Bleeding disorder - Srinakharinwirot University€¦ · –1. platelet > 30,000 and no bleeding:...

Bleeding disorder

Nisa Makruasi, MDDivision of Hematology, Department of Medicine,

HRH Princess Maha Chakri Sirindhon Medical Center,Srinakharinwirot University

Objective• บอกคําจํากดัความ สาเหตกุารเกิด การวินิจฉยัและวินิจฉยัแยกโรค

• สามารถสง่ตรวจและแปลผลทางห้องปฏิบตักิารได้อยา่งเหมาะสม

• ให้การดแูลรักษาผู้ ป่วยทีHมีภาวะเลอืดออกผิดปกตไิด้อยา่งถกูต้อง

เหมาะสม

Clinical

• Bleeding disorder ???– Spontaneous bleeding (except: epitaxis in children,

ecchymosis at pretibial area)– ≥2 sites >>>>>systemic bleeding– Severity

• Inherited or acquired???– Onset: Hx of surgery, tooth extraction– Family Hx.

• Primary or secondary hemostasis• Cause of bleeding: hematologic dz or systemic dz.

• Platelet: thrombocytopenia, platelet dysfuction

• Vessels• Coagulopathy

Systemic disease

• Liver disease• Kidney disease• Malabsorption, cholestasis• SLE• Alcoholism• Drugs

Primary VS Secondary hemostasis

Primary hemostasis• Site: mucocutaneous

bleeding• Lesion: petechiae,

purpura, small ecchymosis

• Onset: immediate bleeding

• Pressure: can stop bleeding

Secondary hemostasis• Site: muscles, joints,

deep tissue• Lesion: large

ecchymosis, hematoma• Onset: delayed bleeding• Pressure: cannot stop

bleeding

Platelet disorder

Coagulopathy

Normal Hemostasis

Normal hemostasis§ Blood vessel§ Platelet§ Coagulation factors§ Fibrinolytic system§ Natural anticoagulants

Bloodvessel§ Endothelium

Normal Hemostasis

Antithrombotic Effect

§ Thrombomodulin§ Platelet derived relaxing

factor (PDRF)§ Prostacyclin (PGI2)§ Tissue plasminogen

activator

Thrombogenesis

§ von Willebrand factor§ Tissue thromboplastin§ Endothelin

Blood vessel§ Endothelium§ Connective tissue or collagen

Normal Hemostasis

§ Collagen direct bind and activate platelet§ Release von Willebrand factor to bind platelet

Normal Hemostasis

Platelet§ Adhesion

§ via glycoprotein (GP)§ Shape change

§ from disc to ameboid form§ Release

§ ADP, thromboxane A2, vWF§ Aggregation

§ via glycoprotein (GP)

Normal Hemostasis

Platelet

Ligand ReceptorAdhesion vWF GP Ib/IX/V

collagen GP Ia/IIaAggregation fibrinogen GP IIb/IIIa

Normal Hemostasis

Platelet

Platelet plug formation and vasoconstriction

Primary hemostatic plug formation which is enough to stop bleeding from

small and shallow wound

Contactfactor:XII,prekallikrein,HMWkininogen

XII

XI

IX

VIII

Ca2+,PL

X

Tissue factor

VII

V, Ca2+, PL

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin monomer

XIII

Extrinsic

PT

Intrinsic

aPTT

TT

Prothrombinase

Tenase

Fibrin polymer

Stabilized fibrin

Common

Contactfactor:XII,prekallikrein,HMWkininogen

XII

XI

IX

VIII

Ca2+,PL

X

Tissue factor

VII

V, Ca2+, PL

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin monomer

XIII

Extrinsic

PT

Intrinsic

aPTT

TT

Prothrombinase

Tenase

Fibrin polymer

Stabilized fibrin

Common

Intrinsic pathway

Negative charge

HMWK prekallekrein

Kallekrein

Factor XIIa Factor XII

Factor XI Factor XIa

Factor IX Factor IXaPL, Calcium,Factor VIIIa Factor

VIII

Factor X Factor Xa

Extrinsic pathway

Factor VII

Factor VIIa

Factor X Factor Xa

TF

PL/Calcium

Common pathway

Tenase complex Factor VIIa

Factor X Factor XaPL,CalciumFactor Va Factor V

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen Fibrin monomer

Fibrin polymer

Fibrin polymerFactor XIIIaFactor XIII

Thrombin

Activated protein C

Thrombin

Antithrombin

Prothrombinase complex

Activated- Platelet

Tissue factor bearing cells

TF

Thrombin

Platelet Activation

IX

VIIIa

VIIa

X

XaVIIa

II

Va

Va

TF

VIIIa VaIXa

X

Xa II

Thrombin

Cell-based coagulation

FDPs and D-dimerFibrinogen

Fibrin monomer

Fibrin polymer

Crosslinked fibrin

Fibrin degradation products

thrombin

F XIIIa

Plasmin

E

D D

D D

DDDDDDDD

D D D D

D D

D DD D

D DD D D D

E

E

E

EE

E

E

E E E

E E

E

Question 1

• ผู้ ป่วยชายอาย ุ19 ปี มีเลอืดออก 4 ชม. หลงัถอนฟันคดุ ไมเ่คยมี

ประวตัเิลอืดออกงา่ยมาก่อน ไมเ่คยผา่ตดัหรือประสบอบุตัเิหตุ

• ตรวจร่างกาย เลอืดซมึจากแผล คางและคอบวม มี ecchymosis ขนาดใหญ่

• Lab: platelet 250,000, APTT 60 sec (25-35), PT 12.2 sec (11-14)

Prolonged aPTT

PT

Prolonged PT

aPTT

normal prolonged normal

Isolated Prolonged aPTT Isolated Prolonged PT

Prolonged both aPTT & PT

TT

Isolated prolonged aPTT

Bleeding Asymptomatic or thrombosis

Mixing testMixing test

uncorrectcorrect correct uncorrect

F.VIII def./vWDF.IX def.F.XI def.

F.VIII inh./vWDF.IX inh.F.XI inh.

F.XII def.Prekallekrein def.HMWK def.

F.XII inh.Prekallekrein inh.HMWK inh.Lupus anticoagulant

Isolated prolonged aPTT

Bleeding Asymptomatic or thrombosis

Mixing test

• Normal plasma : patient plasma = 1:1• Immediate mixing• 2 hrs incubation

• ****coagulation abnormalities: tissue fluid, glass tube, heparin lock, Hct สงู, ตั Rง

ทิ Rงไว้นานเกินไป

Hemophilia

• Specific treatment: replacement factor• Supportive treatment: rest, analgesic

drugs, cold pack

Factor VIII replacement• Cryoprecipitate: F VIII, F XIII, vWF,

fibrinogen, fibronectin• FFP• Factor VIII concentration• สตูรคํานวณ 1 U/Kg raise F VIII 2 %• Half life 12 hr (repeated dose q 8-12 hr)

• ***F IX def: 1 U/Kg raise F IX 1 % (use FFP, F IX concentration), half life 24 hr

Recommended plasma factor

level and duration of

administration

จงใหก้ารรักษาในผูป่้วยรายนี3

• BW 50 kg

Question 2

• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ25 ปี เมืHอ 2 เดือนหลงัคลอดมีจ้Tาเลอืดตามตวั ไม่

เคยมีเลอืดออกงา่ยมาก่อน ตอนคลอดไมมี่เลอืดออกผิดปกติ

• ตรวจร่างกายพบ ecchymosis และ hematoma• Lab: Platelet 200,000, APTT 88.3 sec

(25-35), PT 12.0 sec (11-14)• Mixing study: APTT 69.6, control 38.0,

Bleeding time 6 min• Factor VIII assay 1 %• F VIII inhibitor 377 Betheseda unit

Acquired hemophilia• Autoimmune disease• 50% idiopathic• 50% drugs (penicillin, sulfonamide, phenytoin)

autoimmune disease, cancer,postpartum (เกิดภายใน 4 เดือนหลงัคลอด มกัหายเองภายใน

30 เดือนหลงัคลอด)• Tx: no bleeding no treatment

Pred 1 MKD, Pred + cyclophosphamide 1 MKDHigh dose F VIII (inh < 5 BU)Recombinant F VIIa 90 mcg/kg q 2 hr or

APCC 50-100 u/kg q 12 hr (inh > 5 BU)

Question 3

• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ22 ปี เข้ารับการรักษาใน ICU เพราะมี sepsis หลงัรักษาจนดีขึ Rนมาแล้ว ผู้ ป่วยอาการดีขึ Rนทกุอยา่ง ไมมี่เลอืดออก

ได้รับการเจาะ coagulogram• Platelet 330,000• APTT 64.3 sec (25-35)• PT 15.7 sec (11-14)• TT > 120 sec (11-14)

Prolonged TTNo bleeding Bleeding

•Heparin contaminate•Fibrinogen > 10 g/L

•Hypofibrinogenemia eg. เป็นแต่กาํเนิด, DIC, hyperfibrinolysis•Dysfibrinogenemia•สารตา้นthrombin: heparin, paraprotein, FDP, thrombin antibody

Heparin contaminate

• TT ยาวมาก APTT ยาวปานกลาง PT ยาวเลก็น้อย

• Antithrombin• Intrinsic pathway > extrinsic pathway• Confirm test: เตมิ protamine ทํา TT จะกลบัมา

ปกต ิหรือทํา reptilase time (clot fibrinogen ด้วยพิษง)ู พบวา่ปกติ

Question 4

• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ75 ปี มีเลอืดออกตามตวัมา 3 วนั เมืHอ 2 สปัดาห์

ก่อนปวดขาขวา ไปพบแพทย์ได้ยามาทาน ไมไ่ด้นํายามาด้วย เคยผา่ตดั

สะโพก ไมมี่เลอืดออกผิดปกต ิ

• ตรวจร่างกาย ecchymosis, hematoma• APTT 266.3 sec (25-35)• PT 300 sec (11-14)• TT 11.5 sec (11-14)

• Mixing PT normal

Prolonged both aPTT and PT

TT

normal prolonged

•F.II, V, XDeficiencyHereditary: single factor def.Acquired: combine factor def.Severe liver dz (PT ยาวมากกว่า PTT)Vitamin K deficiencyAntivitamin K treatmentInhibitorSpecific factor inhibitor

Heparin contaminationHereditaryAfibrinogenemiaHypofibrinogenamiaDysfibrinogenemiaAcquiredConsumptive coagulopathy (DIC)Massive transfusion

Isolated prolonged PT

Mixing study

correctable uncorrectable

DeficiencyHereditary :•F.VII deficiencyAcquired:•Early liver impairment•VitK def (malabsorption,poor nutrition)•Antivit.K tx(warfarin)

InhibitorF.VII inhibitor

Question 5

• ผู้ ป่วยหญิง อาย ุ30 ปี มีจดุจ้Tาเลอืดตามตวัมา 2 สปัดาห์ ก่อนหน้านี R

แข็งแรงดี เคยถอนฟันตอนเดก็ไมมี่เลอืดออกผิดปกติ

• ตรวจร่างกาย: no pallor, no jaundice, petechial hemorrhage, no hepatosplenomegaly

• CBC: WBC 5,000 (PMN 80%, L20%), Hb 12 g/dl, Platelet 15,000

• Coagulogram: normal

Aquired thrombocytopenia(clump ?)

Underproduction Sequestration Destruction- BM:MDS,malignancy, Splenomegaly -Immune :primary, secondaryMegaloblastic Drug: quinine,quinidine,

sulfa,ATB,antiTBPTP(Ab to HPA 1 a:Rx IVIG) SLE, APSHCV, HIV, HIT

-Non immune- HIV 1. MAHA- Drug: chemo,ethanal, valproic a. 2. No MAHA:- RT -Liver disease

-Gestational thrombocytopenia-Infection-HIT

-MAHA1. Thrombotic microangiopathy: TTP,HUS2. DIC: Malignancy ,infection,APL,trauma3. Pregnancy: HEELP.dead fetus in utero,eclampsia,preclampsia4. Heart: malignant HT,aneurysm,valve replacement5. Autoimmune 6. Drug: cyclosporin,mitomycin,quinidine ,prograf7. Vessel malformation: hemangioma, kasabach merit8. Russell’s viper (acitivated F X, V)

ITP

• Diagnosis criteria– 1. Isolated thrombocytopenia (plt < 100,000)– 2. Diagnosis by exclusion: drug, splenomegaly,

infection (HIV, HCV), MAHA (TTP/HUS, vasculitis, glomerulonephritis, valve dysfunction, DIC), malignancy (NHL), autoimmune (SLE), BM dz(AA, leukemia), hereditary thrombocytopenia

• Treatment– 1. platelet > 30,000 and no bleeding: no treatment– 2. platelet < 30,000 or bleeding: start treatment– Drugs: Prednisolone 1 MKD, duration 6 months

Non response

• Steroid treatment failure or steroid dependent – Splenectomy response 70%– Pulse dexamethasone 40 mg/day q 4 wks * 6 times– Danazol 600 mg/day– Dapsone 75-100 mg/day– Colchicine 1.2 mg/day– Rituximab 375 mg/m2

– Combination chemotherapy– H. pyroli eradication– Thrombopoietic agents: Romiplostim, Eltrombopag

Emergency treatment• CNS bleeding, emergency surgery• Treatment

– Dexamethasone 40 mg/day IV or methylprednisolone 500-1000 mg/day IV

+– IVIG 400 mg/kg/day * 5 days or 1 g/kg/day *2

days platelet จะขึ Rนภายใน 3-5 days, ราคาแพง, ได้ผลชัHวคราวประมาณ

3 wks– Emergency splenectomy เกลด็เลอืดจะขึ Rนภายใน 24-48 ชม., ข้อเสยี

ถ้าผู้ ป่วยไมต่อบสนอง จะเลอืดออกมากจากการผา่ตดั

– Anti-D immunoglobulin: in patient Rh pos and no splenectomy, dose 50-75 mcg/kg

– Platelet transfusion ในกรณีทีHมีเลอืดออกรุนแรง และให้ร่วมกบัการรักษาอืHน

Question 6

• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ 45 ปี มาด้วยเลอืดออกตามไรฟัน มีเลอืดออกตามตวั

• ตรวจร่างกายพบ petechiae and ecchymosis • PBS: AML (M3)• Platelet 48,000 • APTT 37.3 sec (25-35)• PT 19.1 sec (11-14)• TT 17.0 sec (11-14)

Prolonged APTT, PT and thrombocytopenia

• DIC• Liver disease*• Massive transfusion**• Coagulopathy of trauma***

*Liver disease อาจพบร่วมกบั DIC ได้**blood transfusion > 10 unit in 24 hrs ร่วมกบั crystalloid ทาํให้มี dilutional coagulopathy***มกัมี acidosis + hypothermia ทาํใหก้ารแขง็ตวัของเลือดไม่ดี

Pathophysiology DIC

• 1. Thrombin generation- TF,- IL-1, TNF, endotoxin.

• 2. Controlling thrombin formation- antithrombin III (liver)- Vascular endothelium expresses,

thrombomodulin- thrombomodulin +thrombin → Activated Protein C →inactivates factors VIIIa and Va,

• 3. Fibrin deposition• 4. Consumption of clotting factors

and platelets• 5. Fibrinolysis-Alpha-2 antiplasmin is consumed-free plasmin circulates.

• Not balance :clot or bleeding

DIC

• เกิดจากการกระตุ้นระบบการแข็งตวัของเลอืดมากผิดปกต ิเกิด

thrombin กระตุ้น fibrinogen, factor V, factor VII และเกร็ดเลอืด ทําให้เกิดลิHมเลอืดอดุตนัหลอดเลอืด

ขนาดเลก็ และมีการกระตุ้นระบบ fibrinolysis ทําให้มีการ

ทําลายปัจจยัการแข็งตวัของเลอืดและเกร็ดเลอืด

(consumptive coagulopathy) เกิดภาวะเลอืดออก

งา่ย

DIC• Diagnosis• 1. Clinical

– ต้องมีสาเหตขุอง DIC เสมอ

– Bleeding and/or thrombosis• 2. Lab

– Prolonged coagulation ( prolonged PT, low fibrinogen)

– Thrombocytopenia– FDP or D-dimer rising

• ***fibrinogen: acute phase protein ซึHงจะสงูในภาวะ

sepsis ดงันั Rนถ้าพบ fibrinogen ปกตใินผู้ ป่วยตดิเชื Rอ อาจบง่วา่เริHมมี

DIC• ***chronic DIC อาจมี plt, clotting time ปกติ

Cause of DIC

• Infection: bacteria, virus, fungus, protozoa• Malignancy: APL, solid tumor, lymphoma-associated

hemophagocytic syndrome• Obstetric complication: abruptio placenta, fetal death

in utero, amniotic fluid embolism, pregnancy-induced hypertension, post-partum hemorrhage

• Tissue injuries: multiple trauma, brain injury, heat stroke, hemolytic transfusion reaction

• Vascular malformation: giant hemangioma, cardiac arrest, snake bite (Russel’s viper bite)

• others

Treatment

• Correct cause• No bleeding: keep plt > 10,000

keep plt >20,000 fever or coagulopathy • Bleeding or need surgery

– FFP 10-20 ml/kg– Cryoprecipitate 10 bag q 12-24 hrs– Platelet transfusion keep 50,000-100,000

• Thrombosis + no bleeding: Low dose heparin

Question 7

• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ55 ปี เป็น cirrhosis ไมมี่ภาวะแทรกซ้อนอืHน

ใดตอนนี R แตมี่เลอืดออกตามไรฟันไมห่ยดุ

• ตรวจร่างกายพบฟันผแุละเหงือกอกัเสบ

• Platelet 99,000• APTT 43.0 sec (25-37)• PT 20.9 sec (11-14)

• TT 14.3 sec (11-14), fibrinogen 1.43 (2-4 g/L), FDP 40 mg/ml (0-10)

Bleeding in liver disease

• Localized bleeding: GI bleeding• Thrombocytopenia: splenomegaly, ขาด

thrombopoietin, alcohol• Platelet dysfunction • FDP สงูจาก DIC or hyperfibrinolysis• Coagulation defects

– สร้างน้่อย (F VIII and fibrinogen มกัไมค่อ่ยต่Tามาก )– Hyperfibrinolysis (ลดการทําลาย t-PA)– DIC (ลดการทําลาย activated clotting factor, AT def,

prot C def)– Dysfibrinogenemia (from hepatoma)

Hyperfibrinolysis

• Low fibrinogen + high FDP• วดั euglobulin lysis time (fibrinolytic activity)• Normal ใช้เวลาละลายมากกวา่ 2-3 ชม.

• ถ้าละลายเร็วกวา่นี R >>>hyperfibrinolysis• Treatment

– Tranexamic acid 750 mg (15 mg/kg) q 8 hrs or– Tranexamic acid 4 cap + 5%DW กลั Rวปาก 4 ครั Rง/วนั

Question 8

• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ20 ปี มาพบแพทย์เนืHองจากมีโลหิตจางจากการขาด

เหลก็ เพราะมีประจําเดือนมาก ซกัประวตัย้ิอนไปพบวา่ผู้ ป่วยและบดิา

ของผู้ ป่วยมีเลอืดกําเดาออกเป็น ๆ หาย ๆ มาแตเ่ดก็ โดยไมพ่บรอยโรค

ในจมกู

• Platelet 240,000• APTT 36.5 sec (25-35)• PT 11.9 sec (11-14)• Primary hemostatic defect + prolonged PTT ?• Bleeding time 11 min (1-7 min)

Prolonged BT and PTT

• ควรนกึถงึ von Willebrand disease• Next investigation

– F VIII activity, F VIII Ag– vWF Ag– Ristocetin cofactor activity

• Treatment– DDAVP, Cryoprecipitate, F VIII

Question 9

• ผู้ ป่วยชายอาย ุ17 ปี มีจ้Tาเลอืดตามตวัมา 2 สปัดาห์ ไมไ่ด้รับการ

กระแทกมาก่อน ไมมี่โรคประจําตวัอืHน ๆ และไมไ่ด้ทานยาอะไร

• ตรวจร่างกายพบ non palpable purpura, mild petechiae

• Platelet 250,000• APTT 33.5 sec (25-35)• PT 12.0 sec (11-14)

DDX

• 1. Platelet dysfunction• 2.Vasculitis (palpable purpura)

• CBC: Hb 14 g/dl, WBC 9,900 (N49, L21, E 27, M 3)

• Bleeding time 13 min (1-7 min)• Dx: APDE (acquired platelet dysfunction

with eosinophilia)• Tx: antiparasitic drug

Acquired platelet dysfunction• History

– Aspirin, NSAIDS, antiplatelet agents– ATB: penicillin, cephalosporin– CVS drugs: propranolol, nitrates, furosemide, Ca blocker,

ACEI– Psychotic drugs: TCA, phenothiazine, SSRI– Chemo: BCNU, mithramycin– Others: clofibrate, contrase media, tea, coffee, garlic, หวัหอม

, ขมิ Rน, omegra-3 fatty acid, gingko biloba• History, PE, lab: autoimmune diseases• CBC, PBS: myeloproliferative dz, myelodysplastic syn,

APDE, myeloma• BUN, Cr: uremia• Globulin, serum protein electrophoresis

Question 10

• ผู้ชายอาย ุ19 ปี สบิล้อทบัมอเตอร์ไซด์ มี fracture pelvis ได้ packed red cell 20 units ตอ่มามีเลอืดไหลไม่

หยดุจากบริเวณทีHเจาะเลอืด

• Platelet 50,000• APTT 60.5 sec (25-35)• PT 25.0 sec (11-14)• Fibrinogen 1.02 g/L (2-4 g/L)

Prolonged APTT, PT and thrombocytopenia

• DIC• Liver disease*• Massive transfusion**• Coagulopathy of trauma***

*Liver disease อาจพบร่วมกบั DIC ได้**blood transfusion > 10 unit in 24 hrs ร่วมกบั crystalloid ทาํให้มี dilutional coagulopathy***มกัมี acidosis + hypothermia ทาํใหก้ารแขง็ตวัของเลือดไม่ดี

Massive transfusion

• Problems– Dilution– Consumption– Decreased production

• Use PT-INR, PTT, Fibrinogen level, platelet count to guide transfusion therapy