Cesar Guerrero Ramírez. . REINO:Animal PHYLUM: Artrópodos CLASE: Insecta ORDEN: Díptera FAMILIA: Culicidae SUBFAMILIA: Culicinae y Anophelinae GÉNEROS:

FISIOPATOLOGIA DEL DENGUE

Cesar Guerrero Ramírez

VECTOR

.

REINO :AnimalPHYLUM : ArtrópodosCLASE : InsectaORDEN : DípteraFAMILIA : CulicidaeSUBFAMILIA : Culicinae y AnophelinaeGÉNEROS : Aedes, Culex y AnophelesSUBGÉNERO : Stegomyia ESPECIE : Aedes aegypti; Aedes albopictus

Aedes aegypti Linnaeus, 1762

Originario de África de la región etiópica donde es una especie silvestre.

Distribución cosmopolita dentro de los límites de las latitudes 45°N y 35°S.

Susceptible a temperaturas muy extremas y climas cálidos secos


Las hembras hematófagas poseen hábitos de alimentación diurnos, en cercanía a los domicilios humanos, con gran afinidad a la alimentación sobre el hombre (antropofilia diurna).

Los adultos pierden actividad por desecación o por debajo de 12-14°C.

Mosquito netamente doméstico


CICLO BIOLOGICO

Oviposita a nivel de la interfase agua/aire en colecciones de agua limpia naturales o artificiales, con bajo tenor orgánico y de sales disueltas, en el ámbito peridomiciliario.

Criaderos: charcos, tanques, neumáticos, recipientes descartables diversos, preferentemente de color oscuro, baterías viejas, recipientes de todo tipo, botellas, floreros, piletas, hoyos, cavidades de árboles y rocas.


CICLO BIOLOGICO

La mayor parte de cada postura (hasta 500 huevos por hembra) es de eclosión rápida. Un porcentaje reducido constituye los llamados huevos

resistentes, inactivos o residuales, capaces de largas sobrevidas (estadío de diapausa).

Inicialmente son de color blanco, luego negros con el desarrollo del embrión, que evoluciona en óptimas condiciones de temperatura y humedad en un lapso de 2 a 3 días.

Los huevos son capaces de resistir desecación y temperaturas extremas con sobrevidas de siete meses a un año o más y eclosionan tras unos 4 días de húmedad.


HUEVOS con embrion

Aedes aegypti Linnaeus, 1762MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la larva

Las larvas que emergen inician un ciclo de cuatro estados larvarios (tres mudas), de un largo de 1 mm a los 6 o 7 mm finales.

En el octavo segmento abdominal presentan un peine unilinear de 12 escamas oscuras y de diseño típico con espina larga y dientes laterales.

Sifón respiratorio con forma de oliva corta, que destaca por su color negro.


LARVAS

SIFON RESPIRATORIO

PEINE

UNILINEAR

ESCAMA CON ESPINA CENTRAL Y DIENTES LATERALES

Aedes aegypti Linnaeus, 1762LARVAS


MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la larva

Su desarrollo se completa en condiciones favorables de nutrición y con temperaturas de 25 a 29ºC, en 5 a 7 días.

Están dotadas de movimientos característicos verticales, entre fondo y superficie, se disponen en forma de ese (S) durante los mismos.

Son incapaces de resistir temperaturas extremas, impidiéndose a menos de 13ºC su pasaje a estadio pupal.

Se alimentan del zoo y fitoplancton de los recipientes que habitan.


MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la PUPA

Presenta coloración oscura, aspecto de coma, con 2 segmentos: cefalotórax y abdomen.

Es móvil, no se alimenta.

Entre 28º y 32ºC completa su desarrollo hasta la emergencia del adulto en 1 a 3 días.

Las variaciones extremas de temperatura pueden dilatar este período.


PUPA


MORFOLOGIA Y BIOLOGIA del adulto

El adulto emergente es un mosquito de color negro.

Diseños blanco-plateados formados por escamas claras que se disponen simulando la forma de una "lira", en el dorso del tórax.

Anillado blanco y negro característico a nivel de tarsos, tibia y fémures de las patas.


CICLO BIOLOGICO

El ciclo de huevo a adulto se completa en óptimas condiciones de temperatura y alimentación, en 10 días.

Infectante para dengue 8 a 20 días luego de la alimentación contaminante.

Presenta una sobrevida de 30 días.

Aedes aegypti Linnaeus, 1762ADULTO

Aedes aegypti Linnaeus, 1762ADULTO

Diseños blanco-plateados formados por escamas claras que se disponen simulando la forma de una "lira", en el dorso del tórax.

Aedes albopictus Skuse,1894

Aedes albopictus es otra especie del subgénero Stegomyia, originario de Asia y Oceanía, donde es responsable de la transmisión de Dengue.

Ingresa en América por transporte pasivo de larvas (neumáticos, bambú, etc)

No siendo aun descrito en América como transmisor de Dengue.


Esta especie es más tolerante de las bajas temperaturas y mantiene una amplia variedad de criaderos, tanto en recipientes artificiales como naturales inclusive en ambientes silvestres.

Estas características lo transforman en un vector de más difícil control e improbable eliminación, una vez que se radica.


Se ha detectado una verdadera "competencia", con A.aegypti por los mismos tipos de criaderos en ambientes urbanos.

A.albopictus logra desplazar gradualmente a su competidor, luego de un tiempo de coexistencia.

Las hembras poseen hábitos hematofágicos

diurnos, con marcada presencia en el peridomicilio.

El adulto se caracteriza por presentar un diseño de escamas plateadas, en cabeza y en dorso de tórax en forma de franja longitudinal.


ADULTO

Aedes aegypti / Aedes albopictus

Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin. Journal of the Formosan Medical Association (2013) 112 ,3-11

Patogenesis viral

Inmunopatogenesis

El VD pertenece a la familia Flaviviridae y comprende cuatro serotipos antigénicamente distintos (DV-1-DV-4) .

Compuesto de una nucleocápside que está rodeada por una membrana lipídica y cubierto por glicoproteínas

Su genoma consiste en ARN de monocadena positiva: Codifica una poliproteína precursora de las proteínas

virales el cual es dividido por proteasas virales y del huésped, generando:

▪ 3 proteínas estructurales

▪ 7 proteínas no estructurales .

Patogénesis viral : Variación viral

3 proteínas estructurales (C: cápside; prM : premembrane, y E: envoltura) :▪ Son incorporados dentro del virion maduro infectante

7 proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5):▪ Relacionados con la replicación y ensamble del virus

Patogenesis viral : Variación viral

Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. Vol. 8, No. 1-2 2011


Proteína de envoltura E

Proteína de membrana M

Proteína de cápside C

ARN de monocadena

positiva

Glicoproteína E : Expuesta en la superficie del virus. Funciones importantes:▪ Fijación viral▪ Fusión de membrana especifica viral en

endosomas a pH acido▪ PRINCIPAL ANTIGENO QUE PRODUCE

ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES

Anticuerpos contra este Ag puede tener reacción cruzada con plaquetas

Activación de sistemas de coagulación y fibrinolisis


Una vez que la nucleocápside se libera en el citoplasma:

•El ARN viral es traducida en una única poliproteína que es procesada por proteasa viral y celular.

•Replicación del genoma se produce en las membranas intracelulares.

•El ensamblaje del virus se produce en la superficie del retículo endoplásmico.

• El virión es madurado en compartimento de Golgi y sale por la vía secretora.

Luego de ingreso por endocitosis mediada por receptor se produce Acidificación de la vesícula endosomal desencadena cambios conformacionales en el virión, lo que resulta en la fusión de la membrana viral y celular

Fisiopatología del dengue. La glicoproteína E de la envoltura interactúa con moléculas de heparan sulfato en la superficie del monocito, lo cual le asegura el ingreso al interior de la célula

2 procesos son envueltos en la maduración del virus del dengue:

1ro:La proteína prM es escindida por furina de la célula infectada y forma la proteína M en el aparato de Golgi.

2do: La proteína E se somete a un importante reordenación conformacional durante la maduración de los partículas del virus durante la exocitosis





ARN de monocadena

positiva

Ac contra precursor

es de proteína

M

Estos Ac:•Tienen alta reacción cruzada entre diferentes serotipos de dengue•Son no neutralizantes•Median ADE en células portadoras de receptores FC

Respuesta inmune

Cinética da resposta imune

Imunologia Celular e Molecular - Abul K. Abbas - Andrew H. Lichtman

Rpta innata

CELULAS DENDRITICAS

CELULAS NK

SISTEMA DE COMPLEMENTO

Pero :

Teniendo en cuenta el hecho de que los mosquitos inocula el virus del dengue en la piel humana mientras se esté alimentando, la célula diana potencial INICIAL para la infección por dengue puede ser DC dérmicos / intersticial (es decir, células de Langerhans) que están localizados en el epitelio.

▪ A este respecto, Tawee-chaisupapog et al. sugiere que la replicación DV debe ocurrir en la piel. Esta noción se basa en el conclusión de que la inyección intradérmica de DV-2 en ratones y monos resultó en la migración de gran actividad de la de DC en epidermis a las 24 h.

Los fagocitos mononucleares, monocitos o macrófagos : principal objetivo de VD.

Patogénesis viral : Tropismo

Células del sistema inmune

El hígado

Células endoteliales de

vasos sanguíneos

3 Sistemas importantes en

desarrollo de DHF/DSS

Patogénesis viral : TropismoMuy importante en el desarrollo de dengue grave

Monocitos y macrófagos

son reclutados

Se inicia infección de estas

células blanco

Diseminación por sist. Linfático y

vascular

Consecuencia de esta viremia

Gran compromiso de células de linaje mononuclear :•Monocitos derivados de la sangre•Células dendríticas mieloides•Macrófagos de hígado y bazo

Tropismo : hipotesis


El hígado


vasos sanguíneos



Alta prevalencia de apoptosis de hepatocitos

en lugar de necrosis

Tropismo : hipotesis


El hígado


vasos sanguíneos



En contraste con celulas mononucleares, CE no posee receptores FC, entonces no es

mediado por inmunocomplejos. Se cree que es por pinocitosis ( DAÑO

FUNCIONAL EN LUGAR DE MORFOLOGICO)

Se propone un selectivo compromiso vascular (pulmonar

(derrame pulmonar) e intestinal(liquido peritoneal)) en

DHF/DSS¿NS1?

Rpta innata

CELULAS DENDRITICAS

CELULAS NK


Células NK :•Linfocitos derivados de medula ósea que muestran un progenitor común con células T

•Constituye 10-15% de los linfocitos circulantes

Células NK es rápidamente reclutado a zona afectada por células infectadas por virus y

macrófagos residentes activados

Rpta innata

CELULAS DENDRITICAS

CELULAS NK


Sistema de complemento En síndrome de shock por dengue :

Altos niveles de productos de activación C3a y C5a seguido por un acelerado consumo y marcada reducción de los componentes del complemento

Quienes activan al complemento?▪ Ac. no neutralizantes preexistentes (Abs) y ▪ NS1▪ Actuando indirectamente :anticuerpos heterotipicos▪ Actuando directamente

Productos del complejo C5b-C9 : Gatillan citoquinas inflamatorias : DHF/DSS

Gatillar independientemente efectos sistémicos :CID

Cinética da resposta imune

Imunologia Celular e Molecular - Abul K. Abbas - Andrew H. Lichtman

Rpta adquirida

RESPUESTA CELULAR

RESPUESTA HUMORAL

RESPUETA CELULAR

Provoca el desarrollo de enfermedad severa:

Células T de memoria activadas reconocen los péptidos ligados a epítopes ( conservados y alterados)

Fuga plasmática

Expresión de epitopes virales en la superficie de células infectadas

Proliferación de

células T de

memoria

Citoquinas proinflamatori

as

Efecto indirecto

en vasculatu

ra endotelial

Fuga plasmátic

aCitoquinas inflamatorias (aumento) :

IFN gamma, IL8, MCP-1, MIF, metaloproteinasa

TNF alfaIL-10: Reducción del numero y función de plaquetas

Rpta adquirida

RESPUESTA CELULAR

RESPUESTA HUMORAL

PRIMERA INFECCION

Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1

1

1

Virus Dengue 11

Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos

Anticuerpo no neutralizante

1

1 Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus

SEGUNDA INFECCION




ARN de monocadena

positiva

Ac contra precursor

es de proteína

M

Estos Ac:•Tienen alta reacción cruzada entre diferentes serotipos de dengue•Son no neutralizantes•Median ADE en células portadoras de receptores FC

ADE : : amplificación dependiente de anticuerpos

Muerte por

apoptosis

Nueva hipótesis : ADE intrinseco

ADE : mejora la adherencia e internalización viral mediante :

Receptor Fc gamma

Independiente de este receptor

•Suprime la respuesta antiviral mediada por IFN-1 •Mejora la producción de interleucina-10 (IL-10).

•Suprime la vía de señalización de IFN-g y promueve respuesta Th-2.

Respuesta T-helper-1 : eliminación de virus.

Respuesta Th-2: efecto antiviral limitado y aumenta la producción de Abs.

Niveles elevados de cargas virales y Abs

en pacientes con dengue

Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin. Journal of the Formosan Medical

Association (2013) 112 ,3-11

Determinantes de severidad de enfermedad

Patogenesis de la trombocitopenia y coagulopatia en dengue

Trombocitopenia : 2 mecanismos

Daño en la trombopoyesis

Destrucción periférica de

plaquetas

Interacción directa del DV con megacariocitos y plaquetas ( se han encontrado VD en precursores de megacariocitos).

Reducción del recuento de plaquetas circulantes independientes de la fijación del virus en plaquetas o sus precursores.


Trombocitopenia : 2 mecanismos

Daño en la trombopoyesis


Trombocitopenia : 2 mecanismosDestrucción periférica de

plaquetas


Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin. Journal of the Formosan Medical

Association (2013) 112 ,3-11

Mediada por citoquinas:▪ Aumento de TNF alfa : Disfunción de células

endoteliales y hemorragia.▪ Aumento de IL-6 y IL-8 : desorden en

coagulación y fibrinólisis Aumento de TTPa y reducción de

fibrinógeno Leve elevaciones de TP

Coagulopatia

HEMORRAGIAS

Plaquetopenia Fuga plasmática

Gracias … totales

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Cesar Guerrero Ramírez. . REINO:Animal PHYLUM: Artrópodos CLASE: Insecta ORDEN: Díptera FAMILIA: Culicidae SUBFAMILIA: Culicinae y Anophelinae GÉNEROS: