Ansiolitici - farmacia.unicz.it · 1.Inibitori della degradazione enzimatica del GABA 2.Inibitori di liberazione e di uptakedel GABA in cellule neuronali e gliali ... Imidazenil RO

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F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Ansiolitici


Ansiolitici

Definizione di ansia

Dal punto di vista farmaceutico tre classi importanti di farmaci vengono impiegate come ansiolitici o tranquillanti:

1. composti che agiscono sul sistema gabaergico; 2. composti che agiscono sul sistema serotoninergico; 3. rilassanti muscolari sedativi.

Ansietà: stato emozionale caratterizzato da turbamenti mentali dovuti ad eventi stressanti della vita quotidiana.Ansia: senso di attesa apprensiva.Esempi di disturbi di ansia sono: fobie specifiche, disturbi di ansia generalizzati, fobia sociale, disturbi compulsivo-ossessivi, attacchi di panico con o senza agorafobia, situazioni da stress post traumatico.

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Ansiolitici

Sistema GABAergico

1. Inibitori della degradazione enzimatica del GABA2. Inibitori di liberazione e di uptake del GABA in cellule neuronali e gliali3. Agonisti GABAB (baclofen)4. Modulatori allosterici del recettore GABAA:

a. Agonisti: Benzodiazepine (BDZ)b. Agonisti parziali: Imidazenil, Bretazenil, Abecarnilc. Agonisti inversi: β-carbolined. Antagonisti (Flumazenil)

5. Agonisti Non-BDZ: Imidazopiridine e Ciclopirroloni

Sistema Serotoninergico

1. Agonisti recettore 5-HT1A: Buspirone e analoghi2. Antagonisti recettore 5-HT2: Ketanserina, Ritanserina3. Antagonisti recettore 5-HT3: Ondasetron

Rilassanti muscolari centrali


Ansiolitici

Inibitori del catabolismo del GABA

COOHH3C

• Il catabolismo GABA è bloccato da sostanze che inibiscono l’attività catabolica di GABA-T.

• Le sostanze sono analoghi del GABA e prolungano l’emivita del GABA e possiedono solo attività antiepilettica.

COOHH2N

GABA

Acido Valproico(acido 2-propil-valerianico)

CONH2H3C

Valpramide

COOHH2N

Vigabatrin(γ-vinil-GABA)

COOHH2N

Gabacullina

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Ansiolitici

Inibitori del re-uptake del GABA

GABA

COOHH2N

Ac. cis-3-amino-cicloesan carbossilico

COOHHN

Ac. nipecotico

COOHN

SH3C

S

CH3

Tiagabina

COOHH2N

I composti che bloccano l’uptake sia a livello neuronale sia a livello gliale del GABA sono anche in grado di potenziare i meccanismi GABAergici a livello centrale.


Ansiolitici

GABAergici diretti

Sono composti agonisti dei recettori:

GABAA GABAB

Baclofen

N

HN

O

R

R1

12

3

45

6

7

8

9

Benzodiazepine

4


Ansiolitici

SAR Benzodiazepine

Requisito essenziale di binding con BZR: interazioni π−π con aminoacidi aromatici.

Sostituenti su anello A: diversi effetti su legame di BDZ su recettore. Gruppo elettronegativo (alogeno, nitrogruppo) in 7 aumenta attività ansiolitica.Sostituenti in 6, 8, 9 diminuiscono attività ansiolitica.Sostituzione anello A con un eterociclo: debole affinità di legame e minore attività.

N

HN

O

12

3

45

6

7

8

9

BA

C

1 '

2 '

3 '4 '

5 '

6 '


Ansiolitici

SAR Benzodiazepine

N

HN

O

12

3

45

6

7

8

9

BA

C

1 '

2 '

3 '4 '

5 '

6 '

Sostituenti sull’anello B

• Gruppo proton accettore (CO) in 2: interazione con istidina del BZR (donatore di protoni). Gli elettroni di gruppo proton accettore devono essere sullo stesso piano di anello A, favorendo una orientazione spaziale coplanare delle due unità (anelli A e B). Presenza di CO: aumento di attività.• Sostituzione di S su O in 2 (es. quazepam) influenza selettivamente legame con sottotipi di recettori GABA/BZR, mantenendo attività ansiolitica.• Sostituzione in metilene 3 o in N imminico 4 è stericamente sfavorevole per un’attività antagonista, ma non ha effetti su attività ansiolitica (clobazam).• Derivati con –OH in 3: potenza comparabile alle BDZ non idrossilate, sono eliminati velocemente e diminuzione attività. Aumento idrofilia anche con COOH in C3.• Esterificazione su OH 3 senza perdita di potenza.• Né l’N ammidico 1, né il suo sostituente, sono indispensabili per il legame al BZR. Alchilazione in N1: aumento di attività.• La catena N-alchilica lunga non diminuisce affinità per il BZR. Sostituenti ingombranti (terz-butilico) riducono sia l’affinità che l’attività. Aumento idrofilia: N1-demetilazione.

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Ansiolitici

SAR Benzodiazepine

N

HN

O

12

3

45

6

7

8

9

BA

C

1 '

2 '

3 '4 '

5 '

6 '

Sostituenti sull’anello C

• Anello fenilico non necessario per il legame in vitro al BZR.• L’anello C contribuisce favorevolmente mediante interazioni

idrofobiche e steriche al legame con recettore. Importante la sua relazione con la coplanarità dell’anello A.

• Sostituzioni in posizione 4’ sono sfavorevoli per l’attività agonista

• Sostituzioni in 2’ non modificano attività agonista ma incrementano la potenza.


Ansiolitici

GABAergici diretti

Ciclizzazione di Bischler-Napieralski

Sintesi del Medazepam (profarmaco -> Diazepam)

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AnsioliticiAgonisti parziali

N

N

NCOO-t-Bu

OBr

RO 16-6028 - BretazenilImidazenil

N

N

F

NCONH2

BrNH

N

O

OO

OCH3

H3C

H3C

Abecarnil

Gli agonisti parziali del recettore GABAA offrono vantaggi teorici e pratici rispetto agli agonisti puri: minori effetti collaterali quali sedazione, atassia e potenziamento degli effetti dell’alcool.Imidazenil: carbossiammide dell’imidazopiridina, più potente del Diazepam. Quando viene somministrato insieme ad esso, l’imidazenil blocca gli effetti sedativi ed atassici del diazepam.Bretazenil: possiede caratteristiche di legame e cliniche simili all’imidazenil sebbene meno potente.Abecarnil: β-carbolina con proprietà ansiolitiche ed anticonvulsivanti.


Ansioliticinon benzodiazepinici

Esempi di queste classi di composti sono: le β-carboline, le pirazolochinoline, le triazolopirimidine e le imidazopiridine.Le β-carboline: la loro attività varia in base ai sostituenti degli anelli da agonisti, antagonisti competitivi, agonisti inversi e agonisti parziali/agonisti inversi del GABAA. Storicamente derivano dallo studio di sostanze endogene attive sui rec BDZ. Derivati pirazolochinolinici: sono antagonisti delle BDZ mentre altri sono agonisti parziali ansiogeni. Il derivato p-Cloro CGS 9896 è un potente anticonvulsivante.Imidazopiridine (Zolpidem): ipnotico a breve durata d’azione. Lega selettivamente con il recettore GABA A ad alta affinità in modo comparabile alle BDZ. Si lega quindi su BZR e possiede attività ipnotica-sedativa a dosi molto inferiori a quelle necessarie per ottenere effetti anticonvulsivanti e miorilassanti.Alpidem: efficacia quasi uguale rispetto al lorazepam.

Zolpidem

N

N

H3C

CH2CON(CH3)2

CH3

Alpidem

N

N

Cl

CH2CON(CH2CH2CH3)2

Clββββ-Carbolina

NH

N

NH

NN

Cl

O

Pirazolochinolina CGS 9896

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Ansiolitici

Modulatori serotoninergici

Anche la serotonina 5-HT (5-Idrossitriptamina) è coinvolta attraverso i recettori 5HT1A nell’ansia.

Sono disponibili: Agonisti 5-HT1A (Buspirone e analoghi)Antagonisti 5-HT2 (Ketanserina, Ritanserina)Antagonisti 5-HT3 (Ondasetron) 5-HT

NH

CH2CH2NH2

HO

Buspirone

N

N

N N (CH2)4 N

O

O Gepirone

N

N

N N (CH2)4 N

CH3

CH3

O

OIpsapirone

N

N

N N (CH2)4 N

S

O

O O

KetanserinaNH

N

O

O

N

O

F

OndasetronN

O

CH3

NN

H3C

RitanserinaN

NN

S

O

CH3

F

F


Antiepilettici

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Antiepilettici

Definizione di epilessia

Sindrome complessa caratterizzata da crisi ricorrenti parossistiche delle funzioni cerebrali che controllano le attività motorie, sensitive, psichiche, neurovegetative.

Tutte le forme di epilessia hanno origine centrale e sono causate da alterata attività neuronale.

L’attività epilettica limitata a un'area più o meno circoscritta dell'encefalo.

L'impiego principale degli antiepilettici riguarda la prevenzione ed il controllo degli attacchi.

Dal punto di vista clinico si possono distinguere due tipi di epilessia:� EPILESSIA GENERALIZZATA:

1. Piccolo male (assenze);2. Grande male (epilessia generalizzata che si manifesta con la perdita temporanea,

1-2 min, della coscienza e convulsioni tonico-cloniche).� EPILESSIA PARZIALE o FOCALE


AntiepiletticiClassificazione dell’epilessia

Le EPILESSIE GENERALIZZATE (tra cui l'epilessia mioclonica giovanile, ad esordionell'adolescenza, ha un'incidenza del 10% su tutte le epilessie) rappresentano il 40% ditutte le sindromi epilettiche, e generalmente hanno un'eziologia genetica. Si dividono in:

� Piccolo Male Epilettico che colpisce spesso i bambini, ed è un'improvvisa perdita dicoscienza (circa 5-10 s) con arresto improvviso dell'attività, sguardo fisso e spessorotazione in alto degli occhi, a cessazione improvvisa; spesso dopo l'assenza il soggetto sirende conto dell'accaduto dallo sguardo attonito e interrogativo dei presenti; le assenzepossono essere semplici (solo perdita di coscienza) o complesse (accompagnate dacontrazioni cloniche, ipotonia muscolare, ipertonia dei muscoli assiali).� Grande Male Epilettico è una varietà di epilessia più drammatica e spesso rappresenta nell'immaginario comune la sindrome epilettica. È caratterizzata da un iniziale spasmo massimo di tutti i muscoli scheletrici (Fase Tonica -> aura epilettica) seguita dopo poche decine di secondi da contrazioni muscolari rapide, più o meno regolari, con movimenti ampi e veloci (scosse cloniche sincrone -> Fase Clonica). Infine abbiamo una transitoria perdita di coscienza di 5-10 minuti con perdita di urina (Fasepost-accessuale).

Le EPILESSIE PARZIALI originano da un’area corticale localizzata:

� SEMPLICI: non alterano lo stato di coscienza e possono dare sintomi di tipo motorio, sensitivo, autonomico e psichico.� COMPLESSE: caratterizzate da una alterazione dello stato di coscienza accompagnata da automatismi quali movimenti delle labbra, masticazione, cammino senza meta ed altre attività motorie complesse.

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Antiepilettici

Bersagli della terapia anti-epilettica

Sistema GABAergico: Aminoacidi (Vigabatrina, Gabapentina); Ammidi (Felbamato), Sulfamidici (Topiramato)

Canali del sodio: Idantoine (Fenitoina), Ammine (Lamotrigina), Ammidi (Oxacarbamazepina, Felbamato), Sulfamidici (Topiramato)

Canali del calcio: Ammine (Lamotrigina), Ammidi (Oxacarbamazepina, Felbamato, Levetiracetam), Sulfamidici (Topiramato)

Sistema Glutammatergico: Rec. NMDA: Ammidi (Felbamato)Rec. AMPA/Kainato: Sulfamidici (Topiramato)


Antiepilettici


Acido nipecotico, Tiagabina

Benzodiazepine

Acido valproico, Gabapentina,Progabide

Acidio valproico, Bicucullina, Gabacullina, Muscimolo, Baclofene,Vigabatrina

Barbiturici, Primidone

Felbamato,topiramato

Sinapsi inibitoria

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Antiepilettici


Fenitoina , carbamazepina, lamotriginaTopiramato, levetiracetam?,Zonisamide

Ossazolidindioni,Succinimidi,Flunarizina,Topiramato,Zonisamide.

Felbamato, Topiramato

Sinapsi eccitatoria


Antiepilettici

Amminoacidi neurotrasmettitori coinvolti nell’epilessia

HOOC NH2GABA (acido gamma ammino butirrico)

Acido L-Aspartico

Acido L-glutammico

Taurina

Glicina

HOOC NH2

COOH

HOOCNH2

COOH

Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più diffuso nel SNC. Analoghe proprietàpossiede l'aspartato, ma è molto meno diffuso e conosciuto (altri AA bicarbossilici più rari sonol'omocisteato e il chinurenato). In generale, gli aminoacidi bicarbossilici generano risposterecettoriali eccitatorie mentre i monocarbossilici come il GABA, la glicina e la taurinagenerano risposte recettoriali inibitorie.

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Antiepilettici

Biosintesi e metabolismo del GABA

GABA

CICLO di KREBS+ H2O- NH3

GAD

L-Glu Decarbossilasi

HOOC NH2

COOH

HOOC NH2

Acido Glutammico

GABA-T

4-amminobutirrato-2-oxo-glutarato amminotransferasi

Aldeide succinica

HOOC O

H

HOOC O

OH

Acido succinico


Antiepilettici

Terapia anti-epilettica

O = Ossazolidindioni

O

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Antiepilettici

Acido valproico e derivati

L’acido valproico aumenta la concentrazione cerebrale del GABAmediante due meccanismi:

a) stimolazione dell'attività della GAD;b) inibizione della GABA-T (e della SSA deidrogenasi).

• L'acido valproico è epatotossico e teratogeno.

• Data la struttura di acido grasso saturo, il metabolismo comportauna serie di processi di coniugazione ed ossidazione.

• Il valproato è disponibile, per somministrazione e.v., come acidovalproico, divalproex sodico e valproato sodico.

• Efficace nelle convulsioni indotte sia con il MES che con ilpentileterazolo.

• a pH fisiologico il farmaco è ionizzato e quindi lo ione valproato laspecie attiva (pKa = 4.7).

•Blocca le scariche ad alta frequenza

Nessuna tolleranza.

•Impiego: trattamento iniziale delle assenze e come coadiuvantequando le assenze si combinano con convulsioni tonico-cloniche,con convulsioni miocloniche o con entrambe.

COOHH3C

H3C

Ac. Valproico(acido 2-propil-valerianico)

Ac. (E)-2-ene-valproicoattivo come l’acido

Ac. 4-ene-valproicoepatotossico

COOHH3C

H3C

COOHH3C

H2C


Antiepilettici

Amminoacidi GABA mimetici

L’acido nipecotico inibisce il reuptake del GABA a livello gliale.La tiagabina è un derivato dell’acido nipecotico, supera la B.E.E.Usi: farmaco coadiuvante in pazienti epilettici con più di 12 anni con crisi refrattarie ai farmaci antiepilettici di prima scelta.

1) Attiva la GAD2) Altera il metabolismo o il release del GABA poiché, negli epilettici, aumenta i livelli cerebrali di GABA3) Inibisce sintesi di Glu per interferenza con i canali del Ca 2+

Non interagisce con altri antiepiletticiBuona tolleranzaScarsi effetti collateraliUsi: farmaco aggiuntivo nel trattamento di crisi parziali con o senza generalizzazioni in pazienti con più di 12 anni.

COOHH2N

Gabapentina

COOHH2N

Vigabatrin(γ-vinil-GABA)

Produce effetto anticonvulsivante attraverso inibizione irreversibile della GABA-T, aumentando quindi i livelli di GABA nel SNC.Blocca anche il reuptake del GABA.Non interferisce con altri antiepiletticiEffetti collaterali di tipo visivo: diplopia, perdita irreversibile del campo visivo.

COOHHN

Acido nipecotico

COOHN

SH3C

S

CH3

Tiagabina

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Antiepilettici

Bromuri

Bromuro Sodico

5 NaBr + NaBrO3 + 3 H2O6 NaOH + 3 Br2

BromuroAmmonico

Bromuro Calcico

CaBr2 + CO2 + H2O CaCO3 + 2 HBr

(NH4)2SO4 + 2 KBr K2SO4 + 2 NH4Br Bromuro Potassico


Antiepilettici

Barbiturici e derivati semplificati

Dichetopirimidine(primidone)

NH

O

2,4-dichetopiperidina

O NH

O O

2,6-dichetopiperidina(glutaramide)

NH

HN

O

2,6-dichetopiperazina

O

N

N

O

H

4-chetochinazolina

NH

O O

2,5-dichetopirrolidina(succinimmide)

NH

NH

O O

Idantoina

NH

O

O O

2,4-dicheto1,3-ossazolina

(Ossazolidindione)

CH3

O NH

NH2

O

Aciluree(fenacetamide)

HN

NH

O

O

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Antiepilettici


Primidone. Derivato 5 etil-5 fenilesaidro-pirimidin-4,6 dioneE’ il 2-desossiderivato del fenobarbitale.Farmaco d’attacco e coadiuvante nel trattamento di crisi parziali semplici, parziali complesse e tonico-cloniche. Meccanismo d’ azione anticonvulsivante simile al fenobarbitale.Metabolismo ossidativo epatico con formazione di fenobarbitale e feniletilmalonammide (PEMA) (metabolita meno potente e più tossico).


Antiepilettici


Sintesi del Primidone

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Antiepilettici


Le idantoine: struttura pentatomica con due atomi di azoto che formano un gruppo ureidico. Effetto protettivo nelle convulsioni indotte elettricamente in animali da laboratorio.

Meccanismo azione: stabilizzazione membrana neuronale. Blocco canali Na+ come anestetici locali. Effetto GABAergico sia pre-sia post-sinaptico.E’ essenziale la presenza di un anello aromatico in posizione 5. Il gruppo alchilico in posizione 5 o la non sostituzione determina un effetto sedativo assente nella fenitoina.


Antiepilettici


Sintesi della Fenitoina

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Antiepilettici


Gli ossazolidindioni hanno azione anticonvulsivante contro le assenze.SAR: sostituzione azoto dell’idantoina con ossigeno porta la trasformazione di un antiepiletticoefficace nelle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate in farmaco contro le assenze (piccolomale).

Trimetadione: controllo delle assenze refrattarie ad altri antiepilettici. (Profarmacometabolizzato per N-demetilazione a dimetadione attivo). Riduce correnti di Ca2+ mediate dacanali ionici.Uso limitatato per gli effetti collaterali: anemia aplastica, nefrosi, eruzioni idiosincratiche,dermatiti e maformazione fetale.


Antiepilettici


Sintesi generale degli Ossazolidindioni

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Antiepilettici


Le succinimmidi hanno azione anticonvulsivante (antiepilettica) nelle assenze (piccolomale). La sostituzione dell’ossigeno anulare di ossazolidindioni con un gruppo metilenicoha portato alle succinimidi.

Meccanismo d’azione: Soppressione di attività di punta/onda a 3 HZ, associate aperdite di coscienza, tipiche delle assenze. Diminuzione di attività di canali Ca2+


Antiepilettici


Sintesi dell’Etosuccinimmide

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Antiepilettici

Chetochinazoline

N

N

O

CH3

CH3

N1

M1

M2

C1

Struttura dissimmetrica (torsione N1-C1).

La dissimetria delle due forme è dovuta alle interazioni tipo steriche tra i gruppimetilici M1 e M2 ed alla delocalizzazione orbitalica.

Riduce il sonno REM come i barbiturici.È stato inoltre usato illegalmente come droga da abuso.

Metaqualone


Antiepilettici

Benzodiazepine

Clorazepato dipotassico(deriv. Diazepam)

Clonazepam(deriv. Nitrazepam)

N

N

Cl

F

N

NH3C

Midazolam

N

HN

Cl

OH

O

Cl

Lorazepam(deriv. Ossazepam)

N

N

Cl

H3C

O

O

Clobazam

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Antiepilettici

Benzodiazepine

Sintesi del Clobazam


AntiepiletticiAmmidi

N

OH2N

Carbamazepina

Meccanismo d’azione

-Blocco canali del Na+-Riduzione conduttanza al K+Trattamento crisi parziali.Metabolismo: si forma la 10-monoidrossicarbamazepina (MHD)

Meccanismo d’azione

-Riduzione di conduttanza al Na+ e al K+-Aumento livelli di ACh-Inibizione aumento di AMPc.Terapia di attacco o coadiuvante nelle crisiparziali complesse, tonico-cloniche e miste.Metabolismo: epossidazione epatica dell’anello azepinico.

Ossacarbamazepina

N

OH2N

O

N

OH2N

O

CBZ -10,11-epossido

N

OH2N

OH

MHD

20



NNH2

O

F OH

Cl

O

O

O

NH2

O

NH2

N

OCH2CH3

O

NH2

S-α-etil-2-oxo-pirrolidin-acetamide.Blocco canali Na+ eProteine coinvolte nella formazione delle vescicole (SV2A).Presenta un sito di legame stereospecifico nelle sinapsi del SNC.Coadiuvante nel trattamento di crisi parziali.

Derivato 2-fenil-1,3-propandiolo correlatO al meprobamato. Effetti collaterali tipo ematologico (anemia aplastica) Trattamento nelle convulsioni refrattarie gravi,sia parziali miocloniche o atoniche sia nella sindrome di Lennox-GasteauInibisce i recettori NMDA e attiva quelli del GABA

Profarmaco del GABA. Agisce su rec. GABA, effetti modesti.

Felbamato Levetiracetam Progabide



Sintesi della Carbamazepina

N

OH2N

CH2Cl

NO2

ClH2C

O2N

1) - 2 HCl

2) Riduz.NH2 NH2

NH3

NH

COCl2

N

OCl

NH3

HCl

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AntiepiletticiAmmine

N N

F

F

Cl

Cl

NH

NN

NH2H2N

Flunarizina

Disegnato come antifolico. Potente anticonvulsivante ma debole antifolico.Blocca i canali del Na+.

Riduce la trasmissione eccitatoriaglutammatergica

Coadiuvante nella terapia delle crisi parziali.Efficace nelle assenze e nelle crisi miocloniche.

Bloccante dei canali del Ca2+.

Controlla lo stato epilettico.Nessuna tolleranza

Lamotrigina


AntiepiletticiSulfamidici

Acetazolamide

Diuretico, Inibitore dell’anidrasi carbonica che provoca accumulo di CO2 nel cervello; questa attività sembra stimolare la produzione di GABA.Produce tolleranza

N

O

SO2NH2

N N

S SO2NH2NH

O

H3CO

O

O

O

O

OSO2NH2

CH3

CH3

CH3

H3C

Topiramato

Derivato monosaccaridico del fruttosio.Antagonista rec. AMPA/Kainato

Inibitore anidrasi carbonica

Inibitore canali Na+.

Aumenta flusso di Cl- sul rec.GABAA

Effetto inibitorio sui canali Ca2+

Antiepilettico ad ampio spettro.Coadiuvante nelle crisi parziali e nelle crisi generalizzate tonico-cloniche sia negli adulti che nei bb. (2-16 anni)

Zonisamide

Benzoisossazol-metansulfonammideControlla le crisi parziali nella farmacoresistenza.Blocca canali Na+ e Ca2+.Scavenger di radicali liberiIndicato per pazienti > 12 anni, coadiuvante nelTrattamento di crisi parziali, crisi miocloniche.

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