Antibioticos: clasificación y Mecanismos de Acción

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Antibióticos

Antibioterapia

• En 1874, W. Roberts describió las propiedades antibióticas de ciertoscultivos de hongos (Penicillium glaucum) contra las bacterias

– introdujo en Microbiología el concepto de antagonismo.

• Alexander Fleming, en 1929, atribuye a una sustancia química concreta(la penicilina) la acción inhibidora sobre bacterias producida por el hongoPenicillium notatum.

• Chain y Florey, en 1940, realizan la producción a gran escala de lapenicilina

– Se comprueba su gran efectividad contra infecciones bacterianas, sobre todode Gram-positivas, y la ausencia de efectos tóxicos para el hospedador.

• En 1944 A. Schatz y S. Waksman descubren la estreptomicina,producida por Streptomyces griseus, siendo el primer ejemplo deantibiótico de amplio espectro.

• Los diez años que siguieron al término de la segunda guerra mundialvieron la descripción de 96 antibióticos distintos producidos por 57especies de microorganismos, principalmente Actinomicetos.

• En la década de los 60, se obtuvieron compuestos semisintéticos por modificación química de antibióticos naturales.

Sustancia producida por un microorganismo que inhibe el

crecimiento o mata a otros microorganismos.

Término que comprende todas las sustancias antibacterianas

independientemente de su origen, ya sean derivadas de

microorganismos (bacterias, hongos, etc.) de productos químicos

sintéticos o de ingeniería genética.

• Bactericida: sustancia que tiene el poder de matar a un

microorganismo.

• Bacteriostático: sustancia que tiene el poder de inhibir

la reproducción de un microorganismo, pero no de

matarlo.

Antibióticos

Espectro de acción

• El intervalo de bacterias que son afectados por ciertos antibióticos se

expresa como su espectro de acción

• Si matan tanto Gram-positivos como Gram negativos se dice que son

de amplio espectro

• Si matan solo Gram-positivos o Gram-negativos se dice que son de

espectro reducido

• Sin matan solo a un tipo determinado de microorganismo se dice que

son de espectro limitado

Características de un antibiótico

• Tenga un amplio espectro de acción

• No debe ser tóxico para el huésped o tener efectos adversos

• Debe ser no alergenico para el huésped

• No debe eliminar la flora normal del huésped

• Debe ser capaz de alcanzar el sitio del cuerpo donde se lleva a cabola infección

• Deben mantenerse activos en presencia de plasma y líquidoscorporales

• La concentración activa frente a los microorganismos se debe alcanzarcon rapidez y debe mantenerse durante un tiempo prolongado

• Debe ser fácil y barato de producir

• Debe ser químicamente estable

• La resistencia microbiana debe ser inusual y poco probable dedesarrollar

• Deben ser más bactericidas que bacterioestáticos.

“Deseables”

Mecanismo de acción de los antibióticos

1. Inhibición de la síntesis de la pared celular

2. Inhibición de la síntesis de proteínas

3. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos

4. Alteración de la permeabilidad y/o transporte de la

membrana celular

Síntesis de pared celular

Cicloserina

Vancomicina

Bacitracina

Penicilinas

Cefalosporinas

Cefamicinas

Integridad de la pared

Beta-lactamasas

Síntesis de DNA

Metronidazol

DNA girasa

Quinolonas

Fosfolípidos de la membrana

Polimixinas

Síntesis de proteinas

(Inhibidores de la 30S)

Tetraciclinas

Estreptomicina

Kanamicina

Síntesis de proteinas

(Inhibidores de la 50S)

Eritromicina

Cloramfenicol

Clindamicina

Lincomicina

Traducción

Membrana

citoplásmica

Mecanismo de acción de los antibióticos

Inhibición de la síntesis de pared celular

• Se basa en la inhibición de algunos pasos en la síntesis del

péptidoglicano de la pared bacteriana

Mecanismo de acción de la

PenicilinaMecanismo de acción de la

Vancomicina

• Beta lactámicos

Inhibición de la síntesis de pared celular

Concentración de Beta-lactámicos en diferentes tejidos

Líquido cefalorraquídeo/cerebro

Bajas concentraciones pero altas

en procesos inflamatorios

Riñón

Concentraciones terapéuticas

Vejiga

Concentraciones terapéuticas

Prostata

Bajas concentracionesHueso

Concentraciones terapéuticas

Hígado

Concentraciones terapéuticas

Ojo

Bajas concentraciones

Pulmón

Concentraciones terapéuticas

Penicilinas

• Estructura básica:

– Anillo betalactámico y cadena lateral.

• Bloquea la síntesis de la pared celular.

• PBP coordinan el ensamblaje de la pared.

• Unión PBP-anillo betalactámico.

• Las penicilinas pueden atravesar las porinas y entrar en contacto con

las PBP.

PBP y penicilina

• Las penicilinas se unen a las PBP debido a la similaridad estructural

entre los péptidos D-alanil-alanina y la penicilina

• Varias clases de PBP (1-4).

• Cada PBP tiene afinidad diferente por un antibiótico betalactámico.

• La bacteria produce betalactamasas.

• La betalactamasa hidroliza el anillo betalactámico e inactiva la droga

D-alanil-alanina Penicilina

Acción de las betalactamasas

La betalactamasas hidrolizan el anillo beta-

lactámico produciendo acido peniciniloico, el

cuál es incapaz de unirse a las PBPs

Penicilinas: clasificación

Penicilinas naturales

– Penicilina G (oral e IM)

– Penicilina G potásica o sódica (IV)

– Penicilina V (oral)

• Muy activas contra bacterias no productoras de betalactamasas

• Gram positivos

• Cocos gram negativos: Neisseria

• Penicilina G benzatínica y G procaínica:

– Se absorben lentamente IM.

– Formas de depósito tisular.

– La benzatínica dura 15-30 días.

– La penicilina G se ha usado en profilaxis de fiebre reumática.

• La penicilina V tiene la ventaja de la v.o. aunque es menos activa que la

penicilina G contra Haemophilus y Neisseria.

Penicilinas: clasificación

• Penicilinas resistentes a las penicilinasas

– Meticilina (IM,IV)

• Isoxazolilpenicilinas

– Dicloxacilina (oral)

– Oxacilina (oral, IM, IV)

• Aminopenicilinas

• Ampicilina

• Amoxicilina

• Carboxi- e Indanilpenicilinas

• Ticarcilina (IM, IV)

• Ureidopenicilinas de espectro extendido

• Piperacilina (IM,IV)

Penicilinas: clasificación

Ampicilina

• Aminopenicilina.

• No es estable frente a betalactamasas.

• Son menos activas que penicilina G contra estreptococos pero más activas contra enterococos.

• Son activas contra E.coli, Salmonella, Shigella, pero estas y otras bacterias gram negativas se han ido volviendo resistentes.

• Alcanza niveles urinarios altos.

Amoxicilina

• Aminopenicilina.

• Existe en cápsulas y suspensión.

• Se utiliza en infecciones de vías respiratorias altas (sinusitis, otitis, faringitis) comúnmente se asocia con clavulanato.

• Es activa contra estreptococos.

• Puede usarse en casos de bronquitis y neumonía adquirida en la comunidad.

• Son betalactámicos.

• Se sintetizaron a partir de

Cephalosporium acremonium,

en 1964.

• El núcleo activo: 7-

aminocefalosporánico +

cadenas laterales.

• Hay 4 generaciones: varían en

cuanto a su espectro

antimicrobiano, determinado

por su estructura.

Cefalosporinas

Cefalosporinas

Cefalosporinas 1a. generación

• Efecto bactericida.

• Sitio de acción: membrana citoplásmica, se unen a proteínas

receptoras y bloquea síntesis de la pared y formación de

peptidoglicano.

• Al perder la pared, el agua entra al espacio intracelular por osmosis y

la célula bacteriana revienta.

• Actividad contra estafilococos no productores de betalactamasas,

estreptococos, Clostridium y Corynebacterium, Neisseria, algunas

ocasiones con gram negativos sensibles como E.coli y Proteus

mirabilis.

• No entran a LCR ni a ojo.

Cefalosporinas 1a. generación

• Cefadroxil (vo)

• Cefalexina (vo)

• Cefalotina (IV o IM)

• Cefazolina (IV o IM)

Cefalosporinas 2a. generación

• Cefuroxima (vo)

• Cefaclor (vo)

• Espectro más amplio.

• Gram negativos, mejor actividad contra Klebsiella pneumoniae,

Proteus sp, Enterobacter y Citrobacter.

• Gram positivos: Cubren Streptococcus pneumoniae, Streptococcus

pyogenes y Staphylococcus aureus pero con menos eficacia que las

de 1a.

• Llegan bien a todos los tejidos excepto LCR.

• Cefotaxima (IV o IM)

• Ceftazidima (IV o IM)

• Ceftriaxona (IV o IM)

• Cefdinir (vo)

• Cefixima (vo)

• Mayor resistencia a betalactamasas.

• Espectro mas amplio contra enterobacterias y gram negativos: E.coli, Proteus, Klebsiella, Providencia, Enterobacter, Serratia, Salmonella, Shigella y Haemophilus influenzae tipo b.

• Actividad contra Pseudomonas:

• Ceftazidima.

• Menor eficacia para gram positivos con respecto a la 1a. generación.

Cefalosporinas 3a. generación

Cefalosporinas 4a. generación

• Actividad contra gram positivos.

• Actividad contra gram negativos productores de betalactamasas de

clase I que inactivan a las cefalosporinas de 3a. Generación

(Enterobacter y Pseudomonas)

• Cefepima (IV)

Inhibidores de betalactamasas

• Acido clavulánico (Clavulanato)

• Sulbactam

• Tazobactam

• Tienen actividad antibacteriana débil, pero inhiben potentemente a las

betalactamasas.

• Restauran la actividad de amoxicilina, ampicilina, piperacilina,

mezlocilina y cefoperazona.

NombreVida

media

Dosis al

díaEspectro Indicaciones

Interacción

con alimentos

Cefalexina1a.

0.9-1.2hr

Eliminación

renal

250-500mg

cada 8hr

(No más de

6g al día)

Graves 1.5g

cada 6hr

Gonorrea

3g DU

Estafilococos

Neumococos

Estreptococos beta

E.coli

H.influenzae

Salmonella sp.

Shigella sp.

K.pneumoniae

P.mirabilis

Bronquitis

Otitis media

Mastoiditis,

Sinusitis

Faringitis

Amigdalitis

IVU

Cistitis

Gonorrea

No hay relación

Cefuroxima2a.

1.7hr

Excreción

renal en 96%

IVU 125mg

Cada 12hr

IVRA

250-500mg

cada 12hr

H.Influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhea

Neisseria

meningitidis

E.Coli

K.Pneumonia

Proteus sp.

S.aureus

S.epidermidis

S.pyogenes

Anaerobios (Clostridium,

Bacteroides).

Otitis

Rinitis

Faringitis,

Amigdalitis

Bronquitis

Neumonia

Pielonefritis

Cistitis

Uretritis

Gonorrea

Impétigo

Pioderma

Furunculosis

Mayor absorción

después de los

alimentos

Sabor amargo

NombreVida

media

Dosis al

díaEspectro Indicaciones

Interacción

con alimentos

Cefaclor2a.

1 hr

Eliminación

Renal

250mg c/8hr

Infecc.

Graves

500mg c/8hr

Máx. 4g/d

Gonorrea 3g

DU

S.pneumoniae

H.influenzae

S.pyogenes

M.catarrhalis

E.coli

K.pneumoniae

P.mirabilis

N.gonorrhea

Anaerobios

(Peptoestreptococos,

Propionibacterium acnes,

Bacteroides)

S.aureus

Otitis media

IVRA

IVU

Infecciones

Cutáneas

Uretritis

gonocóccica

Mejora su

absorción con la

ingesta

simultánea de

alimentos

logrando

absorción de 50 a

75%, misma que

se retrasa en

presencia de

alimentos.

Cefixima

3a.

2-4hr

Eliminación

Renal

200mg

c/12hr

400mg

c/24hr

Admon. Una

vez por día

S.pneumoniae

S.pyogenes

H.influenzae

M.catarrhalis

E.coli

Proteus mirabilis

Klebsiella pneumoniae

Citrobacter sp.

Serratia sp.

N.gonorrhea

Shigella

Salmonella

Faringoamigda-

litis

Bronquitis aguda

Otitis media

IVU

Gastroenteritis

por Shigella o

Salmonella

No se modifica

con alimentos ni

con antiácidos

(Preferible antes

de los alimentos)

NombreVida

media

Dosis al

díaEspectro Indicaciones

Interacción

con alimentos

Cefdinir3a.

1.7hr

Eliminación

renal

600mg vo

cada 12hr

Actividad contra

enterobacteriaceae de 2 a

4 veces menor que la

cefixima

S.pneumoniae

H.influenzae

S.pyogenes

M.catarrhalis

E.coli

K.pneumoniae

Proteus sp.

Faringoamigda-

litis

Bronquitis aguda

Otitis media

IVU

Absorción

disminuida con

los alimentos.

Amoxicilina

-clavulanato

Eliminación

renal

250 a 750

mg de amoxi

+ 125mg de

clavulanato

cada 8hr

O 750mg

cada 12hr

H.influenzae

M.catarrhalis

S.pneumoniae

S.pyogenes

S.epidermidis

S.aureus

Clostridium sp.

Peptococcus sp.

Peptostreptococcus

E.coli

Proteus sp.

Neisseria sp.

Otitis media

Sinusitis

Faringitis

Bronquitis

Neumonia

IVU

Klebsiella sp.

Bacteroides sp.

Salmonella

No hay relación

NombreVida

media

Dosis al

díaEspectro Indicaciones

Interacción

con alimentos

Azitromicina 2-4dias

Eliminación

renal 12%,

hepática.

Gonorrea

1g DU

500mg

diarios

Por 3 días

Una toma al

día

S.aureus

S.pyogenes

S.pneumoniae

H.influenzae

Moraxella catarrhalis

Acinetobacter

Yersinia

Legionella

Bordetella pertussis

Shigella

Vibrio cholerae

E.Coli

Salmonella

Enterobacter

Klebsiella

Bacteroides sp.

Clostridium

Chlamydophila

Neisseria gonorrhea

Teponema pallidum

Mycoplasma

Listeria monocytogenes

ETS

Otitis media

IVRA

Bronquitis

Neumonia

Infecciones de

piel

Ninguna

Traducción de proteínas Mecanismo de acción de los

aminoglicósidos

Inhibición de la síntesis de proteínas

• Inhibición por unión a la subunidad 30S

• Inhibición por unión a la subunidad 50S

Mecanismo de acción de los

macrólidos

Mecanismo de acción de los

aminoglicósidos

Aminoglucósidos

• Amikacina

• Estreptomicina

• Gentamicina

• Tobramicina

– Inhiben la síntesis de proteínas bacterianas.

– Se fijan a subunidad 30s ribosomal.

– Provocan error de lectura del RNAm.

– La bacteria no puede producir proteínas necesaria para funcionar.

– Altera la funcionalidad de la membrana.

– Efecto bactericida.

– Actividad contra bacterias aerobias gram negativas.

– Especialmenta enterobacterias: Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella.

– No penetran bien a LCR

Amikacina

• Es nefrotóxica.

• Infecciones por gram negativos en:

– Vías respiratorias bajas.

– Abdomen

– Piel y tejidos blandos

– Sepsis

– Vías urinarias.

• Sirven como sinergistas en casos de Pseudomonas.

Macrólidos y Lincocinamidas

• Eritromicina

• Clindamicina

• Lincomicina

• Azitromicina

• Claritromicina

Sitios de inhibición de la síntesis de proteínas

Cloramfenicol

Se una al RNAr 50S

Inhibe la formación del

puente peptídico

Eritromicina

Se una al RNAr 50S

Bloquea el movimiento a

lo largo del RNAm

Tetraciclina

Interfiere con la lectura

del codo el RNAm por el

anticodon del RNAt

Estreptomicina

Cambia la forma del RNAr

y causa que el RNAm sea

leido correctamente

Sitios de inhibición de la síntesis de proteínas

Eritromicina

• Se fijan a subunidad 50s ribosomal.

• Inhiben síntesis proteínica.

• La eritromicina puede ser bacteriostática o bactericida según la

especie bacteriana.

• Actividad contra gram positivos: esteptococos, clostidios,

corynebacterias, Listeria, algunas cepas de Staphylococcus aureus.

• Gram negativos: Neisseria, Bordetella, Brucella, Legionella,

Haemophilus.

• Otros: Mycoplasma, Chlamydia, treponemas.

Clindamicina

• Derivado de la lincomicina.

• Se usa desde 1970.

• Espectro contra gram positivos, gram negativos y anaerobios.

• Tratamiento:

– infecciones por bacterias resistentes a penicilina

– absceso pulmonares

– empiemas

– neumonías

– peritonitis

– osteomielitis

– abscesos periodontales.

Azitromicina

• Nueva generación de macrólidos.

• Menos efectos adversos que la eritomicina.

• Actúa en subunidad 50s ribosomal.

• Espectro: gram positivos y gram negativo, atípicos.

• Tratamiento:

– Infecciones de transmisión sexual

– Infecciones de piel

– Neumonías atípicas

– Neumonías comunitarias

– Otitis media y sinusitis

– Faringitis por Streptococcus pyogenes

Claritromicina

• Nuevo macrólido.

• Mismo espectro que los otros.

• Infecciones de vías respiratorias.

• Infecciones por Mycoplasma y Chlamydia.

• Erradicación de Helicobacter pylori.

Inhibición de la síntesis de AN

• Se basa en la inhibición de la acción de las enzimas encargadas de la

replicación del DNA

– Inhibición de la DNA girasa

– Inhibición de la RNA polimerasa

– Inhibición de la síntesis de tetrahidrofolato, un cofactor necesario para la

síntesis de nucleótidos

Estructura de las quinolonas

QUINOLONAS

• 1a. Generación

– Acido nalidíxico

• 2a. Generación

– Ciprofloxacina

– Norfloxacina

– Ofloxacina

• 3a. Generación

– Gatifloxacina

– Levofloxacina

• 4a. Generación

– Moxifloxacina

• Las quinolonas de 3a. y 4a.

generación como levofloxacina,

gatifloxacina y moxifloxacina:

– Mayor actividad contra

Streptococcus pneumoniae.

– Mejor actividad contra gram

positivos.

– Mejora actividad contra

Chlamydia, Mycoplasma,

micobacterias, etc.

QUINOLONAS

• Se usan en infecciones urinarias: nosocomiales y comunitarias.

• Prostatitis, uretritis.

• Infección abdominal.

• Diarrea.

• Pie diabético.

• Sinusitis y otitis media.

• Neumonia nosocomial.

• Osteomielitis.

• Bacterias gram negativas multiresistente.

Ciprofloxacina

• Inhibe la DNA girasa.

• Impide la replicación del DNA.

• Amplio espectro.

• Actividad contra bacilos gram negativos aerobios: Haemophilus

influenzae, enterobacterias, Pseudomonas, Escherichia coli, Serratia,

Proteus.

• Menos activas contra gram positivos y anaerobios.

Norfloxacina

• Existe en solución oftálmica y en tabletas.

• Agente bactericida.

• Amplio espectro.

• Bacterias gram negativas, incluyendo Pseudomonas y enterobacterias.

• Bacterias gram positivas: enterococos y estafilococos.

• Tratamiento de:

– Infecciones urinarias.

– Gastroenteritis.

– Faringitis.

– Fiebre tifoidea.

– Infecciones oculares: conjuntivitis, blefaritis, etc.

Moxifloxacina

• Tabletas y IV.

• Agente bactericida.

• Amplio espectro:

– Gram positivos, gram negativos, anaerobios, micobacterias, clamidias,

Legionella. (No incluye Pseudomonas).

– Bacterias resistentes.

• Neumonía comunitaria, bronquitis crónica agudizada, sinusitis,

infecciones de piel y tejidos blandos.

Trimetroprim-sulfametoxazol

• Mecanismo: bloqueo de la

síntesis del folato bacteriano.

• El sulfametoxazol, es análogo

del ácido paraaminobenzoico

(PABA), inhibe la síntesis de

ácido dehidrofólico.

• El trimetoprim bloquea la

reductasa bacteriana del

dehidrofolato e impide la

reducción de ácido dehidrofólico

hasta ácido tetrahidrofólico.

• Efecto bactericida.

Trimetroprim-sulfametoxazol

Trimetoprim-Sulfametoxazol

• Infecciones urinarias

• Otitis media

• Infecciones gastrointestinales por Shigella y Salmonelosis.

• Pneumocistosis.

• Nocardiosis.

• Brucelosis.

• Toxoplasmosis.

Alteración de la permeabilidad y/o transporte de la

membrana

• Se basa en la disrupción de la membrana celular

• Como consecuencia, se pierden macromoleculas e iones necesarios

para la bacteria

• Antibióticos de este tipo: Polimixina B y Colistin

Polimixina B y Colistin

• Son polipéptidos catiónicos y básicos que actúan solamente sobrebacterias Gram negativas.

• Contienen una cola liposoluble, que se une a los fosfolípidos de lamembrana, y una cabeza hidrofílica.

• Se comportan como detergentes catiónicos que desorganizan lasuperficie externa de la membrana celular modificando suspropiedades osmóticas por la alteración de los sistemas detransporte activo y la barrera de permeabilidad selectiva.

• Tienen una mala absorción cuando se administran oralmente y unaimportante nefro y neurotóxicidad cuando se administran por víaparenteral.

• Sólo se utilizan tópicamente como ungüentos o como solucionesoftálmicas u óticas.

• Pobre actividad contra muchas bacterias Gram-positivas

Mecanismo de acción de los antibióticos sobre las

bacterias

Mecanismo de acción antibacteriana Antibiótico

Inhibición de la síntesis de pared celular Penicilinas, cefalosporinas, bacitracina,

cicloserina, vancomicina

Alteración de la permeabilidad y/o

transporte de la membrana celular

Anfotericina B, nistatina, polimixinas

Inhibición de la síntesis proteíca Cloramfenicol, eritromicinas,

lincosaminas, tetraciclinas,

aminoglucósidos,.

Inhibición de la síntesis de ácidos

nucleícos.

Ácido nalixídico, novobiocina,

sulfonamidas, trimetroprim, rifampicina.

Resistencia bacteriana

1. Resistencia intrínseca (natural)

• Streptomyces tiene genes responsables de la resistencia al antibiótico

que producen

• En el caso de las bacterias Gram-negativas, la membrana externa es una

barrera contra los antibióticos, además de la falta de sistemas transporte

para el antibiótico o del sitio blanco

2. Resistencia adquirida

1. Mutación

• La velocidad de mutación bacteriana es de 10-8.

• Una mutante puede establecerse en una sola generación en 15 minutos de

generación

2. Adquisición de genes

• Adquisición de genes de resistencia de otros organismos

2. Resistencia adquirida

2. Adquisición de genes de resistencia

• Conjugación

• Transducción

• Transformación

Resistencia bacteriana

ConjugaciónTransducciónTransformación

1. Inactivación enzimática

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Aminoglucosidos

• Cloramfenicol

• Eritromicina

2. Modificación de la permeabilidad de la membrana celular

• Cefalosporinas

• Quinolonas

3. Disminución de la concentración intracelular (bombas de eflujo)

• Tetraciclinas

4. Modificación de las proteínas blanco

• Aminoglicosidos

• Penicilinas

• Cefalosporinas

Mecanismos de resistencia bacteriana

1. Inactivación enzimática

Acción de las beta-lactamasas

2. Modificación de la permeabilidad de la membrana

celular

Alteración de los canales de la

membrana externa

Alteración de las proteínas

transportadoras de la membrana interna

3. Modificación de la concentración intracelular

(Bombas de eflujo)

Bombas de eflujo

4. Modificación del sitio blanco

Modificación de sitio blanco