View
6
Download
3
Category
Preview:
Citation preview
FISIOPATOLOGIA DEL DENGUE
Cesar Guerrero Ramírez
VECTOR
.
REINO :AnimalPHYLUM : ArtrópodosCLASE : InsectaORDEN : DípteraFAMILIA : CulicidaeSUBFAMILIA : Culicinae y AnophelinaeGÉNEROS : Aedes, Culex y AnophelesSUBGÉNERO : Stegomyia ESPECIE : Aedes aegypti; Aedes albopictus
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
Originario de África de la región etiópica donde es una especie silvestre.
Distribución cosmopolita dentro de los límites de las latitudes 45°N y 35°S.
Susceptible a temperaturas muy extremas y climas cálidos secos
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
Las hembras hematófagas poseen hábitos de alimentación diurnos, en cercanía a los domicilios humanos, con gran afinidad a la alimentación sobre el hombre (antropofilia diurna).
Los adultos pierden actividad por desecación o por debajo de 12-14°C.
Mosquito netamente doméstico
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
CICLO BIOLOGICO
Oviposita a nivel de la interfase agua/aire en colecciones de agua limpia naturales o artificiales, con bajo tenor orgánico y de sales disueltas, en el ámbito peridomiciliario.
Criaderos: charcos, tanques, neumáticos, recipientes descartables diversos, preferentemente de color oscuro, baterías viejas, recipientes de todo tipo, botellas, floreros, piletas, hoyos, cavidades de árboles y rocas.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
CICLO BIOLOGICO
La mayor parte de cada postura (hasta 500 huevos por hembra) es de eclosión rápida. Un porcentaje reducido constituye los llamados huevos
resistentes, inactivos o residuales, capaces de largas sobrevidas (estadío de diapausa).
Inicialmente son de color blanco, luego negros con el desarrollo del embrión, que evoluciona en óptimas condiciones de temperatura y humedad en un lapso de 2 a 3 días.
Los huevos son capaces de resistir desecación y temperaturas extremas con sobrevidas de siete meses a un año o más y eclosionan tras unos 4 días de húmedad.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
HUEVOS con embrion
Aedes aegypti Linnaeus, 1762MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la larva
Las larvas que emergen inician un ciclo de cuatro estados larvarios (tres mudas), de un largo de 1 mm a los 6 o 7 mm finales.
En el octavo segmento abdominal presentan un peine unilinear de 12 escamas oscuras y de diseño típico con espina larga y dientes laterales.
Sifón respiratorio con forma de oliva corta, que destaca por su color negro.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
LARVAS
SIFON RESPIRATORIO
PEINE
UNILINEAR
ESCAMA CON ESPINA CENTRAL Y DIENTES LATERALES
Aedes aegypti Linnaeus, 1762LARVAS
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la larva
Su desarrollo se completa en condiciones favorables de nutrición y con temperaturas de 25 a 29ºC, en 5 a 7 días.
Están dotadas de movimientos característicos verticales, entre fondo y superficie, se disponen en forma de ese (S) durante los mismos.
Son incapaces de resistir temperaturas extremas, impidiéndose a menos de 13ºC su pasaje a estadio pupal.
Se alimentan del zoo y fitoplancton de los recipientes que habitan.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la PUPA
Presenta coloración oscura, aspecto de coma, con 2 segmentos: cefalotórax y abdomen.
Es móvil, no se alimenta.
Entre 28º y 32ºC completa su desarrollo hasta la emergencia del adulto en 1 a 3 días.
Las variaciones extremas de temperatura pueden dilatar este período.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
PUPA
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
MORFOLOGIA Y BIOLOGIA del adulto
El adulto emergente es un mosquito de color negro.
Diseños blanco-plateados formados por escamas claras que se disponen simulando la forma de una "lira", en el dorso del tórax.
Anillado blanco y negro característico a nivel de tarsos, tibia y fémures de las patas.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762
CICLO BIOLOGICO
El ciclo de huevo a adulto se completa en óptimas condiciones de temperatura y alimentación, en 10 días.
Infectante para dengue 8 a 20 días luego de la alimentación contaminante.
Presenta una sobrevida de 30 días.
Aedes aegypti Linnaeus, 1762ADULTO
Aedes aegypti Linnaeus, 1762ADULTO
Diseños blanco-plateados formados por escamas claras que se disponen simulando la forma de una "lira", en el dorso del tórax.
Aedes albopictus Skuse,1894
Aedes albopictus es otra especie del subgénero Stegomyia, originario de Asia y Oceanía, donde es responsable de la transmisión de Dengue.
Ingresa en América por transporte pasivo de larvas (neumáticos, bambú, etc)
No siendo aun descrito en América como transmisor de Dengue.
Aedes albopictus Skuse,1894
Esta especie es más tolerante de las bajas temperaturas y mantiene una amplia variedad de criaderos, tanto en recipientes artificiales como naturales inclusive en ambientes silvestres.
Estas características lo transforman en un vector de más difícil control e improbable eliminación, una vez que se radica.
Aedes albopictus Skuse,1894
Se ha detectado una verdadera "competencia", con A.aegypti por los mismos tipos de criaderos en ambientes urbanos.
A.albopictus logra desplazar gradualmente a su competidor, luego de un tiempo de coexistencia.
Las hembras poseen hábitos hematofágicos
diurnos, con marcada presencia en el peridomicilio.
El adulto se caracteriza por presentar un diseño de escamas plateadas, en cabeza y en dorso de tórax en forma de franja longitudinal.
Aedes albopictus Skuse,1894
ADULTO
Aedes aegypti / Aedes albopictus
Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin. Journal of the Formosan Medical Association (2013) 112 ,3-11
Patogenesis viral
Inmunopatogenesis
El VD pertenece a la familia Flaviviridae y comprende cuatro serotipos antigénicamente distintos (DV-1-DV-4) .
Compuesto de una nucleocápside que está rodeada por una membrana lipídica y cubierto por glicoproteínas
Su genoma consiste en ARN de monocadena positiva: Codifica una poliproteína precursora de las proteínas
virales el cual es dividido por proteasas virales y del huésped, generando:
▪ 3 proteínas estructurales
▪ 7 proteínas no estructurales .
Patogénesis viral : Variación viral
3 proteínas estructurales (C: cápside; prM : premembrane, y E: envoltura) :▪ Son incorporados dentro del virion maduro infectante
7 proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5):▪ Relacionados con la replicación y ensamble del virus
Patogenesis viral : Variación viral
Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. Vol. 8, No. 1-2 2011
Patogenesis viral : Variación viral
Proteína de envoltura E
Proteína de membrana M
Proteína de cápside C
ARN de monocadena
positiva
Glicoproteína E : Expuesta en la superficie del virus. Funciones importantes:▪ Fijación viral▪ Fusión de membrana especifica viral en
endosomas a pH acido▪ PRINCIPAL ANTIGENO QUE PRODUCE
ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES
Anticuerpos contra este Ag puede tener reacción cruzada con plaquetas
Activación de sistemas de coagulación y fibrinolisis
Patogenesis viral : Variación viral
Una vez que la nucleocápside se libera en el citoplasma:
•El ARN viral es traducida en una única poliproteína que es procesada por proteasa viral y celular.
•Replicación del genoma se produce en las membranas intracelulares.
•El ensamblaje del virus se produce en la superficie del retículo endoplásmico.
• El virión es madurado en compartimento de Golgi y sale por la vía secretora.
Luego de ingreso por endocitosis mediada por receptor se produce Acidificación de la vesícula endosomal desencadena cambios conformacionales en el virión, lo que resulta en la fusión de la membrana viral y celular
Fisiopatología del dengue. La glicoproteína E de la envoltura interactúa con moléculas de heparan sulfato en la superficie del monocito, lo cual le asegura el ingreso al interior de la célula
2 procesos son envueltos en la maduración del virus del dengue:
1ro:La proteína prM es escindida por furina de la célula infectada y forma la proteína M en el aparato de Golgi.
2do: La proteína E se somete a un importante reordenación conformacional durante la maduración de los partículas del virus durante la exocitosis
Patogenesis viral : Variación viral
Proteína de envoltura E
Proteína de membrana M
Proteína de cápside C
ARN de monocadena
positiva
Ac contra precursor
es de proteína
M
Estos Ac:•Tienen alta reacción cruzada entre diferentes serotipos de dengue•Son no neutralizantes•Median ADE en células portadoras de receptores FC
Respuesta inmune
Cinética da resposta imune
Imunologia Celular e Molecular - Abul K. Abbas - Andrew H. Lichtman
Rpta innata
CELULAS DENDRITICAS
CELULAS NK
SISTEMA DE COMPLEMENTO
Pero :
Teniendo en cuenta el hecho de que los mosquitos inocula el virus del dengue en la piel humana mientras se esté alimentando, la célula diana potencial INICIAL para la infección por dengue puede ser DC dérmicos / intersticial (es decir, células de Langerhans) que están localizados en el epitelio.
▪ A este respecto, Tawee-chaisupapog et al. sugiere que la replicación DV debe ocurrir en la piel. Esta noción se basa en el conclusión de que la inyección intradérmica de DV-2 en ratones y monos resultó en la migración de gran actividad de la de DC en epidermis a las 24 h.
Los fagocitos mononucleares, monocitos o macrófagos : principal objetivo de VD.
Patogénesis viral : Tropismo
Células del sistema inmune
El hígado
Células endoteliales de
vasos sanguíneos
3 Sistemas importantes en
desarrollo de DHF/DSS
Patogénesis viral : TropismoMuy importante en el desarrollo de dengue grave
Monocitos y macrófagos
son reclutados
Se inicia infección de estas
células blanco
Diseminación por sist. Linfático y
vascular
Consecuencia de esta viremia
Gran compromiso de células de linaje mononuclear :•Monocitos derivados de la sangre•Células dendríticas mieloides•Macrófagos de hígado y bazo
Tropismo : hipotesis
Células del sistema inmune
El hígado
Células endoteliales de
vasos sanguíneos
3 Sistemas importantes en
desarrollo de DHF/DSS
Alta prevalencia de apoptosis de hepatocitos
en lugar de necrosis
Tropismo : hipotesis
Células del sistema inmune
El hígado
Células endoteliales de
vasos sanguíneos
3 Sistemas importantes en
desarrollo de DHF/DSS
En contraste con celulas mononucleares, CE no posee receptores FC, entonces no es
mediado por inmunocomplejos. Se cree que es por pinocitosis ( DAÑO
FUNCIONAL EN LUGAR DE MORFOLOGICO)
Se propone un selectivo compromiso vascular (pulmonar
(derrame pulmonar) e intestinal(liquido peritoneal)) en
DHF/DSS¿NS1?
Rpta innata
CELULAS DENDRITICAS
CELULAS NK
SISTEMA DE COMPLEMENTO
Células NK :•Linfocitos derivados de medula ósea que muestran un progenitor común con células T
•Constituye 10-15% de los linfocitos circulantes
Células NK es rápidamente reclutado a zona afectada por células infectadas por virus y
macrófagos residentes activados
Rpta innata
CELULAS DENDRITICAS
CELULAS NK
SISTEMA DE COMPLEMENTO
Sistema de complemento En síndrome de shock por dengue :
Altos niveles de productos de activación C3a y C5a seguido por un acelerado consumo y marcada reducción de los componentes del complemento
Quienes activan al complemento?▪ Ac. no neutralizantes preexistentes (Abs) y ▪ NS1▪ Actuando indirectamente :anticuerpos heterotipicos▪ Actuando directamente
Productos del complejo C5b-C9 : Gatillan citoquinas inflamatorias : DHF/DSS
Gatillar independientemente efectos sistémicos :CID
Cinética da resposta imune
Imunologia Celular e Molecular - Abul K. Abbas - Andrew H. Lichtman
Rpta adquirida
RESPUESTA CELULAR
RESPUESTA HUMORAL
RESPUETA CELULAR
Provoca el desarrollo de enfermedad severa:
Células T de memoria activadas reconocen los péptidos ligados a epítopes ( conservados y alterados)
Fuga plasmática
Expresión de epitopes virales en la superficie de células infectadas
Proliferación de
células T de
memoria
Citoquinas proinflamatori
as
Efecto indirecto
en vasculatu
ra endotelial
Fuga plasmátic
aCitoquinas inflamatorias (aumento) :
IFN gamma, IL8, MCP-1, MIF, metaloproteinasa
TNF alfaIL-10: Reducción del numero y función de plaquetas
Rpta adquirida
RESPUESTA CELULAR
RESPUESTA HUMORAL
PRIMERA INFECCION
Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1
1
1
Virus Dengue 11
Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos
Anticuerpo no neutralizante
1
1 Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus
SEGUNDA INFECCION
Proteína de envoltura E
Proteína de membrana M
Proteína de cápside C
ARN de monocadena
positiva
Ac contra precursor
es de proteína
M
Estos Ac:•Tienen alta reacción cruzada entre diferentes serotipos de dengue•Son no neutralizantes•Median ADE en células portadoras de receptores FC
ADE : : amplificación dependiente de anticuerpos
Muerte por
apoptosis
Nueva hipótesis : ADE intrinseco
ADE : mejora la adherencia e internalización viral mediante :
Receptor Fc gamma
Independiente de este receptor
•Suprime la respuesta antiviral mediada por IFN-1 •Mejora la producción de interleucina-10 (IL-10).
•Suprime la vía de señalización de IFN-g y promueve respuesta Th-2.
Respuesta T-helper-1 : eliminación de virus.
Respuesta Th-2: efecto antiviral limitado y aumenta la producción de Abs.
Niveles elevados de cargas virales y Abs
en pacientes con dengue
Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin. Journal of the Formosan Medical
Association (2013) 112 ,3-11
Determinantes de severidad de enfermedad
Patogenesis de la trombocitopenia y coagulopatia en dengue
Trombocitopenia : 2 mecanismos
Daño en la trombopoyesis
Destrucción periférica de
plaquetas
Interacción directa del DV con megacariocitos y plaquetas ( se han encontrado VD en precursores de megacariocitos).
Reducción del recuento de plaquetas circulantes independientes de la fijación del virus en plaquetas o sus precursores.
Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. Vol. 8, No. 1-2 2011
Trombocitopenia : 2 mecanismos
Daño en la trombopoyesis
Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. Vol. 8, No. 1-2 2011
Trombocitopenia : 2 mecanismosDestrucción periférica de
plaquetas
Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. Vol. 8, No. 1-2 2011
Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin. Journal of the Formosan Medical
Association (2013) 112 ,3-11
Mediada por citoquinas:▪ Aumento de TNF alfa : Disfunción de células
endoteliales y hemorragia.▪ Aumento de IL-6 y IL-8 : desorden en
coagulación y fibrinólisis Aumento de TTPa y reducción de
fibrinógeno Leve elevaciones de TP
Coagulopatia
HEMORRAGIAS
Plaquetopenia Fuga plasmática
Gracias … totales
Recommended