Imunodeficience a

autoimunitní onemocnění

Martin Liška

Imunodeficity

• Humorální – nespecifické - komplemet, MBL, specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty)• Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky specifické – T-lymfocyty

• Primární – vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji v časném věku • Sekundární – projevy kdykoliv během života chronická onemocnění ozáření imunosuprese operace, trauma stres

Imunodeficity – kritická věková období projevů

• Novorozenecký věk - těžké primární buněčné imunodeficity• 6 měs. – 2 roky – těžké protilátkové imunodeficity vrozené

i přechodné• 3 - 5 let – přechodné a selektivní protilátkové imunodeficity,

sekundární imunodeficity• 15 – 20 let – hormonální instabilita, involuce thymu, změny

životního stylu, některé typické infekce

první projevy běžného variabilního imunodeficitu• Střední věk – období nadměrného pracovního zatížení, stresy

první projevy autoimunit (i obraz imunodeficitu)• Pozdní věk a stáří – spíše projevy vážných sekundárních

imunodeficitů, následky poruchy funkce

Imunodeficity – hlavní klinické rysy

• Protilátky - mikrobiální infekce (opouzdřené bakterie)

respirační - pneumonie, sinusitidy, otitidy

GIT – průjmy• Komplement – mikrobiální infekce (pyogenní), sepse

postižení různých systémů

otoky u HAE – deficience C1-INH• T lymfocyty - bakteriální, plísňové, virové

GIT – průjmy

respirační – pneumonie, sinusitidy• Fagocyty - abscesy, recidivující kožní hnisavé infekce

granulomatozní záněty

I. Poruchy fagocytů

1/ Kvantitativní – snížení počtu granulocytů (mutace elastázy neutrofilů)

Kongenitální chronická agranulocytóza

Cyklická agranulocytóza (neutropenie)

I. Poruchy fagocytů

2/ Kvalitativní poruchy- narušena schopnost fagocytů pohltit nebo usmrtit mikroorganismy

a/ Chronická granulomatózní choroba (CGD)• X-vázaná (60%), event.recesivní dědičnost• porucha enzymového systému NADPH oxidázy, event.jeho aktivace

→ neschopnost tvorby toxických kyslíkových produktů (např.H2O2) neschopnost zabíjet baktérie produkující katalázu (např.Staph.aureus nebo Pseudomonas aeruginosa)Kl.obraz: tvorba granulomů v orgánechDg: test vzplanutí Ter: ATB, event.transfúze neutrofilů, IFN-

II. Poruchy B-lymfocytůa/ Brutonova agamaglobulinémie (XLA, na X-vázaná )• blok zrání pre-B lymfocytu v B lymfocyt, deficit tyrozinkinázy• neměřitelné, nebo velmi nízké hladiny Ig, snížené počty B-lymfocytůKl.obraz: pneumonie, pyogenní otitidy, sinusitidy s komplikacemi, vyšší výskyt plicních fibrózTer: celoživotní substituce IVIG

b/ CVID - běžný variabilní imunodeficit• porucha funkce B-lymfocytů, chybí nejčastěji IgG a IgA, počty B-lymfocytů

normální • připomíná a/, ale projevy začínají ve 2. - 3. dekádě životaKl.obraz: recidivující respirační infekty, hlavně pneumonieTer: substituce IVIG

II. Poruchy B-lymfocytůc/ Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství• nástup tvorby protilátek opožděn → nižší hladiny zjm.IgG, upraví se

do cca 3 let věku• častější výskyt zjm.respiračních infekcíTer: podávání ATB, event.až Ig

d/ Selektivní deficit IgA• porucha funkce B-lymfocytů Kl.obraz: recidivující lehčí infekce respirační, průjmy, IMC, nebo bez příznaků

e/ Selektivní deficity podtříd IgG a specifických IgG protilátek• projevy od dětství, nejčastěji respirační infekce opouzdřenými

bakteriemi (H. influenzae, Pneumokoky)

III. Poruchy T-lymfocytů

a/ diGeorge syndrom

• porucha zrání prethymocytů v důsledku absence thymu (porucha 3.a 4. žaberní výchlipky, absence příštítných tělísek)

• srdeční vadyKl.obraz: projevy po narození – křeče z hypokalcémie a důsledky VCC• deficit imunity může být mírný, počty T-lymfocytů se obvykle normalizujíTer: symptomatická

b/ HyperIgE (Jobův) syndrom• AD a AR forma• porucha T-lymfocytů vedoucí k poruše chemotaxe• recidivující studené stafylokokové abscesy, chronický ekzém, otitidy• extrémně vysoké hladiny IgE

IV. Kombinované poruchy T- a B-lymfocytů

a/ SCID – těžký kombinovaný imunodeficit• X-vázané recesivní nebo AR onemocnění s kombinovanou poruchou humorální i

buněčné imunity• těžká porucha (pacienti často zemřou během prvních 2 let života), projevy záhy po

narození (těžké průjmy, pneumonie, meningitidy, BCGitis)• imunologické nálezy: klasicky lymfopenie a hypoplazie thymu, neměřitelné počty T-bb-,

nízké Ig• Formy: AR forma – často enzymatický defekt (ADA, PNP) vedoucí k akumulaci metabolitů toxických pro syntézu DNA ( ly) X-vázaná forma – porucha kmenové buňkyTer: ATB, IVIG zásadní význam má transplantace KD u deficitu ADA úspěšná genová terapie

b/ Wiskott-Aldrichův sy.• trombocytopenie, ekzém, recidivující infekce vyvolané opouzdřenými mikroby

V. Poruchy komplementu

a/ Hereditární angioedém (HAE)• Absence nebo funkční porucha C1 inhibitoru → aktivace

kininového systému → otoky• Anafylaktoidní reakce s otoky kůže, sliznic úst a hrtanu,

otoky střevní sliznice napodobující NPB • Spouštěcím faktorem nejčastěji poranění, chirugický

nebo stomatologický výkon • Otoky laryngu jsou život ohrožující bez akutní léčby• Ter: preventivně – androgenní hormony, EACA akutně – podání koncentrátu C1 INH nebo čerstvé plasmy - nově se podává blokátor receptoru pro bradykinin (ikatibant)

VI. Sekundární imunodeficity

• AIDS• Akutní a chronická virová onemocnění – infekční mononukleosa,

chřipka• Metabolické poruchy – diabetes, urémie• Autoimunitní onemocnění – protil. proti imunokompetentním

buňkám – neutrofily, lymfocyty• Chronické choroby GIT a jater• Maligní onemocnění• Popáleniny, pooperační stavy, traumata• Těžké výživové karence• Chronické infekce• Ionizující záření• Polékové imunodeficience, imunosuprese• Chronický stress• Chronická expozice chemickým škodlivinám

AIDS

• Infekce retrovirem HIV 1 nebo HIV 2• Virus napadá receptor CD4 na Th CD4+ lymfocytech, makrofágy a

buňky CNS• Genetická informace viru se přepíše do DNA buňky a infikovaná

buňka replikuje virus• Přenos krevní cestou pohlavním stykem intrauterinně matka – plod, mateřským mlékem• Fáze – akutní (flu-like sy) asymptomatická – několik let, množení viru symptomatická – infekce, autoimunity, nádory, alergie finální – zhroucení systému, oportunní infekce

AIDS léčba

• Inhibitory reverzní transkriptázy (např.zidovudine)• Inhibitory proteázy - blokují virovou proteázu• Kombinovaná léčba• Antimikrobiální léčba

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA

- rozvíjí se po prolomení autotolerance- způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat

neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých- dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání

faktory podílející se na prolomení autotolerance:

- vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.)

- vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

• Systémová - postiženo více orgánů a tkání

• Orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán, provázeno postižením dalších orgánů • Orgánově specifická - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

• Systémový lupus erythematodes• Revmatoidní artritida• Sjögrenův syndrom• Dermatopolymyozitida• Systémová sklerodermie• Smíšená choroba pojiva• Vaskulitidy

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES

• Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systém

• autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v tkáních

• laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie

SLE - AUTOPROTILÁTKY

• Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A/Ro, SS-A/La), Sm, proti nukleozomům, fosfolipidům

KLINICKÉ PROJEVY SLE• artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida,

perikarditida, peritonitida) • kožní postižení • postižení lymfatických uzlin a sleziny • hematologické postižení (anémie, leukopenie,

lymfopenie, trombocytopenie) • plicní postižení, srdečně-cévní postižení

(myokarditida, endokarditida)

KLINICKÉ PROJEVY SLE

• gastrointestinální postižení (vaskulitida, pancreatitida, hepatitida, slizniční ulcerace)

• lupusová nefritida

• postižení CNS (CMP, hypertenzní encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom)

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA• systémové chronické zánětlivé onemocnění,

postižení kloubních synoviálních membrán • příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů,

otoky, deformace• mimokloubní postižení – vaskulitis,

perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

DIAGNOSTIKA RA• laboratorní nález: zvýšení CRP i FW,

hypergamaglobulinémie• autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA• RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární poróza marginální eroze

SJÖGRENŮV SYNDROM

• chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže)

• Primární SS– samostatně• Projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida,

zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida

• Další projevy: neerozivní polyartritida, pankreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy

SJÖGRENŮV SYNDROM

• Celkové příznaky: únava, slabost, subfebrilie• Sekundární SS - asociován s jinými

autoimunitními chorobami (SLE, RA, polymyozitida)

AUTOPROTILÁTKY

• autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),ANA- zrnitý typ, RF

Dermatopolymyozitida

• systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida)

• myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA syntetázám (ENA- Jo-1)

• infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken

Projevy DPM• bolesti ve svalech, symetrická proximální

svalová slabost

• kožní změny (heliotropní exantém- otok a červenofialové zbarvení kůže horních víček, Gottronovy papuly- tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných kloubů ruky

• dysfagie, postižení dýchacích svalů

• myokarditida, srdeční arytmie

Ruce mechanika

Gottronovy známky

Heliotropní exantem

Diagnostika DPM

• v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu

• ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům

• ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA syntetáza)

• abnormální elektromyogram • biopsie svalů

Systémová skleróza

• skleróza kůže a/nebo dalších orgánů• Difúzní sklerodermie (progresivní

systémová skleróza) je nejhorší formou, postihuje kůži a vnitřní orgány (zjm.plíce a GIT)

• Limitovaná forma je mnohem lehčí• Limitovaná forma je často součástí CREST

syndromu (CREST: Calcinosis, Raynaudův syndrom, Ezofageální dysmotilita, Sklerodaktylie, Telangiektászie)

Smíšená choroba pojiva (MCTD)

• Kombinuje příznaky polymyozitidy, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyozitidy (překryvný (overlap) syndrom)

• Projevy: bolestivost/otoky kloubů, neklid, Raynaudův fenomen, myositida, sklerodaktylie

• Laboratorní nálezy: pozitivní zrnitá fluorescence jader (ANA) a anti-U1-RNP protilátky (ENA)

Vaskulitidy

• zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat

• poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně

• patofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na aktivaci neutrofilních granulocytů

• hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

Vaskulitidy

• p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Goodpastureův syndrom)

• c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní (Wegenerova granulomatóza, Churg-Strauss syndrom)

Klasifikace vaskulitid

• Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida)

• Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc)

• Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg-Strauss sy., Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura)

• Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchy

ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

• Ulcerózní kolitida• Crohnova choroba• Celiakie• Autoimunitní hepatitidy• Primární biliární cirhóza• Primární sklerotizující cholangoitida• Plicní fibróza

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT

• Ulcerózní kolitida • chronické zánětlivé postižení sliznice a

submukózy tlustého střeva a rekta • projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici,

extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida)

• autoprotilátky proti atyp.pANCA, a- tlusté střevo

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT

• Crohnova choroba• chronické onemocnění - fokální, granulomatózní

zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury,píštěle)

• Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida)

• autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická pANCA, a- pankreas

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

• Autoimunitní endokrinopatie• Autoimunitní neurologická onemocnění• Autoimunitní cytopenie• Autoimunitní kožní onemocnění• Autoimunitní oční onemocnění

AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE

• Hashimotova thyreoiditida • Graves-Basedowova choroba • Diabetes mellitus I. typu • Addisonova choroba • Autoimunitní polyglandulární syndrom

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU

• Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza)

• autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty

• aTPO, TGSI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy),

autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU

• Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a

plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze

(a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG)• Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá kopřivka

Juvenilní diabetes mellitus

• destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu

• nedostatečná sekrece inzulinu• projevy- příznaky DM

• imunologie: autoprotilátky proti GAD (dekarboxyláza kys.glutamové = primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU

• Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré)

• Myasthenia gravis

• Roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza

• chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému basickému proteinu

• postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS • projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, ataxie,

poruchy funkce močového měchýře • autoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární

glykoprotein) • likvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálně-

oligoklonální IgG v likvoru, rozdíl v poměru CD4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi

• pomocná vyšetření - evokované potenciály MRI- demyelinizace

AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE

• Hemolytická anémie - autoprotilátky proti membránovým erytrocytárním antigenům • Trombocytopenie - autoprotilátky proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa)

• Neutropenie – autoprotilátky proti membránovým antigenům neutrofilů

Léčba autoimunitních onemocněníSystémové - nespecifická imunosuprese: kortikoidy

cytotoxické látky :• alkylační látky - cyklofosfamid • analoga purinů - azathioprin, mykofenolát,• antimetabolity - metotrexát • antibiotika- cyklosporin A, tacrolimus• monoklonální protilátky

Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese

Endokrinopatie - substituční léčba produktem žlázy zničené autoimunitním procesem- inzulin, thyreoidální hormony