CASO CLÍNICO LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA

CASO CLÍNICO LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA

DANIELLE LEÃO

HEMATOLOGISTA E PESQUISADORA CLÍNICA

HOSPITAL A BENEFICÊNCIA PORTUGUESA DE SP

DECLARAÇÃO DE CONFLITOS- DANIELLE LEÃO

Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão

Honorários para esta palestra JANSSEN

Empregador BENEFICÊNCIA PORTUGUESA/SP

Investimento em ações Não

Patrocínio de PesquisaClínica

GSK, Janssen, Millenium Takeda, Boehringer, ABBVIE,

Daichii Sankyo, BMS, Sanofi; IDMC, Astra-Zeneca, Viracta

Patentes & Royalties Nenhum

PalestranteJanssen, Novartis, Takeda, AMGEN, Roche, Libbs, BMS, Celgene

Membro de Advisory BoardJanssen, Novartis, AMGEM, Roche, BMS, ABBVIE, Libbs, Celgene, Eurofarma

Outros Nenhum

J.A.V, 73 anos, masculino

• 2016 - Assintomático; HAS controlada

• Hemograma para cirurgia de catarata:

• Hb 13,2

• Leucócitos 84.500/uL

• Linfócitos 79.200 /uL

• Plaquetas 203 mil /uL

• Exame físico: gânglios < 1cm cervicais, esplenomegalia a 2 cm do RCE

• TCs: esplenomegalia discreta: 14cm (normal até 12 cm)

obs: este exame não foi pedido pela equipe da hemato!

LLC: IMUNOFENOTIPAGEM

• CD19+

• CD20 fraca expressão (64%)

• CD45+++, CD34 neg, Tdt neg

• CD5+ (marcador Ly T)

• CD23+

• CD79b fraca expressão (82%)

• CD22 fraca expressão

• Ig superfície fraca expressão

• CD200+

• Restrição de cadeias leves (kappa ou lambda)

OBS: FMC7

LLCCD5+CD19+

Linf. T normal

Linf. B normal

LLCCD5+CD200+

Seleção das células de interesse

SANGUE PERIFÉRICO - RESULTADO: “COMPATÍVEL COM LLC”

Matutes et al., Best Pract Res Clin Haem, 20(3); 367-84, 2007

PERGUNTA 1- VOCÊ TRATARIA ESTE PACIENTE?

1) Sim, porque tem esplenomegalia

2) Sim, porque tem >50 mil linfócitos/uL

3) Sim, devido à esplenomegalia

4) Não, porque não tem critérios para tratamento

5) Não, porque não fez exame de medula óssea

RESUMO DO CASO• LLC ; Sem sintomas B• Binet A – Rai 2 • Linfócitos: 79.200• Ex fís: esplenomegalia 2 cm RCE • TC abdome: baço com 14 cm

(normal até12 cm)

PERGUNTA 1- VOCÊ TRATARIA ESTE PACIENTE?

1) Sim, porque tem esplenomegalia

2) Sim, porque tem >50 mil linfócitos/uL

3) Sim, devido à esplenomegalia

4) Não, porque não tem critérios para tratamento - CORRETA

5) Não, porque não fez exame de medula óssea

RESUMO DO CASO• LLC ; Sem sintomas B• Binet A – Rai 2 • Linfócitos: 79.200• Ex fís: esplenomegalia 2 cm RCE • TC abdome: baço com 14 cm

(normal até12 cm)

LLC: DIAGNÓSTICO E INDICAÇÕES PARA TRATAMENTO

MANTÉM-SE OS MESMOS!

LLC: DIAGNÓSTICO E INDICAÇÕES PARA TRATAMENTO

NÃO PRECISA FAZER MEDULA ÓSSEA,

A MENOS QUE HAJA DÚVIDAOU CITOPENIAS NÃO HABITUAIS

Hallek, M. American J Hemat 2019

iwCLL: INDICAÇÕES PARA TRATAMENTO

• Sintomas B

• Fadiga significativa:

ECOG≥2; não consegue fazer

atividades diárias ou trabalhar.

Cuidado com esta indicação

isolada!!

Aumento de gânglios ou baço:

• Progressivo, sintomático, ou

• Importante

- Esplenomegalia ≥ 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo na palpação

- Adenomegalia ≥ 10 cm na palpação

(maior diâmetro)

PELO MENOS UM CRITÉRIO DENTRE ESTES 3 SLIDES

Hallek, M. American J Hemat 2019

iwCLL: INDICAÇÕES PARA TRATAMENTO

• Envolvimento sintomático extra-nodal (pele, etc)

• Hemoglobina <10 g/dL

• Plaquetas < 100.000/uL*

• Doenças auto-imunes não controladas com tratamento padrão

Devido a infiltração da medula!

Case Reports in Oncological Medicine Volume 2016, Article ID 9037436

PELO MENOS UM CRITÉRIO DENTRE ESTES 3 SLIDES

Hallek, M. American J Hemat 2019

iwCLL: INDICAÇÕES PARA TRATAMENTO

• Linfocitose progressiva: sem causa infecciosa associada

• Precisa ter linfócitos > 30 mil/uL para sequer usar este critério

• Conceito: • Linfocitose progressiva com aumento de ≥50% em 2 meses

• Tempo de duplicação linfocitária < 6 meses• “Extrapolação regressiva linear” dos linfócitos em 2-3 meses

vistos a cada 2 semanas

OBS: MAIS UM SINAL DE ALERTA DO QUE INDICAÇÃO DE TRATAMENTO!

NÃO USAR ISOLADAMENTE COMO CRITÉRIO DE INDICAÇÃO!

Hallek, M. American J Hemat 2019

PERGUNTA 2QUAL OU QUAIS EXAMES SÃO ESSENCIAIS

PARA ESTE PACIENTE AGORA?

1) Mutação do IGHV

2) Pesquisa da del17p

3) Pesquisa da mutação do TP53

4) Todos acima

5) Nenhum acima

PERGUNTA 2QUAL OU QUAIS EXAMES SÃO ESSENCIAIS

PARA ESTE PACIENTE AGORA?

1) Mutação do IGHV

2) Pesquisa da del17p

3) Pesquisa da mutação do TP53

4) Todos acima

5) Nenhum acima - CORRETA

AVAL. GENÉTICA: DEL17P e mutação do TP53

Vogelstein et al., Nature 2000, 16;408(6810):307Zenz T, et al. Leukemia. 2010; 24(12):2072-9

Dohner et al; NEJM 2000;343:1910

SEM ALT.

FISH DEL17POU MUTAÇÃO TP53

SOBREVIDA GLOBAL COM FCR EM 1ª LINHA

Centrômero cr17

17p

Del17p/Mut TP53 RELACÃO COM PROGRESSÃO DA LLC

Rossi et al, Clin Ca Res 2009; Zenz et al, JCO 2010

MutTP53

Del17p Mut

TP53

Ambos

100%

60%

40%

10%

NÃOFAZER ESTA AVALIAÇÃO

NÃOFAZER ESTA AVALIAÇÃO

TESTAR ANTES DE CADA RETRATAMENTO!

LINFOCITOSE B MONOCLONAL

LLC SEM INDIC.

TRATAM

LLC 1ª LINHA

SÍNDR. RICHTER LLC RECAÍDA/

REFRAT

2018 - J.A.V, 75 anos, masculino

• Fadiga leve aos esforços; HAS controlada

• Hemograma:

• Hb 9,8 (sem outras causas: PSA, tireoide, B12, hemólise,....)

• Leucócitos 90.800/uL

• Linfócitos 84.300 /uL

• Plaquetas 123 mil /uL

• Exame físico: gânglios 1-2 cm cervicais e axilares, baço a 6 cm RCE

2018 - J.A.V, 75 anos, masculino

• Fadiga leve aos esforços; HAS controlada

• Hemograma:

• Hb 9,8 (sem outras causas: PSA, tireoide, B12, hemólise,....)

• Leucócitos 90.800/uL

• Linfócitos 84.300 /uL

• Plaquetas 123 mil /uL

• Exame físico: gânglios 2-3 cm cervicais e axilares, baço a 6 cm RCE

INDICAÇÃO DE TRATAMENTOBINET C

RAI 3

CLL-IPI WORKING GROUP; LANCET 2016

CLL INTERN. PROGN. INDEX (CLL –IPI)

• Não define tratamento• Avaliação prognóstica

SOBREVIDA GLOBAL

CLL-IPI WORKING GROUP; LANCET 2016

CLL INTERN. PROGN. INDEX (CLL –IPI)

SOBREVIDA GLOBAL

• Não define tratamento• Avaliação prognóstica

J.A.V., 3 + 2 + 1 = 6

J.A.V,

3

+2

+1

J.A.V.

PERGUNTA 3 COM QUAL TRATAMENTO ABAIXO ESTE PACIENTE TEM

MELHOR SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO?

1) Bendamustina/rituximabe

2) FCR

3) G-Clorambucil

4) Ibrutinibe

5) R-Clorambucil

• LLC unfit (75 anos)

• Slow go, NÃO MUTADO

• CLL-IPI INTERMEDIÁRIO

• Del17p/mutTP53 negativas.

• CONSIDERAR: ANO 2018• DROGAS APROVADAS NO BRASIL

NA ÉPOCA E EM ORDEM ALFABÉTICA

• PACIENTE SEM PROBLEMAS DE ACESSO A MEDICAÇÕES

CONSIDERAÇÕES - PERGUNTA 3 QUAL TRATAMENTO TERIA MELHOR SOBREVIDA

LIVRE DE PROGRESSÃO NESTE PACIENTE?

1) Bendamustina/rituximabe

2) FCR

3) G-Clorambucil

4) Ibrutinibe

5) R-Clorambucil PFS <<

MUITO TÓXICO

CONSIDERAÇÕES - PERGUNTA 3 QUAL TRATAMENTO TERIA MELHOR SOBREVIDA

LIVRE DE PROGRESSÃO NESTE PACIENTE?

1) Bendamustina/rituximabe

2) FCR

3) G-Clorambucil

4) Ibrutinibe

5) R-Clorambucil PFS <<

MUITO TÓXICO Estudo ALLIANCE

Estudo iLLUMINATE

ESTUDO ALLIANCE: 1ª linha

IBRUTINIBE/RITUXIMABE

BENDA/R

Woyach et al, NEJM 2018

SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO

IBRUTINIBE

SEGUIMENTO 38 MESES

ESTUDO iLLUMINATE: 1ª linha

IBRUTINIBE/OBINUTUZUMABE

OBINUTUZUMABE/CLORAMBUCIL

Moreno et al, Lancet onc 2019

SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO

SEGUIMENTO 31 MESES

NÃO ALCANÇADO

19 MESES

CONSIDERAÇÕES - PERGUNTA 3 QUAL TRATAMENTO TERIA MELHOR SOBREVIDA

LIVRE DE PROGRESSÃO NESTE PACIENTE?

1) Bendamustina/rituximabe

2) FCR

3) G-Clorambucil

4) Ibrutinibe

5) R-Clorambucil

PFS < ibrutinibe; toxicidade não desprezível

PFS <<

MUITO TÓXICO

PFS < ibrutinibe

RESPOSTA - PERGUNTA 3 QUAL TRATAMENTO TERIA MELHOR SOBREVIDA

LIVRE DE PROGRESSÃO NESTE PACIENTE?

1) Bendamustina/rituximabe

2) FCR

3) G-Clorambucil

4) Ibrutinibe

5) R-Clorambucil

PFS < ibrutinibe; toxicidade não desprezível

PFS <<

MUITO TÓXICO

PFS < ibrutinibe

RESPOSTA DA PERGUNTA 3 COM QUAL TRATAMENTO ABAIXO ESTE PACIENTE TEM

MELHOR SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO?

1) Bendamustina/rituximabe

2) FCR

3) G-Clorambucil

4) Ibrutinibe –GABARITO

5) R-Clorambucil

• LLC unfit (75 anos)

• Slow go, NÃO MUTADO

• CLL-IPI INTERMEDIÁRIO

• Del17p/mutTP53 negativas.

• CONSIDERAR: ANO 2018• DROGAS APROVADAS NO BRASIL

NA ÉPOCA E EM ORDEM ALFABÉTICA

• PACIENTE SEM PROBLEMAS DE ACESSO A MEDICAÇÕES

EVOLUÇÃO J.A.V, 75 anos, masculino

• 2018 - USO DE IBRUTINIBE

• Aumento auto-limitado do número de evacuações (2x dia p/1 mês)

• Artralgia leve em tornozelo por 3 semanas

• Linfocitose 125 mil/uL

• 3º mês: Neutropenia 780 neutrófilos/uL – sem infecções ou febre • Investigação: sem causas associadas

• Exame de medula óssea: excluída toxicidade ou progressão da doença

PERGUNTA 4 COMO CONDUZIR OS EVENTOS ADVERSOS?

1) REDUZIR A DOSE PARA 2 CÁPSULAS

2) REDUZIR PARA 1 CÁPSULA

3) MANTER A DOSE

4) ASSOCIAR IMEDIATAMENTE FILGRASTIMA

5) ASSOCIAR QUINOLONA

NEUTROPENIA (800/Ul; grau 3) SEM INFECÇÃO

RESPOSTA - PERGUNTA 4 COMO CONDUZIR O EVENTO ADVERSO RELACIONADO ?

1) REDUZIR A DOSE PARA 2 CÁPSULAS

2) REDUZIR PARA 1 CÁPSULA

3) MANTER A DOSE - CORRETO

4) ASSOCIAR IMEDIATAMENTE FILGRASTIMA

5) ASSOCIAR QUINOLONA

NEUTROPENIA (780/uL; grau 3) SEM INFECÇÃO

EA: Eventos adversos

decorrentes de tratamento

FCR

FC

Referências: 1. Tedeschi, A., J. Burger, P. M. Barr, T. Robak, C. Owen, P. Ghia, O. Bairey et al. "FIVE‐YEAR FOLLOW‐UP OF FIRST‐LINE IBRUTINIB FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC

LYMPHOCYTIC LEUKEMIA//SMALL LYMPHOCYTIC LYMPHOMA." Oral Presentation at the European Hematology Association (EHA), 2019

RESONATE-2: 5 ANOS DE SEGUIMENTOE

FCR

FC

ALLIANCE: 38 MESES DE SEGUIMENTOE

Woyach et al, NEJM 2018

FCR

FC

iLLUMINATE: 31 MESES DE SEGUIMENTOE

IBRUTINIBE/G G-CLORAMBUCIL

Moreno et al, Lancet onc 2019

37% 46%

Ibrutinibe: Recomendações

• INTERROMPER A MEDICAÇÃO

• Toxicidades não hematológicas Grau ≥ 3,

• Toxicidades hematológicas:

• Grau 4 (Neutróf < 500/uL; plaquetas < 25 mil/uL)

• Neutropenia Grau 3-5 (<1.000/uL) com infecção ou febre

• REINICIAR: Após a resolução, redução p/ Grau 1 ou basal, com as doses abaixo:

Bula de ibrutinibe -aprovada pela ANVISA

Ibrutinibe: Recomendações

• INTERROMPER A MEDICAÇÃO

• Toxicidades não hematológicas Grau ≥ 3,

• Toxicidades hematológicas:

• Grau 4 (Neutróf < 500/uL; plaquetas < 25 mil/uL)

• Neutropenia Grau 3-5 (<1.000/uL) com infecção ou febre

• REINICIAR: Após a resolução, redução p/ Grau 1 ou basal, com as doses abaixo:

TOXICIDADE/OCORRÊNCIA DOSE APÓS RECUPERAÇÃO

PRIMEIRA Reinicia com a mesma dose (3 cáps) 420 mg

SEGUNDA (DO MESMO EVENTO) Reiniciar com 2 cápsulas 280 mg

TERCEIRA (IDEM) Reiniciar com 1 cápsula 140 mg

QUARTA (IDEM) Descontinuar ----

Bula de ibrutinibe -aprovada pela ANVISA

EVOLUÇÃO J.A.V, 77 anos, masculino

• 2019-2020

• Bem, sem novas intercorrências relacionadas; sem infecções

• HMG: Hb 13,2 - 13,8 g/dL ;

• Leucócitos: Neutrófilos 980 – 1320/uL, Linfócitos 26-30 mil/uL,

• Plaquetas 205- 215 mil/uL

• Biópsia de próstata –> manejo• Suspensão e reinício: Fazer como anti-agregante

• Hiperplasia prostática benigna

• Segue em remissão parcial com linfocitose!

Obrigada!