View
218
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
1
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
Definizione di ansia
Dal punto di vista farmaceutico tre classi importanti di farmaci vengono impiegate come ansiolitici o tranquillanti:
1. composti che agiscono sul sistema gabaergico; 2. composti che agiscono sul sistema serotoninergico; 3. rilassanti muscolari sedativi.
Ansietà: stato emozionale caratterizzato da turbamenti mentali dovuti ad eventi stressanti della vita quotidiana.Ansia: senso di attesa apprensiva.Esempi di disturbi di ansia sono: fobie specifiche, disturbi di ansia generalizzati, fobia sociale, disturbi compulsivo-ossessivi, attacchi di panico con o senza agorafobia, situazioni da stress post traumatico.
2
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
Sistema GABAergico
1. Inibitori della degradazione enzimatica del GABA2. Inibitori di liberazione e di uptake del GABA in cellule neuronali e gliali3. Agonisti GABAB (baclofen)4. Modulatori allosterici del recettore GABAA:
a. Agonisti: Benzodiazepine (BDZ)b. Agonisti parziali: Imidazenil, Bretazenil, Abecarnilc. Agonisti inversi: β-carbolined. Antagonisti (Flumazenil)
5. Agonisti Non-BDZ: Imidazopiridine e Ciclopirroloni
Sistema Serotoninergico
1. Agonisti recettore 5-HT1A: Buspirone e analoghi2. Antagonisti recettore 5-HT2: Ketanserina, Ritanserina3. Antagonisti recettore 5-HT3: Ondasetron
Rilassanti muscolari centrali
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
Inibitori del catabolismo del GABA
COOHH3C
• Il catabolismo GABA è bloccato da sostanze che inibiscono l’attività catabolica di GABA-T.
• Le sostanze sono analoghi del GABA e prolungano l’emivita del GABA e possiedono solo attività antiepilettica.
COOHH2N
GABA
Acido Valproico(acido 2-propil-valerianico)
CONH2H3C
Valpramide
COOHH2N
Vigabatrin(γ-vinil-GABA)
COOHH2N
Gabacullina
3
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
Inibitori del re-uptake del GABA
GABA
COOHH2N
Ac. cis-3-amino-cicloesan carbossilico
COOHHN
Ac. nipecotico
COOHN
SH3C
S
CH3
Tiagabina
COOHH2N
I composti che bloccano l’uptake sia a livello neuronale sia a livello gliale del GABA sono anche in grado di potenziare i meccanismi GABAergici a livello centrale.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
GABAergici diretti
Sono composti agonisti dei recettori:
GABAA GABAB
Baclofen
N
HN
O
R
R1
12
3
45
6
7
8
9
Benzodiazepine
4
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
SAR Benzodiazepine
Requisito essenziale di binding con BZR: interazioni π−π con aminoacidi aromatici.
Sostituenti su anello A: diversi effetti su legame di BDZ su recettore. Gruppo elettronegativo (alogeno, nitrogruppo) in 7 aumenta attività ansiolitica.Sostituenti in 6, 8, 9 diminuiscono attività ansiolitica.Sostituzione anello A con un eterociclo: debole affinità di legame e minore attività.
N
HN
O
12
3
45
6
7
8
9
BA
C
1 '
2 '
3 '4 '
5 '
6 '
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
SAR Benzodiazepine
N
HN
O
12
3
45
6
7
8
9
BA
C
1 '
2 '
3 '4 '
5 '
6 '
Sostituenti sull’anello B
• Gruppo proton accettore (CO) in 2: interazione con istidina del BZR (donatore di protoni). Gli elettroni di gruppo proton accettore devono essere sullo stesso piano di anello A, favorendo una orientazione spaziale coplanare delle due unità (anelli A e B). Presenza di CO: aumento di attività.• Sostituzione di S su O in 2 (es. quazepam) influenza selettivamente legame con sottotipi di recettori GABA/BZR, mantenendo attività ansiolitica.• Sostituzione in metilene 3 o in N imminico 4 è stericamente sfavorevole per un’attività antagonista, ma non ha effetti su attività ansiolitica (clobazam).• Derivati con –OH in 3: potenza comparabile alle BDZ non idrossilate, sono eliminati velocemente e diminuzione attività. Aumento idrofilia anche con COOH in C3.• Esterificazione su OH 3 senza perdita di potenza.• Né l’N ammidico 1, né il suo sostituente, sono indispensabili per il legame al BZR. Alchilazione in N1: aumento di attività.• La catena N-alchilica lunga non diminuisce affinità per il BZR. Sostituenti ingombranti (terz-butilico) riducono sia l’affinità che l’attività. Aumento idrofilia: N1-demetilazione.
5
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
SAR Benzodiazepine
N
HN
O
12
3
45
6
7
8
9
BA
C
1 '
2 '
3 '4 '
5 '
6 '
Sostituenti sull’anello C
• Anello fenilico non necessario per il legame in vitro al BZR.• L’anello C contribuisce favorevolmente mediante interazioni
idrofobiche e steriche al legame con recettore. Importante la sua relazione con la coplanarità dell’anello A.
• Sostituzioni in posizione 4’ sono sfavorevoli per l’attività agonista
• Sostituzioni in 2’ non modificano attività agonista ma incrementano la potenza.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
GABAergici diretti
Ciclizzazione di Bischler-Napieralski
Sintesi del Medazepam (profarmaco -> Diazepam)
6
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
AnsioliticiAgonisti parziali
N
N
NCOO-t-Bu
OBr
RO 16-6028 - BretazenilImidazenil
N
N
F
NCONH2
BrNH
N
O
OO
OCH3
H3C
H3C
Abecarnil
Gli agonisti parziali del recettore GABAA offrono vantaggi teorici e pratici rispetto agli agonisti puri: minori effetti collaterali quali sedazione, atassia e potenziamento degli effetti dell’alcool.Imidazenil: carbossiammide dell’imidazopiridina, più potente del Diazepam. Quando viene somministrato insieme ad esso, l’imidazenil blocca gli effetti sedativi ed atassici del diazepam.Bretazenil: possiede caratteristiche di legame e cliniche simili all’imidazenil sebbene meno potente.Abecarnil: β-carbolina con proprietà ansiolitiche ed anticonvulsivanti.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansioliticinon benzodiazepinici
Esempi di queste classi di composti sono: le β-carboline, le pirazolochinoline, le triazolopirimidine e le imidazopiridine.Le β-carboline: la loro attività varia in base ai sostituenti degli anelli da agonisti, antagonisti competitivi, agonisti inversi e agonisti parziali/agonisti inversi del GABAA. Storicamente derivano dallo studio di sostanze endogene attive sui rec BDZ. Derivati pirazolochinolinici: sono antagonisti delle BDZ mentre altri sono agonisti parziali ansiogeni. Il derivato p-Cloro CGS 9896 è un potente anticonvulsivante.Imidazopiridine (Zolpidem): ipnotico a breve durata d’azione. Lega selettivamente con il recettore GABA A ad alta affinità in modo comparabile alle BDZ. Si lega quindi su BZR e possiede attività ipnotica-sedativa a dosi molto inferiori a quelle necessarie per ottenere effetti anticonvulsivanti e miorilassanti.Alpidem: efficacia quasi uguale rispetto al lorazepam.
Zolpidem
N
N
H3C
CH2CON(CH3)2
CH3
Alpidem
N
N
Cl
CH2CON(CH2CH2CH3)2
Clββββ-Carbolina
NH
N
NH
NN
Cl
O
Pirazolochinolina CGS 9896
7
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
Modulatori serotoninergici
Anche la serotonina 5-HT (5-Idrossitriptamina) è coinvolta attraverso i recettori 5HT1A nell’ansia.
Sono disponibili: Agonisti 5-HT1A (Buspirone e analoghi)Antagonisti 5-HT2 (Ketanserina, Ritanserina)Antagonisti 5-HT3 (Ondasetron) 5-HT
NH
CH2CH2NH2
HO
Buspirone
N
N
N N (CH2)4 N
O
O Gepirone
N
N
N N (CH2)4 N
CH3
CH3
O
OIpsapirone
N
N
N N (CH2)4 N
S
O
O O
KetanserinaNH
N
O
O
N
O
F
OndasetronN
O
CH3
NN
H3C
RitanserinaN
NN
S
O
CH3
F
F
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
8
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Definizione di epilessia
Sindrome complessa caratterizzata da crisi ricorrenti parossistiche delle funzioni cerebrali che controllano le attività motorie, sensitive, psichiche, neurovegetative.
Tutte le forme di epilessia hanno origine centrale e sono causate da alterata attività neuronale.
L’attività epilettica limitata a un'area più o meno circoscritta dell'encefalo.
L'impiego principale degli antiepilettici riguarda la prevenzione ed il controllo degli attacchi.
Dal punto di vista clinico si possono distinguere due tipi di epilessia:� EPILESSIA GENERALIZZATA:
1. Piccolo male (assenze);2. Grande male (epilessia generalizzata che si manifesta con la perdita temporanea,
1-2 min, della coscienza e convulsioni tonico-cloniche).� EPILESSIA PARZIALE o FOCALE
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
AntiepiletticiClassificazione dell’epilessia
Le EPILESSIE GENERALIZZATE (tra cui l'epilessia mioclonica giovanile, ad esordionell'adolescenza, ha un'incidenza del 10% su tutte le epilessie) rappresentano il 40% ditutte le sindromi epilettiche, e generalmente hanno un'eziologia genetica. Si dividono in:
� Piccolo Male Epilettico che colpisce spesso i bambini, ed è un'improvvisa perdita dicoscienza (circa 5-10 s) con arresto improvviso dell'attività, sguardo fisso e spessorotazione in alto degli occhi, a cessazione improvvisa; spesso dopo l'assenza il soggetto sirende conto dell'accaduto dallo sguardo attonito e interrogativo dei presenti; le assenzepossono essere semplici (solo perdita di coscienza) o complesse (accompagnate dacontrazioni cloniche, ipotonia muscolare, ipertonia dei muscoli assiali).� Grande Male Epilettico è una varietà di epilessia più drammatica e spesso rappresenta nell'immaginario comune la sindrome epilettica. È caratterizzata da un iniziale spasmo massimo di tutti i muscoli scheletrici (Fase Tonica -> aura epilettica) seguita dopo poche decine di secondi da contrazioni muscolari rapide, più o meno regolari, con movimenti ampi e veloci (scosse cloniche sincrone -> Fase Clonica). Infine abbiamo una transitoria perdita di coscienza di 5-10 minuti con perdita di urina (Fasepost-accessuale).
Le EPILESSIE PARZIALI originano da un’area corticale localizzata:
� SEMPLICI: non alterano lo stato di coscienza e possono dare sintomi di tipo motorio, sensitivo, autonomico e psichico.� COMPLESSE: caratterizzate da una alterazione dello stato di coscienza accompagnata da automatismi quali movimenti delle labbra, masticazione, cammino senza meta ed altre attività motorie complesse.
9
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Bersagli della terapia anti-epilettica
Sistema GABAergico: Aminoacidi (Vigabatrina, Gabapentina); Ammidi (Felbamato), Sulfamidici (Topiramato)
Canali del sodio: Idantoine (Fenitoina), Ammine (Lamotrigina), Ammidi (Oxacarbamazepina, Felbamato), Sulfamidici (Topiramato)
Canali del calcio: Ammine (Lamotrigina), Ammidi (Oxacarbamazepina, Felbamato, Levetiracetam), Sulfamidici (Topiramato)
Sistema Glutammatergico: Rec. NMDA: Ammidi (Felbamato)Rec. AMPA/Kainato: Sulfamidici (Topiramato)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Bersagli della terapia anti-epilettica
Acido nipecotico, Tiagabina
Benzodiazepine
Acido valproico, Gabapentina,Progabide
Acidio valproico, Bicucullina, Gabacullina, Muscimolo, Baclofene,Vigabatrina
Barbiturici, Primidone
Felbamato,topiramato
Sinapsi inibitoria
10
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Bersagli della terapia anti-epilettica
Fenitoina , carbamazepina, lamotriginaTopiramato, levetiracetam?,Zonisamide
Ossazolidindioni,Succinimidi,Flunarizina,Topiramato,Zonisamide.
Felbamato, Topiramato
Sinapsi eccitatoria
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Amminoacidi neurotrasmettitori coinvolti nell’epilessia
HOOC NH2GABA (acido gamma ammino butirrico)
Acido L-Aspartico
Acido L-glutammico
Taurina
Glicina
HOOC NH2
COOH
HOOCNH2
COOH
Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più diffuso nel SNC. Analoghe proprietàpossiede l'aspartato, ma è molto meno diffuso e conosciuto (altri AA bicarbossilici più rari sonol'omocisteato e il chinurenato). In generale, gli aminoacidi bicarbossilici generano risposterecettoriali eccitatorie mentre i monocarbossilici come il GABA, la glicina e la taurinagenerano risposte recettoriali inibitorie.
11
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Biosintesi e metabolismo del GABA
GABA
CICLO di KREBS+ H2O- NH3
GAD
L-Glu Decarbossilasi
HOOC NH2
COOH
HOOC NH2
Acido Glutammico
GABA-T
4-amminobutirrato-2-oxo-glutarato amminotransferasi
Aldeide succinica
HOOC O
H
HOOC O
OH
Acido succinico
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Terapia anti-epilettica
O = Ossazolidindioni
O
12
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Acido valproico e derivati
L’acido valproico aumenta la concentrazione cerebrale del GABAmediante due meccanismi:
a) stimolazione dell'attività della GAD;b) inibizione della GABA-T (e della SSA deidrogenasi).
• L'acido valproico è epatotossico e teratogeno.
• Data la struttura di acido grasso saturo, il metabolismo comportauna serie di processi di coniugazione ed ossidazione.
• Il valproato è disponibile, per somministrazione e.v., come acidovalproico, divalproex sodico e valproato sodico.
• Efficace nelle convulsioni indotte sia con il MES che con ilpentileterazolo.
• a pH fisiologico il farmaco è ionizzato e quindi lo ione valproato laspecie attiva (pKa = 4.7).
•Blocca le scariche ad alta frequenza
Nessuna tolleranza.
•Impiego: trattamento iniziale delle assenze e come coadiuvantequando le assenze si combinano con convulsioni tonico-cloniche,con convulsioni miocloniche o con entrambe.
COOHH3C
H3C
Ac. Valproico(acido 2-propil-valerianico)
Ac. (E)-2-ene-valproicoattivo come l’acido
Ac. 4-ene-valproicoepatotossico
COOHH3C
H3C
COOHH3C
H2C
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Amminoacidi GABA mimetici
L’acido nipecotico inibisce il reuptake del GABA a livello gliale.La tiagabina è un derivato dell’acido nipecotico, supera la B.E.E.Usi: farmaco coadiuvante in pazienti epilettici con più di 12 anni con crisi refrattarie ai farmaci antiepilettici di prima scelta.
1) Attiva la GAD2) Altera il metabolismo o il release del GABA poiché, negli epilettici, aumenta i livelli cerebrali di GABA3) Inibisce sintesi di Glu per interferenza con i canali del Ca 2+
Non interagisce con altri antiepiletticiBuona tolleranzaScarsi effetti collateraliUsi: farmaco aggiuntivo nel trattamento di crisi parziali con o senza generalizzazioni in pazienti con più di 12 anni.
COOHH2N
Gabapentina
COOHH2N
Vigabatrin(γ-vinil-GABA)
Produce effetto anticonvulsivante attraverso inibizione irreversibile della GABA-T, aumentando quindi i livelli di GABA nel SNC.Blocca anche il reuptake del GABA.Non interferisce con altri antiepiletticiEffetti collaterali di tipo visivo: diplopia, perdita irreversibile del campo visivo.
COOHHN
Acido nipecotico
COOHN
SH3C
S
CH3
Tiagabina
13
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Bromuri
Bromuro Sodico
5 NaBr + NaBrO3 + 3 H2O6 NaOH + 3 Br2
BromuroAmmonico
Bromuro Calcico
CaBr2 + CO2 + H2O CaCO3 + 2 HBr
(NH4)2SO4 + 2 KBr K2SO4 + 2 NH4Br Bromuro Potassico
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Dichetopirimidine(primidone)
NH
O
2,4-dichetopiperidina
O NH
O O
2,6-dichetopiperidina(glutaramide)
NH
HN
O
2,6-dichetopiperazina
O
N
N
O
H
4-chetochinazolina
NH
O O
2,5-dichetopirrolidina(succinimmide)
NH
NH
O O
Idantoina
NH
O
O O
2,4-dicheto1,3-ossazolina
(Ossazolidindione)
CH3
O NH
NH2
O
Aciluree(fenacetamide)
HN
NH
O
O
14
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Primidone. Derivato 5 etil-5 fenilesaidro-pirimidin-4,6 dioneE’ il 2-desossiderivato del fenobarbitale.Farmaco d’attacco e coadiuvante nel trattamento di crisi parziali semplici, parziali complesse e tonico-cloniche. Meccanismo d’ azione anticonvulsivante simile al fenobarbitale.Metabolismo ossidativo epatico con formazione di fenobarbitale e feniletilmalonammide (PEMA) (metabolita meno potente e più tossico).
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Sintesi del Primidone
15
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Le idantoine: struttura pentatomica con due atomi di azoto che formano un gruppo ureidico. Effetto protettivo nelle convulsioni indotte elettricamente in animali da laboratorio.
Meccanismo azione: stabilizzazione membrana neuronale. Blocco canali Na+ come anestetici locali. Effetto GABAergico sia pre-sia post-sinaptico.E’ essenziale la presenza di un anello aromatico in posizione 5. Il gruppo alchilico in posizione 5 o la non sostituzione determina un effetto sedativo assente nella fenitoina.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Sintesi della Fenitoina
16
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Gli ossazolidindioni hanno azione anticonvulsivante contro le assenze.SAR: sostituzione azoto dell’idantoina con ossigeno porta la trasformazione di un antiepiletticoefficace nelle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate in farmaco contro le assenze (piccolomale).
Trimetadione: controllo delle assenze refrattarie ad altri antiepilettici. (Profarmacometabolizzato per N-demetilazione a dimetadione attivo). Riduce correnti di Ca2+ mediate dacanali ionici.Uso limitatato per gli effetti collaterali: anemia aplastica, nefrosi, eruzioni idiosincratiche,dermatiti e maformazione fetale.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Sintesi generale degli Ossazolidindioni
17
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Le succinimmidi hanno azione anticonvulsivante (antiepilettica) nelle assenze (piccolomale). La sostituzione dell’ossigeno anulare di ossazolidindioni con un gruppo metilenicoha portato alle succinimidi.
Meccanismo d’azione: Soppressione di attività di punta/onda a 3 HZ, associate aperdite di coscienza, tipiche delle assenze. Diminuzione di attività di canali Ca2+
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Sintesi dell’Etosuccinimmide
18
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Chetochinazoline
N
N
O
CH3
CH3
N1
M1
M2
C1
Struttura dissimmetrica (torsione N1-C1).
La dissimetria delle due forme è dovuta alle interazioni tipo steriche tra i gruppimetilici M1 e M2 ed alla delocalizzazione orbitalica.
Riduce il sonno REM come i barbiturici.È stato inoltre usato illegalmente come droga da abuso.
Metaqualone
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Benzodiazepine
Clorazepato dipotassico(deriv. Diazepam)
Clonazepam(deriv. Nitrazepam)
N
N
Cl
F
N
NH3C
Midazolam
N
HN
Cl
OH
O
Cl
Lorazepam(deriv. Ossazepam)
N
N
Cl
H3C
O
O
Clobazam
19
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Benzodiazepine
Sintesi del Clobazam
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
AntiepiletticiAmmidi
N
OH2N
Carbamazepina
Meccanismo d’azione
-Blocco canali del Na+-Riduzione conduttanza al K+Trattamento crisi parziali.Metabolismo: si forma la 10-monoidrossicarbamazepina (MHD)
Meccanismo d’azione
-Riduzione di conduttanza al Na+ e al K+-Aumento livelli di ACh-Inibizione aumento di AMPc.Terapia di attacco o coadiuvante nelle crisiparziali complesse, tonico-cloniche e miste.Metabolismo: epossidazione epatica dell’anello azepinico.
Ossacarbamazepina
N
OH2N
O
N
OH2N
O
CBZ -10,11-epossido
N
OH2N
OH
MHD
20
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
AntiepiletticiAmmidi
NNH2
O
F OH
Cl
O
O
O
NH2
O
NH2
N
OCH2CH3
O
NH2
S-α-etil-2-oxo-pirrolidin-acetamide.Blocco canali Na+ eProteine coinvolte nella formazione delle vescicole (SV2A).Presenta un sito di legame stereospecifico nelle sinapsi del SNC.Coadiuvante nel trattamento di crisi parziali.
Derivato 2-fenil-1,3-propandiolo correlatO al meprobamato. Effetti collaterali tipo ematologico (anemia aplastica) Trattamento nelle convulsioni refrattarie gravi,sia parziali miocloniche o atoniche sia nella sindrome di Lennox-GasteauInibisce i recettori NMDA e attiva quelli del GABA
Profarmaco del GABA. Agisce su rec. GABA, effetti modesti.
Felbamato Levetiracetam Progabide
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
AntiepiletticiAmmidi
Sintesi della Carbamazepina
N
OH2N
CH2Cl
NO2
ClH2C
O2N
1) - 2 HCl
2) Riduz.NH2 NH2
NH3
NH
COCl2
N
OCl
NH3
HCl
21
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
AntiepiletticiAmmine
N N
F
F
Cl
Cl
NH
NN
NH2H2N
Flunarizina
Disegnato come antifolico. Potente anticonvulsivante ma debole antifolico.Blocca i canali del Na+.
Riduce la trasmissione eccitatoriaglutammatergica
Coadiuvante nella terapia delle crisi parziali.Efficace nelle assenze e nelle crisi miocloniche.
Bloccante dei canali del Ca2+.
Controlla lo stato epilettico.Nessuna tolleranza
Lamotrigina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
AntiepiletticiSulfamidici
Acetazolamide
Diuretico, Inibitore dell’anidrasi carbonica che provoca accumulo di CO2 nel cervello; questa attività sembra stimolare la produzione di GABA.Produce tolleranza
N
O
SO2NH2
N N
S SO2NH2NH
O
H3CO
O
O
O
O
OSO2NH2
CH3
CH3
CH3
H3C
Topiramato
Derivato monosaccaridico del fruttosio.Antagonista rec. AMPA/Kainato
Inibitore anidrasi carbonica
Inibitore canali Na+.
Aumenta flusso di Cl- sul rec.GABAA
Effetto inibitorio sui canali Ca2+
Antiepilettico ad ampio spettro.Coadiuvante nelle crisi parziali e nelle crisi generalizzate tonico-cloniche sia negli adulti che nei bb. (2-16 anni)
Zonisamide
Benzoisossazol-metansulfonammideControlla le crisi parziali nella farmacoresistenza.Blocca canali Na+ e Ca2+.Scavenger di radicali liberiIndicato per pazienti > 12 anni, coadiuvante nelTrattamento di crisi parziali, crisi miocloniche.
Recommended