67. Triglyceride in Muscle. Insulin resistance and intramyocellular triglycerides Muscle:...

67. Triglyceride in Muscle

Insulin resistance and intramyocellular triglycerides Muscle: insulin-responsive glucose disposal, glucose flux

의 약 80% 나타남 . Muscle 에서의 insulin action 결함 : glucose uptake, pho

sphorylation (oxidation 에 의한 disposal, glycogen 으로 저장 )

Fatty acids (circulating triglycerides-VLDLs and chylomicrons, bound to plasma albumin): directional transport 통해 myocytes 에 의해 흡수됨 . Intramyocellular triglycerides와 균형을 이룸 .- intramyocellular lipid store : rapid turnover 로 인해 높은 activity, adipocyte differentiation related protein (ADRP) 같은 specific protein 에 bound 된 상태 .- In contrast, adipocytes 내에 저장되어있는 triglycerides: 느린 속도의 turnover, 상대적으로 inactive.

Proton magnetic resonance spectroscopy Proton magnetic resonance spectroscopy (H-MRS) : powe

rful new method – muscular lipid store 평가 , intramyocellular lipid (IMCL) pool 측정 .

Myocytes 내의 lipid: small (~0.2um) lipid droplets 안에 저장

Adipocytes 안에 저장된 lipid: linear array 형태 MRS: 극도의 magnetic field 영향 아래에 있을 때 ,

본질적인 magnetic moment 를 가진 nuclei 를 detect.나타나는 wave frequency 가 특이적 정보 제공 – nucleus에 대한 , 결합되어 있는 chemical compound 에 대한 .

How does increased intracellular lipid cause insulin resistance? 다량의 fatty acids 있을 때 , Glucose oxidation 감소 :

짧은 시간 내에 glucose uptake, glycogen 전환에는 영향 못 미침 . 긴 기간 동안 다른 mechanism 이 glucose uptake 와 저장을 악화시킬 것임 .

Long-chain acyl-CoA (LCACoA): insulin-resistant animal(human) 에서 증가 , weight loss 또는 leptin treatment 하면 감소 .

LCACoA hexokinase IV 억제 (muscle intracellular glucose metabolism 의 첫번째 enzyme) LCACoA 다양한 transcription factors (HNF-4, Fad R) 와 bind. but, muscle gene transcription 에 직접적인 영향은 없음 .LCACoA insulin-signaling cascade 를 방해 .: 직간접적으로 muscle 에 있는 protein kinase C (PKC)의 다양한 isoform 이 활성화 됨 insulin receptor substrate 1 (IRS-1) 의 tyrosine phosphorylation 이 block downstream activation 억제 glycogen synthase activation 억제 (plasma membrane surface 로의 glucose transporter4 이동 억제 등 .)

Why do lipids accumulate in skeletal muscle? The reverse randle cycle

영양 과다 과도한 lipid supply, muscle 같은 조직에 오랜 시간 accumulate (also liver and pancreatic –cells)

Fatty acid disposal : CPT-I/malonyl-CoA systemp 의해 조절 (Fig. 67.6)CPT-I : outer mitochondrial membrane 에 위치 ,

–oxidation 을 위해 mitochondria 로 들어오는 fatty acid 를 rate-controlling.

Carbohydrate 섭취 , insulin 증가 등 muscle acetyl-CoA carboxylase (ACC-2) 활성 malonyl-CoA 형성 malonyl-CoA CPT-I 활성 억제 , mitochondria 로 많은 LCACoA 들어오는 것 막음

Nutrient 감소 , insulin 감소 ACC-2 억제 malonyl-CoA level 감소 CPT-I 활성 , fatty acids 가 – oxidation 과정

Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) : hypoxia, exercise/contraction 같은 cellular stress 에 의해 활성화됨 .AMPK activation (ACC-2 의 억제와 함께 ) malonyl-CoA decarboxylase (MCD) 를 phosphorylate and activate , malonyl-CoA level 낮춤 .

Paradoxical increases in intramyocellular lipid with normal/increased insulin sensitivity Physical training IMCL 증가 , muscle oxidative capacit

y 증가 . fatty acid uptake 관련 enzyme (lipoprotein lipase), fatty acid oxidation strongly induced fuel substrates 의 효과적인 전달 위해 .

Aerobic training 이 어떻게 insulin sensitivity 와 triglyceride 저장을 모두 증가시키는지 : mystery. 가능성 : small lipid droplet, mitochondria 에 근접 lipolyzed fat

ty acids 가 oxidation 위한 channel 이 됨 . 반복적인 triglycerides 의 저장과 분해 LCACoA 낮은 농도 .

Is fatty acid oxidation compromised in insulin resistant states? Fat oxidation 결함 muscle 에서 lipid accumulation, in

sulin resistance : Glucose 와 insulin 의 acute exposure fat oxidation block, muscle malonyl-CoA 증가 . RQ (fat oxidation 의 불가능 정도 측정 ) 증가

Fat oxidation 능력의 감소 weight gain, insulin resistance type 2 diabetes

The paradox of high intramyocellular lipids: A possible explanation

Lipid 공급과 소비가 균형 fatty acyl-CoA (FA-CoA): normal level

운동시 , FFA 공급 증가 ( 저장과 회복 위한 enzymatic machinery)

초과 공급 FA-CoA level 증가 (TG level 의 증가로 새로운 steady state 에 도달할 때까지 )

CPT-I 의 억제 intramyocellular lipid 증가 , insulin resistance

CPT-I/malonyl-CoA pathway 의 결함 lipid 공급 초과 triglycerides 축적

triglycerides 축적 , LCACoA 활성 muscle 에서의 insulin resistance, pancreatic -cell 에서 insulin 의 과다분비 , -cell 결함 , diabetes 등의 과정 진행 .

Obese insulin-resistance, obese diabetic subjects 에서 basally fat oxidization 감소 : muscle CPT-I 과 oxidative enzyme activity 감소 , FABP protein 증가 .

Oxidative capacity 의 결함에 대한 설명 : insulin-resistant and insulin-sensitive groups 사이의 fiber type 에 따른 차이

type I fiber : 많은 mitochondria 가짐 더 좋은 oxidative capacity, type IIa 와 IIb fiber 와 비교하면 더 좋은 insulin 반응 .

succinyl dehydrogenase (SDH) : mitochondrial oxidative marker enzyme obese 와 diabetic group 에서 감소 경향

SDH 와 intramyocellular lipid 의 비율 (oil red-O staining 으로써 ) : control 보다 , obese 와 diabetic group 에서 모든 fiber type 이 감소함 .

Lipotoxiciity and the long-term implications of impaired fatty acid oxidation Muscle oxidative capacity 감소 mitochondrial number

또는 function 감소 ? 이를 평가하기 위해 , NADH:O2 oxidoreductase activity 측정 (mitochondrial electron transport chain 의 전체적인 활성 평가하는 enzyme) lean>obese>diabetic 순서로 감소됨 obese 와 diabtic group 에서 , vacuolization, mitochondrial fragm

ent, smaller mitochondrial size 결함 . NADH:O2 oxidoreductase activity 감소와 mitochondrial size

감소는 insulin sensitivity 와 관련 . 이러한 결함 : lipid 축적 증가 , 과도한 lipid 저장에 따른 mitoch

ondrial damage.

Lipotoxic heart disease: (cardiomyocyte specific acyl-CoA synthase 가 overexpress 되는 transgenic mouse model 에서 ) intracardiac triglyceride 축적 , apoptosis cascade 유도 , 점진적인 heart failure 나타남 .

Intracellular triglyceride 저장이 cell 의 oxidative capacity 넘어가면 과도한 triglyceride 는 ceramide 로 변환 nitric oxide synthase 유도 , oxidative stress pathway 유도 hypertrophy, apoptosis 증가 , cardiac 수축성 감소 .

Conclusion

Muscle triglyceride intracellular lipid metabolism H-MRS 등의 새로운 방법을 통해 설명됨 : intramyocel

lular lipid turnover controlling mechanism, insulin resistance 와의 관계

IMCL 저장 증가 aerobic capacity 또한 증가되어야 함 . Aerobic capacity 감소 IMCL : insulin-resistant stat

e 위한 중요한 marker