowie durch eine gute Biokompatibilität aus.71 Zur Beschreibung der Leis-
tungsfähigkeitkommenMarkermoleküleunterschiedlicherMolekülgrößenzumEinsatz.Siedie-
nendazudieDialysatorleistung/CLfürUrämietoxineverschiedenerGrößeneinschätzenzukön-
nen.Harnstoff(60Da)undKreatinin(113Da)dienenalsMarkerfürniedermolekulareToxine.
Harnstoffwirdglomerulärfiltriert,verteiltsichgleichmäßigimKörperwasserundistgutdialy-
sierbar.VitaminB12(1355Da),Inulin(3500-5000Da)undβ2-Mikroglobulin(11.800Da)stehen
alsSurrogatmarkerfürhöhermolekulareToxine.ÜberdieseMarkerkanndieCLstellvertretend
fürähnlichgroßeMoleküleanhandderProduktinformationeingeschätztwerden.70DieBezeich-
nung high-flux und low-flux Dialysefilter richtet sich nach derWasserdurchlässigkeit und der
PermeabilitätfürunterschiedlichgroßeSubstanzen.71Solassenhigh-fluxDialysefilterMoleküle
bis zu einem cut-off von ca.45.000-60.000Da frei diffundieren undweisen einenUltrafiltrati-
onskoeffizienten von >20ml/minxmmHg auf.70,71 Der cut-off von low-flux Dialysefiltern liegt
hingegenbeica.4.000DaundderUltrafiltrationskoeffizentbei<20ml/minxmmHg.48
DerFX60®-Filter(FirmaFreseniusMedicalCare),der imUKEbeiderTherapiemitdemGeni-
us®-Systemeingesetztwird, ist einPolysulfon-Filter vonKapillarstrukturmit einerMembran-
oberflächevon1,4m2undbesitztdieEigenschafteneineshigh-fluxDialysefilters(s.Tabelle2).72
Blutfluss200ml/min Blutfluss300ml/min
Clearance[ml/min]
Harnstoff 193 261
Kreatinin 182 230
Phosphat 177 220
VitaminB12 135 155
Inulin 95 104
Ultrafiltrationsfaktor[ml/hxmmHg] 46
Oberfläche[m2] 1,4
Füllvolumen[ml] 74
Membranmaterial Polysulfon(Helixone®)
Blutflussbereich[ml/min] 150-400
Tabelle2:LeistungskriterienFX60®-Filter72
Einleitung
33
1.3.4 EinflussderRRTaufdiePharmakokinetikvonAntiinfektiva
BeikritischkrankenPatientensindschwereInfektionenunddasAuftreteneinesakutenNieren-
versagens schwerwiegende Komplikationen, die im Laufe der intensivmedizinischen Behand-
lung auftreten können. Kommt es imRahmen einer schweren Infektion oder Sepsis zu einem
VerlustderNierenfunktionmüssenAntibiotikaoftmalsauchwährendderDurchführungeines
RRTangewendetwerden.
VieleAntibiotika,wiez.B. ausderKlassederβ-Lactam-AntibiotikaoderAminoglycoside,wer-
denhauptsächlichrenaleliminiertunddieArzneistoff-CLkorreliertdirektmitderNierenfunkti-
ondesPatienten.DahererfolgtimprädialytischenStadiumderNiereninsuffizienzeineDosisan-
passungunterBerücksichtigungder aktuellenNierenfunktion sowieweiterenpatientenindivi-
duellen Faktoren wie Flüssigkeitshaushalt, Infektionsfokus und der minimalen-
Hemmkonzentration(MHK)desKeims.73SokanneineAkkumulationvonArzneistoffenvermie-
denundweiterhineineausreichendeWirksamkeitgewährleistetwerden.WirddieBehandlung
miteinemRRTnötig,giltesbeiderDosierungeinezusätzlichepotentielleEliminationdesWirk-
stoffs über den Dialysefilter zu berücksichtigen. Dabei wird die Elimination des Arzneistoffes
durchdiepharmakokinetischenundsubstanzspezifischenEigenschaften,demRRTModussowie
patientenindividuellenParameternwiez.B.demVerteilungsvolumen(Vd)bestimmt.74Dabeiist
dieEliminationsleistungderRRTabhängigvomgewähltenModus(H,HD,HDF),denFiltereigen-
schaften (Oberfläche, Material, Porengröße, Filteralter) und den RRT-Einstellungen
(BFR/UFR/DFR, Prä-/Postdilution).75 Die Effektivität der verschiedenen RRT sind anhand der
Harnstoff-CLinTabelle3dargestellt.70,76
CVVH CVVHD CVVHDF SLED IRRT
Harnstoff-CL
[ml/min]
25-42 25-42 33-50 50-100
variabel
>100
variabel
primäres
Wirkprinzip
Konvektion Diffusion Diffusion&
Konvektion
Diffusion Diffusion
eliminierte
Molekülgröße[Da]
<40.000-
60.000
<35.000-
50.000
<35.000-
50.000
<45.000-
50.000
<35.000-50.000
(<4.500*)
*inderRegelEinsatzvonlow-fluxDialysefiltern
Tabelle3:EffektivitätverschiedenerNierenersatzverfahren70,76
Einleitung
34
EinigeUntersuchungen zeigten, dass z.B. dieElimination vonMeropenemundCeftazidimmit
einer Steigerung der DFR korreliert. Abhängig vom eingesetzten Filtertyp inkl. Material und
Oberfläche sowie den RRT-Einstellungen und den angestrebten PK/PD-Zielparametern
(%fT>MHK)resultierenaufgrundderschwankendenEliminationsleistungenvariableDosisemp-
fehlungen fürMeropenem und Ceftazidim unter verschiedenen RRT (s. Tabelle 4). So zeigten
Thalhammer et al., dass50%des appliziertenMeropenemsunter IRRT, hingegen13-53%, je
nach CRRT Modus, eliminiert werden.77 Eine in-vitro-Versuchsreihe konnte zeigen, dass die
SLEDalsHybridmethodemitihrerEliminationsleistungzwischenIRRTundCRRTliegt.78–80Zu-
sätzlichzudenRRT-ParameternmüssenArzneistoffeigenschaften,wieHydrophilie,Vdunddie
Plasmaeiweißbindung (PB) berücksichtigt werden. Arzneistoffe mit einer hohen PB, wie z.B.
Echinocandinemit einer PB>90%, werden durch die gängigen CRRT und IRRT kaum dialy-
siert.13,81–83 Da nur die ungebundene, freie Fraktion (F) des Arzneistoffes der RRT unterliegt,
werdenSubstanzenmitniedrigerPBmiteinerhöherenWahrscheinlichkeitdialysiert.Lipophile
SubstanzenmiteinemhohenVdwiez.B.CiprofloxacinoderTigecyclinreichernsichderTheorie
nachprimärimGewebeanundstehendamitnichtdirektderEliminationüberdieDialysezur
Verfügung.23BeiCRRTkannes,bedingtdurchdaskontinuierlicheVerfahren,zueinerlangsamen
DiffusionauchaustieferenKompartimentenkommen.SoempfiehlteineaktuelleArbeitz.B.bei
CVVH und CVVHF und einem erhöhtem Körpergewicht hohe Dosierungen von Ciprofloxacin
einzusetzen.84AuchdieMolekülgrößederArzneistoffeistrelevantfüreinezusätzlicheElimina-
tionüberdieRRT. JenachFiltertypkönnenMolekülebis zu einerGrößevon<60.000Da aus
demBluteliminiertwerden(s.1.3.3).Kleine,hydrophileMolekülewieMeropenem(383Da)und
Ceftazidim(546Da)mitkleinemVdundeinerniedrigenPBwerdendaherzueinemrelevanten
AnteilviaRRTeliminiert.85–91Nebendemcut-offunddemAlterdesFiltersbeeinflusstaberauch
das Filtermaterial und die Filteroberfläche die Kinetik der Arzneistoffe. So hat eine in-vitro-
Untersuchung gezeigt, dass es zu Adsorptionseffekten von Rifampicin an der Filteroberfläche
modernerPolysulfon-Filterkommt.92
Einleitung
35
Jahr
2010
2006
2010
1998
2000
2015
2015
- 2002
2007
2013
BFR=Blutflussrate;CVVH=kontinuierlicheveno-venöseHäm
ofiltration;CVVHD=kontinuierlicheveno-venöseHäm
odialyse;
CVVHDF=kontinuierlicheveno-venöseHäm
odiafiltration;DFR=Dialysatflussrate;IRRT=IntermittierendeNierenersatzverfahren;
MHK=minimaleHem
mkonzentration;n=AnzahlanPatienteninderUntersuchung;PK/PD=pharmakokinetisch/pharmakodynam
isch;
RRT=Nierenersatzverfahren;SLED=sustainedlow-efficiencydialysis;UFR=Ultrafiltrationsrate;*Behandlungvon
Burk
hold
eria
pse
udom
alle
i
Quelle
Deshpandeetal.1
6
Kielsteinetal.9
3
Bilgramietal.8
5
Kruegeretal.8
9
Gilesetal.9
4
Ulldem
olinsetal.9
5
Jamaletal.8
8
- Traunm
Ÿlleretal.9
1
Islaetal.9
6
Looetal.8
7
Dosisem
pfehlung
1gq12h
0,5-1gq8h
1gq8h
1gq12h
1gq12h
0,5gq8h
0,5gq8hbeiOligo-/Anurie
0,5gq8hüber3hbeiDiurese
0,5-1gq8h
- 2gq8h
1-2gq6h
0,5-1gq24h
PK/PD-Ziel
100%fT> MHK
100%fT> MHK
100%fT> MHK
100%fT> MHK
60%fT> MHK
40%fT> MHK
100%fT> MHK
100%fT> MHK
100%fT> 4x
MHK
- 100%fT> 4x
MHK
100%fT> MHK
70%fT> MHK
MHK
[mg/l]
2 2 4*
<4-8
4 <2
2 <16
4-8
16-32
n 10
10
10
9 5 5 30
8 - 12
4 6
Dauer
8h
6h
24h
24h
24h
24h
24h
- 24h
24h
Literaturrecherche&populationspharmakokinetischeAnalyse
Flussrate
BFR100-200ml/min
DFR100-200ml/min
UFR0,02-0,2l/h
BFR160ml/min
DFR160ml/min
UFRk.A.
UFR4-6l/h
BFR15l/h
BFR100ml/min
DFR1,5l/h
BFRk.A.
UFR1-1,5l/h
DFR1-1,5l/h
UFR1-2l/h
BFR200ml/min
DFR2,5l/h
UFR1,5-2l/h
- BFR143ml/min
UFR2,8l/h
BFR140ml/min
DFR0,5-1l/h
UFR1l/h
BFR130ml/min
UFR1l/h
m2
0,7
1,3
2,15
0,9
0,9
1,5
0,9
1,2
- 0,7
0,9
Filter
Polysulfon
Polysulfon
AN69
AN69
AN69
AN69
AN69
Polysulfon
- AN69
AN69
Substanz
Meropenem
Ceftazidim
RRT
SLED
SLED
CVVH
CVVH
DF
CVVH
DF
CVVH
CVVH
DF/
CVVH
CVVH
SLED
CVVH
CVVH
DF
CVVH
IRRT
Tabelle4:DosisempfehlungenfürMeropenemundCeftazidimunterverschiedenenRRT
Einleitung
36
NebendenbishergenanntenapparativenUnterschiedenzwischendenRRTerschwertdiehohe
Variabilitätderintra-undinterindividuellenPharmakokinetikeineAbschätzungderindividuel-
len Eliminationsleistung. So zeigten bereits Roberts et al. in ihrerUntersuchung zu β-Lactam-
AntibiotikainICUPatienten,vorallemfürMeropenemundPiperacillin,einehoheVariabilitätin
den erreichten Plasmaspiegeln.93 Außerdem unterscheiden sich die in Studien untersuchten
Patientenkollektive sowie die verwendeten Verfahren in ihren Einstellungen, Filtertypen
und -oberflächen(s.Tabelle4).SoempfehlenDeshpandeetal. in ihrerArbeit imVergleichzu
Kielstein et al. geringere Meropenem-Dosierungen von 1galle12h bei niedrigeren BFR/DFR
unterSLED,einergeringerenFilteroberflächeaberlängerenDialysesitzungenimStudienkollek-
tiv.16,94AußerdemuntersuchtensienureinDosisintervallunterDialyse,sodasspotentielleKu-
mulationseffekte bei Fortführung der Therapie nicht beobachtet werden konnten. Betrachtet
manDosisempfehlungenunterCRRTvariierendieseebenfalls stark jenacheingesetztemVer-
fahren(HDvs.HDF)undsinduntereinanderalleinaufgrundvonverschiedenenFlussraten,Fil-
tertypenund-oberflächennichtvergleichbar.DazuunterscheidensichdieEmpfehlungenanalog
desgewähltenPK/PD-Zieles.AggressivereZielemündeninderRegelinhöherenDosisempfeh-
lungen. Dies beobachtet man auch bei den Daten zu Ceftazidim. Insgesamt existieren für
CeftazidimunterCRRTnurwenigeStudien,dieaufgrunddervorgenanntenFaktoren inunter-
schiedlichenEmpfehlungenresultieren.87,90,91,95FürSLEDgibtesbisheutekeineStudiezurKine-
tikvonCeftazidim.EineExtrapolationaufdieSLEDodereinKompromissausDosisempfehlun-
genderCRRTund IRRT fürdieSLED ist jedochaufgrunddermultiplenEinflussfaktorennicht
ratsam. Vielmehr kann ein simples Abschätzen der einzusetzenden Dosierung anhand von
CRRT- und IRRT-Daten den Therapieerfolg gefährden. Von besonderer Bedeutung ist dies im
Rahmen der kalkulierten antiinfektiven Therapie septischer, kritisch kranker Patienten. Hier
darfdieWirksamkeitderAntibiotikadurcheinebishernichtquantifiziertezusätzlicheElimina-
tionüberdieSLEDnichtgefährdetwerden.NebenÜberdosierungensindespotentielleUnterdo-
sierungendiedasOutcomederPatientennegativbeeinflussenkönnen.
BisherwerdenamUKEMeropenemundCeftazidimmangelsSLED-spezifischerDatenaufBasis
vonEmpfehlungen unter CRRT (s. Tabelle 4) dosiert. Daraus resultierenDosierungen von 1g
Meropenemalle8hund1-2gCeftazidimalle8h.
1.4 PharmakodynamikvonMeropenemundCeftazidim
StrukturellzähltMeropenemzuderGruppederCarbapenemeundCeftazidimzuderGruppeder
Cephalosporine (s. Abbildung 4, Abbildung 5). Als gemeinsames Merkmal weisen beide Arz-
neistoffgruppen einen β-Laktam-Ring in ihrer chemischen Struktur auf und zählen somit zur
Einleitung
37
übergeordneten Gruppe der β-Lactam-Antibiotika, deren ältester Vorreiter das Penicillin ist.
Hauptangriffspunktderβ-Lactam-Antibiotika istdiePeptidoglucansynthesebeiderZellteilung
derBakterien.96Peptidoglucanebestehenausdenβ(1→4)-glycosidischverknüpftenZuckerde-
rivatenN-AcetylglucosaminundN-Acetylmuraminsäure undbilden eine lineareKette. Von je-
demN-Acteylmuraminsäure-MolekülgehteineOligopeptidketteverschiedensterZusammenset-
zungzumN-Acetylmuramin-MoleküleinerbenachbartenKette.97FürdieVerbindungderPep-
tidketten sorgt das Enzym Transpeptidase, welches die linearen Ketten quervernetzt. Die
TranspeptidasewirdauchalsPenicillin-bindendes-Protein (PBP)bezeichnet, dadiesesEnzym
denHauptangriffspunkt von Penicillinen und β-Lactam-Antibiotika darstellt.97 Durch die hohe
AffinitätvonCarbapenemenundCephalosporinenzuPBPwirddieQuervernetzungderPeptid-
kettengehemmtundsomitdieZellwandsynthesegestört.DiesführtzueinererhöhtenPermea-
bilität der Zellwände, somit zur Zelllyse unddemToddesBakteriums.98 β-Lactam-Antibiotika
wirken auf Grund ihresWirkmechanismus nur bakterizid auf sich vermehrende Stämme. Auf
ruhendeKeimeübenβ-Lactam-AntibiotikajedocheinebakteriostatischeWirkungaus.
Abbildung4:CeftazidimStrukturformel99
Abbildung5:MeropenemStrukturformel99
AufgrundderhohenAffinitätzudenmeistenPBPundderStabilitätgegenüberBetalactamasen
zeichnetsichMeropenemdurcheinbreitesWirkspektrumgegenübergrampositivenundgram-
negativen Erregern inkl. Anaerobiern aus. Ceftazidimweist ebenfalls eine breiteWirksamkeit
gegenübergrampositivenund–negativenErregernauf,istjedochgegenAnaerobierunwirksam.
BeideWirkstoffewerdendaheralsBreitspektrumantibiotika inkritischkrankenPatientenzur
kalkulierten Therapie von Infektionen eingesetzt. Beide Antibiotika verfügen über eineWirk-
samkeitgegenüberP.aeruginosa.ImRahmenderglobalenResistenzentwicklungvongramnega-
tivenBakterien sindCarbapenemase-bildendeStämmesehr gefürchtet.100 SolcheStämmesind
zumTeilnurnochmitaltenReserveantibiotikawiez.B.Colistinbehandelbar.AufdenIntensiv-
stationendesUKEwurdenbereitsimJahr2014nurnoch74%bzw.66%derPseudomonasssp.
sensibel auf CeftazidimundMeropenem getestet.101 Vor diesemHintergrund und demVoran-
Einleitung
38
schreitenderResistenzentwicklunggewinntdie adäquateAntibiotikatherapiemehrundmehr
anBedeutung.
1.5 PharmakokinetikvonMeropenemundCeftazidim
Das Verteilungsvolumen (Vd) von Meropenem und Ceftazidim liegt bei ca. 0,25l/kgKG und
0,2l/kgKG, respektive.102,103 Damit zählen beide Substanzen zu hydrophilen Wirkstoffen mit
kleinemVd,diesichprimärindenwässrigenKompartimentenwiedemBlutaufhalten.Merope-
nem zeigt eine Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten wie Lunge, Haut, Faszie aber
auch Bronchialsekret, Galle und Liquor. Ceftazidim erreicht ebenfalls ausreichend hohe Kon-
zentrationen inderGalle sowiedemSputumaberauch imHerzen.DiePlasmaproteinbindung
vonMeropenemliegtbeiwenigerals5%undfürCeftazidimzwischen10und20%.104,105Damit
liegtderüberwiegendeAnteilbeiderWirkstoffefreiimSerumvor.Meropenemwirdzuca.28%
durchHydrolysedesβ-Lactam-Rings inaktiviertundzu ca.70%unverändertüberdieNieren
ausgeschieden.Nurca.2%werdenüberdieFäzeseliminiert.Ceftazidimwirdzu>90%renal
eliminiert, unterliegt keinem Metabolismus und wird nur zu 1% biliär ausgeschieden.102,103
DemnachistdieCLbeiderSubstanzenabhängigvonderNierenfunktion.DieHalbwertszeit(t1/2)
einer Substanz korreliert direktmit der CL und unterliegt den gleichen Einflussfaktoren. Für
Meropenembeträgtdiet1/2imnierengesunden,nicht-intensivpflichtigenPatientenca.1h.106,107
Die t1/2von Ceftazidim liegt zwischen 1,5 und 2h.108,109 Diewichtigsten pharmakokinetischen
ParametersindinTabelle5zusammengefasst.
Meropenem Ceftazidim
Normdosis 3x1g 3x(1)-2g
t1/2[h] 1 1,5-2
Vd[l/kgKG] 0,25 0,2
Cmax[mg/l] 40-50 185-233*
PB[%] <5 10-20
CL[l/h] 14-18 6
Elimination 70%renal 80-90%renal
CL=Clearance;Cmax=Spitzenspiegel;Vd=Verteilungsvolumen;t1/2=Halbwertszeit;PB=Proteinbindung;*für2gCeftazidim
Tabelle5:PharmakokinetischeParametervonCeftazidimundMeropenem102,103
Einleitung
39
1.6 PK/PD-KorrelationvonMeropenemundCeftazidim
DiefürdieBakterizidievonCeftazidimundMeropenemrelevanteDosis-Wirkungs-Beziehungist
die Zeit, in der die Plasmakonzentration der Substanzen oberhalb derMHK (fT>MHK) der zu
behandelnden Keime liegt. Für β-Lactam-Antibiotika hat man dies bereits früh an Hand von
Maus-Modellen und in-vitro-Untersuchungen festgestellt.110,111 Es wurde für β-Lactam-
Antibiotikagezeigt,dassPlasmaspiegelvon50%fT>MHKeingeeigneterZielparameter fürdie
Wirksamkeitsind.WielangejedochdieZeitoberhalbderMHKinderklinischenPraxiszuhalten
ist, istderzeitnochnicht finalgeklärt.LautEUCAST ist fürMeropenemvon40%fT>MHKund
für Ceftazidim von 50%fT>MHK auszugehen. Expertenmeinungen favorisieren bei kritisch
krankenPatientenaggressivereZielevon100%fT>MHKodergar100%fT>4-6xMHK.23,93Diese
KonzeptesollenauchdasErreichenvontiefenKompartimentenundschwerzupenetrierenden
Fokussenermöglichen.BeinochhöherenKonzentrationen ist jedochvonkeinerVerbesserung
derWirksamkeitauszugehen.112EinenausgewähltenÜberblicküberdasWirkspektrumunddie
EUCAST-MHK-GrenzwertegibtTabelle6.
Ceftazidim Meropenem
Keime S[mg/l] R[mg/l] S[mg/l] R[mg/l]
Enterobacteriaceae ≤1 >8 ≤2 ≥8
Pseudomonasaeruginosa ≤8 >8 ≤2 ≥8
Streptococcuspneumoniae ≤0,5 >0,5 ≤2 >2
Klebsiellapneumoniae ≤0,5 >0,5 ≤0,125 >0,125
speziesunabhängig ≤4 >8 ≤2 ≥8
R=resistent;S=sensibel
Tabelle6:AusgewählteMHK-BreakpointsfürCeftazidimundMeropenem(EUCAST)104,105
AlsNebenwirkungenzeigensowohlCeftazidimalsauchMeropenemdasRisikovonEosinophilie,
Thrombozytose, Anstieg der LeberenzymeundDiarrhoen.102,103Die Fachinformation zuMero-
penemweist zusätzlichdasRisikoderKrampfneigungaus.EineaktuelleArbeit zeigt,dassbei
hohenTalspiegelnaucheinerhöhtesRisikovonneurologischenSymptomenbesteht. Indieser
UntersuchungzeigtenBeumieretal.,dasseshöheremQuotientenKonzentration imMinimum
(Cmin)/MHKzueinemsignifikantenAnstiegneurologischerNebenwirkungenunterMeropenem
kommt.113
Einleitung
40
1.7 PopulationspharmakokinetischeDatenanalyse
Untereinerpharmakokinetischen-AnalyseverstehtmandieAnwendungvonspeziellenmathe-
matisch-statistischenVerfahren,dieesermöglichenPlasmakonzentrations-Zeit-Verläufezucha-
rakterisieren und vorauszusagen. Dabei unterliegen die Verläufe einer mathematischen Glei-
chung und weisen immer eine gewisse Streuung der Messwerte um die Modellkurve herum
auf.114 Im Rahmen der populationspharmakokinetischen Analyse wird das zu Grunde gelegte
ModellanvorhandenMesswerteeinerPopulationangepasst.DiesführtoptimalerWeisezuei-
nerVerringerung der Streuung umdieModellkurve und ermöglicht es diese Streuungmittels
bekannter Patientenparameter zu erklären und zu quantifizieren. Eine solche popPK-Analyse
ermöglicht es, auch spärliche pharmakokinetische Daten, d.h. Plasmakonzentrations-Zeit-
Verläufe von bislang nicht detailliert untersuchten Patientenkollektiven mit einemModell zu
beschreiben.SiekannAufschlussüberdieinter-undintraindividuelleVariabilitätderpharma-
kokinetischenParameter,z.B.VdoderCL,inderuntersuchtenPopulationgeben.IndiesemZu-
sammenhangistesvongroßemInteresse,dieVariabilitätderParameterdurchBerücksichtigen
bekannterPatientenmerkmale(Kovariblen)zuerklären.Dazuwirddavonausgegangen,dassdie
StreuungderpharmakokinetischenParametereinerPopulationineineinterindividuelle,durch
Patientenmerkmalepotentiellerklärbare,undeineintraindividuelle,nichterklärbare,Variabili-
tätzerlegbarist.115UmdieseVariabilitätzuerklärenunddieVorhersagedesModelszuverbes-
sernwerdenKovariablenphysiologischsinnvollmitdenkinetischenParameternverknüpft.So
stehtdieCLhäufig inZusammenhangmitdemKörpergewicht,Alter oderderNierenfunktion.
DasVdkorreliertinderRegelebenfallsmitdemKörpergewicht.vwerdeninsbesonderebeikri-
tischkrankenPatienten zusätzlichhäufigmitKrankheitsschwere-Scores korreliert.UnterVer-
wendungdieserKovariablenistesdasZieleinModellzufinden,welchesdiePlasmakonzentra-
tions-Zeit-VerläufedesuntersuchtenKollektivsmöglichstgutcharakterisiert.Dabeisolltees in
sichphysiologischsinnvollunddabeisoeinfachwiemöglichsein.
Ein solchesModellkannentwedermittelsparametrischerodernon-parametrischerMethoden
entwickeltwerden.UntereinemparametrischenAnsatzverstehtman,dassdiegesuchtenPara-
meter (z.B. CLundVd),wie vieleEffekte in der Statistik, einerNormal- oderGauß-Verteilung
unterliegenunddieStandardabweichung(SD)undderMittelwertdieFormderVerteilungskur-
vebeschreiben.MitdieserAnnahmewirddieFormsowiedieVerteilungderParametervorge-
gebensodassmöglicherweisenichtdiegesamteVerteilungderParameterabgebildetwird.Bei
non-parametrischenMethodenhingegen,wirdkeineGauß-VerteilungfürdiegesuchtenParame-
tervorgegeben.Hierwirdangenommen,dass jedereinzelneParametermiteinerWahrschein-
lichkeitverknüpft istunddieVerteilungderParameternurdurchdieRohdatendereinzelnen
Einleitung
41
PatientenderPopulationvorgegebenwird.116DieeinzigeAnnahmediebezüglichderVerteilung
getroffenwirdist,dassdieVerteilungfürallePatientenderPopulationgleichist.Durchdiesen
AnsatzkönnenauchSubgruppenidentifiziertwerden,washingegenbeiparametrischenAnsät-
zennichtmöglichist.EinNachteildernon-parametrischenMethodenist,dassdiesenichtinder
Lagesind,dieVariabilitätinnerhalbeinerPopulationindieinter-undintraindividuelleKompo-
nente zu splitten. Ein deutlicher Vorteil der non-parametrischenMethode liegt jedoch in der
mathematischen Konsistenz des Ansatzes.117,118 Außerdem generiert er für jeden Patient der
Population Schätzwerte der Parametermit entsprechendenWahrscheinlichkeiten. Auf diesem
Wegkommtmandenidealen,individuellenParameternamnächsten.
Auf Basis des entwickelten popPK-Modells können dann im Anschluss mittels Monte-Carlo-
SimulationenPlasmakonzentrations-Zeit-KurvenfürneueDosierungenvorhergesagtwerden.119
SolassensichindiesemFallfürzukünftigePatientenmitdenEigenschaftenderhierzuGrunde
liegenden Population Vorhersagen zur optimalen Dosierung von Meropenem und Ceftazidim
unterSLEDtreffen.
Aufgrund der verfahrensabhängigen und interindividuellen Variablen ist die Pharmakokinetik
für Ceftazidim und Meropenem bei kritisch Kranken unter SLED schwer abzuschätzen. Eine
konkreteDosisempfehlungfürCeftazidimexistiertbislangunterdiesenUmständennicht.Daher
wurdeindieserArbeitdiePharmakokinetikvonMeropenemundCeftazidimunterSLEDunter-
sucht. Anhand eines populationspharmakokinetischen (popPK) Modells wurden die aktuelle
DosierungsowiealternativeDosierungsschematageprüft,umzukünftigeineadäquate,effektive
DosierungbeikritischkrankenPatientenzuermöglichen.
Zielsetzung
42
2 Zielsetzung
AufgrundderRRT-verfahrensabhängigenund interindividuellenVariablen istdiePharmakoki-
netikfürCeftazidimundMeropenembeikritischKrankenunterSLEDschwerabzuschätzen.
UmdenEinflussderSLEDaufdieKinetikvonMeropenemundCeftazidimundimHinblickauf
das Erreichen der PK/PD-Ziele zu untersuchen,wurde eine Studiemit folgenden Endpunkten
undFragstellungendurchgeführt:
- Prim.Endpunkte:
o Liegen die Plasmakonzentrationen der Patienten fürMeropenem40%und für
Ceftazidim50%desDosierintervallsoberhalbderMHK?
o LiegendiePlasmakonzentrationenbeiderSubstanzen100%desDosierintervalls
oberhalbderMHK?
§ ErreichendiePatientenmitderUKEStandarddosis amEndedesDialy-
seintervallsausreichendhohePlasmakonzentrationen?
- Sek.Endpunkte:
o Gibt es Faktoren, welche mit den erreichten Plasmaspiegeln korrelieren?
(z.B.BFRundDFRvs.Arzneistoff-CLunterSLED?)
o AufenthaltsdaueraufIntensivstationundKrankenhaus
o Mortalität
o VerlaufderlaborchemischenInfektionsparameter
UmdieseFragestellungenzubeantwortenwurdezunächsteinezuverlässige,quantitativeAna-
lysemittelsHighPerformanceLiquidChromatographymitUV-Detektion(HPLC-UV)zurBestim-
mungderPlasmakonzentrationenentwickeltundvalidiert.ImAnschlusswurdeeineeinarmige,
offene,prospektive,monozentrische,nichtinterventionellePK-Studiegeplantunddurchgeführt.
Insgesamt sollten jeweils 20PatientenmitMeropenem-bzw.Ceftazidim-Therapieunter SLED
eingeschlossenunduntersuchtwerden.DieanschließendepopPK-AuswertungsollteAufschluss
überdiepharmakokinetischenParametergeben,sowiedieaktuellenDosisempfehlungenprüfen
undggf.neueoptimierteRegimegenerieren.
Methoden
43
3 Methoden
3.1 EvaluierungdergeeignetenzuuntersuchendenAntibiotika
ZurEvaluationderzuuntersuchendenAntibiotikawurdenMeropenemundCeftazidimaufihre
Applikationshäufigkeit in der Klinik für Intensivmedizin am UKE geprüft. Hierzu wurde eine
DatenerhebungübervierMonate(Oktober2011-Januar2012)überdieVerordnungshäufigkeit
vonMeropenemundCeftazidimausgeführt.AnschließendwurdebeidenentsprechendenPati-
enten das in der elektronischen Patientenakte Soarian® (Firma Siemens) verfügbare Dialy-
seprotokollaufdieverordneteDialyseartüberprüft.
3.2 In-vitro-DialysierbarkeitantiinfektiverSubstanzenunterSLED
UmbereitsvorBeginnderStudieeinenEindrucküberdieDialyseeigenschaftenunddenpoten-
tiellenEinflussderPBaufdieDialysierbarkeitdiverserantiinfektiverSubstanzenunterSLEDzu
gewinnen,wurdezunächstfolgendesin-vitro-Experimentdurchgeführt:
3.2.1 Versuchsaufbau
Lösungen von Vancomycin (VA; 40mg/l), Gentamicin (G; 20mg/L), Ceftazidim (CEF; 80mg/l),
Meropenem (MER; 20mg/l), Metronidazol (MET; 20mg/l), Ciprofloxacin (CIP; 15mg/l),
Piperacillin (PIP; 80mg/l), Flucloxacillin (F; 80mg/l), Voriconazol (VOR; 10mg/l), Rifampicin
(RIF; 10mg/l) und Linezolid (LIN, 20mg/l)wurden jeweils in 1000ml NaCl0,9% und 500ml
Humanalbumin 5% hergestellt. Beide Lösungenwurden jeweilsmittels einer SLED (Genius®-
System)mit einemBFR/DFR von 100ml/min,minimalerUFR (50ml/min) und unter Einsatz
einesFX60®classic-Filters(FirmaFreseniusMedicalCare)übereineStundedialysiert.Umeine
kontinuierliche Durchmischung der Flüssigkeit zu gewährleisten wurde diese während der
gesamtenUntersuchungszeitmittelseinesMagnetrührersgerührt.DurchdiePositionierungdes
venösenundarteriellenSchenkelimAbstandvonca.20cmwurdeeinedirekteRezirkulationam
venösenSchenkelverhindert(s.Abbildung6).EswurdenzudenZeitpunkten0,5,15,25,35,45
und 55min prä- und post-Filter sowie aus der Gesamtlösung Proben entnommen. Die
Quantifizierung der Antiinfektiva erfolgte mittels HPLC-UV und Fluoreszenzpolarisations-
Immunoassay(AxSYM,FirmaAbbottDiagnostics).
Methoden
44
Abbildung6:in-vitro-Versuchsaufbau
3.3 KlinischeStudie:PharmakokinetikausgewählterAntiinfektivaunterSLED
3.3.1 Studiendesign
Bei der im Folgenden beschriebenen Studie handelte es sich um eine einarmige, offene,mon-
zentrische, prospektive, nichtinterventionelle Beobachtungsstudie, die Aufschluss darüber ge-
bensollte,wiesichdiePlasmaspiegelvonCeftazidimundMeropenemunterSLEDverhalten.Ein
positivesEthikvotumwurdeam29.04.2013vonderEthikkommissionderÄrztekammerHam-
burgerteilt(s.AnhangD).
3.3.2 Fallzahl
Die statistische Beratung am Institut für medizinische Biometrie und Epidemiologie im UKE
ergab,dassmangelsLiteraturdateneineFallzahlbestimmungfürdiegeplanteStudienichtmög-
lichist.UmeinaussagekräftigesModellundvalidepharmakokinetischeParameterzuerhalten,
sollten20PatientenproArzneistoffuntersuchtwerden.UnterBerücksichtigungeinerDrop-out-
Ratevon50-75%solltenmaximal70PatientenproArzneistoffeingeschlossenwerden.
3.3.3 Ein-undAusschlusskriterien
EserfolgteeinkonsekutiverEinschlussallererwachsenenPatienten(Alter≥18Jahre)beiderlei
Geschlechts,dieaufgrundeinerAbnahmederNierenfunktionodereinemANVmitderSLEDund
paralleldazumitCeftazidimund/oderMeropenembehandeltwurden.
AlsAusschlusskriterienwurdeneinPatientenaltervon<18Jahrenundeine fehlendeEinwilli-
gungserklärungzurTeilnahmeanderStudie festgelegt.Aufgrundder limitiertenStabilitätder
ProbenbeiRaumtemperaturund2-8°CundderdarausresultierendenUnschärfewurdeninder
Methoden
45
Nacht sowie amWochenende keineProben entnommen.120,121DaherwurdenPatienten, die in
derNachtdialysiertwurden,ebenfallsausgeschlossen.Patientenbeidenenaufgrundvonakuten
medizinischenInterventionenwieOperationenwenigeralsdreiProbenzurVerfügungstanden,
wurdennichtindieAuswertungintegriert.EbenfallsausgeschlossenwurdenProbenvonPatien-
tenbeidenendasAntibiotikumbereitsvorProbenentnahmelängerals8habgesetztwar.Dies
war der Fall wenn zwischen Patienteneinschluss und Probenstart die antibiotische Therapie
aufgrundderklinischenEntwicklunggeändertwurde.
3.3.4 PrimärerEndpunkt
DieprimärenEndpunktebestandenindenPlasmaspiegelnvonCeftazidimundMeropenemun-
terSLED.BetrachtetwurdedasPK/PD-Zielvon40%fürCeftazidimund50%fT>MICfürMero-
penemsowie100%fT>MICfürbeideArzneistoffe.
3.3.5 SekundäreEndpunkte
SekundäreEndpunktewarendie28-Tage-Mortalität,soferndiePatientenweiterhinstationärim
UKEbehandeltwurden,dieAufenthaltsdauer(LOS=lengthofstay)aufderIntensivstationsowie
imKrankenhaus.ZudemwurdederVerlaufderlaborchemischenParameterfürInfektionenwie
z.B.dieLeukozytenanzahl,dasC-reaktiveProtein(CRP)undProcalcitonin(PCT)erhoben.
3.3.6 Proben-/Blutentnahmen
NachderAufklärungdurchdiebehandelndenÄrzteundderschriftlichenEinwilligungderPati-
entenoderdesgesetzlichenVertreterserfolgtederEinschlussindieStudie.Blutentnahmenvon
ca.2ml(S-Monovette2,6mlZ-Gel,FirmaSarstedt)erfolgtenandreiaufeinanderfolgendenTa-
genunter SLED.Die Entnahmenwurdenüber einenbereits imRahmender intensivmedizini-
schen Therapie vorhandenen peripheren oder zentralen Venenkatheter entnommen. Zur Be-
stimmung desMinimumspiegels erfolgte eine Blutentnahme im dialysefreienDosisintervall in
derRegelum5UhrvordermorgendlichenAntibiotikagabeum6Uhr. JenachgewähltemDo-
sisintervall(alle8oder12h)wurdendieApplikationszeitenstandardmäßigauf6-14-22oder6-
18Uhrgesetzt.DieSLEDerfolgtenachder6UhrGabeunddieDauerundIntensitätrichtetesich
nachdenindividuellenAnforderungendesPatienten.MitdiesemSchemawurdegewährleistet,
dassdieSLEDzwischendenAntibiotika-Gabendurchgeführtwurde.DieBlutentnahmenerfolg-
ten dann 0, 1, 2, 4h nach SLED-Start, sowie am Ende der SLED. Zusätzlich wurden 2h nach
SLED-Startprä-undpost-Filterprobenentnommen.
Methoden
46
3.4 Datenerhebung
3.4.1 DemographischeDaten
Zur Beschreibung des Patientenkollektivs wurde eine Datenerhebung aus der elektronischen
PatientenakteSoarian®(FirmaSiemens)unddemklinischen InformationssystemICM®(Firma
Dräger)desUKEdurchgeführt.DieseelektronischenAktenenthaltenallerelevantenInformati-
onenwiez.B.Befunde,Diagnosen,Laborparameter,Medikationen,DokumentationenundKran-
kenhausaufenthalte.FolgendeDatenwurdenproPatienterhoben:
• Geschlecht[m/w]• Alter[J]• Körpergewicht[kg]• Körpergröße[m]• Body-Mass-Index• AufenthaltsdauerimKrankenhaus[d]• AufenthaltsdaueraufICU[d]• TodaufITS
3.4.2 Simplifiedacutephysiologyscore(SAPSII)
Der simplified acute physiology score (SAPS II) wurde entwickelt um ein intensivmedizinisch
betreutesPatientenkollektivbeiEinschlussineineklinischeStudiebezogenaufihrenallgemei-
nenGesundheitszustandzuklassifizieren.Erfasstwerdenhierbei jeweilsdie schlechtestenEr-
gebnisse innerhalb der ersten24h auf ICU. Insgesamt könnenWerte zwischen0 und163 er-
reichtwerden.122DieserScorewurdefürallePatientenamTagderAufnahmeaufdieICUerho-
ben(Tabelle7).
Diverse Vitalzeichen Labor ChronischeLeiden ArtderAuf-nahme
Alter Herzfrequenz[1/min]
Serumharnstoff[g/l]
MetastasierendeNeoplasie
Elektiv
InvasiveodernichtinvasiveBeatmung
SystolischerBlutdruck[mmHg]
Leukozyten[103/µl]
Maligne,hämatolog.Erkrankung
Ungeplantchi-rurgisch
PaO2/FiO2[mmHg]
Temperatur[°C] Kalium[mmol/l] AIDS internistisch
Urinmenge[l/d] Glasgowcomascale Natrium[mmol/l] Bilirubin[µmol/l]
Bicarbonat[mmol/l]
AIDS=Acquired ImmuneDeficiencySyndrome;PaO2=arteriellerSauerstoffpartialdruck[mmHg];FiO2=inspiratorischeSauerstoffkonzentration[mmHg]
Tabelle7:Simplifiedacutephysiologyscore(SAPS)II-Parameter
Methoden
47
3.4.3 Sequentialorganfailureassessmentscore(SOFA)
ZusätzlichwurdefürallePatientenbeiAufnahmeaufdieICUsowieamerstenTagderProben-
entnahmeder sequentialorganfailureassessment (SOFA)Scoreermittelt.MitdemSOFA-Score
(0-24Punkte)kanndieKrankheitsschwerebzw.dasAusmaßdesOrganversagenseinesPatien-
tenwährend seinesAufenthalts auf ICU verfolgtwerden.123–125 Er beschreibt den Zustand der
OrganfunktionundkannalsprognostischerFaktor fürdasOutcomeherangezogenwerden.So
korreliert ein initialer SOFA-Score von>11mit einerMortalität vonmehr als 80%.126Hierzu
werdensechsOrganeanHandspezifischenParameterbewertet(s.Tabelle8).
Lunge ZNS Herz/Kreislauf Leber Gerinnung NierePaO2/FiO2[mmHg]
Glasgowcomascale
mittlererBlutdruck[mmHg]oder
Bilirubin[mg/dl]
Thrombozyten[103/µl]
Serumkreatinin[mg/dl]oder
EinsatzvonVasopressoren
Urinmenge[l/d]
PaO2=arteriellerSauerstoffpartialdruck[mmHg];FiO2=inspiratorischeSauerstoffkonzentration[mmHg]
Tabelle8:Sequentialorganfailureassessment(SOFA)Score-Parameter
3.4.4 Dialyseparameter
NebendenreinenPlasmaspiegelnsindfürdiedetailliertePK/PD-AnalysenochweitereParame-
terwiez.B.Dialyselaufzeit,BFR(ml/min),DFR(ml/min)unddieUFR(ml/h)relevant.Fürdie
Auswertung dieser Parameter wurden die im Soarian® eingescannten Dialyseprotokolle der
entsprechenden Tage hinzugezogen.Hierauswurden die Flussraten für Blut undDialysat, die
BilanzsowiedieGesamtdialysezeiterhoben.
Flussraten
DadieBFR,DFRsowiedieUFRinderRegelaufgrundderpatientenindividuellenVerträglichkeit
nicht konstant gehalten werden können, treten im Verlauf der Dialyse starke Schwankungen
innerhalbdieserParameterauf.SollteeineDialysesitzungzumBeispielaufgrundvonOperatio-
nen, diagnostischenMaßnahmen oder einesClottings (= Gerinnungsaktivierung innerhalb des
RRT-Kreislaufs)unterbrochenundimAnschlussweitergeführtwordensein,sowurdedieabso-
luteBehandlungsdauerzurBerechnungverwendet.DabeiderhierverwendetenSLEDBFRund
DFR über eine gemeinsame Pumpe gesteuertwerden, stehen BFR undDFR imVerhältnis 1:1
zueinander.DaherwurdenhiernurdiemittlerenLaufratenfürBFRundUFRüberdiefolgenden
Formelnbestimmt.
Methoden
48
𝑚𝑖𝑡𝑡𝑙𝑒𝑟𝑒 𝐵𝐹𝑅 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛 = !"#! × !"#$%&'(!!!"#! × !"#$%&'(! !⋯ !!"#$ × !"#$%&'()!"#$%&'$()*"+& !"#
(1)
𝑚𝑖𝑡𝑡𝑙𝑒𝑟𝑒 𝑈𝐹𝑅 𝑚𝑙/ℎ = !"#! × !"#$%&'(!!!"#! × !"#$%&'(! !⋯ !!"#$ × !"#$%&'()!"#$%&'$()*"+& !"#
(2)
DarüberhinauswurdedieBilanz[l]unddasinsgesamtumgesetzteVolumen[l]derSLEDdoku-
mentiert.FehltendieseAngabeninderZusammenfassung,wurdendieletztendurchdieDialyse-
fachkraftdokumentiertenWerteausdemProtokollentnommen.
3.4.5 ApplikationszeitenderAntibiotika
Die Applikationszeiten der Antibiotika wurden aus dem klinischen Informationssystem ICM®
entnommen.DievonderPflegedokumentierteUhrzeitderAntibiotikagabewurdealsApplikati-
onszeitpunktfürdieDatenerhebungfestgelegt.
3.4.6 Laborparameter
Die Laborparameter wurden der elektronischen Patientenakte Soarian®, ICM® oder Ixserv®
(Firma iximidSoftwareTechnologieGmbH)entnommen.Konkretwurden folgendeParameter,
soweitvorhanden,andenTagenderProbenentnahmeerhoben:
• Serumkreatinin[mg/dl],Harnstoff[mmol/l],Albumin[d/dl],Restdiurese[ml/d]
• ASAT[U/l],ALAT[U/l],GGT[U/l],AP[IU/l],gesamt-Bilirubin[mg/dl],INR,Quick[%]
• CRP[mg/dl],PCT[µg/l],Leukozyten[103/µl],Hämatokrit[%]
3.5 Meropenem-undCeftazidim-Analytik
3.5.1 HighPerformanceLiquidChromatography(HPLC)
Meropenem und Ceftazidim wurdenmittels HPLCmit UV-Detektion im Serum bestimmt. Die
HPLCisteineanalytischeMethode,mitderSubstanzenvoneinandergetrennt, identifiziertund
quantifiziertwerden können. Bei diesem chromatographischenVerfahren kommen zwei nicht
miteinander mischbare Stoffe zum Einsatz. Dabei handelt es sich um eine stationäre Phase
(Trennsäule)undeine flüssigemobilePhase (Elutionsmittel).DiezuuntersuchendenSubstan-
zenwerdenmitderFlüssigkeitüberdiestationärePhasetransportiert.DieTrennungerfolgtbei
derHPLChauptsächlichüberAdsorptions-undVerteilungsmechanismen.UnterAdsorptionver-
stehtmandieBindungeinesStoffesaneineOberfläche.DabeiberuhtdieBindungmeistaufpo-
larenWechselwirkungenzwischenStoffundOberfläche.Mithilfeder flüssigenPhasekannder
Methoden
49
AnalytvonderOberflächegelöstwerden.DabeierfolgtdieTrennunganpolarenNormalphasen
hauptsächlichaufgrundvonPolaritätsunterschiedenderAnalyten.Dasbedeutet,jepolarereine
Substanzist,destolängerverbleibtsieaufderTrennsäule.WerdenstärkerpolareElutionsmittel
verwendet, sowird der Analyt schneller von der Trennsäule gelöst und früher von der Säule
eluiert.HeutewerdeninderRegelstationärePhasenvonunpolarerNaturverwendet.Beidiesen
wird die polare Oberfläche des Kieselgelsmit Alkylchlorsilanen (z.B. C18-Ketten) überzogen,
wodurch eine unpolare Oberfläche entsteht. Durch die Umkehrung der Polarität amKieselgel
sprichtman von einer reversedphase-Chromatographiesäule (z.B. RP-C18). Bei diesen Säulen
wird die Trennung primär von Verteilungsmechanismen beeinflusst. Hierbei erfolgt die Tren-
nunghauptsächlichnachLöslichkeitsunterschieden inderstationärenPhase.AlsmobilePhase
werdenLösungsmittelgemischeeingesetzt,welchemithilfeeinerPumpedurchdieSäulebeför-
dertwerden.DiezuuntersuchendeProbewirdinsehrgeringerKonzentrationinjiziertundmit
demFlussdesElutionsmittelsdurchdieSäulegepumpt.MittelseinesDetektorswirdderAnalyt
detektiertundseinespezifischeRetentionszeitzurIdentifizierungerhalten.
DieRetentionszeit ist vonverschiedenen chemisch-physikalischenEigenschaftender Substanz
sowie derenWechselwirkung zwischen stationärer undmobiler Phase abhängig. Je unpolarer
derAnalytist,destolängerverbleibteraufderRP-Säule,destogrößerwirdseineRetentionszeit
undumsospäterwirderdurchdasElutionsmittelvonderSäulegespült.Dergeschwindigkeits-
bestimmendeSchritt diesesVerfahrens ist dieDiffusionundVerteilungdesAnalytenüberdie
mobilePhaseindiestationärePhaseundzurück.DurchdenEinsatzvonunpolarenElutionsmit-
teln kanndieRetentionszeit vonunpolarenAnalyten stark verkürzt sein, da derenAffinitäten
zum Elutionsmittel steigen. Für die Trennung von polaren Substanzen wie z. B. β-Laktamen
werdenhäufigMischungenausAcetonitrilundWasseralsElutionsmittelverwendet.Ändertsich
dasMischungsverhältniswährend der Analyse sowird dies als Gradientenelution bezeichnet.
DurcheinsolchesVorgehenändertsichdiePolaritätdesElutionsmittelsimVerlaufderAnalyse
undSubstanzenkönnenbessergetrenntwerden.IhreTrennungerfolgtdemnachnachderAffi-
nitätdesAnalytenzuder jeweiligvorliegendenFließmittelzusammensetzung.BeiVerwendung
einesUV/VIS-DetektorswirdderAnalytanhandderRetentionszeitbeieinerbestimmtenWel-
lenlängeidentifiziert.VoraussetzungdafüristdasVorhandenseineinesChromophorsimAnaly-
ten. Als Chromophor bezeichnetmandenTeil einesMolekülswelcher für dieAbsorption von
sichtbarem (VIS) oder ultraviolettem (UV)-Licht verantwortlich ist. Strahltman eine Substanz
mitLichtan,soabsorbiertdieSubstanzLichteinerbestimmtenWellenlänge,diezurAnregung
von Elektronenübergängen im Molekül ausreicht. Diese spezifischeWellenlänge wird als Ab-
sorptionsmaximumeinerSubstanzbezeichnet.WirdeinChromatogrammaufdemoder inder
NähedesAbsorptionsmaximumsdesAnalytenaufgenommenkommteszurAbsorptionwelche
Methoden
50
alsDetektorsignalausgegebenwird.127CeftazidimundMeropenemzeigeneinegutedasAbsorp-
tionbeiλ=300nm.DieseWellenlängeermöglichteineselektiveDetektionvonMeropenemund
Ceftazidim.QuantifiziertwirdderAnalyt über die Peakflächewelche bei gegebener Linearität
proportionalzurKonzentrationist.
FürdiequantitativeBestimmungvonMeropenemundCeftazidim imSerumwurdedieHPLC-
AnlageAgilent1100(FirmaAgilent)verwendet.DieAnlagebestandausDegasser,binärerPum-
pe, Autosampler, Säulenofen und UV/VIS-Detektor. Die Steuerung und chromatographische
Auswertung erfolgte über die Software Chemstation® (Version B.02.01, Firma Agilent). Als
wässrigemobilePhaseAwurde0,05%AmeisensäureinWasser(HPLC-Grade)verwendet.Das
lipophile Elutionsmittel B setzte sich aus 10% Wasser, 0,05% Ameisensäure in Acetonitril
(HPLC-Grade)zusammen.EserfolgteeineGradienentenelutionaufeinerRP-Säule (Synergi4u
FusionRP80A,150x4,6mm;FirmaPhenomenex)nachfolgendemSchema:
Zeit[min] %EluentB Flussrate[ml/min]
0,0 10 1
2,0 10 1
5,0 50 1
6,1 70 1
8 70 1
8,1 10 1
10,5 10 1
Tabelle9:Gradientenelution
3.5.2 InternerStandard
BedingtdurchdieProbenvorbereitungoderaberauchdurchdieAnalyseselbstkönnenVerluste
vonProbenbestandteilenauftreten.SolcheVerlusteaberauchPipettierfehlerwerdendurchden
InternenStandardausgeglichenundsomitbeiderAnalysezuberücksichtigt.AlsinternerStan-
darddientinderRegeleineSubstanz,diemitdemAnalytenchemischverwandtabernichtiden-
tisch istund indenspäterzuanalysierendenProbennichtenthalten ist. IndiesemFallwurde
Ertapenem als interner Standard ausgewählt und in bekannter Konzentration zu jeder Probe
undjedemStandardhinzugefügt.ErtapenemließsichaufgrundähnlicherStrukturmerkmalemit
derselbenMethodewieCeftazidimundMeropenemanalysieren,wirdaberimUKEnichteinge-
setztunddementsprechendnichtimzuuntersuchendenProbenmaterialerwartet.
Methoden
51
3.5.3 Probenaufbereitung
Zunächst wurden 250µl des Patientenserum mit 50µl des internen Standards Ertapenem
(=10µg)und500µl Fällungsreagenz (Methanol/Acetonitril 1:1) in einemEppendorf-Capver-
setzt.SokommteszurProteinfällungdurchDenaturierungderimSerumenthaltenenProteine.
Dieser Schritt ist notwendig um die RP-Säule vor dem Verstopfen durch großeMolekülewie
Proteinezuschützen.Anschließendwurde10Sek.gemischtund5Min.bei12000U/minzentri-
fugiertumeinenklarenÜberstandzuerhalten.200µldesÜberstandeswurdenineinHPLC-Vial
überführt, mit 600µl Wasser versetzt und erneut gemischt. Mittels automatisierter Injektion
(Autosampler)wurden50µlderProbezurchromatographischenTrennungindieHPLCeinge-
spritzt.
3.5.4 Auswertung
Die Detektion und Auswertung der Chromatogramme erfolgte bei einer Wellenlänge von
λ=300nm.DieBerechnungderKonzentrationenerfolgtenachderMethodedesinternenStan-
dards.HierbeiwurdedasVerhältnisderPeakflächenvonAnalyt(Meropenem/Ceftazidim)und
internemStandard(Ertapenem)gebildetund indienachfolgendeGeradengleichung(3)einge-
setzt.DieseMethodeberücksichtigtVerlustevonProbenbestandteilensowieanderesystemati-
scheFehlerbeiderProbenaufbereitung.127
C [A] = ! [!"] (!"#$%&ä!!! !
!"#$%&ä!!! !"!!)
! (3)
m=Steigung;C[A]=KonzentrationAnalyt;C[IS]=KonzentrationinternerStandard
3.6 HPLC-Methodenvalidierung
Die Methoden wurde analog den Richtlinien der U.S. Food and Drug Administration (FDA)
„GuidanceforIndustry:BiochemicalMethodValidation“undderGesellschaft fürToxikologische
undForensischeChemie(GTFCh)validiert.128,129
3.6.1 Identifizierung
Zur Identifizierung der Analyten wurden zunächst einzeln wässrige Proben mit 32mg/l
Ceftazidimund20mg/lMeropenemmitderHPLC-UVMethodevermessenunddieRetentions-
zeitensowiedieIntensitätderPeakszurIdentifizierungberücksichtigt.
Methoden
52
3.6.2 Linearität
ZunächstwurdedieLinearitätderMethodeüberprüftundmittelseinerKalibriergeradecharak-
terisiert. Hierzu wurden jeweils sieben Kalibrierstandards in fetalem Kälberserum (FCS) mit
CeftazidimundMeropenemhergestellt.DiehierzuausgewähltenKonzentrationenentsprachen
denenderinderProbezuerwartendenMengen.OrientiertwurdesichbeihohenKonzentratio-
nen an beschreibenen Spitzenspiegeln (Cmax) für Meropenem (50mg/l) und Ceftazidim
(230mg/l).102–105 Eswurden zunächst FCS-Kalibrierstandards von 2, 4, 8, 16, 32, 64, 80, 200,
300mg/l Ceftazidim und 1, 5, 10, 20, 50, 80, 100mg/lMeropenem hergestellt. Anschließend
wurdendieKalibrierstandardsanalogzudemVorgehen fürdieProben(s.3.5.3)aufgearbeitet
undmit50µldes internenStandardsErtapenemversetzt.Es erfolgte eine sechsfacheBestim-
mungmitderzuvalidierendenMethode.
DiemittlerenPeakflächenverhältnissevonAnalytzuErtapenemwurdengegendieeingesetzten
Soll-Konzentrationen aufgetragen. Die Linearität wurde im Anschluss durch eine lineare Aus-
gleichsgeradeunddurchErmittlungdesKorrelationskoeffizienten(R2),alsMaßfürdenlinearen
ZusammenhangderMesswerte,bestimmt.
NachEmpfehlungderGTFChwurdendieErgebnissemittelsdesGrubbs-TestsaufeinemSignifi-
kanzniveau von95%aufAusreißer getestet.NachAngabenderGTFChdürfennichtmehr als
zweiAusreißer auftreten unddiesemüssen sich auf unterschiedlichenKonzentrationsniveaus
befinden.Umzuüberprüfen,obeineeinfachelineareRegressionmitBestimmungdesR2mög-
lichist,wirdeinF-TestaufVarianzhomogenitätdurchdieGTFChempfohlen.129
3.6.3 Auflösung
Die Auflösung (Rs) einer chromatographischen Methode beschreibt die Güte der Trennung
zweier Substanzen unter den gewählten physikalischen (z.B. Länge, Durchmesser der Säule,
FließgeschwindigkeitdesEluenten)undchemischen(z.B.Polarität,pH-Wertetc.)Bedingungen.
EinegutechromatographischeTrennungweisteinehoheAuflösungauf.Überlappensichnoch
2% der Peakflächen entspricht dies einer Auflösung von Rs=1,0. Ab einer Auflösung von
Rs=1,5istvoneinervollständigenTrennungzweierSubstanzenauszugehen.DieRswurdenach
demEuropäischenArzneibuch(Ph.Eur.8.Ausgabe;2015)ausdemAbstandderPeaksundder
PeakbreiteaufhalberHöhebestimmt.127,130DieseAuswertungwurdeinnerhalbderSteuerungs-
undAuswertungssoftwareChemstation®(VersionB.02.01,FirmaAgilent)automatisiertdurch-
geführt.
Methoden
53
3.6.4 Präzision
Im nächsten Schrittwurde die Präzision derMethode überprüft. Die Präzision beschreibt die
ÜbereinstimmungderErgebnissewiederholterMessungen. SiedientalsMaß fürdieStreuung
derMessergebnisseumdenMittelwertundwirdzurErfassungvonzufälligenFehlernherange-
zogen. Unterschieden werden muss zwischen Messpräzision und Methodenpräzision. Die
Messpräzision erfasst zufälligeFehler, diedurch gerätebedingteAbweichungenentstehenund
auchdurchgenauesArbeitennichtvermiedenwerdenkönnen.SiestehtsomitfürdiePräzision
des Analyseverfahrens. Dem gegenüber steht die Methodenpräzision, die zufällige Fehler be-
schreibt,diezumBeispieldurchdieProbenvorbereitungentstehenkönnen.BeiderMethoden-
präzisionunterscheidetmanzusätzlichzwischenIntraday-undInterday-Präzision.BeiderInt-
raday-Präzision wird durch eine Mehrfachbestimmung inkl. Probenvorbereitung die Abwei-
chungderMessergebnisseinnerhalbeinesTagesbestimmt.DurchdieInterday-Präzisionhinge-
genlässtsichdieStreuungderMessergebnissezwischenmehrerenTagenbestimmen.127,129
AlsMaßfürdiePräzisionwurdedierelativeStandardabweichung(Varianz)inProzentangege-
ben.InnerhalbdesArbeitsbereichsdurftedieAbweichungnichtgrößerseinals±15%.Ander
Nachweisgrenze (LLoQ= lower limitofquantification)durftedieAbweichungmaximal±20%
betragen.ZusätzlichkanndieGenauigkeit(VerhältnisvongemessenerundSoll-Konzentrationin
Prozent) desErgebnissesberechnetwerden.Diemaximal zulässigeAbweichung lag auchhier
bei±15%.128,129
3.6.4.1 Messpräzision
ZurBestimmungderMesspräzisionwurdeeineSechsfachbestimmungvonKonzentrationenaus
demniedrigen,mittlerenundhohenKonzentrationsbereichdurchgeführt.DazuwurdeeinPro-
benpoolausFCSunddenzuuntersuchendenCeftazidim(8,16,64mg/l)undMeropenem(10,
20,80mg/l)-Konzentrationenhergestellt.AusdenErgebnissenwurdederMittelwert,dieStan-
dardabweichung (SD) sowie die relative SD (Varianz) ermittelt. Die relative SD sollte <15%
sein.
3.6.4.2 Methodenpräzision
FürdieMethodenpräzision erfolgte ebenfalls eine SechsfachbestimmungvonKonzentrationen
aus dem niedrigen, mittleren und hohen Bereich. Dabei wird die Intraday-Präzision, d.h. die
Präzision innerhalb eines Tages, von der Interday-Präzision, d.h. der Präzision zwischen ver-
schiedenTagenunterschieden.
Methoden
54
3.6.4.2.1 Intraday-Präzision
Für die Intraday-Präzision erfolgte eine einzelne Aufarbeitung und Vermessung von jeweils
sechsProbenvonjedreiKonzentrationeninnerhalbeinesTages.Dazuwurdendieentsprechen-
denKonzentrationendesProbenpoolsaufgetaut,aufgearbeitetund jeweilseinMalvermessen.
Verwendetwurden8,16,64mg/lCeftazidim-Standardprobenund10,20,80mg/lMeropenem-
Standardproben.DierelativeSDdurftehiermaximal±15%betragen.128
3.6.4.2.2 Interday-Präzision
Für die Interday-Präzisionwurden jeweilsKonzentrationen aus demniedrigen,mittleren und
hohenKonzentrationsbereichvonCeftazidimundMeropeneman siebenverschiedenenTagen
ausdemProbenpoolaufgetaut,aufgearbeitetundvermessen.Verwendetwurden8,16,64mg/l
Ceftazidim-Standardproben und 10, 20, 80mg/l Meropenem-Standardproben. Die relative SD
derMessergebnissedereinzelnenKonzentrationendurftenichtgrößerals±15%sein.128
3.6.5 Richtigkeit
DieRichtigkeiteineranalytischenMethodebeschreibtdieNähedesmitderMethodeerzeugten
Ergebnisses zu demwahrenWert (Konzentration) eines Analyten.127 Dazuwurden an jeweils
achtverschiedenenTagenjeweilszweiProbenvonjeweilsdreiverschiedenenKonzentrationen
aufgearbeitet und vermessen. Verwendet wurden 8, 16, 64mg/l Ceftazidim-Standardproben
und10,20,80mg/lMeropenem-Standardproben.
Das Ausmaß der Richtigkeitwird in der Regelmittels eines systematischen Fehlers (Bias) (s.
Gleichung4)ausgedrückt.Bias-Wertebiszu±15%vomwahrenSollwertgeltenalsakzeptabel.
An der Bestimmungsgrenze sollte derMittelwert nicht ummehr als 20% vomwahrenWert
abweichen.129
𝐵𝑖𝑎𝑠 % = ! ! !"##$%&'!"##$%&'
𝑥 100 % (4)
X=MittelwertallerBestimmungen
3.6.6 Selektivität
UnterSelektivitätverstehtmandieFähigkeiteinerAnalysemethode,verschiedene,nebeneinan-
dervorliegendeSubstanzenauseinerProbevoneinanderzutrennenundzuquantifizieren.Be-
dingtdurchdieDetektionmittelseinesWellenlängendetektorsistbeiderhiergewähltenHPLC-
AnalysenmethodeeinehoheSelektivität zuerwarten.127Dennochmussuntersuchtwerden,ob
Methoden
55
sichdiezubestimmendenSubstanzen(Ceftazidim,Meropenem)mitderausgewähltenMethode
ohneInterferenzenmitanderenKomponenten(Arzneistoffe,endogeneSubstanzen,Verunreini-
gungen)dieinderProbeenthaltenseinkönnen,bestimmenlassen.Hauptaugenmerkbeidieser
Prüfunglagdarin,zuüberprüfenobweitereSubstanzendieinderProbevorliegenkönnenzur
gleichenZeitwieCeftazidimundMeropenemeluiertwerdenundsomitdieSignalederzuunter-
suchendenStoffeüberdeckenkönnen.DazuwurdeLeerserumaufgearbeitetundvermessen,um
zuüberprüfen,ob inderLeermatrixbeidenRetentionszeitenvonMeropenemundCeftazidim
Signaleauftreten.
3.6.7 Wiederfindungsrate
Bedingt durch die Abtrennung von Plasmaproteinen durch eine Eiweißfällung mit Aceto-
nitril/Methanol(1:1)kanneszueinerVerminderungderAnalytenkonzentrationkommen.Um
einen eventuellen Verlust zu quantifizieren,muss dieWiederfindungsrate für die verwendete
Methodebestimmtwerden.Dabei handelt es sichumdasVerhältnis derMengedesAnalyten,
dervorderProbenaufbereitungzueinerProbe ineiner spezifischenMengehinzugefügtwird,
undderMengedesAnalyten,diealsMessergebnisermitteltwird.DerWertistinProzentanzu-
geben.DabeimussdieWiederfindungsratenicht100%betragen.DiewiedergefundeneMenge
anAnalytundinternemStandardsolltekonstant,präziseundreproduzierbarsein.128,129
DieBestimmungerfolgte, indemdreiStandardprobeninFCSausdemniedrigen,mittlerenund
hohenKonzentrationsbereichaufgearbeitet,vermessen,diePeakflächenermitteltunddiesemit
den Peakflächen der entsprechendenwässrigen Standards verglichenwurden. Dabei entspre-
chen diewässrigen nicht extrahierten Standards einerWiederfindung von 100%. Verwendet
wurden 8, 16, 64mg/l Ceftazidim-Standardproben und 10, 20, 80mg/l Meropenem-
StandardprobeninFCSundwässrigemMedium.
3.6.8 Nachweis-undBestimmungsgrenzen
Dadie zu validierende chromatographischeMethode zurBestimmung vonAntibiotika-Spiegel
im Serum von sich in Behandlung befindenden Personen gedacht ist, orientieren sich die Be-
stimmungsgrenzennebendemSignal/Rausch-Verhältnis(SN=signal-to-noiseratio)auchanden
zuerreichendenMHK- spezifischenKonzentrationenderArzneistoffe.Das S/Nergibt sich aus
demKoeffizientenvonPeakhöhe[mAu]undGrundrauschen[mAu].InderRegelweisendiemit
MeropenemundCeftazidimbehandeltensensiblenKeimeeineMHKvon2-8mg/lauf.104,105Für
eine ausreichende Wirkung der Antibiotika werden Wirkspiegel oberhalb der MHK über die
HälfteoderdesgesamtenDosierungsintervalls(50-100%fT>MHK)angestrebt.Dasheißtdiemi-
Methoden
56
nimal quantifizierbare Konzentration kann fürMeropenem bei 2mg/l und für Ceftazidim bei
8mg/l liegen. Messwerte unterhalb dieser Konzentrationen liegen nicht im therapeutischen
Bereich.
3.6.8.1 Nachweisgrenze
FürdieBestimmungderNachweisgrenze (LOD= engl.: limitofdetection)wurden jeweilsdrei
KonzentrationenausdemunterenKonzentrationsbereich inFCShergestellt undeinmalig ver-
messen.FürCeftazidimwurdenKonzentrationenvon4,2und0,8mg/lundfürMeropenem5,3
und1mg/langefertigt.DiePeakhöhenderresultierendenSignalesowiedasGrundrauschen(0-
1min) wurden mittels der HPLC-Steuerungssoftware (Chemstation®, Version B.02.01, Firma
Agilent)aufgenommen.EinS/Nvon3:1anderLODwurdealsausreichendangesehen.129
3.6.8.2 Bestimmungsgrenze
Zur Ermittlung der Bestimmungsgrenze LLoQ wurden sechs Proben von 0,8mg/l Ceftazidim
und1mg/lMeropeneminFCShergestellt,gemessen,diePeakhöhederresutlierendenSignale
sowiedasGrundrauschen(0-1Min.)aufgenommen.EinS/Nvon6:1anderLLoQwirdvonder
FDA als ausreichend angesehen. Die FDA fordert zusätzlich eine Genauigkeit von ±20%, die
überdenMittelwertdersechsvermessenenProbenbestimmtwird.EbensowirdeinePräzision
von±20%anderLLoQgefordert.DaherwurdendiehergestelltenProbeneinerSechsfachbe-
stimmungunterzogen.128
3.6.9 Stabilität
DieFDA-Guidelinegibtvor,dassdieStabilitätdesAnalytenunterverschiedenenLagerungsbe-
dingungenzuuntersuchenist.ZumeinensolldieLangzeitstabilitätunterreellenLagerungsbe-
dingungenunddieKurzzeitstabilität beiRaumtemperatur (RT) ermitteltwerden.DiePrüfung
derLangzeitstabilitätgibtAuskunftdarüber,wielangedieProbenunterdengegebenenBedin-
gungen gelagert werden können, ohne dass es zu quantitativen Verlusten der Probe kommt.
DurchdieUntersuchungderKurzzeitstabilitätlassensichRückschlüsseaufdieStabilitätimAu-
tosamplerundwährendderAufarbeitungderProbenziehen.DesWeiterensolldieStabilitätdes
Analyten nach drei Gefrier-Tau-Zyklen untersuchtwerden. Alle Proben zur Stabilitätsuntersu-
chungwurdenhierzuinFCShergestelltundunterdengenanntenBedingungengelagert.
3.6.9.1 Langzeitstabilität
Für die Langzeitstabilität vonMeropenemundCeftazidim in humanemPlasma gibt es bereits
Angaben in der Literatur.131 Die gefundenen Daten reichen allerdings nur bis zu einer Lage-
Methoden
57
rungszeitvon8Wochenbei-80°C.UmdieStabilitätbei-70°CundeinerLagerungszeitvonbis
zu6Monatenzuuntersuchen,wurdeFCSmitentsprechendenKonzentrationenvonMeropenem
(20mg/l)undCeftazidim(16mg/l)versetzt,aliquotiertundbei-70°Ctiefgefroren.Nach2,6,8,
16und24WochenwurdenjeweilseinzelneProbenaufgetaut,aufgearbeitetundvermessen,um
einemöglicheAbweichungvonderAusgangskonzentrationfestzustellen.
3.6.9.2 Kurzzeitstabilität
BeidieserUntersuchunghandeltessichumdieZeit,inderProbenunbearbeitetvoroderauch
währendderAnalysebeiRaumtemperatur(RT)gelagertwerden.DieAufarbeitungderProben
erfolgteimmerdirektnachdemAuftauen,sodassmaximaleineLagerungvon20minnachAuf-
tauenzuerwartenwar.ImAnschlusswurdendieProbenaufgearbeitetundbiszurAnalyseim
AutosamplerbeiRTgelagert.DieLiteraturrechercheergab,dassMeropenemimSerumbeiRT
biszu24hstabilist.132FürCeftazidimimSerumkannbeiRTvoneinerStabilitätvonca.9haus-
gegangenwerden.131 Aufgrund dieser Datenwurden die Probenmaximal 9h imAutosampler
belassen.UmeinenmöglichenVerlustdesAnalytenwährendderAnalysenzeitzuberücksichti-
gen,wurdederKalibratornachjeweils10Probenerneutvermessen.UnterderAnnahme,dass
sichderZerfall imKalibrator ähnlich zudem inderProbeverhält,wurde innachfolgendver-
messenenProbenderpotentielleVerlustdesAnalyteneinberechnet.EineeigeneUntersuchung
zurKurzzeitstabilitätwurdeaufgrundvonvorhandenenDatennichtdurchgeführt.
3.6.9.3 Gefrier-Tau-Stabilität
FürdieStabilitätvonMeropenemundCeftazidimnachdreiGefrier-Tau-ZyklenwurdeFCSmit
Meropenem(20mg/l)undCeftazidim(16mg/l)versetztundbei-70°Ctiefgefroren.DieProben
wurdenjeweilsdreimalimAbstandvon24hbei-70°CeingefrorenundbeiRTwiederaufgetaut.
NachdemDurchlaufenvondreiZyklenwurdendieProbenaufgearbeitetundvermessen.128Die-
seUntersuchunggibtAufschluss,obgewonneneProbennachdererstenAnalyseerneuteinge-
frorenundweitergelagertwerdenkönnenohneeinenWirkstoffverlustzuriskieren.
Methoden
58
3.7 PopulationspharmakokinetischeAuswertung
Daspopulationspharmakokinetische(popPK)ModellwurdemitderSoftwarePmetrics®(Versi-
on 1.3.2.) für R Studio®(Version 0.99.903) ausgeführt.133 Das popPK-Modell erfolgtemitHilfe
des in Pmetrics® implementierten NPAG (non-parametric adaptive grid) Algorithmus. NPAG
verwendeteinennon-parametrischenAnsatzzurpopPK-Analyse(s.1.7).
Die zugrunde liegenden Daten wurden vor der popPK-Auswertung mit Excel® 2013 (Firma
Microsoft)bearbeitetundineinPmetrics®-kompatiblesTextdokument(.csv)umgewandelt.Die
GraphikenwurdenentwederdirektinR®erzeugtodermitGraphPadPrism®5.0(FirmaGraph-
Pad)erstellt.
3.7.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodell
DiepopPK-AuswertungbestehtinderRegelausderAdaptioneinesbestehenden,anerkannten
Basismodells an erhobenen Plasmakonzentrations-Zeit-Daten. Als mögliche Basismodelle für
beideArzneistoffewurdenzunächstEin-undZwei-Kompartiment-Modelleuntersucht.
3.7.2 Restfehlermodelle
BedingtdurchanalytischeMessfehler(Assayvarianz),fehlerhafteDokumentationderAntibioti-
kagabenoderderProbenabnahmezeitpunktebestehteinzusätzlicherRestfehler.Umdiesen,die
verbleibende Variabilität zusätzlich beeinflussenden Faktor zu berücksichtigen, wird in
Pmetrics® jeder Messwert mit einem Fehlermodel mit 1/Error2 gewichtet. Das Gamma-
Fehlermodell beschreibt dabei ein multiplikatives Modell, wobei gut designte Studien ein
Gammavon1erreichenkönnen,wohingegeneineschlechteDatenqualitätzuhöherenGamma
Wertenführt.LambdaliegteinadditivesModelzugrundeundliegtzwischen0,1und1.134
𝐸𝑟𝑟𝑜𝑟 = 𝑆𝐷 × 𝐺𝑎𝑚𝑚𝑎 (5)
𝐸𝑟𝑟𝑜𝑟 = 𝑆𝐷! + 𝐿𝑎𝑚𝑏𝑑𝑎!!,! (6)
SD=Standardabweichung;Gamma=Multiplikator;Lambda=Summand
ZusätzlichwurdedieSDmitjedemMesswertverknüpftundhierdurchdiegemesseneKonzent-
ration im Model entsprechend gewichtet. Dies geschah durch eine Polynomgleichung erster,
zweiterunddritterOrdnung,angepasstandiebeobachtetenKonzentrationenundderenStan-
Methoden
59
dardabweichung (SD). Die gemessene Konzentration wird mit dem reziprokenWert der SD2
gewichtet. IdealerweisestammendieWertefürdieKoeffizienten(C)ausderMethodenvalidie-
rung(z.B.SDderIntraday-Präzision).FürC0wurdederkleinsteimDatensetenthalteneMess-
wert eingesetzt.DieKoeffizientenC2undC3könnennull sein, soergibt sicheineGeradenglei-
chung(7)welchedieSDnurinC1berücksichtigt.134
𝑌 = C0 + C1 × (Obs) + C2 × (Obs)! + C3 × (Obs)! (7)
C1-3=StandardabweichungbeieinerKonzentration;Obs=beobachteteKonzentrationen
3.7.3 Identifikation,BewertungundUmgangmitAusreißern
ImRahmendesModeling-Prozessesgaltes,AusreißerinderDatenqualitätzuidentifizierenund
adäquatzubewerten.AlsAusreißersindMesswertezubetrachten,dieaußerhalbdeserwarte-
tenKonzentrationsbereichsliegen.SieentstehenentwederdurchFehlerinderProbenaufberei-
tung(z.B.Pipettierfehler),HPLC-Analytik(z.B. Integrationsfehler)oderdurch fehlerhaftePro-
benentnahmenbzw.frühzeitigeAntibiotikainfusion.ZurBewertungwurdendieMessergebnisse
im zeitlichen Zusammenhang zur Applikationszeit und den folgenden Messwerten betrachtet
undzusätzlichdieentsprechendenChromatogrammegesichtet.Möglicherweisefehlerhaftinte-
grierteChromatogrammewurdenerneut ausgewertet.Wurdeeine fehlerhafteAnalytik ausge-
schlossen,konntedavonausgegangenwerden,dassessichbeiüberhöhtenTalwertenumeine
AbnahmenachderAntibiotikainfusionhandelte.DieseMesswertewurdenvonderabschließen-
denAuswertungausgenommen.
3.7.4 Modelldiagnostik
DieGütederAnpassung(goodness-of-fit)dergetestetenModellewurdeüberverschiedenePa-
rametersowiedievisuelleInspektionverschiedenerGraphikenbeurteilt.Berücksichtigtwurde
derKorrelationskoeffizient(R2),dieAbnahmeder log-likelihood,dieGütederGraphiknderge-
messenen(Obs)vs.individuelle(indPRED)/fürdiepopulationsVorhersage(popPRED).Außer-
demwerdenderVisualPredictiveCheck (VPC) sowiedieVerteilungdergewichtetenResiduen
vs.dieindPREDunddieZeitberücksichtigt.
3.7.4.1 Korrelationskoeffizient
DerKorrelationskoeffizient(R2)derObsgegenüberderindividuell(indPRED)oderfürdiePopu-
lation (popPRED) vorhergesagten Konzentrationen beschreibt die Güte des linearen Zusam-
Methoden
60
menhangs. Je näher R2 an die Zahl Eins heranreicht, desto besser ist die Korrelationwischen
indPREDundObs.
3.7.4.2 Log-likelihood
Beider likelihood-Funktionhandelt es sichumeineSchätzfunktion fürdieWahrscheinlichkeit
mitdereinMesswert inderPopulationzubeobachten ist.UmdasMaximumderWahrschein-
lichkeit zu berechnen,muss die zweiteAbleitung gebildetwerden, d.h. die Funktion logarith-
miertwerden. Die log-likelihoodstellt dann diemaximaleWahrscheinlichkeit dar,mit der ein
Wert inderuntersuchtenPopulationauftritt.Dabeiwirddavonausgegangen,dassdie -2xlog-
likelihoodproportionalzumModel-Fitist.Mittelsdeslog-likelihoodratio-Testswurdebeieinem
Signifikanzniveauα=5%eineVerringerungderlog-likelihoodimVergleichzumBasismodelum
mehrals3,84(basierend auf Χ2 α=0,05, ν=1 = 3,84)alssignifikanteVerbesserungdesModel-Fitser-
achtet.114
DiePräzisionderParameterabschätzungwurdezusätzlichmittelsdesBiasundderGenauigkeit
derObs vs. indPRED bzw. popPRED bewertet. Außerdemwurden zwei Informationskriterien,
dasAkaike(AIC)unddasBayesscheInformationskriterium(BIC)benutzt,umdenModel-Fitzu
bewerten.BeideKriterienbeschreibendasMaßderAnpassungsgüteeinesModellsalsminimale
VarianzderResiduen.
3.7.4.3 VisuelleInspektionderGraphik3.7.4.3.1 BeobachteteMesswerte(Obs)vs.Populationsvorhersage(popPRED)
MitderBetrachtungdesStreudiagrammsindemdiegemessenenKonzentrationen(Obs)gegen
diefürdiePopulationvorhergesagtenWerte(popPRED)aufgetragenwurden,kannaufeinfache
Weise die Güte desModells bewertetwerden. Unter derAnnahme, dass alle Individuen einer
Population die gleichen kinetischen Parameter besitzen, sind die popPREDmit denObs iden-
tischundesergibtsicheineGerademiteinereinheitlichenSteigungvon1sowieeinemR2von1.
Aufgrund der bestehenden intraindividuellen Variabilität in der Population tritt dieser Fall in
derRealitätnichtauf.SomusstedasStreudiagrammfürdiehieruntersuchtenModelleaufeine
andereArt betrachtetwerden. Sowurde für diegoodness-of-fit derModelle die symmetrische
VerteilungderPunkte entlangder gesamtenGeradebetrachtet. AlsweitererPunktwurdedie
Dichte,mitdersichdiePunkteumdiegesamteGeradeverteilenbetrachtet.135
3.7.4.3.2 BeobachteteMesswerte(Obs)vs.individuelleVorhersage(indPRED)
Hierbei wurden die gemessenen Werte (Obs) mit den individuell vorhergesagten Werten
(indPRED)verglichen.InderindPREDwerdenintraindividuelleUnterschiede(Kovariablen)bei
Methoden
61
der Vorhersage der Konzentrationen berücksichtig. Durch diese Berücksichtigung liegen die
indPREDinderRegelnäherandenObsundmanerhältbeiderAnalysederGraphikeinhöheres
R2. Die Begutachtung der Darstellung erfolgte auch hier im Hinblick auf die symmetrische
Verteilung der Punkte sowie deren Dichte auf jeder Seite der Geraden. Außerdemwurde die
StreuungderPunkteumdieGeradebewertet.135
Zeigten die o.g. Darstellungen ein systematisches Unter-/Überschätzen der vorhergesagten
Werte,deutetediesaufeinProbleminnerhalbdesModellshin,welchesnichtdurchBerücksich-
tigungderinterindividuellenVariabilitätkorrigiertwerdenkonnte.
3.7.4.3.3 VisualPredictiveCheck(VPC)
DerVisualPredictiveCheck(VPC)isteineMethodezurinternenValidierungdesModells.Dabei
werdennachderMethodevonMentréundEscolanodienormalizedpredictiondistributionerrors
(NPDE)errechnet.136DabeidientjedesIndividuumderPopulationalsMusterfürdieSimulation
1000weitererKonzentrations-Zeit-Profile.Die Simulationenberuhendabei aufdemzugrunde
liegenden Strukturmodell, dessen kinetischen Parametern und derWahrscheinlichkeitsvertei-
lung, also dem zu validierenden popPK-Modell. Die simulierten Konzentrations-Zeit-Profile
wurdenanschließendinKorrelationzudenObsgesetzt.DabeisolltendieObshomogeninner-
halbderQuartileverteiltseinundmax.10%derObsaußerhalbdesvorhergesagtenKonzentra-
tions-Zeit-Verlaufsliegen.
3.7.4.3.4 GewichteteResiduen
AlsResiduen(RES)verstehtmandieDifferenzzwischendenindPREDunddenObs.Werdendie
ResiduenzumBeispielmitderRestvariabilitätdesModellsnormalisiertergebensichdarausdie
gewichtetenResiduen(WRES=weightedresiduals).DurchdieNormalisierungkönnendieWRES
alsIndikatorfürdieSDdesModellsangesehenwerden.DieWRESsollteninderRegelmiteiner
Varianzvon1normalverteiltumdenWert0vorliegen.MiteinerToleranzvoneinerdreifachen
SDumdenwahrenWertsolltendieWRESzwischen+3und-3liegen.114,135Zeigtensichbeidie-
senDarstellungenWerte>3,sowarendiesPunkteandenendaspopPK-ModellindPRED-Werte
berechnet,dieniedrigersindalsdieObs(indPRED<Obs).DiesindizierteeinUnterschätzender
MesswertedurchdasModell.WarendieWRES<3sowurdevomumgekehrtenFallausgegangen
unddasgewählteModellführtezueinemÜberschätzenderindPRED.114
Methoden
62
GewichteteResiduenvs.individuelleVorhersagen(indPRED)
UmbewertenzukönnenobdasModellüberdengesamtenKonzentrationsbereichausreichend
genaueVorhersagentreffenkann,wurdendieWRESvs.indPREDbetrachtet.
GewichteteResiduenvs.Zeit
DapopPK-ModelledirektvonderZeitabhängigsind,mussteauchdieVerteilungderWRESim
zeitlichenVerlaufbegutachtetwerdenumdieGütedesModellszubewerten.Durcheinesolche
Betrachtung konnte geprüft werden, ob das Modell auch im zeitlichen Verlauf konstant gute
Wertevorhersagt.135
3.7.5 Kovariablen
DasZieldesBerücksichtigensvonKovariableninpopPK-Modellenistes,dieverbleibendeVari-
abilität in relevanten pharmakokinetischen Parametern, wie CL oder Vd, zu erklären und die
VorhersagedesModellszuverbessern.
Als Kovariablen kommen in derRegel demographischeDaten (z.B. Alter, Größe, Gewicht, Ge-
schlecht) oder Parameter, die den aktuellen Erkrankungsgrad oder eine Organfunktion (z.B.
SAPSII, SOFA, CRP, Serumkreatinin) beschreiben, in Frage. Um geeignete Kovariablen auszu-
wählenwurde berücksichtigt,welche Faktoren biologisch sinnvoll erschienen, um die Kinetik
vonMeropenemundCeftazidimzubeeinflussen.
UmfürdasModelgeeigneteKovariablenzu identifizieren,wurdenzunächstdiedurchdasBa-
sismodell abgeschätzten PK-Parameter via Excel® in Relation zu potentiellen Kovariablen ge-
setzt.SinnvollzusammenhängendePK-ParameterundKovariablenwurdeninGraphikendarge-
stellt.DiegraphischeDarstellungerleichtertedieAuswahlgeeigneterKovariablenund lieferte
Hinweise aufderenEinfluss aufdie interindividuelleVariabilität. So identifizierteKovariablen
wurdenimnächstenSchrittnacheinander(forwardinclusion)imModellberücksichtigt.
Als geeignete Kovariablen wurden folgende Parameter getestet: Körpergewicht (WT), Größe
(HT),SOFA,SAPSII,Restdiurese(RD),BFR,UFR,undeGFR.DabeiwurdenkontinuierlicheKova-
riablennachderStandardisierungaufdenMittelwertentwederdurcheinenlinearenoderexpo-
nentiellenZusammenhangberücksichtigt.
Methoden
63
Sowurde der Effekt des Körpergewichts auf das Vd oder CL z.B. durch folgende Gleichungen
(8/9)getestet:
𝑉 = 𝑉! × (𝑊𝑇 𝑀𝑊) (8)
𝐶𝐿 = 𝐶𝐿! × (𝑊𝑇 𝑀𝑊)!,!" (9)
CL =individuell vorhergesagte Clearance; CLP =für die Population abgeschätzte Clearance;MW=MittelwertdesKörpergewichtsderuntersuchtenPopulation;V=individuellvorhergesagtesVertei-lungsvolumen;VP=fürdiePopulationabgeschätztesVerteilungsvolumen;WT=Körpergewicht[kg]
3.7.6 Monte-Carlo-Simulationen
Umbei jedembehandelten Patienten das PD-Ziel und damit einenTherapieerfolg zu erzielen,
mussdieExpositiondesAntibiotikumsgegenüberdemKeimausreichendhochsein.DieseExpo-
sitionvariiertunterdenPatientenaufgrundvonpharmakokinetischenUnterschiedenimVdoder
derCL.GenaudieseUnterschiedemüssenjedochberücksichtigtwerden,umdieoptimaleDosis
zuermitteln.DajedochinderRegelwenigvalideDatenvorliegenumdieseVariabilitätzudefi-
nieren,wirdeinstatistischesVerfahren,dieMonte-Carlo-Simulation(MCS)verwendet.AufBasis
einerWahrscheinlichkeitstheorie, hierdaspopPK-Modell,werdenVorhersagen zuPlasmakon-
zentrationsverläufen für verschiedene Dosierungen zukünftiger Patienten getroffen.137,138 Be-
rücksichtigtwurdenbeidieserBerechnungdiekinetischenParameterdesModells,derEinfluss
vonKovariablen,dieverbleibendeVariabilitätsowiedieProteinbindung(PB)deruntersuchten
Arzneistoffe. InsgesamtwurdenproDosierungsschema1000Patienten (n=1000)mit zufällig
gewähltenWertenfürVdundCLaufBasisdesMittelwertesundderSDdeszugrundeliegenden
Modellssimuliert.SowurdedermittlerePlasmakonzentrationsverlaufsowiedieSDdervorher-
gesagtenKurvenberechnet. Simuliertwurde fürdieersten24hderTherapiemitMeropenem
undCeftazidim.DerEinsatzderSLEDwurdemit5bzw.6himletztenIntervallbeieinerDosie-
rungalle8hoderinderzweitenHälftedesIntervallsbeieinerDosierungalle12hsimuliert.Die
Plasmaproteinbindung von Meropenem und Ceftazidim wurde mit 2 bzw. 17% berücksich-
tigt.95,139AlsDosierungenwurden500-2000mgalle8-12hgetestet.
3.7.7 Probabilityoftargetattainment
UmdieWahrscheinlichkeit,mitderdasPD-Ziel(PTA=Probabilityoftargetattainment)fürver-
schiedenenDosierungenerreichtwird,zuberechnen,wurdendieErgebnissederMCSinRelati-
on zur MHK der für das Antibiotikum sensiblen Keime gestellt.140 Dabei wird keine MHK-
Verteilungberücksichtigt.DasErgebnisderSimulationrepräsentiertdieWahrscheinlichkeit,mit
Methoden
64
derdiegewählteDosierungdasvorgegebeneZielvon40/50oder100%fT>MHKfüreineempi-
rischeTherapiemitunbekanntem,aberfürdasAntibiotikumsensiblemKeim,erreicht.
3.7.8 Fractionatetargetattainment
Beidem fractionatetargetattainment (FTA)wurdedieantibiotischeExpositiongegenüberder
MHK-VerteilungderPopulationeinesspezifischenKeimes,hierPseudomonasaeruginosa,unter-
sucht.DieseUntersuchungberücksichtigtdieMHK-VerteilunginderWahrscheinlichkeitmitder
dasPD-ZielfürdiesenKeimerreichtwird.
DabeiwurdendieErgebnissederMCSinRelationderMHK-VerteilungfürCeftazidimundMero-
penem von Pseudomonas aeruginosa und dem pharmakodynamischen Ziel von 40/50 oder
100%fT>MHKgesetzt.
Ergebnisse
65
4 Ergebnisse
4.1 ErgebnisderEvaluierunggeeigneterAntiobiotika
DieDatenanalyseergabdass61%(25/41)derDialyse-Patienten innerhalbvonvierMonaten
mit Ceftazidim unter SLED behandelt wurden. Für das Meropenem-Kollektiv zeigte sich eine
Ratevon42%(28/66).DaherwurdenMeropenemundCeftazidimalsgeeigneteSubstanzenfür
diehiervorgestellteStudieklassifiziert.
4.2 Ergebnisin-vitro-Versuch
CEF,CIP,FLU,GEN,LIN,MER,MET,PIP,VANundVORdiffundierteninNaCl0,9%freidurchden
Filter.Die jeweiligenCLwaren vergleichbar (s. Tabelle 10). Ein sofortiger überproportionaler
VerlustvonRIF(94% indenersten15Minuten),verbundenmiteinemvisuellenWechselder
Filterfarbevonweißnachrot, indiziertedessenBindungandieOberflächedesFiltermaterials.
Nach45mindesUntersuchungszeitraumeslagendieArzneistoffkonzentrationenweitunterhalb
derNachweisgrenzederHPLC.DieAbnahmederArzneistoff-CLinHumanAlbumin5%korre-
liertemitderZunahmederzugehörigenProteinbindungen.
CEF CIP FLU GEN LIN MER MET PIP VAN VOR
CLinNaCl0,9%[l/h] 4,5 4,5 4,1 4,1 4,3 4,7 4,9 4,5 3,3 4,3
CLinHA5%[l/h] 2,5 2,0 0,6 3,0 2,2 3,0 2,4 1,6 2,2 1,9
PBinHA5%[%] 13,8 13,7 66,7 35,3 25,7 0 3,5 6,0 32,4 39,6
CEF=Ceftazidim;CIP=Ciprofloxacin;CL=Clearance;FLU=Flucloxacillin;GEN=Gentamicin;
HA=humanAlbumin;LIN=Linezolid;MER=Meropenem;MET=Metronidazol;NaCl=Kochsalzlösung;
PIP=Piperacillin;VAN=Vancomycin;VOR=Voriconazol
Tabelle10:Ergebnissein-vitro-DialysierbarkeitvonAntiinfektivaunterSLED
Ergebnisse
66
4.3 HPLCValidierung
4.3.1 IdentifizierungderAnalytenundRetentionszeit
BeieinerWellenlängevonλ=300nmkonntensowohlMeropenemalsauchCeftazidimidentifi-
ziertwerden.Bei einem Injektionsvolumenvon je50µlbetrugdieRetentionszeit fürMerope-
nem4,5Min.,fürCeftazidim5,9Min.undfürdeninternenStandardErtapenem6,4Min.(s.Ab-
bildung7).
mAU=milliabsorbanceunits;nm=Nanometer;λ=Wellenlänge
Abbildung7:Chromatogramm
DasChromatogrammdesLeerserumszeigtezuden identifiziertenRetentionszeitenvonMero-
penemundCeftazidimkeinestörendenSignale(s.Abbildung8).
mAU=milliabsorbanceunits;nm=Nanometer;λ=Wellenlänge
Abbildung8:ChromatogrammFCS(Leerserum)
Ergebnisse
67
4.3.2 Linearität
Nach Festlegung der linearen Ausgleichsgerade nach Auftragen des Peakflächenverhältnisses
Analyt/IS Ertapenem gegen das Verhältnis Konzentration Analyt/IS, ergab sich ein R2 für
Ceftazidimvon0,999undfürMeropenemvonR2=0,9979(s.Abbildung9).EinR2naheaneins
weist eine hohe Linearität aus. Der Grubbs-Test vonMeropenem ergab keinenAusreißer. Bei
CeftazidimdagegenergabsicheinAusreißerbeieinerKonzentrationvon32mg/l(hierwurde
dieVermessungunterbrochenunddieVialsstandenca.48hbeiRTimAutosampler).
Konzentrations-
verhältnisCeftazidim/IS
FlächenverhältnisCeftazidim/IS
Konzentrations-verhältnis
Meropenem/IS
FlächenverhältnisMeropenem/IS
0,2 0,0676 0,1 0,04930,4 0,1150 0,5 0,19700,8 0,2495 1 0,35821,6 0,5010 2 0,70003,2 1,0794 5 1,66946,4 2,0434 8 2,89298,0 2,5741 10 3,7002
Tabelle11:LinearitätderMeropenemundCeftazidimHPLC-Methode
Ergebnisse
68
Abbildung9:LinearitätderCeftazidimundMeropenemHPLC-Methode
4.3.3 Auflösung
DieAuflösungder verwendetenMethodewar über den ganzenKonzentrationsbereich ausrei-
chend.ImniedrigenKonzentrationsbereichfürCeftazidimvon0,8mg/llagdieRsbei4,29und
fürMeropenemvon1mg/lbeiRsvon1,5.MeropenemwiesbeieinerRetentionszeitvon3,9±
5% keinen Konkurrenzpeak neben sich auf. Auch bei hohen Konzentrationen von Ceftazidim
64mg/l(Rs=16,36)undMeropenem80mg/l(Rs=5,22)zeigtedieMethodeeinehoheAuflö-
sung.
Ergebnisse
69
4.3.4 Messpräzision
Die Sechsfachbestimmung der drei Standardproben sind in Tabelle 12 und Tabelle 13 aufge-
führt. Die relative SD alsMaß für dieMessgenauigkeit des Verfahrens lag unterhalb von 1%.
DamitsindgerätebedingteSchwankungenalssehrgeringzubewerten.
Messpräzision(sechsfacheVermessungeinesStandards)
Ceftazidim
[mg/l] Grubbs-Test [mg/l] Grubbs-Test [mg/l] Grubbs-Test
8 |xi-x| |xi-x|/
STABW
16 |xi-
x|
|xi-x|/
STABW
64 |xi-x| |xi-x|/
STABW
Tag1 7,83 -0,13 1,8235 15,85 0,14 0,8486 65,34 0,86 1,5355
Tag2 7,96 0,00 0,0456 15,92 0,06 0,4086 64,3 0,18 0,3286
Tag3 8,01 0,05 0,6382 16,15 0,16 1,0371 64,81 0,33 0,5855
Tag4 7,99 0,03 0,3647 15,78 0,21 1,2886 63,87 0,61 1,0993
Tag5 7,95 -0,01 0,1823 16,05 0,07 0,4086 64,63 0,15 0,2629
Tag6 8,04 0,08 1,0485 16,16 0,18 1,1000 63,95 0,53 0,9559
Mittelwert[mg/l]
7,96 15,99 64,48
SD 0,0731 0,1591 0,5579
rel,SD[%] 0,9182 0,9953 0,8652 |xi-x|/STABW>p?p=1,8871
KeinAusrei-ßer
KeinAusrei-ßer
KeinAusrei-ßer
Abweichung<1%
<1% <1% <1%
Genauigkeit[%]
99,54 99,91 100,76
Tabelle12:MesspräzisionCeftazidim
Ergebnisse
70
Messpräzision(sechsfacheVermessungeinesStandards)
Meropenem
[mg/l] Grubbs-Test [mg/l] Grubbs-Test [mg/l] Grubbs-Test
10 |xi-x| |xi-x|/STABW
20 |xi-x| |xi-x|/STABW
80 |xi-x| |xi-x|/STABW
Tag1 10,27 0,01 0,1083 20,00 0,05 0,8100 83,25 0,34 1,6860
Tag2 10,25 0,01 0,2167 20,06 0,01 0,1955 83,02 0,11 0,5566
Tag3 10,20 0,06 1,0292 20,03 0,02 0,2801 82,91 0,00 0,0164
Tag4 10,24 0,02 0,3792 20,17 0,12 1,8814 82,79 0,12 0,5729
Tag5 10,24 0,02 0,3792 20,00 0,05 0,8100 82,69 0,22 1,0640
Tag6 10,38 0,12 1,8959 20,04 0,01 0,1767 82,78 0,13 0,6220
Mittelwert[mg/l]
10,26 20,05 82,91
SD 0,0615 0,0632 0,2036
rel,SD[%] 0,5996 0,3150 0,2456
|xi-x|/STABW>p?p=1,8871
EinAusrei-ßer
KeinAusreißer
KeinAus-reißer
Abweichung<1% <1% <1% <1%
Genauigkeit[%] 102,63 100,26 103,63
Tabelle13:MesspräzisionMeropenem
Ergebnisse
71
4.3.5 Intraday-Präzision
Die relative Standardabweichung als Maß für die Methodenpräzision lag für Ceftazidim zwi-
schen1,1%und2,9%undfürMeropenemzwischen2,2%und9,6%.HiermitwirddieVorgabe
einer Abweichungmax, ±15% der FDA-Guideline für bioanalytische Analysenmethoden über
dengesamtenKonzentrationsbereicheingehalten(sieheTabelle14).
Intraday-Präzision
Ceftazidim[mg/l] Meropenem[mg/l]
8 16 64 10 20 80
7,52 16,41 63,31 8,59 20,06 75,45
7,72 16,46 64,07 8,46 20,05 77,8
8,25 16,39 66,84 9,00 19,91 81,09
7,94 16,89 64,99 10,61 17,91 78,05
7,74 16,69 65,17 10,52 19,17 76,69
7,98 16,72 63,32 10,34 19,56 78,02
Auswertung
Mittelwert[mg/l] 7,88 16,59 64,62 9,59 19,44 77,85
SD 0,2318 0,1854 1,2299 0,9213 0,7534 1,7163
rel.SD[%] 2,9426 1,1170 1,9034 9,6102 3,8748 2,2047
Abweichung<±15% <15% <15% <15% <15% <15% <15%
Genauigkeit[%] 98,48 103,71 100,96 95,87 97,22 97,31
Tabelle14:Intraday-Präzision
Ergebnisse
72
4.3.6 Interday-Präzision
DieUntersuchungderInterday-Präzision(s.Tabelle15)zeigte,dassdieAbweichungderMess-
ergebnissezwischenverschiedenenTagenetwashöher lagals innerhalbeinesTages.Dennoch
wurdedieGrenzenvon<±15%eingehalten.
Interday-Präzision
Ceftazidim[mg/l] Meropenem[mg/l]
8 16 64 10 20 80
Tag1 8,01 16,18 65,83 9,15 17,6 70,15
Tag2 8,07 16,23 63,86 10,25 20,06 83,02
Tag3 8,25 16,39 66,84 11,00 21,53 81,54
Tag4 7,88 16,23 63,19 9,59 19,4 72,88
Tag5 7,27 15,68 65,43 9,57 17,89 79,07
Tag6 7,38 15,39 59,59 9,29 17,88 64,73
Auswertung
Mittelwert[mg/l] 7,81 16,02 64,12 9,81 19,06 75,23
SD 0,3612 0,3566 2,3626 0,6353 1,4211 6,5425
rel.SD[%] 4,6243 2,2267 3,6845 6,4772 7,4555 8,6965
Abweichung<±15% <15% <15% <15% <15% <15% <15%
Genauigkeit[%] 97,63 100,10 100,19 98,08 95,30 94,04
Tabelle15:Interday-Präzision
Ergebnisse
73
4.3.7 Richtigkeit
DasAusmaßderRichtigkeitwurdemittelsdessystematischenFehlers (Bias)beschrieben.Die
UntersuchungderRichtigkeit(s.Tabelle16)ergabfüralleuntersuchtenKonzentrationeneinen
Biasvonmax.±15%.
Richtigkeit
Ceftazidim[mg/l] Meropenem[mg/l]
8 16 64 10 20 80
Tag1/1 7,26 15,78 69,95 10,20 20,03 82,91
Tag1/2 7,18 15,83 69,89 10,24 20,17 82,79
Tag2/1 7,94 16,69 64,99 7,67 15,11 69,80
Tag2/2 7,74 16,62 65,17 7,38 16,17 68,68
Tag3/1 7,25 16,62 63,19 9,59 19,27 72,88
Tag3/2 7,88 16,23 60,16 9,38 19,40 75,97
Tag4/1 7,27 15,68 65,43 9,57 18,01 78,08
Tag4/2 7,07 15,55 65,68 9,56 20,39 74,63
Tag5/1 7,38 15,39 59,59 9,29 17,88 64,73
Tag5/2 7,49 15,52 61,97 8,25 15,12 64,60
Tag6/1 7,37 14,88 63,76 11,23 20,67 85,18
Tag6/2 7,15 14,08 62,30 11,72 20,94 86,00
Tag7/1 8,07 16,23 63,86 11,00 21,53 81,54
Tag7/2 7,99 16,38 64,58 11,09 21,63 81,28
Tag8/1 8,01 16,18 65,83 9,15 17,60 70,15
Tag8/2 7,70 15,93 64,33 8,50 17,02 68,82
Auswertung
Mittelwert[mg/l] 7,55 15,85 64,42 9,61 18,81 75,50
SD 0,3502 0,6877 2,8314 1,2684 2,1633 7,2270
Bias[%] 5,66 0,94 0,65 3,86 5,96 5,62
rel.SD[%] 4,64 4,34 4,40 13,19 11,50 9,57
Bias<15% <15% <15% <15% <15% <15% <15%
Genauigkeit[%] 94,34 99,06 100,65 96,14 94,04 94,38
Tabelle16:Richtigkeit
Ergebnisse
74
4.3.8 Wiederfindungsrate
SowohlfürMeropenemalsauchfürCeftazidimwarendieWiederfindungsrateninFCSkonstant,
reproduzierbarundmit≥75%ausreichendhoch(s.Tabelle17,Tabelle18).Aufgrunddessen
wurdedavonabgesehen,einenAusgleichsfaktorzubestimmen.
WiederfindungsrateCeftazidim
inFCS inWasser
4[mg/l] 64[mg/l] 4[mg/l] 64[mg/l]
Peakfläche[mAu*s] 1087044 21821916 1429070 20433611
Peakfläche[mAu*s] 1088880 21806740 1431294 20409927
Peakfläche[mAu*s] 1073707 21800288 1439146 20391304
Peakfläche[mAu*s] 1089264 21770850 1426848 20339990
Peakfläche[mAu*s] 1081528 21749715 1422018 20388425
Peakfläche[mAu*s] 1089256 21729607 1426416 20326389
Mittelwert[mAu*s] 1084946 21779852 1429132 20381607
Wiederfindung[%] 75,92 106,86 =100,00 =100,00
FCS=FetalesKälberserum;mAu*s=milliabsorbanceunits*Sekunde=Peakfläche
Tabelle17:WiederfindungsrateCeftazidim
WiederfindungsrateMeropenem
inFCS inWasser
20[mg/l] 80[mg/l] 20[mg/l] 80[mg/l]
Peakfläche[mAu*s] 7790578 23075258 7509132 26123691
Peakfläche[mAu*s] 7602263 23053822 7525388 26253784
Peakfläche[mAu*s] 7519951 22991647 7488864 26047705
Peakfläche[mAu*s] 7509676 23005022 7478781 26037527
Peakfläche[mAu*s] 7703014 22951985 7491801 25997614
Peakfläche[mAu*s] 7622097 13975493 7440046 25984137
Mittelwert[mAu*s] 7624597 21508871 7489002 26074076
Wiederfindung[%] 101,81 82,49 =100,00 =100,00
FCS=FetalesKälberserum;mAu*s=milliabsorbanceunits*Sekunde=Peakfläche
Tabelle18:WiederfindungsrateMeropenem
Ergebnisse
75
4.3.9 Bestimmungsgrenze
ImZugederBestimmungderNachweisgrenze(s.4.2.9)zeigtesich,dassdasS/NbeieinerKon-
zentrationvon1mg/l fürMeropenemmit18:1undbei0,8mg/l fürCeftazidimbei13:1noch
oberhalbdesgefordertenWertvon6:1liegt(s.Tabelle19).DaherwurdendieseKonzentratio-
nen auch für die Ermittlung der Bestimmungsgrenze verwendet und zusätzlich die Präzision
(rel.SD%) und Genauigkeit (%) derMethode bei diesenKonzentrationen untersucht. Sowohl
dierelativeSDunddieGenauigkeitlageninnerhalbdergefordertenGrenzen.
Bestimmungsgrenze
Ceftazidim[mg/l] Meropenem[mg/l]
0,8 1
Messung1 0,73 1,09
Messung2 0,78 1,12
Messung3 0,78 0,97
Messung4 0,80 1,08
Messung5 0,75 0,99
Messung6 0,74 1,02
Mittelwert[mg/l] 0,76 1,05
SD 0,0273 0,0602
rel,SD[%] 3,58 5,77
Genauigkeit[%] 95,42 104,50
Tabelle19:Bestimmungsgrenze
Ergebnisse
76
4.3.10 Nachweisgrenze
DiefürdieNachweisgrenzeuntersuchtenKonzentrationeninFCSzeigteneinausreichendesS/N
miteinemVerhältnisvongrößer3:1(s.Tabelle20).AufgrundderTatsache,dassKonzentratio-
nenunterhalb von2-8mg/l für die untersuchtenBetalaktam-Antibiotika als subtherapeutisch
gelten, wurde für Meropenem 1mg/l und für Ceftazidim 0,8mg/l als ausreichend niedrige
Nachweisgrenzefestgelegt.AufgrunddesgutenS/Nvon6:1entsprichtdieNachweisgrenzeauch
derBestimmungsgrenze(s.4.2.8).
Nachweisgrenze
Meropenem Ceftazidim
Konzentration[mg/l] 5 3 1 4 2 0,8
Peakhöhe[mAu*s] 1,7 1,2 0,55 1,6 0,76 0,33
Grundrauschen[mAu*s] 0,336 0,318 0,422 0,323 0,414 0,022
S/N 52,9 34,5 18,4 54,10 35,0 13,60
mAu*s=milliabsorbanceunits*Sekunde=Peakfläche;S/N=Signal-Rausch-Verhältnis
Tabelle20:Nachweisgrenze
Ergebnisse
77
4.3.11 Langzeitstabilität
Über die Untersuchungszeit von ca.17Monatenwar ein Substanzverlust bei Meropenem von
36,3%undbeiCeftazidimvon8,9%zubeobachten(s.Tabelle21,Abbildung10).BeiMerope-
nemzeigtesicheinerheblicherVerlustinnerhalbdeserstenMonats.
Tage Ceftazidim[mg/l](Soll:16) Tage Meropenem[mg/l](Soll:20)
0 15,48 0 19,98
30 14,94 30 16,14
500 14,1 500 14,73
Verlust[%] 8,91 Verlust[%] 36,28
Tabelle21:LangzeitstabilitätvonCeftazidimundMeropenembei-70°C
Abbildung10:LangzeitstabilitätvonCeftazidimundMeropenembei-70°C
0 100 200 300 400 50012
14
16
18
20
22
Meropenem (20 mg/l)Ceftazidim (16 mg/l)
Tage
Konz
entr
atio
n [m
g/l]
Ergebnisse
78
4.3.12 Gefrier-Tau-Zyklen
NachjeweilsdreiGefrier-Tau-ZyklenproSubstanzzeigtesichfürbeideWirkstoffeeinerhebli-
cherVerlust(s.Tabelle22,Abbildung11).BeiCeftazidimbetrugderVerlustdurchdenGefrier-
Tau-Prozess32,9%undfürMeropenemsogar42,8%.AufgrunddieserDatenwurdendieent-
nommenenund bei -70°C gelagerten Proben nach einmaligemAuftauen und anschließendem
Aufarbeiten nicht wieder eingefroren. Ein wiederholtes Auftauen, um zum Beispiel aufgrund
einesMess-oderSystemfehlersdieProbeerneutzuanalysieren,hätteunterdiesenBedingun-
genzuverfälschtenErgebnissengeführt.
Gefrier-Tau-Stabilität
Zyklus Ceftazidim[mg/l](Soll:16) Meropenem[mg/l](Soll:20)
0 15,48 19,98
3 10,38 11,43
Verlust[mg] 5,1 8,55
Verlust[%] 32,95 42,79
Tabelle22:Gefrier-Tau-Stabilität
Abbildung11:Gefrier-Tau-StabilitätvonCeftazidimundMeropenem
0 30
5
10
15
20
Ceftazidim (16 mg/l)Meropenem (20 mg/l)
Zyklus
Konz
entr
atio
n [m
g/l]
Ergebnisse
79
4.4 Studienpopulation
4.4.1 Patientencharakteristika
Meropenem
FürMeropenemwurden19Patienten,dieimMedian66Jahre[52-74]altundzu73,7%männ-
lichwaren,indieStudieeingeschlossen.DasKörpergewichtunddieKörpergrößelagenimMe-
dian bei 81kg [70-183] und 1,73m [1,68-1,82]. 63,2% der Patientenwurden aufgrund einer
Pneumonieals InfektionsfokusmitMeropenembehandelt.AlsweitererFokuskambei42,1%
derPatientenamehesteneineabdominelle Infektion inFrage.DiemedianeKrankenhaus-und
Intensivverweildauer (LOS) lag bei 56 [42-106] bzw. 36 [23-79]Tagen. 47,4% der Patienten
verstarbenwährenddesAufenthaltsaufIntensivstation.
Ceftazidim
FürCeftazidimkonnten16Patienteneingeschlossenwerden,dieimMedian62,5Jahre[56-67]
altundzu68,8%männlichwaren.DasKörpergewichtunddieKörpergrößelagenimMedianbei
78kg [69-90]und1,77m [1,69-1,82]. 81%derPatientenerhieltenCeftazidimaufgrundeiner
PneumoniealsInfektionsfokus.AlsweitererFokuskammit31,3%eineZVK-InfektionalsInfek-
tionsfokusinFrage.56,3%derPatientenverstarbenaufderIntensivstation,wobeidiemediane
Krankenhaus-undIntensivverweildauerbei90[58-114]und67[54-94]Tagenlag.DieCharak-
teristikabeiderStudienpopulationensindinTabelle23zusammengefasst.
Ergebnisse
80
Meropenem(n=19) Ceftazidim(n=16)
Geschlecht,m[%] 73,7 68,8
Alter[Jahre] 66[52-74] 62,5[56-67]
Körpergewicht[kg] 81[70-183] 78[69-90]
Körpergröße[m] 1,73[1,68-1,82] 1,77[1,69-1,82]
Krankenhausverweildauer(d) 56[42-106] 90[58-114]
Intensivverweildauer(d) 36[23-79] 67[54-94]
Tod[%] 47,4 56,3
Dosierungsregime
Arzneistoffmenge[mg] 1000 2000
Dosisintervall[h] 8 8
Indikation[%]*
Pneumonie 63,2 81,3
Abdominalinfektion 42,1 12,5
Urosepsis 15,8 6,3
Weichteilinfektion 21,1 25,0
ZVK-Infektion 26,3 31,3
ZNS-Infektion 15,8 0
unklarerInfekt 10,5 6,3
Multiorganversagen[%] 57,9 93,8
Nierenversagen[%]
ANVaufCNV 26,3 31,2
ANV 47,4 62,5
ESRD 26,3 0
NTx 0 12,5
GrunddesNierenversagens[%]*
Volumenmangel 21,1 31,3
kardiorenalesSyndrom 0 6,3
septisch 68,4 81,3
Rhabdomyolyse 10,5 12,5
ANV=Akutes Nierenversagen; CNV=chronisches Nierenversagen; ESRD=terminales Nierenversagen;n=Patientenzahl;NTx=Nierentransplantation; ZVK=zentralerVenenkatheter; ZNS=zentralesNerven-system;*Mehrfachnennungenmöglich;[]=InterquartilrangemitMedian
Tabelle23:Patientencharakteristika
Ergebnisse
81
InderMehrzahlderFällewurdeeinekalkulierteMeropenem-oderCeftazidim-Therapiedurch-
geführt.MikrobiologischeBefunde,soweitvorhanden,sindinTabelle24aufgeführt.
Meropenem(n=19) Ceftazidim(n=16)
Therapieansatz
kalkulierteTherapie 15 9
gezielteTherapie 2 7
MikrobiologischeBefunde
MSSA 2* 1*
MRSA 1* 2*
koagulase-negativeStaphylokokken 7* 1*
Pseudomonasaeruginosa 2 7
Acinetobacterbaumanii 2 0
Stenotrophomonasmaltophilia* 1* 1*
Escherichiacoli 1 2
Klebsiellapneumoniae 1 0
Proteusspecies 1 1
Serratiamarcerensis 2 1
MRSA = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus; MSSA = Methicillin-sensibler Staphylococcus au-reus;*dieseKeimewerdenvondemgewähltenAntibiotikuminderRegelnichterfasst
Tabelle24:MikrobiologischeBefunde(multipleBefundeproPatientmöglich)
4.4.2 ScoresundLaborparameter
DerSAPSIIbeiICU-AufnahmelagimMedianbei46[34-50]fürMeropenemundbei46[26-52]
fürCeftazidim.DerSOFA-ScorewarvomZeitpunktderICU-AufnahmebiszumTag1derStudie
konstant.AnTag einsderPK-Untersuchung lagder SOFA-Score fürMeropenembei 11 [9-13]
undfürCeftazidimbei10[8-11].
DieNierenfunktionsparameter(Harnstoff,Serumkreatinin)warenanTageinsderStudiebeein-
trächtigt.FürdieBerechnungderkörpereigenenRestnierenfunktion(z.B.überCockroft-Gault)
konntensiejedochnichtangewendetwerden,dasiedurchdenEinsatzderDialysefalschniedrig
waren.DaherwurdedieGFRderPatientenhiernichterrechnet.InbeidenUntersuchungsgrup-
penwardieMehrheitderPatienten(Meropenem76%;Ceftazidim68%)andenBeobachtungs-
tagenmiteinerRestdiurese(RD)von<50ml/danurisch.
Ergebnisse
82
DasSerumalbuminderPatientenlaginbeidenGruppenunterhalbvon20g/l.DieLeberfunkti-
onsparameter(ASAT,ALAT,GGT)derPatientenlagenbisaufdieGGTimmittlerenNormbereich.
AuchderBilirubinwertwarnurbei einemPatienten inderMeropenemGruppe auf einMaxi-
mumvon8,2mg/dlerhöht. InbeidenStudiengruppenzeigtensicherhöhteEntzündungswerte
miteinemCRPundPCTvon>100mg/lund>1ng/ml,respektive.
Meropenem(n=19) Ceftazidim(n=16)
Erkrankungsschwere
SAPSIIbeiICUAufnahme 46[34-50] 46[26-52]SOFAbeiICU-Aufnahme 10[9-13] 10[5-14]SOFAanTag1derStudie 11[9-13] 10[8-11]
Nierenfunktionsparameter*
Serumkreatinin[mg/dl] 2,6[1,7-4] 2,2[1,4-3,2]Harnstoff[mg/dl] 42[29-59] 36[29-45]
Leberfunktionsparameter
Albumin[g/l] 14[13-19] 15[13-18]
ASAT[U/I] 47[28-88] 34[21-49]
ALAT[U/I] 23[29-59] 16[12-27]
GGT[U/I] 32[14-35] 136[89-208]
Bilirubin,gesamt[mg/dl] 0,5[0,4-1,0] 0,5[0,3-0,85]
Entzündungsparameter
PCT[ng/ml] 1,48[0,72-3,02] 1,53[0,8-2,93]
CRP[mg/l] 101[51-161] 101[65-142]
Leukozyten[103/µl] 13[8,5-16] 10[7,7-17,7]
ALAT = Alanin-Aminotransferase; ASAT = Aspartat-Aminotransferase; GGT = Gamma-Glutamyltransferase;CRP=C-reaktivesProtein;PCT=Procalcithonin;SAPSII=SimplifiedAcutePhysio-logyScoreII;SOFA=SequentialOrganFailureAssessmentScore;*ggf.beeinflusstdurchvorangegangeneCRRTundSLED;AngabenerfolgenalsMedianundInterquartilrange[]oderMittelwertundSD()
Tabelle25:OrganfunktionundKrankheitsschwere
Ergebnisse
83
4.4.3 Dialyseeinstellungen
PatientenderMeropenem-GruppewurdenimMedian315min[275-354]undinderCeftazidim-
Gruppe299min[251-345]dialysiert.DabeibetrugderüberdieZeitgemittelteBFRundDFRim
Median250ml/min [208-278] fürMeropenemund254ml/min [244-300] für Ceftazidim.Die
UFRunterschied sich zwischen beidenPatientengruppennur geringfügig. Tabelle 26 fasst die
ErgebnissederDialyseeinstellungenzusammen.
Meropenem(n=51*) Ceftazidim(n=38)
Dialysedauer[min] 315[275-354] 299[251-345]
BFRundDFR[ml/min] 250[208-278] 254[244-300]
UFR[ml/h] 500[400-597] 503[433-675]
Gesamtvolumen[l] 79[63-90] 80[72-90]
Bilanz[-l] 2[2-3] 2[2-2,5]
PatientenmitDialysezeit>6h[%] 12[23] 8[21]
BFR=Blutflussrate;DFR=Dialysatflussrate;UFR=Ultrafiltrationsrate;*zweifehlendeDialyseprotokolle,insgesamt53Dialysesitzungen;dieAngabenerfolgenalsMedianundInterquartilrange[]
Tabelle26:Dialyseparameter
4.4.4 Plasmakonzentrationen
Meropenem
Insgesamtwurden53Dosisintervallebei19Patientenmitinsgesamt308Plasmaprobenunter-
sucht. Bei 14 zu beobachteten Intervallen ergaben die 5Uhr-Blutentnahmen nicht plausible
Konzentrationen,d.h.dieKonzentrationenvorderAntibiotikagabelagenbereitshöheralsder
darauffolgende Spiegel unter RRT. Bei fünf Dosisintervallen fehlten die 5Uhr-Blutentnahmen
ganz.ImMedianwurdendrei[1,75-3]DosisintervalleproPatientuntersucht.
InderMeropenem-GruppewurdederhöchsteSpitzenspiegelvon147mg/lmiteinerDosisvon
2gerreicht.DiemittlerePlasmakonzentrationunterMeropenemlagbei32mg/l(SD=22).Die
geringsteKonzentrationamEndederDialysesitzung lagbei4mg/l.DieKonzentrationvorder
nächstenGabelagimMedianbei30[21,9-36,8]mg/l.
Ergebnisse
84
Ceftazidim
FürCeftazidimwurdenbei16PatientenBlutentnahmendurchgeführtundüber38Dosisinter-
vallesowie218Plasmaprobenuntersucht.ImMedianwurdenauchhierdrei[2,5-3]Dosisinter-
valleproPatientuntersucht.Dabeiwurdenfünf5Uhr-Blutentnahmenversäumtundacht5Uhr-
EntnahmenergabenunplausibleMesswertemithöherenKonzentrationenalsandendarauffol-
gendenAbnahmezeitpunkten.
InderSpitzewurdenCeftazidim-Spiegelvon249mg/lerreicht.DiemittlerePlasmakonzentrati-
onlagbei87mg/l(SD=48).DiegeringstePlasmakonzentration,dieamEndedesDialyseinter-
vallserreichtwurde,lagbei11mg/l.DieKonzentrationvorderGabevonCeftazidimlagimMe-
dianbei80,2[55,7-118,2]mg/l.
4.4.4.1 Plasmakonzentrationenvs.EUCAST-Breakpoints
Meropenem
UnterAnnahmevon sensiblenKeimen,wie z.B.P.aeruginosamit einemMHK-Breakpoint von
2mg/lfürMeropenemwaramEndederDialysekeinerderPatientendesuntersuchtenKollek-
tivsunterdosiert.104 Zudemzeigte sich, dassdiePatientenmit 30 [21,9-36,8]mg/l inRelation
zurMHKsensiblerKeimeerhöhteTalspiegelvordernächstenSLEDerreichten.
Ceftazidim
Betrachtet man die Plasmakonzentration vor dem Hintergrund des EUCAST-Breakpoints von
8mg/lfürCeftazidim105fürsensibleKeime,wiez.B.P.aeruginosa,sosindauchindieserPatien-
tengruppe keine subtherapeutischen Spiegel am Ende der Dialyse aufgetreten. Auch unter
Ceftazidimzeigtensichmit80,2[55,7-118,2]mg/l inRelationzurMHKerhöhteTalspiegelvor
dernächstenSLED-Sitzung.
Ergebnisse
85
4.5 PopulationspharmakokinetischeAuswertungMeropenem
4.5.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodel
Als Strukturmodelle wurden zunächst ein Ein- und Zwei-Kompartiment-Modell (s. Abbildung
12,12)getestet.DasZwei-Kompartiment-ModellschätztediePlasmakonzentrationenfürMero-
peneminRelationzudentatsächlichgemessenenWertenbesserabalsdasEin-Kompartiment-
Modell.DieszeigtesichdeutlichbeidergraphischenÜberlagerungdertatsächlichenWertemit
der Modellvorhersage. Auch die Verringerung der log-likelihood im Vergleich zum Ein-
Kompartiment-Modellummehrals3,84 (basierend auf Χ2 α=0,05, ν=1 = 3,84)bestätigtediesignifi-
kanteVerbesserungdesModel-FitsdurchdasZwei-Kompartiment-Modell.Zusätzlichunterstütz-
te die visuelle Inspektion der goodness-of-fit plots durch eine symmetrischere Streuung der
MesswerteumdieAusgleichsgerade,dieÜberlegenheitdesZwei-Kompartiment-Modells.
Ergebnisse
86
Abbildung12:Ein-Kompartiment-Modell
Abbildung13:Zwei-Kompartiment-Modell
DempotentiellenEinflussderSLEDaufdieMeropenem-CLwurdedurchfolgendesModell(10)
Rechnunggetragen:
CL=CLNON-SLED+CLSLEDxSLED (10)
CL=Gesamt-Clearance [l/h]; CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h];CLSLED=CLSLED[l/h];SLEDan=1,SLEDaus=0
DabeiwurdeSLEDalsKovariablemitderZahl1füreineaktiveSLEDund0fürZeiträumeohne
SLEDindasDatenseteingefügt.
4.5.2 EntwicklungdesKovariablenmodellsfürMeropenem
ZurAbschätzungmöglicherKorrelationen zwischendendurchdasBasismodell abgeschätzten
ParameternundmöglichenKovariablenwurdenGraphikeninExcel®(Microsoft2011)erstellt.
DieerstelltenGraphikenergabenkeineeindeutigeKorrelationenfürCLNON-SLED,CLSLEDoderdas
Vc (s. Tabelle 27). Lediglich die Restdiurese (RD) deutete auf einen Zusammenhang mit der
CLNON-SLED(R2=0,323)hin.
Zentrales)Kompar.ment)
(Vc))
305)min)Infusion)
totale)Clearance)(CL))
Zentrales)Kompar.ment)
(Vc))
peripheres)Kompar.ment)
(Vp))
307)min)Infusion)
totale)Clearance)(CL))
kcp
kpc
Ergebnisse
87
vorhergesagteParametervs.Kovariable R2
CLNON-SLEDvs.RD 0,323
CLNON-SLEDvs.Bilirubin 0,009
CLNON-SLEDvs.Alter 0,001
CLSLEDvs.BFR 0,123
CLSLEDvs.UFR 0,117
Vcvs.SAPSII 0,129
Vcvs.SOFA 0,011
Vcvs.Gewicht 0,001
CLNON-SLED=ClearanceohneSLED;CLSLED=ClearancemitSLED;BFR=Blutflussrate;UFR=Ultrafiltrationsra-te;SAPSII=SimplifiedAcutePhysiologyScoreII;SOFA=SequentialOrganFailureAssessmentScore;RD=Restdiurese;Vc=zentralesVerteilungsvolumen
Tabelle27:KorrelationskoeffizientendervorhergesagtenParametervs.potentiellerKovariablen
DieRDwurdemittelsfolgenderGleichung(11)indasModellintegriert:
CLNON-SLED=CLNON-RENAL+(CLNATIVxRD/100) (11)
CLNON-RENAL=nicht-renaleClearance[l/h];CLNATIV=Clearance[l/h]diedurchdierestlicheNierenfunktionundDiuresebeeinflusstist;CLNON-SLED=Clearance[l/h]ohneSLED;RD=Restdiurese[ml/d]
DieBerücksichtigung einernicht-renalenCL (CLNON-RENAL) sowie einernativenCL (CLNATIV), die
vonderRDbeeinflusstwird,hatzueinersignifikantenBesserungderAnpassungsgüteundAb-
nahme der log-likelihood geführt. Die Berücksichtigung des Gewichts (Wt) führte zunächst zu
einer Verbesserung des Model-Fits, allerdings war diese der alleinigen Berücksichtigung der
CLNATIV unterlegen (s. Tabelle 28). Auch die Berücksichtigung der UFR und BFR auf die CLSLED
führte zu keiner signifikanten Verbesserung desModel-Fits. Ferner zeigte die empirische Be-
rücksichtigungdesKörpergewichtsaufdasVerteilungsvolumenkeineVerbesserungderAnpas-
sungsgüte des Modells. Auch die AIC und BIC bestätigten durch niedrigereWerte (1542 und
1549)alsbeidenzuvergleichendenModellen,dasModelmitderBerücksichtigungeinernati-
venCL(CLNATIV),dievonderRDbeeinflusstwird,auszuwählen.
Ergebnisse
88
PK-Parameter Kovariablen log-likelihood AIC BIC R2
Zwei-KompartimentModell
Vc,CLSLED,CLNON-SLED,CLNON-RENAL, CLNATIV,kcp,kpc
CLNATIV*RD/100 1510 1524 1549 0,934
Zwei-KompartimentModell
Vc,CLSLED,CLNON-SLED,kcp,kpc
CLNON-SLEDx(Wt/700,75);
Vc=Vx(Wt/70)
1519 1532 1553 0,928
Zwei-KompartimentModell
Vc,CLSLED,CLNON-SLED,CLNON-RENAL,kcp,kpc
Vc=Vx(Wt/70) 1523 1538 1562 0,947
Zwei-KompartimentModell
Vc,CLSLED,CLNON-SLED,CLNON-RENAL,kcp,kpc
CLNON-SLEDx(Wt/700,75);
Vc=Vx(Wt/70)
1622 1637 1661 0,897
Zwei-KompartimentModell
Vc,CLSLED,CLNON-SLED,CLNON-RENAL,kcp,kpc
CLNON-SLED/Wt0,75 1627 1642 1666 0,985
AIC= Akaike Informationskriterium; BIC=Bayessches Informationskriterium; CLNON-RENAL= nicht-renaleClearance [l/h];CLNATIV=Clearance [l/h],diedurchdie restlicheNierenfunktionundDiuresebeeinflusstist;CLNON-SLED=Clearance[l/h]ohneSLED;kpc=EliminationskonstantevomperiphereninszentraleKom-partiment [h-1]; kcp= Eliminationskonstante vom zentralen ins periphere Kompartiment [h-1]; CLSLED=Clearance[l/h]unterSLED;RD=Restdiurese[ml/d];Vc=Verteilungsvolumen[l]deszentralenKomparti-ments;V=Verteilungsvolumen[l];Wt=Gewicht[kg]
Tabelle28:Goodness-of-fitParameterfürdiegetestetenMeropenem-Modelle
Ergebnisse
89
4.5.3 Modelldiagnostik
4.5.3.1 Obsvs.popPREDPlotsfürMeropenem
Betrachteteman die populationsvorhergesagten (popPRED)Meropenem-Konzentrationen des
finalenZwei-Kompartiment-ModellsverglichenmitdengemessenenWerten(Obs)(s.Abbildung
14)zeigtesicheineKorrelationvonR2=0,701.LediglichdieBerücksichtigungderKovariablen
sorgtefüreineKorrelation,sodasshiereingeringeresR2erwartetundtoleriertwurde.
Abbildung14:populationsvorhergesagtevs.gemesseneMeropenem-Konzentration
0 20 40 60 80 100 120
020
4060
8010
012
0
populationsvorhergesagte Meropenem−Konzentration [mg/l]
gem
esse
ne M
erop
enem
−Kon
zent
ratio
nen
[mg/
l]
R−squared = 0.701Inter = −0.188 (95%CI −2.81 to 2.43)Slope = 0.917 (95%CI 0.844 to 0.989)Bias = 1.49Imprecision = 8.53
Ergebnisse
90
4.5.3.2 Obsvs.IndPREDPlotsfürMeropenem
Das finaleModell zeigte durchdieBerücksichtigungderVariabilitätmit einemR2=0,934 eine
guteAnpassungsgütederObsandieindPRED(s.Abbildung15).ImGegensatzzurPopulations-
vorhersagewurde bei den individuell vorhergesagten Plasmakonzentrationen die individuelle
VariabilitätzwischenPatientenberücksichtigt.DieMesswertestreutengleichmäßigumdieGe-
rade.AuchdieDichtederPunkteaufjederSeitederGeradewareinheitlich.
Abbildung15:individuellvorhergesagtevs.gemesseneMeropenem-Konzentration
0 20 40 60 80 100 120
020
4060
8010
012
0
individuell vorhergesagte Meropenem−Konzentration [mg/l]
gem
esse
ne M
erop
enem
−Kon
zent
ratio
nen
[mg/
l]
R−squared = 0.934Inter = 1.81 (95%CI 0.761 to 2.87)Slope = 0.95 (95%CI 0.919 to 0.98)Bias = −0.0289Imprecision = 1.34
Ergebnisse
91
4.5.3.3 VisualPredictiveCheckdesMeropenem-Modells
DerVisualPredictiveCheck(VPC)(s.Abbildung16)wurdeausgeführt,umdieGütederVorher-
sagederPlasmakonzentrationenüberdenzeitlichenVerlaufinRelationzudenObs(blauePunk-
te)zubeurteilen.Maximal10%derMesswertesolltenaußerhalbdervorhergesagtenQuartile
liegen und dieObs gleichmäßig in denQuartilen verteilt sein. Diese Bedingungen erfüllte das
finaleModelfürMeropenem.
Abbildung16:VisualPredictiveCheckdesMeropenem-Modells
0 20 40 60 80
Zeit [h]
vorh
erge
sagt
e M
erop
enem
−Kon
zent
ratio
n [m
g/L]
1
1
0
100
0.05
0.250.5
0.75
0.95
Ergebnisse
92
4.5.3.4 GewichteteResiduenvs.individuellvorhergesagteMeropenem-Konzentrationen
DieWRES(s.Abbildung17)beschreibendieDifferenzzwischendengemessenenundindividuell
vorhergesagten Konzentrationen in Relation zur Restvariabilität des Modells. Bis auf wenige
PunktelagendieWRESinnerhalbderToleranzgrenzevon≤±3.DiezweivorhandenenAusrei-
ßer deuteten darauf hin, dass das Modell die individuell vorhergesagten Konzentrationen im
VergleichzudenMesswertenzumTeileherunterschätzte.
Abbildung17:WRESvs.individuellvorhergesagteMeropenem-Konzentration
gewichteteResiduen(W
RES)
individuellvorhergesagteMeropenem-Konzentrationen[mg/l]
0 20 40 60 80 100 120
−4−2
02
46
8
Predicted
Wei
ghte
d re
sidu
al e
rror (
pred
− o
bs)
Mean: −0.03 (P=0.684), SD: 1.16
50 100 150 200 250
−4−2
02
46
8
Time
Wei
ghte
d re
sidu
al e
rror
Mean: −0.03 (P=0.684), SD: 1.16
Weighted residual error
Freq
uenc
y
−4 −2 0 2 4 6
010
2030
4050
60
D'Agostino P = 0Shapiro−Wilk P = 0Kolmogorov−Smirnoff P = 0.006
Ergebnisse
93
4.5.3.5 GewichteteResiduenvs.ZeitfürdasMeropenem-Modell
ZurBeurteilung,obdasModellauchüberdenzeitlichenVerlaufkonstantguteWertevorhersa-
genkann,betrachtetmandieWRESüberdieZeit(s.Abbildung18).AlsToleranzgrenzengalten
hierebenfalls≤±3.AnhandderhomogenenundrelativsymmetrischenVerteilungüberdieZeit
warablesbar,dassdasModellauchimzeitlichenVerlaufguteWertevorhersagenkonnte.Ledig-
lichzweiAusreißerdeutetendaraufhin,dassdasModellzuBeginnderVorhersagenMesswerte
unterschätzenkönnte.
Abbildung18:WRESfürMeropenem-Konzentrationenvs.Zeit
gewichteteResiduen(W
RES)
Zeit[h]
0 20 40 60 80 100 120
−4−2
02
46
8
Predicted
Wei
ghte
d re
sidu
al e
rror (
pred
− o
bs)
Mean: −0.03 (P=0.684), SD: 1.16
50 100 150 200 250
−4−2
02
46
8
Time
Wei
ghte
d re
sidu
al e
rror
Mean: −0.03 (P=0.684), SD: 1.16
Weighted residual error
Freq
uenc
y
−4 −2 0 2 4 6
010
2030
4050
60
D'Agostino P = 0Shapiro−Wilk P = 0Kolmogorov−Smirnoff P = 0.006
Ergebnisse
94
4.5.4 FinalesModell
Das finaleModell,welches die gemessenen Plasmakonzentrationen der Studienpopulation am
bestenvoraussagenkonnte,wareinZwei-Kompartiment-ModellmiteinerAbsorptionundEli-
minationKinetik1.OrdnungmitfolgenderStruktur(12):
CL=CLNON-SLED+CLSLED*SLED
(12)
CLNON-SLED=CLNON-RENAL+(CLNATIV*RD/100)
CL=Gesamt-Clearance [l/h]; CLNATIV=Clearance[l/h]beeinflusstdurchdierestlicheNierenfunktionundDiurese;CLNON-RENAL=nicht-renaleClearance[l/h];CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h];CLSLED=CLSLED[l/h];RD=Restdiurese[ml/d];SLEDan=1,SLEDaus=0
DaintravenösverabreichtesMeropenemeine100-prozentigeBioverfügbarkeit(F=1)aufweist,
konnteFimModellvernachlässigtwerden.DieabgeschätztenParameterfürCLNON-SLED,CLSLED,
CLNON-RENALundVcsindinTabelle29zusammengefasst.
Mittelwert SD Variationskoeffizient(%) MedianCLSLED[l/h] 7,9 4,2 53,6 6,8CLNON-SLED[l/h] 1,5 2,1 134,7 0,7CLNON-RENAL[l/h] 2,6 1,2 44,9 2,3Vc[l] 8,1 7,1 87,9 4,9kcp[h-1] 10,3 8,8 85,4 7,9kpc[h-1] 1,8 1,9 104,4 1,2
CLNON-RENAL=nicht-renaleClearance[l/h];CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h];CLSLED=CLunterSLED[l/h];Vc=ZentralesVerteilungsvolumen[l];kcp=EliminationskonstantevomzentralenindasperiphereKomparti-ment[h-1];kpc=EliminationskonstantevomperipherenindaszentraleKompartiment[h-1]
Tabelle29:popPK-ParameterdesfinalenModellsfürMeropenem
Ergebnisse
95
4.5.5 ProbabilityoftargetattainmentverschiedenerMeropenem-Dosierungen
Zur Berechnung der mittleren PTA wurden MCS (n=1000) für verschiedene Meropenem-
Dosierungen(500-2000mgalle8-12h)durchgeführt.DasichalsKovariabledieRDalsgeeignet
erwiesenhat,wurdenzusätzlichdieverbleibendeRDvon0,100und300ml/dinderMCSbe-
rücksichtigt.Eswurdeeine5-stündigeSLED im letztenDosisintervall bei einerDosierungalle
8hundinderletztenHälftedeszweitenIntervallsbeieinerGabealle12hsimuliert.DiePBvon
Meropenemwurdemit2%berücksichtigt.139
Die Analyse ergab, dass Dosierungen von 500mgMeropenem alle 8-12h ausreichendwären,
um das PK/PD-Ziel von 40%fT>MHK bei Keimenmit MHK≤2mg/l über den gesamten RD-
Bereichvon0-300ml/dzuerreichen.DiePTA füreinDosierungsregimevon500mgalle12h
nahmmitzunehmenderRDbisaufca.80%ab(s.Abbildung19).FürintermediärsensibleKei-
me (MHK2-8mg/l) wären bei einer RD von 100ml/d Dosierungen von 1000mg alle 8-12h
ausreichend, um bei einem PK/PD-Ziel von 40%fT>MHK eine PTA von >90% zu erreichen.
SteigtdieRDauf300ml/dkonnteeinePTA>90%nurnochmit2000mgalle8herzieltwer-
den.
Ergebnisse
96
MHK=Minimale-Hemmkonzentration;RD=Restdiurese[ml/d];%fT>MHK=ZeitoberhalbderMHK[%]
Abbildung19:40%fT>MICPTAverschiedenerMeropenem-DosierungenbeiunterschiedlicherRD
0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
40 % f†T > MHK RD 0
500†mg†q8h
500†mg†q12h
1000†mg†q12h
1000†mg†q8h
2000†mg†q8h
MHK [mg/l]
Prob
abili
ty o
f Tar
get A
ttai
nmen
t
0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
40 % f T > MHK RD 100
500†mg†q8h500†mg†q12h1000†mg†q12h1000†mg†q8h2000†mg†q8h
MHK [mg/l]
Prob
abili
ty o
f Tar
get A
ttai
nmen
t
0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
40% f T > MHK RD 300
500†mg†q8h
500†mg†q12h
1000†mg†q12h
1000†mg†q8h
2000†mg†q8h
MHK [mg/l]
Prob
abili
ty o
f Tar
get A
ttai
nmen
t
Ergebnisse
97
BetrachtetemandasoptimaleZielvon100%fT>MHK(s.Abbildung20)zeigtedieAuswertung,
dassbeieinerRDvon0ml/dDosierungenvon500mgalle8-12hausreichendwärenumdieses
ZielbeiKeimenmitMHKs≤2mg/lzuerreichen.BeieinerRDvon100ml/dwürdennurnoch
höhereDosierungenvon1000mgalle8-12heinePTA>90%erzielen.LagdieRDbei300ml/d
zeigtenurnocheinenDosisvon2000mgalle8heineausreichendhohePTA.
Für intermediärsensibleKeimemitMHKsvon>2–8mg/lzeigtedieSimulation,dassabeiner
RDvon50ml/dnurnochhoheDosierungenvonbiszu2000mgalle8hausreichendwärenum
beieinemPK/PD-Zielvon100%fT>MHKeinePTAvon>90%zuerreichen.MiteinemAnstieg
derRDauf300ml/dsankdiePTAfür2000mgalle8haufca.50%undwäredamitnichtmehr
ausreichend.
Ergebnisse
98
MHK=Minimale-Hemmkonzentration;RD=Restdiurese[ml/d];%fT>MHK=ZeitoberhalbderMHK[%]
Abbildung20:100%fT>MICPTAverschiedenerMeropenem-DosierungenbeiunterschiedlicherRD
0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
100 % f T > MHK RD 0
500†mg†q8h
500†mg†q12h
1000†mg†q12h
1000†mg†q8h
2000†mg†q8h
MHK [mg/l]
Prob
abili
ty o
f Tar
get A
ttai
nmen
t
0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
100 % f T > MHK RD 100
500†mg†q8h500†mg†q12h1000†mg†q12h1000†mg†q8h2000†mg†q8h
MHK [mg/l]
Prob
abili
ty o
f Tar
get A
ttai
nmen
t
0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
100 % f T > MHK RD 300
500†mg†q8h500†mg†q12h1000†mg†q12h1000†mg†q8h2000†mg†q8h
MHK [mg/l]
Prob
abili
ty o
f Tar
get A
ttai
nmen
t
Ergebnisse
99
4.5.6 FractionatetargetattainmentverschiedenerMeropenem-Dosierungen
DargestelltistdiedurchschnittlicheFTAverschiedenerMeropenem-Dosierungenundvariabler
RDfüreinegerichteteTherapiegegenP.aeruginosa-StämmebiszueinerMHKvon<2mg/l(s.
Tabelle30).DosierungendieeineFTA>90%erreichtensindgrauhinterlegt.Dosierungenvon
500mgalle8-12herwiesensichüberalleRDBereichealsausreichendumeineFTA>90%bei
einemZielvon40%fT>MHKzuerzielen.BeieinemZielvon100%fT>MHKwärenDosierungen
von500mgalle8-12hnurnochineinemRDBereichvon0-100ml/dausreichend.BeieinerRD
von300ml/dzeigte lediglichdiehoheDosisvon2000mgalle8heineausreichendhoheFTA
von>90%.
40%fT>MICRD[ml/d]
0,5gq8 0,5gq12 1gq12 1gq8 2gq8
0 99,9% 99,9% 99,9% 100% 100%100 99,9% 99,7% 99,9% 100% 100%300 99,6% 97,8% 99,7% 99,9% 100%
100%fT>MIC0 99,3% 94,0% 99,7% 99,9% 100%100 97,5% 91,3% 97,5% 99,6% 99,9%300 86,3% 67,8% 81,8% 86,6% 97,0%
Tabelle30:FTAvonMeropenemgegendieP.aeruginosaMHK-VerteilungbisMHK<2mg/l(gerichtete
Therapie)
BetrachtetmandieFTAvonMeropenemgegenüberdergesamtenP.aeruginosa-Population(s.
Tabelle31),welcheauchKeimemiteinerMHK>2mg/leinschließt,zeigtesich,dassnurnoch
wenigeDosierungsschematapotentiellausreichendwären,umeineausreichendeWirksamkeit
zu erzeugen. Lediglich hohe Konzentrationen von 1000mg alle 8h könnten über alle RD-
Bereiche bei einem Ziel von 40%fT>MHK eine FTA>90% erzielen. Das optimale Ziel von
100%fT>MHKwärenurnochmit2000mgalle8hbiszueinerRDvon100ml/dzuerreichen.
40%fT>MICRD[ml/d]
0,5gq8 0,5gq12 1gq12 1gq8 2gq8
0 90,8% 86,9% 93,0% 96,5% 98,8%100 88,1% 84,6% 90,7% 94,1% 98,3%300 84,0% 79,6% 86,5% 90,3% 95,9%
100%fT>MIC0 83,6% 80,50% 87,4% 89,7% 95,9%100 79,4% 72,8% 81,3% 86,1% 92,3%300 69,0% 53,9% 65,9% 69,2% 84,9%
Tabelle31:FTAvonMeropenemgegendiegesamteP.aeruginosa-Population(empirischeTherapie)
Ergebnisse
100
4.6 PopulationspharmakokinetischeAuswertungCeftazidim
4.6.1 PopulationspharmakokinetischesBasismodell
Als Strukturmodelle wurden auch hier zunächst ein Ein- und Zwei-Kompartiment-Modell (s.
Abbildung12,Abbildung13)getestet.DasZwei-Kompartiment-ModellschätztediePlasmakon-
zentrationen in Relation zu den tatsächlich gemessenen Werten besser ab als das Ein-
Kompartiment-Modell.DieszeigtesichdeutlichbeidergraphischenÜberlagerungdertatsächli-
chenWertemit derModellvorhersage. Auch die Verringerung der log-likelihood im Vergleich
zumEin-Kompartiment-Modellummehrals3,84(basierend auf Χ2 α=0,05, ν=1 = 3,84)bestätigtedie
signifikanteVerbesserungdesModel-FitsdurchdasZwei-Kompartiment-Modell.Zusätzlichun-
terstütztedievisuelleInspektiondergoodness-of-fitplots durcheinesymmetrischereStreuung
derMesswerteumdieAusgleichsgerade,dieÜberlegenheitdesZwei-Kompartiment-Modells.
DempotentiellenEinflussder SLEDaufdieCeftazidim-CLwurdedurch folgendesModell (13)
Rechnunggetragen:
CL=CLNON-SLED+CLSLED*SLED (13)
CL = Gesamt-Clearance [l/h]; CLNON-SLED= CL ohne SLED [l/h]; CLSLED= CL unter SLED [l/h]; SLED an=1,SLEDaus=0
DabeiwurdeSLEDalsKovariablemitderZahl1füreineaktiveSLEDund0fürZeiträumeohne
SLEDindasDatenseteingefügt.
Ergebnisse
101
4.6.2 EntwicklungdesKovariablenmodell
ZurAbschätzungmöglicherKorrelationen zwischendendurchdasBasismodell abgeschätzten
ParameternundpotentiellerKovariablenwurdenGraphikeninExcel®(Microsoft2011)erstellt.
DieseergabenkeineKorrelationenfürCLNON-SLED,CLSLEDoderdasVc(s.Tabelle32).
vorhergesagteParametervs.Kovariable R2
CLNON-SLEDvs.RD 0,029
CLNON-SLEDvs.Bilirubin 0,259
CLNON-SLEDvs.Alter 0,037
CLNON-SLEDvs.Gewicht 0,074
CLSLEDvs.BFR 0,135
CLSLEDvs.UFR 0,151
Vcvs.SAPSII 0,076
Vcvs.SOFA 0,004
Vcvs.Gewicht 0,001
CLNON-SLED=ClearanceohneSLED;CLSLED=ClearancemitSLED;BFR=Blutflussrate;UFR=Ultrafiltrationsra-te;SAPSII=SimplifiedAcutePhysiologyScoreII;SOFA=SequentialOrganFailureAssessmentScore;RD=Restdiurese;Vc=zentralesVerteilungsvolumen
Tabelle32:KorrelationskoeffizientendervorhergesagtenParametervs.KovariablenfürdasCeftazidim-
Modell
AufgrunddespathophysiologischenZusammenhangssowiedes,wennauchgeringen,R2(0,135;
0,151)ausdergraphischenDarstellung(s.Tabelle32)wurdenBFRundUFRalsKovariablenfür
dieCLSLED indasModell integriert.BFRundUFRführten jedochzukeinersignifikantenBesse-
rungderlog-likelihood.NachBerücksichtigungdieserParameterverschlechtertesichdergood-
ness-of-fitPlot,sodassUFRundBFRalsKovariablenabgelehntwurden.AuchderBilirubinwert
wurdealsKovariablefürdieCLNON-SLEDgeprüft.EszeigtesichkeineVerbesserungdesgoodness-
of-fit sowie der log-likelihood im Vergleich zum initialenModell. Lediglich das Körpergewicht
(Wt) wurde empirisch als Kovariable für das zentrale Verteilungsvolumen und die CLNON-SLED
berücksichtigt.
Ergebnisse
102
DasKörpergewichtwurdemittelsfolgenderGleichung(14)indasModellintegriert:
CL=CLNON-SLED*(Wt/700,75)+CLSLED*SLED
V = Vc * Wt/70
CL=Gesamt-Clearance[l/h]; CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h]; CLSLED=CLunterSLED[l/h]; SLED=SLEDan=1,SLEDaus=0; V=Gesamt-Verteilungsvolumen[l]; Vc=ZentralesVerteilungsvolumen[l]; Wt=Körper-gewicht[kg]
Dies hatte eine Besserung der Anpassungsgüte und Abnahme der log-likelihood zur Folge
(s.Tabelle33).WeiteregetesteteKovariablenverbessertendieGütederAnpassungunddielog-
likelihoodnicht,sodasssienichtindasModellintegriertwurden.
PK-Parameter Kovariablen log-likelihood AIC BIC R2
Ein-KompartimentModell
V,CLSLED,CLNON-SLED - 1710 1718 1731 0,668
Zwei-KompartimentModell
Vc,CLSLED,CLNON-SLED,kcp,kpc
- 1426 1438 1457 0,926
Zwei-KompartimentModell
Vc,CLSLED,CLNON-SLED,kcp,kpc
Wt 1417 1429 1448 0,919
AIC=AkaikeInformationskriterium;BIC=BayesschesInformationskriterium;CLNON-SLED=Clearance[l/h]ohneSLED;CLSLED=Clearance[l/h]unterSLED;kpc=EliminationskonstantevomperiphereninszentraleKompartiment [h-1]; kcp= Eliminationskonstante vom zentralen ins periphere Kompartiment [h-1]; Vc=Verteilungsvolumen [l] des zentralen Kompartiments; V= Gesamt-Verteilungsvolumen [l];Wt= Gewicht[kg]
Tabelle33:Goodness-of-fitfürdiegetestetenCeftazidim-Modelle
(14)
Ergebnisse
103
4.6.3 Modelldiagnostik
4.6.3.1 Obsvs.popPREDPlotsfürCeftazidim
Verglichman die popPRED Ceftazidim-Konzentrationenmit den Obs (s. Abbildung 21) zeigte
sich,wie erwartet, ein geringer R2 von 0,469. Lediglich die Berücksichtigung der Kovariablen
sorgtefüreineKorrelation,sodasshiereingeringeresR2erwartetundtoleriertwurde.
Abbildung21:populationsvorhergesagtevs.gemesseneCeftazidim-Konzentration
0 50 100 150 200 250 300
050
100
150
200
250
300
populationsvorhergesagte Ceftazidim−Konzentration [mg/l]
gem
esse
ne C
efta
zidi
m−K
onze
ntra
tion
[mg/
]
R−squared = 0.469Inter = 24.9 (95%CI 15.7 to 34.1)Slope = 0.559 (95%CI 0.473 to 0.645)Bias = 2.64Imprecision = 18.7
Ergebnisse
104
4.6.3.2 Obsvs.indPREDPlotsfürCeftazidim
Das finaleModell zeigtemit einemR2=0.919 einen guteAnpassungsgütederObs andie ind-
PREDCeftazidim-Konzentrationen(s.Abbildung22).).ImGegensatzzurPopulationsvorhersage
wurde bei den individuell vorhergesagten Plasmakonzentrationen die individuelle Variabilität
zwischenPatientenberücksichtigt.DieMesswertestreutengleichmäßigumdieGerade.Auchdie
DichtederPunkteaufjederSeitederGeradewareinheitlich.
Abbildung22:individuellvorhergesagtevs.gemesseneCeftazidimKonzentration
50 100 150 200
5010
015
020
0
individuell vorhergesagte Ceftazidim−Konzentration [mg/l]
gem
esse
ne C
efta
zidi
m−K
onze
ntra
tion
[mg/
l]
R−squared = 0.919Inter = 0.191 (95%CI −3.53 to 3.91)Slope = 1.03 (95%CI 0.984 to 1.07)Bias = −0.103Imprecision = 1.11
Ergebnisse
105
4.6.3.3 VisualPredictiveCheckdesCeftazidim-Modells
DerVisualPredictiveCheck(s.Abbildung23)prüftmitwelcherGütediePlasmakonzentrationen
überdenzeitlichenVerlaufinRelationzudengemessenenWerten(blauePunkte)vorhergesagt
werden können. Dabei durften maximal 10% der Messwerte außerhalb der vorhergesagten
Quartileliegen.DieseBedingungerfülltedasfinaleModellfürCeftazidim.Außerdemsolltendie
ObshomogenüberdieQuartileverteiltsein.DieObslagenvermehrtindenoberen,d.h.dem75
und95%Quartil,wasaufeinleichtesÜberschätzenderCLhindeutete.
Abbildung23:VisualPredictiveCheckdesCeftazidim-Modells
0 20 40 60 80
Zeit [h]
vorh
erge
sagt
e C
efta
zidi
m−K
onze
ntra
tion
[mg/
L]
10
10
0
0.05
0.250.5
0.75
0.95
Ergebnisse
106
4.6.3.4 GewichteteResiduenvs.individuellvorhergesagteCeftazidim-Konzentrationen
DieWRES(s.Abbildung24)beschreibendieDifferenzzwischendengemessenenundindividuell
vorhergesagten Konzentrationen in Relation zur Restvariabilität des Modells. Bis auf wenige
Punkte lagendieWRES innerhalbderToleranzgrenzevon≤±3.DieseAusreißerdeutetenda-
raufhin,dassdasModelldie individuell vorhergesagtenKonzentrationen imVergleich zuden
Messwertensowohlunter(>3)-alsauchüberschätzen(<-3)könnte.
Abbildung24:WRESvs.individuellvorhergesagtCeftazidim-Konzentrationen
50 100 150
−4−2
02
4
Predicted
Wei
ghte
d re
sidu
al e
rror (
pred
− o
bs)
Mean: −0.1 (P=0.182), SD: 1.06
0 100 200 300 400
−4−2
02
4
Time
Wei
ghte
d re
sidu
al e
rror
Mean: −0.1 (P=0.182), SD: 1.06
Weighted residual error
Freq
uenc
y
−4 −2 0 2 4
05
1015
20
D'Agostino P = 0.343Shapiro−Wilk P = 0.008Kolmogorov−Smirnoff P = 0.401
gewichteteResiduen(W
RES)
individuellvorhergesagteCeftazidim-Konzentrationen[mg/l]
Ergebnisse
107
4.6.3.5 GewichteteResiduenvs.ZeitfürdasCeftazidim-Modell
BeiderBetrachtungderWRESüberdenzeitlichenVerlauf(s.Abbildung25)berücksichtigtman
ebenfallsdieToleranzgrenzevon≤±3.DiehomogeneundrelativsymmetrischeVerteilungüber
dieZeitzeigte,dassdasModellauch imzeitlichenVerlaufguteWertevorhersagenkonnte.Le-
diglichzweiAusreißerdeutetendaraufhin,dassdasModelbeica.50hWerteauchüber-oder
unterschätzenkönnte.
Abbildung25:WRESfürCeftazidim-Konzentrationenvs.Zeit
gewichteteResiduen(W
RES)
Zeit[h]
50 100 150
−4−2
02
4
Predicted
Wei
ghte
d re
sidu
al e
rror (
pred
− o
bs)
Mean: −0.1 (P=0.182), SD: 1.06
0 100 200 300 400
−4−2
02
4
Time
Wei
ghte
d re
sidu
al e
rror
Mean: −0.1 (P=0.182), SD: 1.06
Weighted residual error
Freq
uenc
y
−4 −2 0 2 4
05
1015
20
D'Agostino P = 0.343Shapiro−Wilk P = 0.008Kolmogorov−Smirnoff P = 0.401
Ergebnisse
108
4.6.4 FinalesModell
AlsfinalesModellergibtsicheinZwei-Kompartiment-ModellmiteinerAbsorptionundElimina-
tionKinetik1.OrdnungfolgenderStruktur(15):
CL=CLNON-SLED*(Wt/700,75)+CLSLED*SLED
V = Vc*Wt/70
CL=Gesamt-Clearance[l/h]; CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h];CLSLED=CLmitSLED[l/h];SLED=SLEDan=1,SLEDaus=0;V=Gesamt-Verteilungsvolumen [l]; Vc= ZentralesVerteilungsvolumen [l];Wt=Körperge-wicht[kg]
DaintravenösverabreichtesCeftazidimeine100-prozentigeBioverfügbarkeit(F=1)aufweist,
konnteFimModelvernachlässigtwerden.DieabgeschätztenParameterfürCLNON-SLED,CLSLED,Vc
sindinTabelle34zusammengefasst.
Mittelwert SD Variationskoeffizient[%] MedianCLNON-SLED[l/h] 1,06 0,59 54,93 1,02CLSLED[l/h] 5,32 3,19 59,97 4,02Vc[l] 14,56 10,53 72,36 14,66kcp[h-1] 1,37 1,58 115,19 1,02kpc[h-1] 0,81 1,22 150,96 0,42
CLNON-SLED=CLohneSLED[l/h];CLSLED=CLSLED[l/h];Vc=ZentralesVerteilungsvolumen[l];kcp=Elimina-tionskonstantevomzentraleninsperiphereKompartiment[h-1];kpc=Eliminationskonstantevomperi-pherenindaszentraleKompartiment[h-1]
Tabelle34:popPK-ParameterdesfinalenModellsfürCeftazidim
4.6.5 ProbabilityoftargetattainmentfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen
SimuliertwurdenPlasmakonzentrationszeitverläufederersten24hverschiedenerCeftazidim-
Dosierungen (500-2000mg alle 8-12h) bei einem 85kg schweren Patienten. Es wurde eine
6stündigeSLEDimletztenDosisintervallbeieinerDosierungalle8hundinderletztenHälfte
des zweiten Dosisintervalls bei einer Gabe alle 12h simuliert. Dabei wurde eine PB für
Ceftazidimvon17%beidenSimulationenberücksichtigt.95
Die Auswertung zeigte, dass bei Keimen mit einer MHK bis 2mg/l niedrigere Ceftazidim-
Dosierungenvon500mgalle8hfürdasklassischePK/PD-Zielvon50%fT>MHKausreichend
(15)
Ergebnisse
109
wären. Als Pseudomonas-wirksames Antibiotikum liegt der EUCAST cut-off für sensible
P.aeruginosabei8mg/l.DiesesZielkonnteinderSimulationabeinerDosisvon1000mgalle8-
12h mit einer PTA von >90% erreicht werden (s. Abbildung 26). Das höhere Ziel von
100%fT>MHK wäre mit Dosierungen von 2000mg Ceftazidim alle 8-12h mit einer PTA von
>90%erreicht.
MHK=Minimale-Hemmkonzentration;RD=Restdiurese[ml/d];%fT>MHK=ZeitoberhalbderMHK[%]
Abbildung26.PTAfür50und100%fT>MHKfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen
DaimModelldasKörpergewichtalsKovariablefürdieCLNON-SLEDsowiedasVdintegriertwurde,
wurden zusätzlich Simulationenmit 75 und 110kg Körpergewicht (KG) und einer Dosis von
0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
PTA†50†% f†T >†MHK
1000†mg†q8h
2000†mg†q12h
500†mg†q8h
1000†mg†q12h
2000†mg†q8h
MHK†[mg/l]
Probability†of†Target†Attainment
0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 640.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
PTA†100†% f†T >†MHK
1000†mg†q8h
500†mg†q8h
1000†mg†q12h
2000†mg†q8h
2000†mg†q12h
MHK†[mg/l]
Probability†of†Target†Attainment
Ergebnisse
110
1000mgalle8hdurchgeführt.Diesdientedazu,denEinflussdiesesParametersaufdasErrei-
chendesPK/PD-Zielszuquantifizieren.DieAnalysezeigte,dassderEffektbeieinemPK/PD-Ziel
von50%fT>MHKerstbeiMHKab16mg/leinenEffektaufdiePTAhat.Sozeigtesichbeieinem
Körpergewichtvon110kg,dassdasPK/PD-ZielnurnochmiteinerWahrscheinlichkeitvonca.
75%erreichtwird,wobeidieWahrscheinlichkeitfüreinen70kgschwerenPatientennochbei
>90%lag.Für100%fT>MHKwirddieserEffektschonfürintermediärsensibleKeime(MHK4-
8mg/l)deutlich(s.Abbildung27).
MHK=Minimale-Hemmkonzentration;RD=Restdiurese[ml/d];%fT>MHK=ZeitoberhalbderMHK[%]
Abbildung27:PTAvon1000mgCeftazidimq8hfür70,85und110kgKörpergewicht
1000 mg q 8 h100% f T > MHK
0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 640.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.070 kg KG85 kg KG110 kg KG
MHK [mg/l]
Prob
abil
ity
of T
arge
t Att
ainm
ent
1000 mg q 8 h50 % f T > MHK
0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 640.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.070 kg KG85 kg KG110 kg KG
MHK [mg/l]
Prob
abil
ity
of T
arge
t Att
ainm
ent
Diskussion
111
4.6.6 FractionatetargetattainmentfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen
DieErgebnissedesfractionatetargetattainments(FTA)gegenüberP.aeruginosa(s.Tabelle34)
konntenzeigen,dasseinegerichteteTherapiemiteinemZielvon50%fT>MHKschonmitnied-
rigen Dosierungen z.B. von 500mg alle 8h ausreichend wäre. Das optimale Ziel von
100%fT>MHKwürdeabDosierungenvon1000mgalle12hmiteinerPTA>90%erreicht.Bei
einer empirischen Therapie gegen die gesamteP.aeruginosa-Population konnten jedoch auch
hohe Ceftazidim-Dosierungen nur maximal 53% der Keime abdecken. Bei dem Ziel von
100%fT>MHKwardieWahrscheinlichkeit(<51%)adäquatzubehandelngeringer.
50%fT>MIC 100%fT>MICCeftazidim-Dosis
P.aeruginosa(<8mg/l)
gerichteteTherapie
gesamtePopulationP.aeruginosa
empirischeTherapie
P.aeruginosa(<8mg/l)
gerichteteTherapie
gesamtePopulationP.aeruginosa
empirischeTherapie
0.5g8h 97% 48% 83% 41%1g8h 99% 52% 95% 47%2g8h 100% 53% 99% 51%1g12h 99% 50% 94% 47%2g12h 100% 53% 98% 50%
Tabelle34:FTAfürverschiedeneCeftazidim-Dosierungen
5 Diskussion
DieInitiierungeinerRRTindermodernenIntensivmedizinistzumGoldstandardderTherapie
desakutenNierenversagensbeikritischkrankenPatientengeworden.Durchdiekontinuierliche
Verbesserung über die letzten Jahrzehntewurde die RRT-Technik einfacher anzuwenden und
damitmehrPatientenzugänglichgemacht.NebenderOptimierungvorhandenerTechnikensind
auch neue RRT-Formen, wie die SLED, entwickelt und in vielen Krankenhäusern erfolgreich
etabliertworden.ImZugedessenwurdenvieleStudiendurchgeführtumeineadäquateantibio-
tischeTherapiederPatientenunterSLEDzusichern.12–16,94,141–147Kielsteinetal.94undDeshpan-
deetal.16untersuchtendieKinetikvonMeropenemuntereiner8stündigenSLED-Therapiemit
konstanten BFR/DFR und UFR und kamen zu unterschiedlichen Dosisempfehlungen, die von
0,5güber1galle12hbis1galle8hvariieren.DieklinischePraxisunsererIntensivstationen
zeigtjedoch,dassdieSLEDinderRegel4-6hunterverschiedenstenBFR/DFRundUFRdurch-
geführtwird. Die Kinetik von Ceftazidim unter SLED ist bislang noch nicht untersucht. Daher
wurdeinderhiervorgestelltenStudieinderklinischenRoutinederEffektvonSLEDaufdieEli-
minationvonMeropenemundCeftazidimerneutuntersucht.
Diskussion
112
5.1 In-vitro-Versuch
Der vorab durchgeführte in-vitro-Versuch zur Dialysierbarkeit verschiedenster Antiinfektiva
zeigt, das auch vorwiegend hepatisch eliminierte Substanzenwie Voriconazol durchaus dialy-
siertwerdenkönnen.AußerdembestätigteerdieAnnahmevonChoietal.148,dassdieFiltereli-
minationvonderPBderArzneistoffeabhängig ist.DieswirdbesondersbeidemVergleichder
CLvonFlucloxacillininNaCl0,9%undHA5%deutlich.FlucloxacillinweisteineEiweißbindung
von>92%149aufundwirdinHA5%nurmiteinerCLvon0,6l/heliminiert, inNaCl0,9%je-
dochmit 4,1l/h.150 Bei diesemVersuch ist zu berücksichtigen, dass er durch denEinsatz von
HA5% als „Blutanalogon“ mit einer sehr simplen Methode durchgeführt wurde. Die reinen
CLSLED in HA5% müssen im Konzept der Gesamtkörperclearance, d.h. nicht-renale CL plus
Restnierenfunktion plus CLSLED, betrachtet werden. Unter Berücksichtigung dieses Konzeptes
undgleicherDialyseeinstellungensowieunterVerwendungvonArzneistoffeniedrigerProtein-
bindung,kanndiehierermittelteCLSLEDaufPatientenübertragenwerden.Jedochmussberück-
sichtigt werden, dass Effekte von korpuskulären Blutbestandteilen auf die CLSLED, z.B. durch
VerlegenderFilteroberflächeundAdsorptionseffekte,indiesemVersuchkeineRechnunggetra-
genwurdeunddiesbeiderÜbertragungaufPatientenberücksichtigtwerdensollte.
5.2 Studiendesign
Die Studie wurde als prospektive, monozentrische, nicht-interventionelle Beobachtungsstudie
durchgeführt, indieallePatientenderKlinikfürIntensivmedizindesUKEeingeschlossenwur-
den,welchedieEinschlusskriterienerfüllten.DabeiwurdendieEinschlusskriterienweitgefasst,
um möglichst viele Patienten unterschiedlicher Krankheitsschwere und Diagnosen in einem
kurzenZeitraumrekrutierenzukönnen.
DasStudiendesignwurdebewusstalsBeobachtungsstudiegewählt,dazunächstdiereinePhar-
makokinetikbeiderSubstanzenunterSLEDuntersuchtwerdensollte.EineInterventionsstudie
mitDosisanpassungnachSpiegelbestimmungmitdemZiel,dasklinischeOutcomezuuntersu-
chen,hätteweitausmehrPatientenbedurft,alsinderKürzederZeitinnureinemZentrumhät-
teneingeschlossenwerdenkönnen.AusdiesemGrundwurdeauchkeineRandomisierungder
Patienten durchgeführt. Das prospektive Designwurde gewählt, da für die Untersuchung der
individuellenKinetikBlutprobenandefiniertenZeitpunktenentnommenwerdenmussten.Au-
ßerdem bestand zu dem Zeitpunkt der Studienplanung noch kein in der Routine verfügbares
TDM fürMeropenemundCeftazidim imUKE, sodass retrospektiveDatennicht zurVerfügung
standen.
Diskussion
113
DieklinischenDatenwurdenausschließlichausderelektronischenPatientenakteunddemkli-
nischenInformationssystemICM®erhoben.DabeiunterliegtdieIndikationfüreineantibiotische
TherapieodereinesRRTmöglicherweiseeinemBias,dasievonderindividuellenInterpretation
derBefundederÄrzteabhängt.AußerdemkanneinBiasbeiderErfassungderScoresnichtaus-
geschlossenwerden.SowirdinbeidenScoresz.B.derGlasgowcomascalemiterfasst,welcher
selbstvonderindividuellenBeurteilungdeserhebendenArztesabhängtunddamiteinemBias
unterliegt.DieIndikationzumEinsatzderSLEDwurdeärztlicherseitsindividuelljenachPatient,
Diagnosen und klinischem Zustand gestellt. Die Indikation für eine Therapiemit Meropenem
oderCeftazidimwurdeunabhängigvomEinsatzderSLEDgestelltunderfolgteempirischoder
individuellnachmikrobiellemNachweisund/oderklinischemZustandderPatienten.
5.3 Studienpopulation
ImPatientenkollektivstelltediePneumonieinbeidenGruppenmit73,3%fürMeropenemund
87,5%fürCeftazidimdiehäufigsteIndikationfürdieantibiotischeTherapiedar.Dabeiwurdein
beiden Gruppen hauptsächlich eine kalkulierte Antibiotikabehandlung ohne Keimnachweis
durchgeführt.InderRegelwirdjenachBegleiterkrankungenundvorangegangenenAntibiotika-
gabenbeieinerSepsisoderaucheinernosokomialenPneumonieinderKlinikfürIntensivmedi-
zin des UKE zunächst Meropenem zur antibiotischen Therapie verordnet. Erst bei klinischer
VerschlechterungoderabereinemunzureichendenAnsprechenaufdieaktuelleTherapiewird
aufCeftazidiminKombinationmitCiprofloxacinumgestellt.DiesesVorgehenkönntedielängere
Intensivverweildauer der Ceftazidim-Gruppe im Vergleich zur Meropenem-Gruppe erklären.
AuchdieerhöhteMortalität indieserGruppe lässtsichgegebenenfallsdurchdiesesProcedere
und eine damit einhergehende erhöhteKomplexität und Schwere der Erkrankung begründen.
DasgesamtePatientenkollektivzeigteinitialimMedianeinenSAPSIIvon46Punkten,dereine
Mortalitätsratevonca.35%prognostiziert.151ImMeropenem-undCeftazidim-Kollektivlagdie
Mortalität insgesamt höher als durch SAPSII prognostiziert, nämlich bei 47,4% respektive
56,3%.AmAufnahmetag lagderSOFAScore inbeidenKollektiven imMedianbei10Punkten.
EinSOFAScorevon10-11Punkten indenersten48hnach ICU-Aufnahmeprognostizierteine
Mortalitätsratevonca.50%undschätztdamitdietatsächlicheMortalitätdeshieruntersuchten
Kollektivsgutab.126DerSOFAScore lagzumZeitpunktdesStudienstarts fürdenMeropenem-
ArmimMedianbei10undfürdieCeftazidim-Gruppebei11Punkten.DamitwardieKrankheits-
schwereimMeropenem-KollektivvergleichbarmitderKrankheitsschwerevonPatienteninder
UntersuchungzuMeropenemunterCVVHD(SOFA12)vonUlldemolinsetal..86DieArbeitenvon
Kielsteinetal.sowieDeshpandeetal.,welcheMeropenemunterSLEDuntersuchten,habenkei-
neScoreszurErmittlungderKrankheitsschwerebeiihrenPatientenerhoben,daheristeinVer-
Diskussion
114
gleich zu einem SLED-Kollektiv zu diesem Zeitpunkt nicht möglich.16,94 Für Ceftazidim liegen
bislangkeineDatenzurKinetikunterSLEDvordaherkannhierebenfallskeindirekterVergleich
zueinemSLED-Kollektivgezogenwerden.InderweiterenLiteraturzuCeftazdim(s.Tabelle4)
sinddieKrankheitsschwere-ScoresSOFAundSAPSIInichterhobenworden.
DiehoheMortalitätlässtsichaußerdemmöglicherweisedurchdenhohenAnteilhämatologisch-
onkologischer, insbesondere allogen stammzelltransplantierter Patienten, vor allem im
Ceftazidim-Kollektiverklären.DiesePatientenhabeninderRegelbereitseinekomplexeantibio-
tische Vortherapie durchlaufen, sind immunsupprimiert und zeigen häufig insgesamt eine
schlechte Prognose. Zwei Patienten des untersuchten Kollektivs wurden sowohl in den
CeftazidimalsauchindenMeropenemArmaufgenommen.BeiihnenwurdewährendihresAuf-
enthaltesaufICUdieantibiotischeTherapiegewechselt,sodasssieinbeideStudienarmeeinge-
schlossenwerdenkonnten.DieantibiotischeVortherapiedereingeschlossenenPatientenwurde
imRahmendieserUntersuchungnichterhoben.
5.4 Dialyse
EingroßerTeil (Meropenem47,4%;Ceftazidim62,5%)dereingeschlossenenPatientenhatte
ein ANV. ImMedian wurden die Patienten beider Studienarmemit einem BFR und DFR von
250ml/minsowieeinerUFRvon500ml/hdialysiert.BeieinemFüllvolumendesGenius®-Tanks
von95LergibtsichbeidieserFlussrateeinemaximaleLaufzeitvonca.6h.DieseBeobachtung
zeigtsichauchimStudienkollektiv,dennbeinur23,5%(12/51)derSLED-SitzungenimMero-
penem-undbei21,1%(8/38)imCeftazidim-Armwurdelängerals6hmitderSLEDbehandelt.
Gemäß des Dialysestandards der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) dauert eine
SLEDallerdingslängerals12h/Tag.48DemnachhatdieseStudiegezeigt,dassinderklinischen
PraxisderKlinik für IntensivmedizinamUKE formalkeineSLEDdurchgeführtwird.Vielmehr
wird eher eine „extended daily dialysis“ (EDD) durchgeführt, welche in der Regel länger als
6h/Tagdauert.DiestrifftjedochauchnichtaufallePatientenzu,sodasszumTeilvoneinerver-
längerten intermittierenden Hämodialyse („prolonged intermittend renal replacement thera-
py“=PIRRT) gesprochenwerdenmuss. Der Verständlichkeit halberwird der Begriff SLED im
Folgenden jedochweiterverwendet.BeizweiPatientenkamesaufgrundeinesClottings zuei-
nemNeuaufbauderRRT.DieskonntejedochbeiderpopPK-Auswertungberücksichtigtwerden.
DaimUKEdieGenius®-DialysevonderNephrologiebetreutwird,findetsonntagsinderRegel
keineRRTmitdiesemSystemstatt.AußerdemisteinehoheVariabilitätderFlussratenübereine
Behandlungauffällig,sodassfürdieAuswertungeinemittlereFlussrateüberdieZeitverwendet
wurde,ummöglichstrealistischdenFlussüberdengrößtenTeilderDialysesitzungabzubilden.
Diskussion
115
EinemöglicheUrsachefürdieSchwankungeninnerhalbeinerSitzungistdieAdaptionderFluss-
ratenandenhämodynamischenStatusdesPatienten.Außerdemistesmöglich,dassehernach
BilanzzielstattnachderDauerderDialysetherapiertwordenist.
5.5 Probenentnahmen
DieProbenentnahmenverliefenbeidenmeistenPatientenproblemlos.JedochfehltenzumTeil
diemorgendlichenTalspiegel oder es ergaben sichnachderenMessungunrealistisch erhöhte
Werte, sodass diese aus der Auswertung ausgeschlossenwurden. Durch die festen Zeiten der
Antibiotikagaben um 6-14-22Uhrwurde und die geringen Laufzeiten der SLED erfolgtewäh-
rendderRRTinderRegelkeineweitereAntibiotikagabe.
AndenWochenenden(samstags)sowieinderNachtstattfindendeDialysesitzungenwurdenaus
logistischen und personellen Gründen nicht untersucht. Wurde ein bereits eingeschlossener
Patient samstags dialysiert, war der nächste Studientag der nächsteWerktag. Ein Patient der
Meropenem-Gruppewechselte von Tag- auf Nachtdialyse und beendetemit demWechsel die
Studie,verbliebjedochinderAuswertung.AufgrunddesAufbausderGenius®-Maschinewares
nichtmöglich,ProbenausdemDialysetankzuentnehmenohnedieTherapiezuunterbrechen.
5.6 HPLC-Methode
MitderhierverwendetenHPLC-Methodewurdeeinepräzise,quantitativeBestimmungsmetho-
defürMeropenem,CeftazidimundErtapenemalsinternenStandardentwickelt.DieValidierung
erfolgte nach den Richtlinien der FDA „Guidance for Industry: BiochemicalMethod Validation“
und denGTFCh-Richtlinien.128,129HPLC gilt als Goldstandard in der quantitativenAnalyse von
ArzneistoffeninPlasmaproben.121,152–154DaalleAnalyteneinChromophorundeineguteAbsorp-
tion bei ca. 300nm besitzen ist die Verwendung eines Massenspektrometrie-Detektors nicht
zwingendnotwendig.DadieProbennachBeendigungderTherapieimBatchaufgearbeitetund
analysiertwurden,warderEinsatzeinerUltra-HPLCzurVerkürzungderAnalysenzeitindiesem
Settingnichtnötig.AufeineAufbereitungderProbenkonntenichtverzichtetwerden,dazellulä-
reBestandteilederSerumprobendieSäulebeschädigenwürdenundsoeingutreproduzierba-
res chromatographisches Ergebnis verhindert hätten. Das zur Probenaufbereitung gewählte
VerfahrensollteschnellundeinfachseinumespotentiellindieRoutineanalytikzuintegrieren.
DurchdiehiereingesetzteProteinfällungmitAcetonitrilundMethanol(Verhältnis1:1)werden
MeropenemundCeftazidimausderProteinbindungfreigesetzt.Demnachentsprichtdergemes-
senePlasmaspiegeldemgesamtenPlasmaspiegel;derfreieAnteildesArzneistoffesliegtinvivo
etwasniedriger.BeieinergeringenPBvon<5%fürMeropenemund<20%fürCeftazidimist
Diskussion
116
dies bei den gemessenen Konzentrationen nicht relevant undmit der erlaubten analytischen
Variabilitätnichtquantifizierbar.
ImRahmenderValidierung sowie imVerlauf der Studie zeigte sichdieMethode als reprodu-
zierbares,robustesVerfahrenmiteinergutenGenauigkeit(80-120%).DurchdieguteEmpfind-
lichkeit,ausgezeichnetdurcheinWiederfindungsrate>75%,sowiedieniedrigeNachweis-und
Bestimmungsgrenzenvon0,8mg/l fürCeftazidimund1mg/lMeropenem istdieMethodege-
eignetauchgeringeKonzentrationenzuverlässigzubestimmen.Ertapenemhatähnlichechemi-
scheEigenschaftenwieMeropenemundCeftazidimundhatsichalsinternerStandardsowohlin
derValidierungalsauchinderMessungvonPatientenprobenbewährt.Ertapenemhateinevon
MeropenemundCeftazidimdeutlichabgrenzbareRetentionszeitund stört somitnichtbeider
Detektion beider Analyten. Da Ertapenem im UKE keinen Einsatz findet, ist es sehr unwahr-
scheinlich dadurch dieAnalytik von CeftazidimundMeropenem zu verfälschen.Während der
Analyse der mehr als 500Plasmaproben trat nie ein störendes Signal bei Meropenem oder
Ceftazidimauf.DiedurchgeführtenValidierungsschrittebestätigtendieLinearitätvonKonzent-
rationundPeakflächeüberdengewünschtenMessbereich.GehtmanvoneinemPK/PD-Zielvon
fT>100%>MHKmiteinermaximalenMHKvon2-8mg/laus,sindNachweis-undBestimmungs-
grenzemit1mg/lund0,8mg/lfürMeropenemundCeftazidimausreichendniedrig.
Die Stabilitätsuntersuchung ergab, dass beide Probentypen (Ceftazidim und Meropenem in
Plasma)biszurVermessungmaximalvierWochenbei-70°Cgelagertwerdenkonnten.EinAuf-
tauenundWiedereinfrierenkanngemäßderGefrier-Tau-Zyklus-Untersuchungnichtempfohlen
werden,daeshierzueinemVerlustvonbiszu42%desMeropenemsgekommenist.Diekonti-
nuierliche Mitbestimmung der Ertapenem-Peakfläche lässt darauf schließen, dass die Ertape-
nem-Lösungbiszu2Monatebei-70°Cgelagertwerdenkann.UnterderAnnahme,dassdieSub-
stanzenimKalibratorundPatientenprobeimgleichenAusmaßimAutosampler(RT)degradie-
ren,wurde der Kalibrator jeweils nach 10Proben neu vermessen um einen potentiellen Sub-
stanzverlustzukorrigieren.
Die imRahmendieserArbeitentwickeltevalidierteundverwendeteMethodehatsichalsver-
lässlichesVerfahren füreinTDMvonMeropenemundCeftazidim erwiesenundwirdmittler-
weileinderklinischenRoutineeingesetzt.
Diskussion
117
5.7 PopulationspharmakokinetischeAnalyse
DiehiervorgelegteStudiezeigtzumerstenMalPK-DatenvonCeftazidimunterSLED.Nachak-
tuellem Stand ist diese Studie die bisher größte PK Untersuchung sowohl für Meropenem
(n=19)alsauchCeftazidim(n=16)beikritischkrankenPatientenunterPIRRT.Bislanghaben
dieUntersuchungenvonKielsteinetal.undDeshpandeetal.jeweilsdieKinetikvonMeropenem
unter SLED in nur einem Dosisintervall untersucht.16,94 Die hier vorgestellte Studie hingegen
untersuchtedieKinetikbeiderSubstanzenanbiszudreiaufeinanderfolgendenTagenundgene-
rierte somit Daten unterMultiple-Dose-Bedingungen. Durch das Design konntenmehr Daten-
punkte als in den vorher genannten Studien generiert werden sowie kumulative Effekte und
VeränderungenderCLaufgedecktwerden.DieDatenwurdenübereinekompartimentelleDa-
tenanalyse mittels Pmetrics® ausgewertet. Eine deskriptive Analyse oder ein nicht-
kompartimenteller Ansatz kam in diesem Fall nicht in Frage, da die Restvariabilität mittels
Kovariablen(z.B.RRT-Flussraten,Restdiurese)berücksichtigtwerdensollte.Zudemsolltenmit
demfinalenModellSimulationenverschiedenerDosierungsregimedurchgeführtwerden.
5.7.1 PopulationspharmakokinetischesModellfürMeropenem
Die gemessenen Meropenem-Konzentrationen konnten am besten mit einem Zwei-
Kompartiment-Modellvorhergesagtwerden.DiesentsprichtauchdenErgebnissenvonKrueger
etal.undRobertsetal.89,155ZweiweitereArbeitenzeigten,dassderenDatenbessermiteinem
Ein-Kompartiment-Modell abgebildet werden.156,157 In der vorgestellten Analyse der Merope-
nem-Kinetik ließen sich die Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe, gemessen an der geringeren
log-likelihood und einer Besserung der goodness-of-fit plots besser mit einem Zwei-
Kompartiment-Modelldarstellen(s.Abbildung15).UmweitereEinflussfaktorenaufdieCLNON-
SLED,CLSLEDoderdasVczuuntersuchen,wurdenverschiedenenKovariablengetestet.Eskonnte
keineKorrelationzwischendengetestetenVariablenwieKörpergewichtoderdeneingesetzten
DialyseflussratenaufdasVcoderCLSLEDgezeigtwerden.LediglichdieRestdiurese(RD)alsKova-
riablefürdieCLNON-SLEDführtezueinersignifikantenVerbesserungdergoodness-of-fitplotsund
derlog-likelihood.Diesistpathophysiologischlogisch,dabeirenaleliminiertenSubstanzenwie
MeropenemdieCLnebenderDialysemiteinerZunahmederRestdiuresesteigt.DiesenZusam-
menhang konnten auchUlldemolins et al. in ihrerArbeit zeigen und empfehlen infolgedessen
ebenfallsDosierungenangepasstandieRestdiurese.158BeieinerPatientenzahlvonn=19istder
Nachweis des Einflusses vonKovariablen auf die interindividuelleVariabilität der kinetischen
Parameterschwierig.InsbesonderederEffektverschiedenerDialyseeinstellungenaufdieCLSLED
ist vermutlichnur in einemgrößerenKollektivnachzuweisen.Erschwerendkommtbeidieser
Diskussion
118
Untersuchunghinzu,dassdieBFRundDFRwährendderRRT-Sitzungoftstarkverändertwur-
denund ausdiesemGrundnur einemittlereFlussrateüberdie Zeit gebildet und alsVariable
hinzugezogenwerdenkonnte.UmdenEffektderDFRzuzeigen, solltenzukünftigeStudienan
einemgrößerenPatientenkollektivunterdefiniertenDialyseeinstellungendurchgeführtwerden.
Bei Betrachtung der individuell vorhergesagten (indPRED) vs. gemessene Meropenem-
Konzentrationen(Obs)(s.Abbildung15)fürdieGütederModellvorhersagezeigtsicheinere-
gelmäßigeStreuungüberdengesamtenKonzentrationsbereich.LediglicheinigehoheKonzent-
rationenwerdenvomModelleherüberschätzt.EinGrundhierfürist,dassdiesewenigenhohen
Konzentrationen(n=3)vonzweiPatientenstammen,dieaufgrundeinerMeningitismit2000mg
Meropenem alle 8h behandeltwurden. DasModell beruht hier aufwenigenMesswerten und
führtsozueinerwenigerpräzisenVorhersage.DerVPCzeigteinehomogeneVerteilungüberdie
Quartilesowiewenigerals10%derObsaußerhalbdervorhergesagtenKurve.Diegewichteten
Residuenaufgetragengegendie individuell vorhergesagteKonzentration (indPRED) (s.Abbil-
dung17) ergibt einehomogeneStreuung, sodassdavonauszugehen ist, dassdasModel über
dengesamtenBereich adäquatKonzentrationenvorhersagenkann.Die geringeAnzahl anDa-
tenpunktenbeihöherenKonzentrationenliegtauchhierdaran,dassnurzweiPatientenmitder
höherenDosisvon2000mgMeropenemalle8hbehandeltwurden.AuchdieAuftragunggegen
dieZeitzeigteinehomogeneStreuung(s.Abbildung18).NurfürspäteProbenzeigtsicheine
Lücke,diemitdergeringenAnzahlanProbenindieserZeitzubegründenist.
Diskussion
119
5.7.2 PopulationspharmakokinetischesModellfürCeftazidim
DasfinaleStrukturmodellisteinZwei-Kompartiment-ModellwelchesdiegemessenenDatenam
besten vorhersagte.Mouton et al. undweitereAutoren159–161 zeigten in den 90er Jahren, dass
Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe von Ceftazidimmit einemZwei-Kompartiment-Modell gut
zubeschreibenundvorherzusagen sind.AlsEinflussfaktorenaufCLNON-SLED, CLSLED oderdasVc
vonCeftazidimwurdenverschiedeneKovariablengetestet,musstenjedochbeifehlendersigni-
fikanterVerbesserungdergoodness-of-fitplots undder log-likelihood zurückgewiesenwerden.
NurdasKörpergewichtwurdealsVariablefürdieCLNON-SLEDunddasVcintegriert.Bedingtdurch
diegeringePatientenzahlvonn=16lässtsichindiesemKollektivschwerderEinflusseinzelner
KovariablenaufdieKinetiknachweisen.WieauchbeiderUntersuchungfürMeropenembenö-
tigtmaneinweitausgrößeresPatientenkollektiv,umeinensignifikantenEinflussvonz.B.Dialy-
seflussratenoderaberauchScoresaufdiePharmakokinetiknachweisenunddamiteinengröße-
renTeilderRestvariabilitätdesModells zuerklären.BeiderBewertungderGütederModell-
vorhersagen zeigt die Darstellung der individuell vorhergesagten (indPRED) vs. gemessene
Ceftazidim-Konzentrationen (s. Abbildung 22) eine regelmäßige Streuung über den gesamten
Konzentrationsbereich.
ImHinblickaufdieSimulationenderPlasmakonzentrations-Zeit-Verläufeundaufgrundderho-
hentherapeutischenBreitesowienochungeklärtenfinalenPK/PD-Zielen(%fT>1-4xMHK)istein
UnterschätzenderPlasmakonzentrationendurchdasModellzuvernachlässigen.InRealitäthö-
hereundimModellunterschätzteKonzentrationensindfürdieWirksamkeitggf.sogarvorteil-
haft,dadiePlasmakonzentrationenlängeroberhalbderMHKliegen.HohePlasmaspiegelkorre-
lieren jedochmöglicherweisemit neurotoxischen Effektenwie Verwirrtheit,Myoklonien oder
Agitiertheit.DieseunerwünschtenWirkungen traten invorangegangenenStudienu.a.beinie-
reninsuffizientenPatientenauf,warenabermitAbsetzenoderDosisreduktionreversibel.126–128
In einer großenStudie konnte ein konzentrationsabhängigerEffekt auf dasneurotoxischeNe-
benwirkungspotential für Meropenem, jedoch nicht für Ceftazidim gezeigt werden.165 Die ge-
wichteten Residuen aufgetragen gegen die indPred (s.Abbildung 24) ergeben eine homogene
Streuung, sodass davon auszugehen ist, dass das Model über den gesamten Bereich adäquat
Konzentrationen hervorsagen kann. Auch die Auftragung gegen die Zeit zeigt eine homogene
Verteilung(s.Abbildung25).FürspäteProbenzeigtsichauchhiereineLücke,dieallerdingsmit
dergeringenAnzahlanProbenindieserZeitbergründenlässt.
Diskussion
120
5.8 PopulationspharmakokinetischeParameter
Generellkanngesagtwerden,dassCLSLEDundCLNON-SLED starkvoneinanderabweichenunddie
Gesamt-CLderWirkstoffeüberdenTagstarkschwankt.DaheristjenachPK/PD-Zieleinemodi-
fizierteDosisausreichendumoptimalePlasmakonzentrationenüberdieDosisintervallezuer-
reichen.
5.8.1 PharmakokinetischeParameterfürCeftazidimundMeropenem
Aus der Literatur ist bekannt, dass Ceftazidim undMeropenem abhängig vomRRT-Modus zu
unterschiedlichenAnteilen ausdemBlut entferntwerden.85,88,89,95,158,160,166 Trotz dieser bereits
vorhandenenUntersuchungen ist es schwierigundkritischdieDatenvonStudienunterCRRT
auf die Pharmakokinetik unter SLED zu extrapolieren. Unter CVVH und CVVHD lag die
Ceftazidim-CLbei1,92l/h91und1,62l/h.95FürMeropenemfindensichinderLiteraturAngaben
fürdieCLvon1,96bis3,6l/hunterCVVHundCVVHDF.85,88,89,166
In der hier vorgestellten Studie war die CLSLED für Ceftazidim mit einem Mittel von 5,3l/h
(±3,19) signifikanthöher.Dies zeigte sichauch fürMeropenemmit einerCLSLEDimMittel von
7,9l/h (±4,2). Diese erhöhte CL der beiden Wirkstoffe unter SLED im Vergleich zu anderen
FormenderCRRTkanndurchdieerhöhtenBFRundDFRerklärtwerden,diebeiderSLEDzum
Einsatzkommen.SowirdzumBeispielbeiderCVVHinderRegelmiteinemDFRvon2l/hgear-
beitet. Bei der SLEDwird hingegenmit einer Flussrate von 9-12l/h (150-200ml/min) dialy-
siert.DiehoheCLSLEDfürCeftazidimreichtnahandieCLunterIRRT(6,8l/h),dienochhöhere
BFRundDFRbenutzt,heran.108DieCLvonMeropenemübersteigtsogardieinden90erJahren
von Christensson et al. und Chimata et al. publizierten Daten von 1,2 und 4,8l/h unter
IRRT.167,168Hieristzuberücksichtigen,dassbeideArbeitenmit30l/hzwarhoheDialysatflüsse
aberlow-flux-FilterausCuprophaneinsetzten.DieseFilterhabenjedocheineniedrigereFiltrati-
onsleistungalsdieheuteverwendetenPolysulfon-Filter,wiez.B.derhigh-fluxFX60®-Filter,die
standardmäßigbeiderSLEDeingesetztwerden.AufgrunddieserunterschiedlichenBedingun-
gen können diese Arbeiten nicht zum Vergleich herangezogenwerden. Die CL für Ceftazidim
(5,32l/h)währendeiner6-stündigenSLEDreichtfastandieCL(6,0l/h)vongesundenProban-
denheran.169MeropenemwirdunterSLED(7,9l/h)nurhalbsoschnelleliminiertwie imNie-
rengesunden(11-14l/h).167,168VergleichtmandiemittelsderhiervorgestelltenStudiegenerier-
tenin-vivo-DatenmitderCLSLEDausdemin-vitro-VersuchkannmaneineguteÜbereinstimmung
feststellen. In vitro wurde ein DFR von 6 l/h (100ml/min) eingestellt und es resultierte eine
CLSLEDvon2,5und3,0l/hfürCeftazidimundMeropenem.InderhiervorgestelltenStudiewurde
Diskussion
121
imMedianmit 15l/h (250ml/min) doppelt so schnell dialysiert, sodass in vivo mit einer ca.
doppeltsohohenCLSLEDzurechnenwar.DieseAnnahmekonntemitderpopPK-Analysebestä-
tigtwerden.
DieCLNON-SLEDfürCeftazidimwarimMittelmit1,06l/h(±0,59)geringfügighöheralsbeiLeroy
etal.,diebeiPatientenmiteinerCLCR<15ml/mineineCLvon0,92l/h(±0,44)ermittelten.108
FürMeropenemergabdieAnalyseeineCLNON-SLEDvon1,5l/h.Diesewargeringfügighöherals
Christenssonetal.beiPatientenmitESRD(CL=1,2l/h)ermittelten.107Diesegeringfügigerhöhte
CLNON-SLEDkönnte darin bergründet sein, dass bei einigen Patienten bei langsamwiedereinset-
zenderNierenfunktionoderzurBilanzierungdesFlüssigkeitshaushaltesweiterdialysiertwur-
de. Diese Patienten haben bei zurückkehrenderNierenfunktion eine höhere CLNON-SLED sowohl
fürMeropenemalsauchfürCeftazidim.
Bedenktman die lange t1/2 fürMeropenem und Ceftazidim von bis zu 16h bei Patientenmit
ESRDunddassderTalspiegelnach<24hnachderletztenRRTabgenommenwurde,befanden
sichdiePatientenzudiesemZeitpunktnichtimSteadyState(4-5xt1/2).107,160DieZeitzwischen
denRRTSitzungen istmit < 24h zu kurz umdas volleAusmaßderAntibiotika-Akkumulation
abzuschätzen.ZumZeitpunktdernächstenTalspiegel-AbnahmehabendiePlasmakonzentratio-
nennochnichtdasvolleNiveaudesSteadyStateerreicht.Damitistesmöglich,dassdieCLNON-
SLED überschätzt wurde. Zudem muss beachtet werden, dass sowohl Meropenem als auch
CeftazidimzueinemkleinenAnteilextrarenaleliminiertwerden.107,107BeifehlenderrenalerCL
kann dieser geringe Anteil jedoch relevant für die Eliminationsleistung sein. Im Rahmen von
schwererSepsisundMultiorganversagenkanndieextrarenaleCLauchbeeinträchtigtunddieCL
verringert sein. In der hier vorliegenden Studiewurden allerdings keine Untersuchungen zur
BeurteilungderLeberfunktiondurchgeführt,sodassderAnteilderhepatischenCLnichtnäher
quantifiziertwerdenkonnteundggf.überschätztwurde.
DieErgebnissederpopPK-UntersuchungergabenfürCeftazdimeinerhöhtesapparenteszentra-
les Verteilungsvolumen Vc von 14,56l (±10,53) als in gesunden Probanden (8,89l, für eine
70kgschwerePerson)beobachtetwordenist.108DiesesErgebnisstimmtmitanderenUntersu-
chungen überein, die ebenfalls ein erhöhtes Vc bei kritisch kranken Patienten gefunden ha-
ben.27,109,170Das Verteilungsvolumen unterliegtmit einer hohen SD (±10,53) starken Schwan-
kungen.ObwohldasKörpergewichtempirisch indasPK-Modellmitaufgenommenwurde,zei-
gendie Simulationenkeinen signifikantenEinflussdesKörpergewichts auf dasVerteilungsvo-
lumenunddieCL.DengrößtenEffektaufdieCLundsomitdieoptimaleCeftazidim-Dosisund
dasApplikationsintervall geht alleinvonderSLED-Therapieaus. FürMeropenemzeigt sich in
Diskussion
122
dieserStudieeinVcvon8,1l(±7,1).IneinerArbeitvonRobertsetal.aneinemvergleichbaren
PatientenkollektivjedochohneRRTfandmaneinähnlichesVcvon7,9l.155
5.9 Probabilityoftargetattainment&fractionatetargetattainment
FürdiemaximalebakterizideAktivitätvonCephalosporinensolltelautEUCASTundCraigetal.
mindestenseinefT>MHKvon50-70%desDosisintervallserreichtwerden.105,171AktuelleArbei-
ten schlagen jedoch immer häufiger vor, sich insbesondere zur Verbesserung des klinischen
Outcomes bei kritisch kranken septischen Patienten an dem Ziel 100%fT>MHK zu orientie-
ren.172–174IneinerStudiezuCeftazidiminkritischkranken,septischenPatientenkonntegezeigt
werden,dasseinPK/PD-Zielvon100%fT>MHKmiteinerbesserenKeimzahlreduktionundei-
nembesserenklinischenOutcomeassoziiertist.175FürMeropenemkonntegezeigtwerden,dass
einklinischesAnsprechenmitdemZielvon83%fT>MHKmitassoziiertwar,wohingegenNon-
Respondernur59%fT>MHKerreichten.176AucheineMeta-AnalysevonRobertsetal.zu inter-
mittierendenvs.kontinuierlichenInfusionvonβ-Lactam-AntibiotikainkritischkrankenPatien-
tenzeigteeinbesseresOutcomeinderGruppederkontinuierlichenInfusionen.177DieseArbeit
deutetdaraufhin,dasseinZielvon100%fT>MHKfürdiesePatientengeeigneterist.Weiterhin
wirddiskutiert,obfüreineEffektivitätssteigerungnichtsogardas4-bis6-fachederMHKdau-
erhaftüberschrittenwerden sollte. So zeigtenu.a.MoutonunddenHollander,dass eineKon-
zentration4xMHKmiteinereffektiverenKeimzahlreduktioneinhergeht.178Insbesondereunter
BerücksichtigungderPenetrationseigenschaftenderAntibiotikaindiezutherapierendenInfek-
tionsortegelangendieseZielemehrundmehrindenFokus.DennPatientenmitInfektionenvon
tieferenKompartimentenwiez.B.derLungekönntenbeieinerunvollständigenGewebegängig-
keit vonMeropenem und Ceftazidim von diesem höheren Ziel profitieren. Daraus resultieren
hohe Konzentrationen, die aus Sicherheitsaspekten nicht uneingeschränkt für die intermittie-
rende Bolusapplikation von Meropenem und Ceftazidim geeignet sind. Sie münden in hohen
Einzeldosen und bergen insbesondere für Ceftazidim die Gefahr einer potentiellen Toxizi-
tät.113,164,179WirddiesesZielangestrebt,sollteeinregelhaftesTDMdurchgeführtwerdenumdie
TherapiezusteuernunddasToxizitätsrisikozuminimieren.Aufgrundvonfehlendenrandomi-
siertenStudienzumklinischenOutcomeimBezugaufdieanzustrebendenPK/PD-Zielegibtes
bis heute noch keine einheitliche Kenngröße. Daherwurde in der hier vorgestellten Untersu-
chung50und100%fT>MHKalseinklassischesundmodernesZielgesetzt.Eswurdeeinepra-
xisnaheLösungzurDosierungvonMeropenemundCeftazidimunterSLEDgesucht.UmdieAp-
plikationderAntibiotikasosicherundeinfachwiemöglichzugestaltenwurdeeineeinheitliche
DosierungüberdenTag(z.B.3x1g)ermittelt.UnterschiedlicheSubstitutionsdosierungennach
SLEDwurdenausdiesemGrundnichtgetestet.
Diskussion
123
In dieser Studie lagen die Plasmakonzentrationen von Meropenem und Ceftazidim mehr als
50%desDosisintervallsoberhalbderMHKvon2bzw.8mg/lfürsensibleP.aeruginosassp..Ein
Dosisregimevon500mgalle8hfürMeropenemzeigtesichalsadäquat,umdaskonventionelle
Zielvon50%fT>MHKzuerreichen.JedochsankhierdiePTAmitzunehmenderRestdiureseab.
DadieStudienichtinderFrühphasederSepsisausgeführtwurde,isteinExtrapolierenaufden
Zeitpunkt der Loadingdosis schwierig. Für den ersten Behandlungstag sollte jedoch die volle
Dosisvon1000mgMeropenembzw.2000mgCeftazidimalle8hangewendetwerdenumeine
Unterdosierung,geradeinderFrühphasedesseptischenGeschehens,mitVerdachtaufinterme-
diär sensible oder resistente Erreger und eine potentiell hohe Keimlast, zu vermeiden.180 Im
AnschlusskanndieErhaltungsdosisbeieinemZielvon50%fT>MHKauf500-1000mgMerope-
nemalle8hbzw.1000mgCeftazidimalle8-12hreduziertwerden.BeiMeropenemsolltezu-
sätzlichvorallemimVerlaufderTherapiedieRestdiuresebzw.einWiedereinsetzenderDiurese
beachtetwerden.DiesenEffektderRestdiureseaufdieCLunterSLEDkonntenauchUlldemolins
etal.inihrerArbeitzeigen.86AuchsiesimuliertenundempfehlenunterschiedlicheDosierungen
angepasstandieRestdiurese.BedingtdurchdasStudiendesignundnichtvorhandeneUrinpro-
benkonntedieArzneistoffmengeimUrinnichtbestimmtundderEffektnichtdetaillierterquan-
tifiziertwerden.
UmhöherenPK/PD-ZielenundeinemoptimiertenklinischenOutcomegerechtzuwerden,wur-
dealsaggressiveresZielzusätzlich100%fT>MHKuntersucht.HierwäreeineDosisvon1000mg
Ceftazidimalle12bis8hausreichendumsensibleP.aeruginosaKeime(MHK<8mg/l)mitei-
nerWahrscheinlichkeitvon>94%(FTA)abzudecken.DieseDosiskönntegeradefürPatienten
mit schwerer lebensbedrohlichen Sepsis oder septischem Schockmit einem hohen Risiko für
Komplikationen wichtig sein. Bei Meropenem wäre bei einer RD von 0ml/d eine Dosis von
500mg alle 8-12h ausreichend um eine FTA>90%zu erreichen. Steigt die RD auf 300ml/d
zeigtenurnocheinenDosisvon2000mgalle8heineausreichenhoheFTA.
Die simulierten Dosierungsstrategien basieren auf einem MHK cut-off von ≤8mg/l für
Ceftazidimund≤2mg/l fürMeropenem fürsensibleP.aeruginosa Stämmeundkönnendaher
nurfüreinedirekteTherapiedieserKeimeeingesetztwerden.AbhängigvonderlokalenResis-
tenzstatistikkannesschwierigseindieoptimaleDosierungfürbeideWirkstoffeunterSLEDzu
finden. Im Jahr2015warenaufden IntensivstationendesUKE74und66%derP.aeruginosa
sensibel für Ceftazidim bzw.Meropenem.181 DieseWerte sind niedriger als die Angabe in der
Datenbank der „Arbeitsgemeinschaft für Empfindlichkeitsprüfung und Resistenz“ der Paul-
Ehrlich-Gesellschaft.DieseermittelteProzentsätzevon81und70%fürdieEmpfindlichkeitvon
P.aeruginosagegenüberCeftazidimundMeropenemin ihrerDatensammlungausDeutschland
Diskussion
124
undMitteleuropabis2013.182Diesbedeutetumgekehrt,dass26und34%derP.aeruginosaauf
den Intensivstationen potentiell resistent gegen Ceftazidim bzw. Meropenem sind. In diesen
FällenstellteineKombinationstherapiebeiPatientenmitschwererSepsiseineMöglichkeitdar,
dasmikrobiologische SpektrumvonCeftazidimundMeropenemzu erweitern.Alternativ kön-
nengezielthochdosierte,mittelsTDMgesteuerteMeropenem-oderCeftazidim-Therapienein-
gesetztwerden.Dies istnurdannsinnvoll,wenneineMHK-Testungdurchgeführtunddieaus-
gewiesenenMHKsohnedasRisikovontoxischenSpiegelnerreichtwerdenkönnen.
DieSimulationenderPlasmakonzentrationenwurdenindieserStudienurfüreineDialysedauer
mitSLEDvon5-6Stundendurchgeführt.AusgewähltwurdedieseZeitspanne,daesdiemittlere
Dialysezeit ist,dieaufunseren IntensivstationenzurRRTangestrebtwird.Wirdz.B.aufgrund
eines Filter-Clottings oder eines medizinischen Notfalls kürzer mit der SLED dialysiert, kann
jedoch ggf. aufgrund der hohen therapeutischen Breite kurzfristig eine höhere Konzentration
vonCeftazidimundMeropeneminKaufgenommenwerden.BeilängerenundintensiverenDia-
lysesitzungenkönnendieErgebnissedieser Studie jedochnicht auf diePatienten angewendet
odergarextrapoliertwerden.UmadäquateDosierungenfürlängereSLED-Sitzungenzuerarbei-
ten,bedarfesweitererklinischerStudien.InderZwischenzeitkanneinTDMfürdiesePatienten
eingesetztwerdenumdieTherapiezusteuernunddenErfolgzukontrollieren.
5.10 WeitereLimitationenderStudie
NachfolgendwerdeneinigeLimitationenerläutert,welchedieAussagekraftderhierpräsentier-
tenStudieeinschränken.
Zunächstmussberücksichtigtwerden,dassdiehieruntersuchtenPlasmakonzentrationenledig-
lichalsSurrogatparameterfürdieKonzentrationamOrtderInfektiondienenkönnen.DieMehr-
zahl der Patienten in beiden Gruppen wurde aufgrund des Verdachts oder Nachweises einer
Pneumonieantibiotischbehandelt.DieWirkstoffkonzentrationinderLungeistjedochschwierig
undaufwendig(ggf.durchquantitativebronchoalveoläreLavage)zubestimmen.Ähnlichverhält
essichauchmitanderenschwerzugänglichenFokussen.DaherkanndiehiergemesseneKon-
zentrationnurHinweisezurWirksamkeitamInfektionsortgeben.
WeiterhinhatdieUntersuchungteilweiseunterbereitsmehrereTagebestehenderCeftazidim-
/Meropenem-Therapiestattgefunden.SomitbefandensichdiePatienteninderRegelbereitsin
einerspäterenPhasederSepsis.DiehierbeschriebenenPlasmaspiegelkönnendahernichtun-
eingeschränkt auf die frühePhase der Sepsis übertragenwerden. Aufgrunddes Prinzips, eine
Diskussion
125
DosisanpassungbeiNiereninsuffizienzerstnach24hTherapievorzunehmen,solltemindestens
einLoadingmitdenzugelassenenNormdosenvonMeropenemundCeftazidimerfolgen.
Aufgrund der hier eingesetzten, relativ kurzen Dialysesitzungen von bis zu 6h/d können die
DatennichtauflängereTherapienübertragenwerden.DasKollektivzeigtbeidenverwendeten
DialyseeinstellungenhoheSchwankungen.DamitwirdmitderhierresultierendenDosisempfeh-
lung auch ein großerBereichmöglicherDialyseintensitäten abgedeckt.Weniger effektive Ein-
stellungenkönnen jedochzuÜberdosierungenundpotentiellunerwünschtenArzneimittelwir-
kungen führen.KommenumgekehrtallerdingseffektivereFlussratenundLaufzeitenzumEin-
satz als hier imMittel beschrieben, kanndie hier empfohleneDosis zuUnterdosierungenund
Therapieversagenführen.
Zusätzlichmussbeachtetwerden,dassdieDosierungennichtuneingeschränktüberdiegesamte
Dialysetherapie eingesetzt werden können. Patientenindividuelle Faktoren, insbesondere die
wiedereinsetzendeNierenfunktion,müssenberücksichtigwerdenumdiePatientenkonsequent
adäquatzubehandeln.DaeinigederPatientenbereitsunterSLEDeinWiedereinsetzenderNie-
renfunktion zeigten,wäre eineBestimmung vonMeropenemundCeftazidim imUrin hilfreich
gewesenumdierenaleCLzubestimmen.DieverwendeteHPLC-Methodewurdejedochfürdie
MessungenvonUrinprobennichtvalidiertundUrinprobenwarenimStudiendesignnichtvorge-
sehen.
AustechnischenundklinischenGründenwares innerhalbdesUntersuchungszeitraumesnicht
möglichProbenausdemDialysat,UltrafiltratunddemUrinzubestimmen.EntnahmenvonDia-
lysatausdemTankdesGenius®-SystemserforderneinStoppenderMaschine.Diesstandnicht
imEinklangmitdenethischenGrundsätzenderTherapie.DaheristdaspopPK-Modellnurinder
LagedietotaleArzneistoff-CLunterSLEDzuberechnen.DieberichteteeGFRist indiesemFall
nicht aussagekräftig um die restliche renale CL zu bewerten. Die eGFR ist hier Ausdruck der
Restnierenfunktion und der Eliminationsleistung der SLED. Um die Restnierenfunktion näher
quantifizieren zu können, hätte ggf. die Kreatinin-CL aus dem Sammelurin bestimmt werden
können.AusorganisatorischenGründenwardiesjedochnichtmöglich,dadieUrinbeutelinder
Nachtentsorgtwurden.EineDifferenzierungderrestlichenrenalenCListdahernichtmöglich.
DesWeiterenmussbedachtwerden,dasseinigederPatientenvordemWechselaufSLEDmit
einer CVVH oder CVVHDF behandeltworden sind. Dies hat zur Konsequenz, dass bei einigen
Patienten,geradeanTageinsderUntersuchung,dieCLNON-SLEDpotentiellüberschätztwird.
Diskussion
126
AufgrundderhierdargestelltenLimitationensinddieErgebnissenichtohneweiteresaufandere
KollektiveundDialyseeinstellungenübertragbar. In jedemFall solltedieDosierungvonMero-
penemundCeftazidim sowohl unterBerücksichtigungder eingesetztenRRT-Technik als auch
patientenindividuellerParameterausgewähltundimLaufederTherapiereevaluiertundange-
passt werden. Im besten Fall sollten die Plasmakonzentrationenmittels TDM überwacht und
unterBerücksichtigungvonFokusundKeimadaptiertwerden.
Ausblick
127
6 Ausblick
Insgesamt stellt diese Arbeit eine prospektive,monozentrische Beobachtungsstudie an einem
sehrspeziellenPatientenkollektivundbeistarkvariierendenDialyseeinstellungendar.Trotzder
hohenVariabilitätliefertdieseUntersuchungeinenpraktikablenDosisvorschlagfürMeropenem
undCeftazidimunterSLED,sowieAnhaltspunktefürweiterführendeStudienaufdiesemGebiet.
SosolltenachfolgendderEffektderRDaufdieCLNATIVvonMeropenemundggf.auchCeftazidim
ineinemgrößerenKollektivuntersuchtunddieRelevanzdieserKovariableuntersuchtwerden.
AußerdemsolltendieKovariablenBFR,DFRundUFRimHinblickauf ihrenEffektaufdieArz-
neistoff-CLimRahmenvonStudienmitdefiniertenDialyseeinstellungenerneutuntersuchtwer-
den. Insgesamtwäre es erstrebenswert und von klinisch relevanter Bedeutung, Parameter zu
identifizierenundzuquantifizieren,welchedieKinetikmaßgeblichbeeinflussen.Sostündebei
NichtverfügbarkeiteinesTDMeinParameterzurVerfügungandemeineadäquateDosisabge-
schätzt werden kann. So kann bereits zu Beginn die antibiotische Therapie besser gesteuert
werdenohneeineFehldosierungzuriskieren.ZusätzlichgelingtesdurchdetaillierteDatenzu
PlasmakonzentrationenundDialyseparameternProgrammezurDosierungshilfewiez.B.CADDy
(=Calculatortoapproximatedrug-dosingindialysis)fürihreAussagekraftundklinischenEinsatz
zuvalidieren.Programme,dieaufpopPK-ModellenundDatenbankenbasieren,wiez.B.TDMx
(=TherapeuticdrugmonitoringempoweredbypharmakometriX), könnenmit klinischenDaten
ergänzt werden, um die Genauigkeit der Modellvorhersage und daraus resultierenden Dosis-
empfehlungenzuverbessern.
InsgesamtbedarfesaußerdemweiterergroßerrandomisierterklinischerStudien,diedenEffekt
desZiels50vs.100% fT>MHKodergar100%fT>4xMHKaufdasOutcomeuntersuchen.Nurso
kann abschließend festgelegt werden, welches pharmakodynamische Ziel und damit welche
AntibiotikadosierungbeimIntensivpatientenfüreineerfolgreicheantibiotischeTherapieanzu-
strebenist.
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Anlagen
142
Anlagen
A.Gefahrstoffverzeichnis
Acteonitril,HPLCGrade
GefahrenhinweiseH225- FlüssigkeitundDampfleichtentzündbar.H302+H312+H332- GesundheitsschädlichbeiVerschlucken,HautkontaktoderEinatmenH319- VerursachtschwereAugenreizungSicherheitshinweiseSicherheitshinweise-PräventionP210-VonHitze,heißenOberflächen,Funken,offenenFlammensowieanderenZündquellenartenfernhalten.Nichtrauchen.P280-Schutzhandschuhe/Schutzkleidung/Augenschutz/Gesichtsschutztragen.Sicherheitshinweise-ReaktionP305+P351+P338-BEIKONTAKTMITDENAUGEN:einigeMinutenlangbehutsammitWasserspülen.EventuellvorhandeneKontaktlinsennachMöglichkeitentfernen.Weiterausspülen.Sicherheitshinweise-LagerungP403+P235-AneinemgutbelüftetenOrtaufbewahren.Kühlhalten
Ameisensäure85%
GefahrenhinweiseH290-KanngegenüberMetallenkorrosivsein.H302-GesundheitsschädlichbeiVerschlucken.H314-VerursachtschwereVerätzungenderHautundschwereAugenschäden.H331-GiftigbeiEinatmen.SicherheitshinweiseSicherheitshinweise-PräventionP260-Rauchnichteinatmen.P280-Schutzhandschuhe/Schutzkleidung/Augenschutz/Gesichtsschutztragen.Sicherheitshinweise-ReaktionP301+P330+P331BEIVERSCHLUCKEN:Mundausspülen.KEINErbrechenherbeiführen.P303+P361+P353BEIBERÜHRUNGMITDERHAUT(oderdemHaar):AllekontaminiertenKleidungsstückesofortausziehen.HautmitWasserabwaschen/duschen.P305+P351+P338BEIKONTAKTMITDENAUGEN:einigeMinutenlangbehutsammitWasserspülen.EventuellvorhandeneKontaktlinsennachMöglichkeitentfernen.Weiterausspülen.P310-SofortGIFTINFORMATIONSZENTRUM/Arztanrufen.
Methanol,HPLCGrade
GefahrenhinweiseH225-FlüssigkeitundDampfleichtentzündbar.H301+H311+H331-GiftigbeiVerschlucken,HautkontaktoderEinatmen.H360-KanndieFruchtbarkeitbeeinträchtigenoderdasKindimMutterleibschädigenH370-SchädigtdieOrgane.SicherheitshinweiseSicherheitshinweise-Prävention
Anlagen
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P210-VonHitze,heißenOberflächen,Funken,offenenFlammensowieanderenZündquellenar-tenfernhalten.Nichtrauchen.P280-Schutzkleidung/Augenschutztragen.Sicherheitshinweise-ReaktionP301+P310BEIVERSCHLUCKEN:SofortGIFTINFORMATIONSZENTRUM/Arztanrufen.P303+P361+P353BEIBERÜHRUNGMITDERHAUT(oderdemHaar):AllekontaminiertenKlei-dungsstückesofortausziehen.HautmitWasserabwaschen/duschen.P308+P311BEIExpositionoderfallsbetroffen:GIFTINFORMATIONSZENTRUM/Arztanrufen
Wasser,HPLCGrade
entfällt
Ceftazidim
GefahrenhinweiseH334-KannbeiEinatmenAllergie,asthmaartigeSymptomeoderAtembeschwerdenverursa-chen.H317-KannallergischeHautreaktionenverursachen.SicherheitshinweiseP280-Schutzhandschuhe/Schutzkleidung/Augenschutz/Gesichtsschutztragen.P261-EinatmenvonStaubvermeiden.P302+P352BEIKONTAKTMITDERHAUT:MitvielWasserundSeifewaschen.P333+P313BeiHautreizungoder-ausschlag:ÄrztlichenRateinholen/ärztlicheHilfehinzuzie-hen.P342+P311BeiSymptomenderAtemwege:GIFTINFORMATIONSZENTRUModerArztanrufen.
Meropenem
GefahrenhinweiseH315-VerursachtHautreizungen.H319-VerursachtschwereAugenreizung.H335-KanndieAtemwegereizen.SicherheitshinweiseP261-EinatmenvonStaub/Rauch/Gas/Nebel/Dampf/Aerosolvermeiden.P280-Schutzhandschuhe/Schutzkleidung/Augenschutz/Gesichtsschutztragen.P305+P351+P338BEIKONTAKTMITDENAUGEN:EinigeMinutenlangbehutsammitWasserspülen.VorhandeneKontaktlinsennachMöglichkeitentfernen.Weiterspülen.P304+P340BEIEINATMEN:DiePersonandiefrischeLuftbringenundfürungehinderteAt-mungsorgen.
Anlagen
144
B.Materialien
MaterialzurProbengewinnung
• S-Monovette,SerumGel;2,7ml(FirmaSarstedt)• Reaktionsgefäß1,5ml(FirmaRotilabo)
MaterialzurProbenaufbereitung
• WasserHPLCGrade(FirmaRotisolv)• AcetonitrilHPLCGrade(FirmaCarlRoth)• MethanolHPLCGrade(FirmaCarlRoth)• EppendorfZentrifuge5415C(FirmaEppendorf)• HPLCVials• Reaktionsgefäß1,5ml(FirmaRotilabo)• Vortexmischer(FirmaStuart)
MaterialzurSpiegelbestimmung
• Wasser(FirmaRotisolv)• FetalesKälberserum(FirmaThermoFischerScientific)• AcetonitrilHPLCGrade(FirmaCarlRoth)• MethanolHPLCGrade(FirmaCarlRoth)• Ameisensäure85%(FirmaCarlRoth)• HPLC-UVModellAgilent1100(FirmaAgilent)• RP-ChromatographiesäuleSynergi4µFusionRP80A,150x4,6mm(FirmaPhenomenex)• Software:ChemStation(VersionB.02.01,FirmaAgilent)• Meropenem-Standardlösung100mg/l• Meropenem-Kontrolllösung50mg/l• Ceftazidim-Standardlösung80mg/l• Ceftazidim-Kontrollösung40mg/l• Ertapenem-Standardlösung200mg/l
Anlagen
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C.HPLCReagenzien
InternerStandard
ZurHerstellungdes InternenStandardswurden10mgderTrockensubstanzvonErtapenem(Invanz®)
mittelseinesWägeschiffchensaufderAnalysenwaageeingewogenunddiegenaueMengedokumentiert.
Die Substanzwurde in einenMesszylinder überführt und in 50mlWasser für Injektionszwecke gelöst
(0,2mg/ml=200mg/l).ImAnschlusswurdederISzujeweils1mlinEppendorf-Capsportioniert.
Meropenem-Stammlösung
ZurHerstellungdesMeropenem-KalibratorssowiederKontrollewurdezunächsteineStammlösungvon
Meropenem(5mg/l)hergestellt.DazuwurdeeineAmpulleMeropenem500mg in10mlWasser für In-
jektionszwecke gelöst (50000mg/l) und in einemMesskolbenmit 0,9%iger Kochsalzlösung (NaCl) auf
100mlaufgefüllt.(5000mg/l=5mg/ml).
Meropenem-Kalibrator
DerMeropenem-Kalibratorwurde imAnschluss ausder Stammlösung vonMeropenem (5mg/l) herge-
stellt.2mlderStammlösungwurdenimMesskolbenmit0,9%NaClauf100mlaufgefüllt(100mg/l)und
zu1ml inEppendorf-Capsbei-70°Ceingefroren.DerZusatzvonfetalemKälberserum(FCS)ergabeine
Konzentrationvon20mg/l.
Meropenem-Kontrolle
DieMeropenem-KontrollewurdeanalogzumKalibratorebenfallsausderStammlösungvonMeropenem
hergestellt.Hierzuwurde1mlMeropenem-StammlösungimMesskolbenmitNaCl0,9%auf100mlaufge-
füllt(5mg/100ml=50mg/l)undzu1mlinEppendorf-Capsbei-70°Ceingefroren.DerZusatzvonFCS
ergabeineKonzentrationvon10mg/l.
Ceftazidim-Stammlösung
FürdieHerstellungdesCeftazidim-KalbibratorsundderKontrollewurdeebenfallszunächsteineStamm-
lösungvonCeftazidim(100g/l)hergestellt.HierzuwurdeeineAmpulleCeftazidim1g in10mlWasser
fürInjektionszweckegelöst(0,1g/ml=100g/l).ImAnschlusswurdedieseMengeineinen250mlMeß-
kolben überführt undmitWasser für Injektionszwecke aufgefüllt (4mg/ml = 4000mg/l). Dannwurde
10mlGrundlösungineinen100mlMeßkolbenüberführtundmitWasserfürInjektionszweckeaufgefüllt
(40mg/100ml=400mg/l=0,4mg/ml).
Anlagen
146
Ceftazidim-Kalibrator
20mlderCeftazidim-Stammlösung(400mg/l)wurdenauf100mlWasserfürInjektionszweckeaufgefüllt
(80mg/l)undzu1mlinEppendorf-Capsbei-70°Ceingefroren.DerZusatzvonFCSergabeineKonzent-
rationvon16mg/l.
Ceftazidim-Kontrolle
10mlderCeftazidim-Grundlösung(400mg/l)wurdenauf100mlWasserfürInjektionszweckeaufgefüllt
(40mg/l)undzu1mlinEppendorf-Tubesbei-70°Ceingefroren.DerZusatzvonFCSergabeineKonzent-
rationvon8mg/l.
Fällungsreagenz
Acetonitril,HPLCGradeundMethanol,HPLCGrade(1:1)
Anlagen
150
E.EidesstattlicheVersicherung
EidesstattlicheVersicherung
HiermitversichereichanEidesstatt,dievorliegendeDissertationselbstverfasstundkeinean-
derenalsdieangegebenenHilfsmittelbenutztzuhaben.DieeingereichteschriftlicheFassung
entsprichtderaufdemelektronischenSpeichermedium.Ichversichere,dassdieseDissertation
nichtineinemfrüherenPromotionsverfahreneingereichtwurde.
Hamburg,den30.November2016 Unterschrift:
Hiermit erkläre ich, dass dieDissertation nicht in einem früheren Promotionsverfahren ange-
nommenoderalsungenügenderklärtwurde.
Hamburg,den30.November2016 Unterschrift:
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