View
127
Download
1
Category
Preview:
DESCRIPTION
Buněčné imunodeficience a syndrom diGeorge. Anna Šedivá. Primární imunodeficience. obecná obrana. vrozená imunita. získaná imunita. T CD4. B. T CD8. plasm.b. nepohyblivost řasinek deficity baktericidních složek. deficity fagocytózy deficity komplementu. deficity protilátkové - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Buněčné imunodeficience a syndrom diGeorge
Anna Šedivá
Primární imunodeficience
BTCD4
plasm.b.
TCD8
vrozená imunita získaná imunitaobecná obrana
nepohyblivost řasinek
deficity baktericidních složek
deficity fagocytózy
deficity komplementu
deficity protilátkové
deficity buněčné a kombinované
Primární imunodeficience
vrozená imunita získaná imunitaobecná obrana
deficit MBLdeficit BPI
chronická granulomatóza -deficity gp91, p22, p47, p67 phox deficity C2, C4mutace C1inhibitoru
XLA – BTKCVID – ICOSHyper IgM – CD40L, AID,
UNGSCID – IL2RG, JAK3, RAG1,RAG2DiGeorge - del22q11
TCR
CD3 ZAP-70
cytokine receptor
JAK-3
WASP
p56lckCD4
CD154CD40LSLAM
NFAT
BCR
BLNK
BTK
CIITA
HLA I.
TAP1,2
HLA II.
SLAM
gp91
p 47,67,22
SCID fenotyp a genotyp
T-B+NK-SCID def. γ řetězce JAK -3 def.
T-B- SCID RAG 1,2 def. Artemis def. ADA def. Omennův syndrom
T-B+NK+
CD45 def. IL-7Rα def.
TCR
CD3
ZAP-70cytokine receptor
JAK-3
WASP
p56lckCD4
CD154CD40L
SLAM
NFAT
IL7R
RAG1,2
(maternofetální engraftment a chimérismus)
T-/B+ SCIDγc deficiency, JAK3 deficiency, interleukin 7 receptor chain α deficiency, CD45 deficiency, CD3δ/CD3ε deficiency. T-/B- SCIDRAG 1/2 deficiency, Omenn syndrome adenosine deaminase (ADA) and purine nucleoside phosphorylase (PNP) deficiencyDNA ligase type IV deficiency, Artemis deficiencyCD40 ligand deficiency, CD40 deficiency MHC class II deficiency CD3γ deficiency, CD8 deficiency, ZAP-70 deficiency TAP-1/2 deficiency Reticular dysgenesis
Buněčné a kombinované deficience
Těžký kombinovaný imunodeficit SCID
15-20% všech prim. imunodeficitů incidence asi 1 na 50 000 a 100 000 porodů
X vázaná forma
RA - úmrtí chlapců
AR vázané formy -příbuzenské sňatky
Infekce
SCID
Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem buněčného imunodeficitu
Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem imunodeficitu v T lymfocytu
TCR
CD3
ZAP-70cytokine receptor
JAK-3
WASP
CD4
CD154CD40L
SLAM
NFAT
1967 Dr.Angelo diGeorge publikoval první popisy dětí, které sdílely vrozené srdeční malformace, hypoparathyreózu, aplasii thymu a další fenotypické znaky.
Syndrom diGeorge je vzácné onemocnění s výskytem 1 na 4,000 narození.
Syndrom diGeorge
Microdelece 22q11
Delece je u většiny pacientů lokalizována na 22 chromozomu v oblasti 22q11.2.
del22q11 je typicky dlouhá přes 3 miliony bazí a zahrnuje přibližně 25 genů
Delece vzniká pouze na jednom z chromozomů 22, další chromozom je normální.
.
Klinické příznaky del22q11 syndromu
vrozené srdeční vadyhypokalcémieopakované respirační infekcekraniofaciální abnormality poruchy chování a psychické/psychiatrické
problémy
Immunodeficience u syndromu diGeorge
Immunodeficience závisí na stupni poruchy struktury a funkce thymu kompletní a parciální syndrom diGeorge
Hypo/aplasia nebo problém migrce?
Embryopatie
The pharyngeal endoderm 'outpouches' in the direction of the ectoderm, forming a series of pharyngeal pouches (arrowheads) that contain the endocrine tissues of the pharyngeal glands (thymus, thyroid and parathyroid). Between the ectoderm and endoderm lies a core of ectomesenchymal neural crest (red), which forms skeletal and connective tissue, and mesodermal cells (yellow), which form the pharyngeal musculature and the endothelial cells that surround the arch arteries.
del22q11
The common 3 Mb typically deleted region (85% of del22q11 patients)
the 1.5-Mb deletion (8% of patients)
a–f Individual patients with unusual deletions
Nature Reviews Genetics 2; 858-868 (2001)CHROMOSOMAL MICRODELETIONS: DISSECTING DEL22Q11 SYNDROME
Immunodeficiency associated with diGeorge syndrome
1. Immunodeficiency associated with del22q11.2Male or female patient with reduced number of CD3+Tcells (less than 1500/mm3) in the first 3 years of life and two of the three following characteristics:• Conotruncal cardiac defect (exceptionally other cardiac defects)• Laboratory and/or clinical signs of hypoparathyreosis• Deletion of chromosome 22q11.2
2. Immunodeficiency associated with DiGeorge syndrome del22q11.2 neg.No criteria available due to extremely large variation in phenotype.
3. Complete syndrome DiGeorge Athymia documented as fewer than 50 recent thymic emigrants
(CD3+CD45RA+CD62L+cells/cubic mm) and/or TRECs <100/100 000 T cells hypoparthyreosis heart defects supported by phenotypic features associated with DiGeorge syndrome
Draft for ESID criteria
T lymfocyty u syndromu diGeorge
CD3 diGeorge
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1 year 3 years 4-5 years
%
30 patientů
IgG
IgG diGeorge
0
5
10
15
20
25
1 year 3 years 4-5 years
g/l
30 pacientů. Normální odpověď na specifické antigeny. Dvě vážné postvakcinační reakce.
Buněčné imunodeficience
většinou závažné poruchy imunity
transplantace hematopoetických buněk/genová terapie
nové deficience v oblasti vrozené imunity
vyšetření i léčba ve specializovaných centrech
Imunodeficienceasociované se zvýšeným IgE
patogeneze – různá podle jednotlivých nosologických jednotek
Hyper IgE syndrom
Omennův syndrom
Wiskott Aldrich syndromCGD
SCIDHyper IgE syndromOmennův syndromWiskott Aldrich syndrom
laboratoř -vysoké IgE nalézané u primární ID
klinika -projevy „atopie“ u primární ID
Hyper IgE syndrom
sporadický a AD: multiorgánové postižení s abnormalitami měkkých tkání, kosterního systémuAR-HIES: virové infekce, neurologické komplikace, chybí postižení kostry a zubů, nemusí být plicní cysty Etiologie: regulační porucha na úrovni T lymfocytů, abnormality chemokinů,?
opakované stafylokokové abscesy, opakované ataky pneumonie s tvorbou cyst, vysoké hladiny IgE >2000 IU/ml
Terapie: prevence a léčení infekcí, antibiotická a antimykotická terapie, léčba ekzému, drenáž abscesů, antistafylokoková profylaxe, interferony, substituce imunoglobulinůIndividuální přístup
Hyper IgE syndrom Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama
Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature, Aug 2007
Holland SM, Deleo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, rodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schäffer AA, Puck JM, Grimbacher B.
STAT3 Mutations in the Hyper-IgE Syndrome. NEJM Sep 2007
Úloha IL-1F cytokinů v polarizaci Th lymfocytů
ZÍSKANÁ IMUNITA
Omennův syndrom
Infiltrace tkání a orgánů oligoklonálními T lymfocyty hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, erytém, alopecie, eosinofilie, zvýšené IgE
Terapie: HSCT s vysokým rizikem
PID s oligoklonální expanzí T lymfocytů na podkladě mutací v RAG (recombinase activating gene) nebo Artemis
porucha regulačních mechanismů
Wiskott Aldrich syndrom
Na X-vázaná imundeficience s trombocytopenií, ekzémem a různým stupněm postižení protilátkové a buněčné imunity
Mutace ve WAS proteinuWASP je hlavně exprimován v hematopoetických buňkách a reguluje reorganizaci cytoskeletu buňky v odpovědi na různé podněty včetně signalizace přes TCR. WASP je také lokalizován v imunologické synapsi mezi T lymfocyty a antigen prezentujícími buňkami, NK buňkami a cílovými buňkami.
Terapie:HSCT, genová terapie?
porucha regulačních mechanismů
Chronická granulomatóza Primární imunodeficience způsobená defekty v systému NADPH oxidázy.
fagocyt
NADPH oxidáza
X – vázaná forma
gp91-phox
Autozomálně recesivní forma
p47-phox, p67-phox, p22-phox
Zvýšené IgE - ?
Nethertonův syndrom Trichorrhexis Invaginata
Vzácné AR onemocnění, postižení kůže s dominancí ichtyózy, typické postižení vlasů – bamboo hair, atopie, potravinové alergie. Mutace 5q32 – SPINK5 (serine protease inhibitor, Kazal type-5)LEKTI – inhibitor serinových proteáz
Buněčné imunodeficience
rychlá diagnóza – klinika a základní vyšetření
základní zajištění
rychlé konsilium s imunodeficitním centrem
10 varovných znaků imunodeficitů
Děkujeme všem našim pacientům!
Recommended