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Avaliação de novas estratégias para reforço vacinal contra a coqueluche no município de São Paulo. ANGELA CARVALHO FREITAS. Justificativa. A coqueluche é uma doença que pode levar à infecções secundárias, ao óbito ou à sequelas graves, principalmente crianças < de 1 ano; - PowerPoint PPT Presentation
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Avaliação de novas estratégias para reforço vacinal contra a coqueluche no
município de São Paulo
ANGELA CARVALHO FREITAS
Justificativa• A coqueluche é uma doença que pode levar à
infecções secundárias, ao óbito ou à sequelas graves, principalmente crianças < de 1 ano;
• Há perda da imunidade conferida pela doença ou pela vacina;
• Além de vacinas para crianças, já há vacina segura para indivíduos maiores de 7 anos (dTpa);
• Em vários países desenvolvidos já foi introduzido o reforço vacinal na adolescência;
• A vacina já é aprovada pela ANVISA e disponível em clínicas particulares brasileiras.
ObjetivosGeral • Avaliar novas estratégias de reforço vacinal contra a
coqueluche no município de São Paulo.
Específicos1. Desenvolver um modelo matemático efetivo para
simular as estratégias de controle da epidemia de coqueluche no município de São Paulo;
2. Estudar a estratégia da introdução de reforço vacinal contra a coqueluche com uma dose da vacina em adolescentes; e,
3. Estudar a estratégia da introdução de reforço vacinal contra a coqueluche com uma dose da vacina em adolescentes e uma dose em adultos.
Metodologia Considerando que:
• A coqueluche é uma doença que tem sua história natural bem conhecida;
• A doença está estável em nossa população; e,
• A população do município de São Paulo está estável nos últimos anos e assim deve continuar nos próximos anos;
Então:
• Foi possível formular um modelo matemático dinâmico determinístico; compartimental, do tipo SIR; e, estacionário, isto é, os parâmetros e a evolução do modelo são independentes do tempo.
Sp I R V
Ss
pv1(a)
pv2(a)
λ(a) γ (a)
λ(a)
α1 α2μ(a)
μd(a)
μ(a)
μ(a)
μ(a)
μ(a)
Representação esquemática da história natural da coqueluche
Métodos
Sistema de Equações Diferenciais Não-Linear e Não-Homogêneo
d/da (Sp) = -λ(a)*Sp - pv1(a)*Sp – µ(a)*Sp
d/da (I) = λ(a)*Sp + λ(a)*Ss – gama(a)*I – µ(a)*I – µd(a)*I
d/da (R) = gama(a)*I - alfa1*R – µ(a) *R
d/da (V) = pv1(a)*Sp + pv2(a)*Ss - alfa2*V – µ(a)*V
d/da (Ss) = - λ(a)*Ss + alfa1*R + alfa2*V - pv2(a)*Ss - µ(a)*Ss
Métodos
λi = β(ij) * Ij
VariáveisSuscetíveis primários (Sp): indivíduos sem contato prévio
com a bactéria Bordetella pertussis ou com a vacina contra coqueluche
Infectados (I): indivíduos infectados e transmissores da doença
Vacinados (V): indivíduos imunes à coqueluche após vacinação
Recuperados (R): indivíduos imunes à coqueluche após doença
Suscetíveis secundários (Ss): indivíduos que retornam ao estado de susceptibilidade à bactéria Bordetella pertussis após período de imunidade adquirida pela doença ou pela vacinação.
Métodos
Parâmetrosλ(a) = lamdba(a) = força de infecção, varia com a idade
(a) = Gama (a) = 1/média do período de transmissibilidade (até 10a =
17.5d, >10a = 8.5d)
Alfa 1 (α1) = 1/média do tempo de imunidade após doença = 1/ 12a
Alfa 2 (α2) = 1/ média tempo de imunidade após vacina = 1/8a
pv1(a) = vacinação efetiva dos suscetíveis primários
pv2(a) = vacinação efetiva dos suscetíveis secundários
(vacinação efetiva = cobertura vacinal x eficácia da vacina)
μ(a) = mortalidade (dados do DATASUS, por faixa etária, município de SP)
μd(a) = letalidade da doença = 2% para < 1ano idade
Métodos
Obs: todos os valores foram parametrizados para mês
Definição da Força de Infecção (λ)λ = coeficiente de incidência da doença, por faixa etária
(casos/pessoa-mês), ajustado para melhor representar a doença no município fonte dos dados;
• Confiabilidade dos dados da Vigilância epidemiológica: melhor para menores de 1 ano (doença mais grave) e durante surtos epidêmicos (aumenta a sensibilidade do sistema de vigilância);
• São Paulo: notifica pouquíssimos casos de coqueluche; sistema de vigilância sentinela com funcionamento não adequado; sem surtos notificados nos últimos anos;
• Ribeirão Preto: notificação de surto importante em 2004/2005; maior sensibilidade da vigilância, melhores dados;
Métodos
Definição da Força de Infecção (λ)• Ribeirão Preto: fonte dos dados para definição do coeficiente de
incidência por faixa etária;
• Padronização direta dos dados – Referencial: proporção de infectados em cada faixa etária em relação aos menores de 1 ano, para o ano de 2005:
Métodos
• Recalculados os prováveis nº de infectados nos últimos 6 anos e o número médio de infectados, por faixa etária;
• Calculado o coeficiente de incidência: casos/pessoa-mês = λ bruto; e,
• Ajustado o valor de λ para o modelo recuperar o mesmo número médio de infectados estimado = λ por faixa etária efetivamente utilizados.
Faixa etária nº de infectados em 2005
nº de infectados / infectados nos menores de 1 ano
Menor 1 ano 26 1
1 a 4 anos 2 0,08
5 a 9 anos 6 0,23
10 a 14 anos 6 0,23
15 a 19 anos 11 0,42
20 a 39 anos 8 0,31
> 40 6 0,23
Faixas etárias
São 7 faixas etárias, divididas de acordo com os dados da vigilância epidemiológica:
1: < 1 ano de idade2: de 1 a 4 anos 3: de 5 a 9 anos4: de 10 a 14 anos5: de 15 a 19 anos6: de 20 a 39 anos7: > de 40 anos (até 70 anos)
Métodos
Solução das equações• Solução numérica• Software: Berkeley Madonna (gera nº de indivíduos em
cada compartimento do modelo, por idade)
Métodos
050
100150200250
1 2 3 4 5 6 7
Faixas etárias
vacina atual+ vacina aos 12 anos
• Microsoft Excel : para considerar o contato entre as faixas etárias o cálculo do Beta foi feito através da Matriz de Contato (WAIFW)
Solução do problemaMétodos
Inserção de contato heterogêneo entre as diferentes faixas etárias
• Passo1: determinação do λ para cada faixa etária (dados sorológicos ou vigilância epidemiológica);
• Passo2: determinar uma estrutura para matriz de contato que melhor convier para a doença, para a população estudada e para o modelo;
• Passo3: resolver as equações diferenciais para definir os infectados por faixas etárias. Com esta distribuição calculamos os Betas, com a equação:
Métodos
λi = β(ij) * Ij
β = taxa de transmissão efetiva = chance de haver um encontro entre um indivíduo suscetível com um indivíduo infectado e o indivíduo suscetível se infectar.
Dependente das características da doença e da dinâmica de contatos entre os indivíduos na população.
Consideramos que não há mudança nas características da doença e da dinâmica dos contatos, portanto os β são fixos
Inserção de contato heterogêneoMétodos
λi = β(ij) * Ij
Passo 2 - Matriz de contato – modelo proposto
FETA 1 2 3 4 5 6 7
1 B1 (β11) B2 (β 12) B2 (β 13) B2 (...) B5 B6 B7
2 B2 (β 21) B2 (β 22) B2 (β 23) B2 (...) B2 B6 B7
3 B2 (...) B2 B3 B3 B5 B6 B7
4 B2 B2 B3 B4 B5 B6 B7
5 B5 B2 B5 B5 B5 B6 B7
6 B6 B2 B6 B6 B6 B6 B7
7 B7 B2 B7 B7 B7 B7 B7
Métodos
Passo 2 – Matriz de contato - definição dos valores dos β
Métodos
7
1
7
1
7771
2221
1711
I
I
Passo 2 - Matriz de contato final
Métodos
1 2 3 4 5 6 7
1 8,148E-07 1,10E-08 1,10E-08 1,10E-08 4,931E-08 6,2463E-09 2,9023E-09
2 1,10E-08 1,10E-08 1,10E-08 1,10E-08 1,096E-08 6,2463E-09 2,9023E-09
3 1,10E-08 1,10E-08 5,72491E-08 5,7249E-08 4,931E-08 6,2463E-09 2,9023E-09
4 1,10E-08 1,10E-08 5,72491E-08 8,1672E-08 4,931E-08 6,2463E-09 2,9023E-09
5 4,931E-08 1,10E-08 4,93059E-08 4,9306E-08 4,931E-08 6,2463E-09 2,9023E-09
6 6,246E-09 1,10E-08 6,24634E-09 6,2463E-09 6,246E-09 6,2463E-09 2,9023E-09
7 2,902E-09 1,10E-08 2,90228E-09 2,9023E-09 2,902E-09 2,9023E-09 2,9023E-09
1. Introduz-se a vacina para cálculo do novo λ, por faixa etária, considerando a repercussão dos contatos entre as faixas etárias (Excel);
2. Introduz-se as novas vacinações para resolução do sistema de equações diferenciais, através do pv1 e pv2;
3. Novo número de infectados (B. Madonna);4. Cálculo dos novos λ (Excel);3. Cálculo do novo nº de infectados (B. Madonna), novos
λ... Passos iterativos até a estabilização do novo nº de
infectados/lambdas após a introdução da nova vacinação
Métodos
Passo 3 – Simulação do modelo com repercussão do contato heterogêneo entre as faixas etárias
Problema no método ......Mesmo no uso da Matriz de Contato
apenas com a vacina atual....
Métodos
Dupla Vacinação?1. RP → ajustada → Madonna (SP) → nº Infectados (SP) → β (SP) sem vacina sem vacina
2. RP → ajustada → Madonna (SP) → nº Infectados (SP) com vacina atual com vacina atual
β(SP) Madonna c/ vac atual3. nº Infectados (SP) → “novo” → “novo” nº de infectados (SP) com vacina atual com vacina atual com vacina atual
4. Há 2 vacinações, “no lambda” e “no Maddona/Infectados”;
5. Correção do nº de infectados, ao multiplicá-lo por um fator (próximo de 2)
Métodos
1. Introduz-se a vacina para cálculo do novo λ, por faixa etária, considerando a repercussão dos contatos entre as faixas etárias (Excel);
2. Introduz-se as novas vacinações para resolução do sistema de equações diferenciais, através do pv1 e pv2;
3. Novo número de infectados (B. Madonna);4. Cálculo dos novos λ (Excel);3. Cálculo do novo nº de infectados (B. Madonna), novos
λ... Passos iterativos até a estabilização do novo nº de
infectados/lambdas após a introdução da nova vacinação
Métodos
Passo 3 – Simulação do modelo com repercussão do contato heterogêneo entre as faixas etárias
Número de reprodução basal (RO)
• R0 = para cada caso infectado, quantos novos casos são gerados (durante seu período infectante)
• Importante fator, que possibilita introduzir o conceito da “imunidade de rebanho”
Se o R0=1, a doença se mantémSe R0<1, a doença acaba
Se R0>1, a doença se expande
Métodos
Número de reprodução basal (R0)
aaiii
R i d),()(N)(
1,0
Métodos
Ro por faixa etária = Ro,i
Como os dados que tinhamos era discreto:
2722212,0
1712111,0
)7()7()2()2()1()1()2(
1
)7()7()2()2()1()1()1(
1
DNDNDNR
DNDNDNR
Principais Suposições do Modelo1. História natural da doença é bem conhecida e
a população é grande o suficiente = Modelo Determinístico
2. As características da doença e da dinâmica de contato da população são estáveis = Modelo Estacionário ( variação dos parâmetros com a faixa etária, modelo idependente do tempo) e Beta fixo
3. Introdução de novas vacinas não altera significativamente os Betas = Beta fixo Mesmo com Novas Vacinas
Métodos
4. Não há estágios intermediários de imunidade ou suscetibilidade
5. Como Ribeirão Preto e São Paulo são cidades com hábitos culturais bastante parecidos, podemos considerar as forças de infecção por faixa etária semelhante nas duas cidades (provavelmente a força de infecção da cidade de São Paulo está subestimada)
6. Há alguma simetria da transmissão da doença entre diversas faixas etárias = Matriz de Contato com apenas 7 elementos diferentes
Principais Suposições do ModeloMétodos
Resultados
1.Foi desenvolvido um modelo matemático determinístico dinâmico, capaz de reproduzir a epidemia de coqueluche e avaliar novos esquemas vacinais.
2.O modelo permitiu avaliar as diferenças entre as estratégias vacinais propostas para o município de São Paulo, com diferentes coberturas vacinais aos 12 anos e aos 12 e 20 anos.
Cobertura vacinal
10% aos 12a
35% aos 12a
70% aos 12a
35% aos 12a 70% aos 20a
<1a 0,0% 52,5% 66,1% 54,2%
1 a 4a 0,0% 55,6% 77,8% 66,7%
5 a 9a 11,1% 66,7% 77,8% 63,0%
10 a 14a 10,7% 67,9% 82,1% 71,4%
15 a 19a 10,0% 66,0% 80,0% 66,0%
20 a 39a 5,6% 61,1% 75,0% 69,4%
> 40a 4,0% 56,0% 76,0% 64,0%
Total 4,8% 59,0% 73,4% 61,8%
Tabela 1 - Redução percentual prevista para os casos de coqueluche, por faixa etária, de acordo com a cobertura vacinal adotada.
Resultados
Eficácia da vacina = 80%
Ro por faixas etárias (atuais)
Ro,i valor atual
Ro,1 1,75
Ro,2 0,50
Ro,3 1,31
Ro,4 0,71
Ro,5 0,61
Ro,6 0,20
Ro,7 0,13
Resultados
Cuidados para a análise:• O modelo consegue reproduzir o nº de
casos nos diferentes compartimentos do modelo de acordo com as idades (faixas etárias) e assim prever a repercussão de perturbadores desta dinâmica;
• Não é um modelo capaz de reproduzir a epidemia no tempo e portanto não é capaz de prever surtos ou epidemias da doença;
• Diferenças nos valores dos principais fatores que influenciaram do modelo podem modificar os resultados.
Discussão
Discussão
Considerando que:
1. O modelo construído é um bom modelo para representar a epidemia de coqueluche;
2. Que os parâmetros utilizados foram os melhores parâmetros disponíveis para representar a realidade;
3. Que a matriz de contato representa razoavelmente bem as possibilidades de transmissão da doença entre as faixas etárias.
Discussão
Podemos concluir que:
1. As faixas etárias responsáveis pela perpetuação da coqueluche na população são os menores de 1 ano e de 5 a 10 anos;
2. A vacinação nos adolescentes (12 anos) tem maior repercussão, em todas as faixas etárias, do que a vacinação nos adultos jovens (20 anos);
3. A vacinação aos 12 anos, com cobertura vacinal acima de 35%, reduz mais de 50% dos casos entre os menores de 1 ano;
4. Altas coberturas vacinais aos 20 anos são necessárias para haver repercussão mediana nas outras faixas etárias, não havendo, nesta análise, benefício da vacina nesta idade;
5. Não esquecer que a cobertura vacinal atual de vacinas de rotina entre adolescentes e adultos é baixa ( <35% de cobertura vacinal contra hepatite B em adolescentes, e <10% de cobertura vacinal da dT em adultos);
6. Para melhorar o percentual de redução entre os menores de 1 ano, seria interessante o estudo de vacinação de grupos específicos (mães e familiares de RN) e vacinação periódica (a cada 8 a 10 anos).
Discussão
• A vacinação aos 12 anos demonstrou ser uma boa estratégia para redução dos casos de coqueluche;
• Vacinar os adultos aos 20 anos não é uma estratégia interessante de acordo com este modelo;
• A realização de um novo modelo para estudar a estratégia de vacinar um grupo específico, que tenha contato maior com os recém-nascidos é recomendada;
Conclusão
Conclusão
• Melhorar os resultados gerados por este modelo é possível e depende da existência futura de melhores dados sobre a doença no município de São Paulo.
• Para uma primeira aproximação do problema, consideramos que o modelo escolhido funcionou bem.
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