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Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Antidepressiva: Innovationen und
Scheininnovationen
Klaus Lieb
Universitätsmedizin Mainz
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb
Verordnungen von Psychopharmaka
2010, 2011 und 2013 in Deutschland
2 Arzneiverordnungs-Report 2014
Springer-Verlag Heidelberg, Seite 925ff
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb
Verordnungen von Psychopharmaka
2004 - 2013
3 Arzneiverordnungs-Report 2014,
Springer-Verlag Heidelberg, Seite 923
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb
Verordnungen von Antidepressiva
2004 - 2013
4 Arzneiverordnungs-Report 2014,
Springer-Verlag Heidelberg, Seite 929
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb
Umsatzstärkste Arzneimittel 2013 in
Deutschland
5 Arzneiverordnungs-Report 2014,
Springer-Verlag Heidelberg, Seite 9
Rang Präparat Wirkstoff Nettokosten
2013 Mio. €
Änder-
ung %
Änderung
In Mio. €
1 Humira Adalimumab 669,5 15,3 88,7
2 Enbrel Etanercept 419,9 5,1 20,3
3 Lyrica Pregabalin 309,6 10,2 28,7
4 Xarelto Rivaroxaban 279,3 226,3 193,7
5 Symbicort Formoterol und
Budesonid
275,9 –0,1 –0,2
6 Spiriva Tiotropium bromid 274,8 –2,9 –8,1
7 Avonex Interferon beta-1a 271,6 2,6 6,8
8 Copaxone Glatirameracetat 267,9 2,2 5,8
9 Rebif Interferon beta-1a 267,0 3,0 7,7
10 Clexane Enoxaparin 255,1 –6,5 –17,6
11 Glivec Imatinib 243,0 –2,8 –7,0
CC
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb
Umsatzstärkste Arzneimittel 2013 in
Deutschland
6 Arzneiverordnungs-Report 2014,
Springer-Verlag Heidelberg, Seite 9
Rang Präparat Wirkstoff Nettokosten
2013 Mio. €
Änder-
ung %
Änderung
In Mio. €
1 Humira Adalimumab 669,5 15,3 88,7
2 Enbrel Etanercept 419,9 5,1 20,3
3 Lyrica Pregabalin 309,6 10,2 28,7
4 Xarelto Rivaroxaban 279,3 226,3 193,7
5 Symbicort Formoterol und
Budesonid
275,9 –0,1 –0,2
6 Spiriva Tiotropium bromid 274,8 –2,9 –8,1
7 Avonex Interferon beta-1a 271,6 2,6 6,8
8 Copaxone Glatirameracetat 267,9 2,2 5,8
9 Rebif Interferon beta-1a 267,0 3,0 7,7
10 Clexane Enoxaparin 255,1 –6,5 –17,6
11 Glivec Imatinib 243,0 –2,8 –7,0
CC
Das umsatzstärkste Antidepressivum 2013:
Duloxetin (Cymbalta®): 162,5 Mio. € (Rang 19)
Das umsatzstärkste Antipsychotikum 2013:
Aripiprazol (Abilify®): 137,0 Mio. € (Rang 26)
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Neue Medikamente vs. Schein-Innovationen
aus:
Lieb, Klemperer &
Ludwig (2011)
ca. 40% der
Arzneimittel der
letzten 15 Jahren
gehören in die
Kategorie unnötig,
aber teuer
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb
Einsparpotential bei Analogpräparaten
von 1998 - 2013
8 Arzneiverordnungs-Report 2014,
Springer-Verlag Heidelberg, Seite 31
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Wie werden Therapie-Entscheidungen getroffen?
Eminence based?
Marketing based?
Evidence based?
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Erklärung von Interessenkonflikten K. Lieb
Seit 2007 keinerlei persönliche Annahme von Geldern oder
anderen Zuwendungen der Industrie
Wissenschaftliche Kooperation mit der Industrie in der
Durchführung klinischer Studien im Studienzentrum unserer
Klinik. 2010 – 2013: Kendle Inc., Essex, Norgine, Lilly, Pfizer
und Hoffmann La Roche (DRM-Konten der Klinik)
Verhaltenstherapeut, Schematherapie
Leiter des Fachausschusses „Transparenz und
Unabhängigkeit“ der Arzneimittelkommission der dt. Ärzteschaft
(AkdÄ); Gründungsmitglied von MEZIS e.V.
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
11
Pharmavertreter haben keinen Zugang auf Station; berichten Neues in der Ärztekonferenz
Keine Annahme von Geschenken, Mustern oder Einladungen
Pharmaunabhängige Fortbildung mit angemessenen Honoraren
Kein Einsatz von Scheininnovationen, keine Anwendungsbeobachtungen
Kooperation in der Forschung: Klinische Studien im Studienzentrum
Umgang mit der Pharmaindustrie an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der
Universitätsmedizin Mainz
www.unimedizin-mainz.de/psychiatrie
Lieb, 2009
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Moderne Antidepressiva-Therapie
Wie neu sind unsere „neuen“ Antidepressiva?
Sequentielle Behandlungsstrategien bei Depression
Wie lange behandeln bis zum Umstellen?
Leitlinien-gerechte Behandlung leichter Depressionen
Vergleich mit Psychotherapie
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Innovationskrise in der Antidepressiva-Entwicklung
Aus: Lieb, Frauenknecht: Intensivkurs Psychiatrie und Psychotherapie,
Elsevier/Urban&Fischer, 2012
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Folgen aus der Innovationskrise
Die Pharmaindustrie bringt Schein-Innovationen
(„Schrittinnovationen“) auf den Markt
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Schein-Innovationen bei Antidepressiva – Neu
heißt nicht immer besser!
Agomelatin als wiederholter 5-HT2-Rezeptor-
Antagonist
Escitalopram als linksdrehende Variante des
Razemats Citalopram
Desmethylvenlafaxin als Abbauprodukt von
Venlafaxin
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Folgen aus der Innovationskrise
Die Pharmaindustrie bringt Schein-Innovationen
(„Schrittinnovationen“) auf den Markt
Medikamente mit keinem oder wenig Zusatznutzen
werden besonders intensiv beworben
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Investitionen in Marketing
Investitionen (in Milliarden Dollar) der US-
Arzneimittelfirmen im Jahr 2004
Gagnon & Lexchin, The Cost of Pushing Pills, PloS Med 2008
31,5 57,5
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Geschätzte Marketingausgaben 2011 in den USA
29,27
0,15
15,74
3,721 2,19 0,16
6,29
0,00305101520253035
All Clas
ses
Clinica
l Tria
ls
Detailin
gDTC
ing
Meetin
gs
Print A
dverti
sing
Sam
ples
Web A
dverti
sing
Mill
iard
en U
S$
Cegedim Strategic Data, Pharma Company Promotional Spending, 2012
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
19
Wie oft wurden Sie im
Jahr 2007
durchschnittlich von
Vertretern der
pharmazeutischen
Industrie besucht?
Datenbasis:
n = 208 (300)
täglich
2 - 3/Woche
1/Woche
2/Monat
seltener
keineAngaben
19%
14%
46%
8%
12%
77% der Ärzte werden mindestens 1x/Woche von
Vertretern besucht, 19% jeden Tag
Lieb und Brandtönies – Deutsches Ärzteblatt 2010
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Interessenkonflikte bei Studierenden Befragung von 1.151 Medizin-Studierenden an 8 deutschen
Universitäten im Jahr 2012
Teilgenommen:
13% - mindestens 1 x an einem gesponserten Mittagessen
24% - mindestens 1 x an einer gesponserten
Vorlesung/Fortbildung
Angeboten bekommen:
68% - mindestens 1x ein nicht informatives Geschenk
51% - mindestens 1x ein informatives Geschenk
45% - mindestens 1x ein Snack
44% - mindestens 1x ein Sonderdruck
11% - mindestens 1x ein Medikamentenmuster
Lieb und Koch (Deutsches Ärzteblatt Int., 2013)
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Folgen aus der Innovationskrise
Die Pharmaindustrie bringt Schein-Innovationen
(„Schrittinnovationen“) auf den Markt
Medikamente mit keinem oder wenig Zusatznutzen
werden besonders intensiv beworben
Studienergebnisse werden durch die
pharmazeutische Industrie zu deren Nutzen
beeinflusst
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
22
Studie zum Einfluss der Pharmaindustrie auf die
wissenschaftlichen Ergebnisse und die Publikation von
Arzneimittelstudien
Beauftragt durch die Bundesärztekammer
Kooperation aus AkDÄ und Universitätsmedizin Mainz
Schott et al. (2010a,b)
Kritischste Einflussfaktoren:
Publication-Bias
Zurückhalten von Informationen über neg. Nebenwirkungen
(z.B. Vioxx®)
Weitere Einflussfaktoren:
Einflussnahme auf das Studienprotokoll
Ghostwriter
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Selektive Publikation positiver Studien
führt zu Überschätzung der Effekte
Änderung der Effektstärken der Medikamente bei Einschluss
auch der unpublizierten Studien um 32% (11-69%)
Studienergebnis
0
5
10
15
20
25
30
35
40
positiv fraglich negativ
publiziert
unpubliziert
Turner et al., NEJM 2008
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Effektstärken:
0.2: klein
0.5: mittel = klin. relevant*
0.8: groß
* NICE, 2010
Entscheidend: Metaanalytische Evidenz
aus publizierten und nicht publizierten
Studien
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
* *
Cipriani et al., Lancet 2009
Metaanalyse empfiehlt (Es)citalopram und
Sertralin als Mittel der 1. Wahl
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Bei Berücksichtigung aller publizierten und nicht-publizierten
Studien ist Reboxetin nicht wirksamer als Placebo
(Eyding et al., 2009)
Remission* Response* Rezidiv-
Prophylaxe*
Venlafaxin
(n = 62) ++ ++ ++
Duloxetin
(n = 16) ++ ++ +
Mirtazapin
(n = 27) -- + +
Bupropion
(n = 7) + +
+ (Winterdepression)
Reboxetin
(n = 17) - - -
* versus Placebo (IQWiG-Berichte 2009)
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Aber: Außer Venlafaxin nicht besser als SSRIs und
schlechter verträglich (IQWiG; Schueler et al., 2011)
Remission Response Nebenwirkungen/
Abbruchraten
Venlafaxin --
(auch gegen TZAs)
+ (nicht gegen TZAs)
Mehr UEs und Abbrüche als
bei SSRIs, aber weniger
UEs als bei TZAs;
Abbruchraten wie bei TZAs
Duloxetin -- -- Mehr UEs und mehr
Therapieabbrüche
Mirtazapin -- -- Sehr heterogen
Bupropion ?
(dem Venlafaxin
unterlegen)
?
(dem Venlafaxin
unterlegen)
Vergleichbar mit Venlafaxin
Reboxetin - - Heterogen, eher
schlechter verträglich
Agomelatin (Valdoxan®)
MT1- und MT2-Rezeptor-Agonist
5-HT2c-Rezeptor antagonistischen Eigenschaften
IC50 1,3x10-10 M MT1
IC50 4,7x10-10 M MT2
5-HT2c Melatonin Rezeptoren
IC50 2,7x10-7 M 5-HT2c
Antagonist Agonist
Gorwood (2010) Journal of Psychopharmacology 24(8) Supplement 2. 15–19
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Metaanalyse zur Wirksamkeit von Agomelatin I
Effektstärke von 0,24 gegen Placebo signifikant, aber
nicht klinisch relevant Taylor et al., BMJ 2014
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Metaanalyse zur Wirksamkeit von Agomelatin II
Vergleichbar wirksam zu anderen Antidepressiva (Paroxetin, Fluoxetin, Escitalopram, Venlafaxin, Sertralin)
Taylor et al., BMJ 2014
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
5HT2-R-Blockade wahrscheinlicher Wirk-
Mechanismus von Agomelatin
Bindungsprofile - Ki [nM]
Medikament NA-T 5-HTT 2-AR 5-HT2-R
Amitriptylin (TCA) 14 84 1000 18
Citalopram (SSRI) >1000 1 >1000 >1000
Reboxetin (SNRI) 8 1000 >1000 >1000
Venlafaxin (SSNRI) 210 39 >1000 >1000
Mirtazapin (atyp. AD) >1000 >1000 1 5
Der melatonerge Agonismus hat größtwahrscheinlich nichts mit dem
antidepressiven Effekt zu tun, u.a. weil Melatonin nicht antidepressiv wirkt!
Aber: Nicht ausgeschlossen, dass Kombination beider
Wirkmechanismen entscheidend ist.
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb Unabhängige Fortbildung Prof. Lieb
Seit 1988 in Frankreich und seit 1999 in Österreich als
Stablon® auf dem Markt, seit 11/2012 auch in Deutschland
Wirkmechanismus unklar: Serotoninaufnahme-Enhancer und
NMDA-Modulator, Erhöhung Dopamin-Konzentration?
Vorteile: Kaum NW, keine EKG-Veränderungen, hpts. renal
eliminiert (ggf. Dosisanpassung)
Nachteil: Schwache Wirksamkeit; 3 x 12,5 mg wegen kurzer
HWZ
Es gibt Hinweise für Missbrauch und Abhängigkeitsentw. (in
Frankreich seit 2012 Btm-Rezept-pflichtig)
Fazit: Teure (1,30€/Tag) gut verträgliche „Placebo-
Medikation“ mit Abhängigkeitsrisiko
Tianeptin (Tianeurax®)
32
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Fazit 1: Therapiesequenz
• 1. Stufe: SSRIs - (Es)Citalopram, Sertralin
• 2. Stufe: (Hochdosiert) Venlafaxin
(möglichst 225mg, stationär bis 375 mg)
(aber nicht Duloxetin!)
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Definition von Therapieresistenz
Von einer Therapieresistenz spricht man, wenn ein Patient
mit Depression auf zwei adäquate Behandlungsversuche mit
verschiedenen Antidepressiva nicht ausreichend
angesprochen hat.
Als einen adäquaten Therapieversuch kann man die Gabe
eines Antidepressivums in voller Dosis und unter Erreichen
adäquater Plasmaspiegel über mindestens 3 Wochen
bezeichnen.
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Amitriptylin wirksamer als SSRIs
Alle Studien
Maprotilin
Desipramin
Imipramin
Amitriptylin
Clomipramin
N (Patienten)
101 (10,496)
7 (432)
6 (369)
25 (2,844)
30 (3,053)
17 (2,264)
0 0.2 -0.2 -0.4
o
o
o
o
o
o
zugunsten TCAs zugunsten SSRIs
Relative Effektstärke
o = Alle
Anderson, 2000
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Selektives, duales und dreifaches Wirkprinzip
Bindungsprofile - Ki [nM]
Medikament NA-T 5-HTT 2-AR 5-HT2-R
Amitriptylin (TCA) 14 84 1000 18
Citalopram (SSRI) >1000 1 >1000 >1000
Reboxetin (SNRI) 8 1000 >1000 >1000
Venlafaxin (SSNRI) 210 39 >1000 >1000
Mirtazapin (atyp. AD) >1000 >1000 1 5
Venlafaxin (Trevilor®): Nur bei hohen Dosen dual wirksam, in fast allen Studien aber
mit 150 mg niedrig dosiert!!
Duloxetin (Cymbalta®): Soll bereits bei Startdosen (60 mg) dual wirksam sein
Agomelatin: Melatonin-Agonist und 5-HT2c-Antagonist
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Crossley, N.A., Bauer, M. 2007, J Clin Psychiatry 68/6: 935-940.
Metaanalyse doppelblinder, plazebokontrollierter Studien
zur Wirksamkeit einer Lithiumaugmentation
(N = 10 Studien)
OR für Lithium: 3,11
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Nelson, J.C. und Papakostas, G.I. 2009, Am J Psychiatr 166: 980-991
Metaanalyse doppelblinder, plazebokontrollierter Studien zur
Augmentierung mit Antipsychotika
OR für Quetiapin: 1,89
Zulassung Quetiapin
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Metaanalyse zur Suizidprävention von Lithium
Unter Lithium reduziertes Suizidrisiko bei Depression
(OR 0.13) Cipriani et al., BMJ 2013
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Fazit 2: Therapiesequenz
• 1. Stufe: SSRIs - (Es)Citalopram, Sertralin
• 2. Stufe: (Hochdosiert) Venlafaxin
(möglichst 225mg, stationär bis 375 mg)
(aber nicht Duloxetin!)
• 3. Stufe: Ggf. trizyklisches
Antidepressivum Amitriptylin
• 3. Stufe: Lithium (oder ggf. Quetiapin)
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Moderne Antidepressiva-Therapie
Wie neu sind unsere „neuen“ Antidepressiva?
Sequentielle Behandlungsstrategien bei Depression
Wie lange behandeln bis zum Umstellen?
Leitlinien-gerechte Behandlung leichter Depressionen
Vergleich mit Psychotherapie
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Aktuelle Leitlinienempfehlungen
• WFSBP: 2-4 Wochen
• S3/NVL: 3-4 Wochen
• NICE & CANMAT: 4-6 Wochen
• APA: 4-8 Wochen
Wie lange soll die Therapie mit einem Antidepressivum
fortgesetzt werden, bis Therapieversagen festgestellt wird?
42
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Neue Therapiestrategie: Verkürzung der
Therapie-Intervalle
Stassen et al. J Clin Psychiatry 2007
Early improvement prädiziert Therapie-Erfolg
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
The Early Medication Change Trial
44
ESC ITT N-I
VEN + LI
VEN
N-I
IMP VEN
VEN
ESC
N-R
RES ESC TAU
EMC
Day 1 14, 15 28, 29 56
Primary EP:
Remission on d56
(HAMD-17 ≤ 7)
(Tadić, Lieb et al., 2010; BMBF Klinische Studien)
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Moderne Antidepressiva-Therapie
Wie neu sind unsere „neuen“ Antidepressiva?
Sequentielle Behandlungsstrategien bei Depression
Wie lange behandeln bis zum Umstellen?
Leitlinien-gerechte Behandlung leichter Depressionen
Vergleich mit Psychotherapie
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Placebo-Reponse und Wirksamkeit hängen
von der Schwere der Erkrankung ab
Kirsch et al., 2008
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
NVL-S3-Leitlinie (2009): Behandlung leichte Depression
Aktiv-abwartende Begleitung („watchful waiting“)
- wenn anzunehmen ist, dass die Symptomatik auch ohne aktive
Behandlung abklingt und
- wenn Patient keine primäre depressionsspezifische Behandlung wünscht
- Es soll eine Psychotherapie angeboten werden
- Antidepressiva sollten nicht generell zur Erstbehandlung eingesetzt
werden, sondern allenfalls unter besonders kritischer Abwägung des
Nutzen-Risiko-Verhältnisses, z.B. in folgenden Situationen:
• Wunsch des Patienten
• Gutes Ansprechen auf Antidepressiva in der Vergangenheit
• Fortbestehen von Symptomen nach anderer Intervention
• Mittelgradige oder schwere Depression in der Vorgeschichte
Falls innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt,
wird die Einleitung einer spezifischen Therapie empfohlen
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
NICE-Leitlinie (2010): Behandlung leichte Depression
Empfehlungen entsprechen grundsätzlich der DGPPN-Leitlinie
(DGPPN-Empfehlungen zur Behandlung der leichten depressiven Episode
orientieren sich an der NICE-Leitlinie aus dem Jahr 2004)
- Individual guided self-help based on CBT principles
- Computerized CBT
Es werden zunächst „low-intensity psychosocial interventions“
empfohlen
- A structured group physical activity programme
- Group-based CBT
(falls low-intensity Interventionen vom Patienten abgelehnt werden)
Antidepressiva sollen nicht routinemäßig zur Behandlung der
leichten Depression eingesetzt werden
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Moderne Antidepressiva-Therapie
Wie neu sind unsere „neuen“ Antidepressiva?
Sequentielle Behandlungsstrategien bei Depression
Wie lange behandeln bis zum Umstellen?
Leitlinien-gerechte Behandlung leichter Depressionen
Vergleich mit Psychotherapie
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Vergleichende Wirksamkeit von Psycho- und
Pharmakotherapie bei psychischen Störungen
Huhn et al., JAMA Psychiatry 2014
Ergebnis einer Meta-Metaanalyse von 61 Studien zu 21 Krankheitsbildern
Krankheitsbild Direktvergleich Kombinationstherapie
Schizophrenie Pharmakotherapie
überlegen
Kombination mit KVT
besser als
Pharmakotherapie allein
Depression gleich wirksam Kombination besser als
Pharmakotherapie und
Psychotherapie allein
Relapse-Prävention bei
Depression
Psychotherapie
überlegen
Dysthymia Pharmakotherapie
überlegen
Soziale Phobie Kombination besser als
Psychotherapie allein
Panikstörung Kombination besser als
Pharmakotherapie allein
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Metaanalyse zur Wirksamkeit von
Psychotherapie bei Depression
Effektstärke von 0,67 gegen Placebo signifikant und
klinisch relevant (n = 117 Psychotherapie-RCTs)
Cuijpers et al., Br J Psychiatry 2010
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Publication Bias bei Psychotherapie-Studien zur
Behandlung der Depression
Cuijpers et al., Br J Psychiatry 2010
Effektstärke von 0,67
gegen Placebo
Effektstärke bei
Berücksichtigung des
Publication Bias nur noch
0,42 ( = imputierte
Studien
Klinik für Psychiatrie und
Psychotherapie
Fazit 3: Therapiesequenz
• Alternative 1.- 3. Stufe: Psychotherapie
allein oder Kombination mit
Psychotherapie
• Weitere Optionen: MAO-Hemmer,
Schlafentzug, Lichttherapie, EKT
• Erkennen einer Pseudotherapie-
Resistenz: Plasmaspiegel
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