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Cirrosi epatica virus correlata:è utile la terapia antivirale?
Gianfranco Elia
Carlo Ferrari
Unità Operativa Malattie Infettive ed Epatologia
Azienda Ospedaliera di Parma
Cirrosi epatica virus correlata:
esiste un razionale per la terapia antivirale?
Infezione da HCV ed HBV:dimensione del problema nel mondo
• ≈ 350 milioni di persone infettate da HBV e ≈ 170milioni infettate da HCV
• Malattia lieve nella maggior parte dei casi; evoluzione in cirrosi in circa 20-30% dei casi
• Riduzione dei nuovi casi di infezione ma elevata prevalenza di portatori cronici per presenza di coorti di soggetti infettati diversi anni fa
Dimensione del problema cirrosi in Italia
• Incidenza : 26.000 nuovi casi/anno
• Prevalenza: 0.24% della popolazione italiana(circa 120.000 casi)
• Mortalità: 20 decessi/100.000 abitanti, circa15.000 decessi anno
Commisione Epidemiologica dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato, 1997
Dimensione del problemacirrosi virus correlata in Italia
• In Italia l’infezione da HCV da sola o in associazione ad altri fattori è presente nel 60-75% dei pazienti con cirrosi epatica o epatocarcinoma mentre l’infezione da HBV nel 7% dei casi (Bellentani et al. J Hepatol, 2001)
• Le cirrosi da HCV e da HBV sono rispettivamente le due più frequenti indicazioni al trapianto di fegato (Burra P et al. Dig Liv Dis, 2000)
Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
Cirrosi HCV Cirrosi HBV(%) (%)
Probabilità di scompenso a 5 anni 28 1618 HBeAg+ e/oHBV DNA+ 4 HBeAg- e/o HBV DNA-
Incidenza scompenso annuale 5.3 3.3
Probabilità sopravvivenza a 5 anni 84 8679 HBeAg+/HBV DNA+ 97 HBeAg- e/o HBV DNA-
Mortalità annuale per cause epatiche 3.8 3.5
Probabilità sopravvivenzaa 5 anni dopo comparsa di scompenso 47 28
Probabilità di sviluppare HCC a 5 anni 10 9Incidenza HCC annuale 2.5 2.2
Fattovich G et al, AJG 2002
Cirrosi epatica virus correlata:esiste un razionale per la terapia
antivirale?
Sì
• migliorare sopravvivenza e qualità di vita
• ridurre l’incidenza dello scompenso della malattia
• ridurre l’incidenza dell’HCC
Cirrosi epatica virus correlata:
esiste un trattamento antivirale efficace?
• In letteratura scarsi studi sul trattamento antivirale della cirrosi per lo più non randomizzati e limitati a pazienti cirrotici con malattia compensata e con buona riserva midollare
• La maggior parte dei dati sono ricavati dall’analisi di sottogruppi di grossi trial che includono pochi pazienti con cirrosi ed in cui i dati sono cumulati con quelli di pazienti con fibrosi severa
Cirrosi epatica virus correlata:esiste un trattamento antivirale efficace?
Obbiettivi della terapia antivirale nella cirrosi epatica ad eziologia virale
End points principali:• Prevenzione o rallentamento della progressione
clinica della malattia
• Riduzione della mortalità o necessità di trapianto epatico
• Prevenzione dell’epatocarcinoma
Markers surrogati
• Eradicazione o soppressione sostenuta dellareplicazione virale
a) per cirrosi da virus C: » negativizzazione dell’HCV RNA al VI mese di
follow up post trattamentob) per cirrosi da virus B:
» soppressione sostenuta HBV DNA nel siero» sieroconversione e/anti-e» sieroconversione S/anti S
• Miglioramento del quadro istologico
Progressi nel trattamento della fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata: risposta virologica sostenuta complessiva
0
10
20
30
40
50
60
IFN 3MU48 settimane
(1,2)
10•
SVR%
40
50
30•
IFN + RIBA48 settimane
(1,2,4,5)
PEG-IFN48 settimane
(3)
PEG-IFN +RBV
48 settimane(4,5)
20
40
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998; 2. Poynard T et al. Lancet. 1998; 3. Heathcote et al. N Engl J Med 2000; 4. Manns MP et al. Lancet. 2001. 5 Fried et al.2002 N Engl J Med..
SVR alla monoterapia con PEG-IFN (alfa 2a 180 mcg/settimana per 48 settimane) in pazienti con cirrosi HCV correlata in
funzione del genotipo e della carica virale
0
10
20
30
40
50
60SVR%
Genotipo 1
Genotipo 1
>2 x 106
Genotipo 1
<2 x 106
Genotipo non 1
Genotipo non 1
>2 x 106
Genotipo non 1
<2 x 106
12 10
16
51 50 55
Heathcote EJ et al, NEJM 2000
SVR alla terapia con PEG-IFN (alfa 2a) e ribavirina in pazienti con fibrosi severa/cirrosi HCV correlata in funzione del genotipo,
della durata del trattamento e della posologia della ribavirina
genotipo 1 genotipo 2 e 3
PEG-IFN + RIBA 0.8 g
48 settimane
SVR%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
26
74
41
73
26
70
28
70
PEG-IFN + RIBA 1-1.2 g
PEG-IFN + RIBA 0.8 g
PEG-IFN + RIBA 1-1.2 g
24 settimane
Hadziyannis et al, EASL 2002
Impatto della terapia con IFN (standard o pegilato) in monoterapia o in associazione alla ribavirina sulla fibrosi
epatica in 153 pz con cirrosi HCV correlata
•• 75/153 pazienti (49%) presentavano regressione della 75/153 pazienti (49%) presentavano regressione della cirrosi fra cui:cirrosi fra cui:
»» 25/37 (68%) con risposta virologica sostenuta25/37 (68%) con risposta virologica sostenuta»» 12/25 (48%) 12/25 (48%) relapserrelapser»» 38/91 (42%) non 38/91 (42%) non responderresponder
•• Fra i 75 pazienti che presentavano regressione della Fra i 75 pazienti che presentavano regressione della cirrosi la seconda biopsia mostrava:cirrosi la seconda biopsia mostrava:
»» grado 3 in 23 pazientigrado 3 in 23 pazienti»» grado 2 in 26 pazientigrado 2 in 26 pazienti»» grado 1 in 23 pazientigrado 1 in 23 pazienti»» grado 0 in 3 pazientigrado 0 in 3 pazienti
Poynard et al. Gastroenterology 2002
Impatto della terapia con IFN standard sulla Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilitmorbilitàà e mortalite mortalitàà in pazienti con cirrosi HCV in pazienti con cirrosi HCV
correlatacorrelata
ProbabilitProbabilitàà a 5 annia 5 anni pazienti trattatipazienti trattati pazienti non trattatipazienti non trattati pp(%) (%) (%)(%)
SopravvivenzaSopravvivenza 9494 8787 <0.016*<0.016*
Comparsa di scompenso Comparsa di scompenso 77 2626 <0.001*<0.001*
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997; Fattovich G et al, J Hepatol 1997* analisi univariata;
Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilità e mortalità in pazienti con cirrosi HCV
correlata
Probabilità a 5 anni pazienti trattati pazienti non trattati p(%) (%)
Sopravvivenza 94 87 <0.016*Sopravvivenza corretta 96 95 NS**
Comparsa di scompenso 7 26 <0.001*Comparsa di scompenso corretta 7 11 NS**
* analisi univariata; ** analisi multivariata
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997; Fattovich G et al, J Hepatol 1997
Impatto della terapia con IFN sul rischio di sviluppo dell’epatocarcinoma nei pazienti
con cirrosi HCV correlata
• Maggior parte degli studi sono retrospettivi non randomizzati con gravi difetti metodologici per lo piùdovuti a bias di selezione
• Una metanalisi di questi studi (Cammà C et al, J Hepatology2001) conclude per
» effetto positivo sulla prevenzione dell’HCC solo nei pazienti che ottengono una risposta virologica e biochimica completa
» nessuna evidenza che ciclo di terapia antivirale, indipendentemente dalla risposta, possa influenzare il rischio di HCC
Effetto dellEffetto dell’’IFN sulla prevenzione dellIFN sulla prevenzione dell’’HCC in HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata:soggetti con cirrosi HCV correlata: metanalisimetanalisi di di
33 RCTsRCTs e di 11e di 11 nRCTsnRCTs (3109 pazienti)(3109 pazienti)
-20-18-16-14-12-10
-8-6-4-20
RD –12.8% (CI -8.3 -17.2); p<0.00001X2 per eterogeneità p<0.00001
RD –19.1% (CI -13.1 -25.2); p<0.00001X2 per eterogeneità p = 0.053
RD –11.8% (CI -6.4 -17.1); p<0.00001X2 per eterogeneità p<0.00015
%
RD Trattati vsControlli
RDSVR vs
Controlli
RDNR vs
Controlli
RD Trattati vsControlli
RDNR vs
Controlli
RDSVR vs
Controlli
RD –12.8% (CI -8.3 -17.2); p<0.00001X2 per eterogeneità p<0.00001
RD –19.1% (CI -13.1 -25.2); p<0.00001X2 per eterogeneità p = 0.053
RD –11.8% (CI -6.4 -17.1); p<0.00001X2 per eterogeneità p<0.00015
Cammà et al, Journal of Hepatology 2001
Trattamento di pazienti con cirrosi Trattamento di pazienti con cirrosi scompensata HCV correlatascompensata HCV correlata
• Pubblicati solo 3 studi negli ultimi 3 anni per un totale di poco più di 100 pazienti con cirrosi scompensata in lista di attesa per trapianto epatico
• Circa 1/3 dei pazienti diviene HCV RNA negativo durante il trattamento e di questi circa 2/3 non presenta dopo trapianto reinfezione da HCV
• Non viene riportato alcun effetto sul miglioramento della funzione epatica o sulla regressione delle complicanze
• Riportati casi di importante tossicità midollare, di infezioni gravi, di peggioramento della funzione epatica
• Trattamento da riservare solo a pazienti che possono essere trapiantati in meno di 6 mesi
Everson GT et al, Hepatology 2000; Crippin JS et al, Liver Transplantetion 2002; Forns et al, J Hepatol 2003
Risposta al trattamento con IFN, Lamivudina ed Adefovir nell’epatite cronica da HBV HBeAg +
ed HBeAg –
0
5
10
15
20
25
30
35
4040
30
20
30
<10 <10
IFN 4-6 mesi
LAM12 mesi
ADV12 mesi
IFN 1-2 anni
LAM12 mesi
ADV12 mesi
30
1510
SR%
ECA HBeAg + ECA HBeAg -
Risposta a lungo termine (follow up medio 5-7 anni)al trattamento con IFN nei pazienti con epatite cronica
HBeAg + ed HBeAg – con e senza cirrosiRISPOSTA SOSTENUTA
AUTORI CIRROTICI NON CIRROTICI TOTALEn (%) n (%) n (%)
EPATITE CRONICA HBeAg+
Lau 1997 10/17 (58%) 21/86 (24%) 31/103 (30%)
Niederau, 1996 17/27 (63%) 36/76 (47%) 53/103 (51%)
Fattovich, 1997 27/40 (67%) ////////////////////// 27/40 (67%)
Totale 54/84 (64%) 57/162 (35%) 111/246 (45%)
EPATITE CRONICA HBeAg-
Papatheodoridis, 2001 16/57 (28%) 30/111 (27%) 57/209 (27%)
Brunetto, 2001 8/39 (20%) 7/64 (11%) 15/103 (14%)
Lampertico, 2003 12/35 (35%) 18/66 (27%) 30/101 (30%)
Totale 36/131 (27%) 55/241 (23%) 91/372 (24%)
Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla mortalità in pazienti con cirrosi HBeAg +
nel lungo follow up (6 anni)
Complicanze p Mortalità p(%) (%)
Gruppo controllo 32 NS 28 NSGruppo trattati 22 20
Responders 0 <0.05 0 <0.05Non responders 61 61
Fattovich et al, Hepatology 1997
Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC in soggetti con cirrosi HBV correlata : metanalisi di 7
nRCTs (1505 pazienti)
Cammà et al, Journal of Hepatology 2001
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
RD –6.4% (CI –2.8 -10); p<0.00001X2 per eterogeneità p <0.0001
%
RD Trattati vs Controlli
Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi B scompensata
IFN controindicato nella cirrosi scompensata e/o Child-Pugh score >7 per
• Insufficienza epatica da flares epatitici (50% dei casi trattati) dovute a danno epatico immunomediato da IFN
• Infezioni batteriche e fungine gravi indotte da tossicitàmidollare
• Scarsa efficacia (100% in Child A; 33% in classe B; 0% in classe C)
(Perrillo et al, Gastroenterology 1995; Hoofnagle et al, Gastroenterology; Nevens et al, Liver 1993
Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi B scompensata
Lamivudina candidata ideale per
• Scarsi effetti collaterali, facilmente assumibile• Non mielotossica• Non peggiora la funzione epatica in quanto i
flares epatitici sono rari (solo in caso di sospensione o sviluppo di mutanti)
Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con cirrosi B scompensata (follow up medio 10-26 mesi)
• Soppressione di HBV DNA in circa l’80% dei casi (metodiche non PCR) con sieroconversione anti-e in circa il 20% dei casi
• La soppressione virologica si accompagna:– Miglioramento dei parametri clinici e biochimici con significativo
miglioramento della classe di Child-Pugh – Ritardo o minore necessità di trapianto di fegato– Migliore sopravvivenza
• Miglioramenti clinici solo dopo 3-6 mesi per cui terapia non efficace in pazienti con malattia molto avanzata
• Percentuale di resistenza virale riportata nei vari studi: 7-21%
Fontana et al, Gastroenterol 2002; Perrillo et al, Hepatol 2001; Kapoor et al, J Hepatol 2000; Yao et al, Hepatol 2001; Yao etal, Hepatol 2001;
Outcome istologico durante trattamento conLamivudina: modificazioni della fibrosi in 63
pazienti con ECA HBeAg+ al 3° anno di trattamento
• Fibrosi epatica a ponte migliorata nel 63% dei pazienti (12/19)
• Regressione della cirrosi nel 73% dei pazienti (8/11)
• Progressione a fibrosi a ponte nel 9% dei pazienti (3/33)
• Progressione a cirrosi nel 2% dei pazienti (1/52)
Dienstag et al, Gastroenterology 2003
Cirrosi HCV
CompensataChild-Pugh A o B
con score <7
Scompensata Child-Pugh B-C
con Score >7
IFN standardPEG-IFN
+RIBAVIRINA
Osservazione monitoraggio complicanze
Età <65 anni
Età >65 anni
Considerare OLTIFN + RIBA
solo se tempo di attesa<6 mesi
Riserva midollareIpertensione portale importante
PEG-IFNmonoterapia
se intolleranza aribavirina
Età <65 anni Età >65 anni
Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HCVcorrelata
BuonaAssente
InsufficientePresente
Cirrosi HBV
CompensataChild-Pugh A o B
con score <7
Scompensata Child-Pugh B-C
con score >7
HBV DNA neg HBV DNA pos
Osservazione Trattamento
IFN- età <65 anni-buona riserva midollare- non segni importanti I.P.
LAM ADV
LAM
HBV DNA neg HBV DNA pos
OsservazioneConsiderare
OLT se <65 anni
No miglioramento Miglioramento
ConsiderareOLT
LAM a lungo termineADV se LAM resistenza
Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HBVcorrelata
Progressi nel trattamento dell’epatite cronica da HCV: risposta virologica sostenuta complessiva
0
10
20
30
40
50
60
70
IFN24 settimane
(1)
IFN48 settimane
(1)
IFN + RIBA
(1,2)
PEG-IFN (3,4)
PEG-IFN+ RIBA
(5,6)
6 13
41 39
61
25
54
SVR%
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.
Risposta alla terapia con lamivudina (sieroconversione e/anti-e) nei pazienti con ECA HBeAg+ in funzione della
durata del trattamento
0
10
20
30
40
50
60
70
80
17
%
EOT12 mesi
EOT24 mesi
27 33
80
50
Risposta duratura dopo
EOT
47 50
EOT36 mesi
EOT48 mesi
EOT60 mesi
Leug et al, Hepatology 2001; Lai et al, NEJM 1998; Dienstag et al, NEJM 1999; Lee J Viral Hep 2002
Risposta al trattamento con lamivudina (HBV DNA negativo + transaminasi normali) nei pazienti con ECA
HBeAg- in funzione della durata del trattamento
76
0
1020
30
4050
60
7080
EOTECA Hbe-
LAM 6mesi
EOTECA Hbe-LAM 12
mesi
EOTECA Hbe-LAM 24
mesi
EOTECA Hbe-LAM 36
mesi
Risposta duratura dopo
EOT
%
61 57
44
<10
Papatheodoridis et al, J Hepatol 2001
Comparsa di resistenza alla lamivudina
0
10
20
30
40
50
60
70
Dopo 1 anno
14
%
38
49
66 69
Dopo 2 anni
Dopo 3 anni
Dopo 4 anni
Dopo 5 anni
Liawet al, Gastroenterology
Sopravvivenza in pazienti non trapiantabili trattati con Lamivudina confrontata con coorti storiche di
pazienti con cirrosi compensata e scompensata
70%
14%
81%
Perrillo et al, Hepatology 2001
Risultati della terapia con PEG-IFN (alfa 2a) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa/cirrosi HCV correlata in
funzione del genotipo e della durata del trattamento
genotipo 1 genotipo 2 e 3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
PEG-IFN + RIBA 1000-1200 mg24 settimane
PEG-IFN + RIBA 1000-1200 mg48 settimane
26
74
41
73SVR%
Hadziyannis et al, EASL 2002
Albumina
3.2
3.9
1.91
10.8
ALT
Bilirubina
Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) e Ribavirina (1000-1200 mg/die) in
sottogruppo di pazienti con fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Poinard et al, 1998McHutchinson et al, 1998
IFN+RIBA24 settimane
IFN+RIBA48 settimane
17%
29%
33%
38%SVR%
Pz58
Pz59
Pz46
Pz55
Impatto della terapia con IFN (standard o pegilato) in monoterapia o in associazione alla ribavirina sulla fibrosi
epatica in 153 pz con cirrosi HCV correlata
0
10
20
30
40
50
60
70
SVR R NR
68%
48%
42%
25/37 12/2538/91
REGRESSIONE CIRROSI (%)
Poynard et al, Gastroenterology 2002
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45SVR%
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
1000-1200
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
26% 26% 28%
41%
n=23 n=27 n=67 n=78
1000-120024 settimane 48 settimane
Cirrosi epatica virus correlata:esiste un razionale per la terapia
antivirale?
• Considerare:
– Dati epidemiologici
– Dati sulla storia naturale
Obbiettivi della terapia antivirale nella cirrosi epatica ad eziologia virale
• Nella malattia avanzata o scompensata end points principali facilmente valutabili con follow up a breve-medio termine
• Nella malattia ben compensata end points principali di difficile valutazione in quanto richiedono in questo caso follow up lungo
• Nella malattia ben compensata si utilizzano i cosidetti markers surrogati indicatori di un miglioramento della prognosi della malattia
Results of HCV Therapy: Overall SVR*Results of HCV Therapy: Overall SVR*
661313
4141 3939 5454
6161
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
IFN24 wk19981
IFN24 wk19981
IFN 48 wk19981
IFN 48 wk19981
IFN+ RBV19981,2
IFN+ RBV19981,2
PEG-IFN20003,4
PEG-IFN20003,4
PEG-IFN+ RBV20025,6
PEG-IFN+ RBV20025,6
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.
5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.
5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.
SVR
(%)
SVR
(%)
2525
*ITT analysis*ITT analysis
Dimensione del problema cirrosi in Italia
• Prevalenza stimata su popolazione ospedalizzata 0.24% (Commisione Epidemiologica dell’Associazione Italiana per lo Studio el Fegato, 1997)
• Prevalenza stimata su popolazione generale aperta 1.1% (Bellentani et al. J Hepatol, 2001)
HBsAg+9,9%
HCV+56,1%
Altro15,7%
Alcol6,2%
lcol+HCV12,1%
Prevalenza dei diversi fattori eziologici in 9997 soggetti con epatopatia, Italia 2001
HBsAg (da solo o con altri fattori)=13,5%HCV (da solo o con altri fattori)=70,3%Alcol (da solo o con altri fattori)=20,5%
E. Sagnelli, T. Stroffolini, P. Almasio A, Mele.Studio condotto con la collaborazione della GSK
Natural history of hepatitis C-related cirrhosis
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997
Natural history of hepatitis C-related cirrhosis
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997
Natural history of hepatitis C-related cirrhosis
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997
Natural history of hepatitis C-related cirrhosis
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997
Natural history of hepatitis B-related cirrhosis
Fattovich G et al, AJG 2002
Natural history of hepatitis C and B-related cirrhosis
Fattovich G et al, AJG 2002
PEGASYS® (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) in Cirrhosis (F3/F4)
PEGASYS® (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) in Cirrhosis (F3/F4)
SVR
(%)
SVR
(%)
n = 54
3333
n = 56
4343
30*30*
n = 87
88n = 88
Fried MW et al. N Engl J Med 2002. In press.Fried MW et al. N Engl J Med 2002. In press.
MonotherapyMonotherapy CombinationCombination
IFN α-2a 3 MIU IFN α-2a 3 MIU PEG-IFN α-2a (40KD) 180 µgPEG-IFN α-2a (40KD) 180 µg
IFN α-2b 3 MIU + RBV 1000/1200 mgIFN α-2b 3 MIU + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2a (40KD) 180 µg + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2a (40KD) 180 µg + RBV 1000/1200 mg
00
1010
4040
5050
2020
3030
*P = 0.001*P = 0.001
Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.
STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBVSTORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBV
PORTATORE CRONICO DI HBsAg
CIRROSI CIRROSI COMPENSATA COMPENSATA
•• sopravvivenza a 5 anni: 84%sopravvivenza a 5 anni: 84%HBeAg+: 72%HBeAg+: 72%HBeAgHBeAg-- : 97%: 97%
•• sopravvivenza a 10 anni: 68%sopravvivenza a 10 anni: 68%
sopravvivenzasopravvivenzaa 5 anni: 14%a 5 anni: 14%
Fattori prognostici di Fattori prognostici di evoluzione cirrotica: evoluzione cirrotica:
•• HBeAg+HBeAg+•• età avanzata,età avanzata,•• elevate ALT elevate ALT
Fattori di rischio di Fattori di rischio di scompenso:scompenso:
•• HBeAg+HBeAg+•• non risposta all’IFNnon risposta all’IFN
0.5% 0.5% clearance/annoclearance/anno
((Lok etLok et al. al. HepatologyHepatology, 2001), 2001)
2 2 -- 3 % cirrosi/anno3 % cirrosi/anno
Fattori di rischio per HCC:Fattori di rischio per HCC:•• sesso maschilesesso maschile•• storia familiare di HCCstoria familiare di HCC•• età avanzataetà avanzata•• coinfezione con HCVcoinfezione con HCV
HCCHCC
CIRROSI SCOMPENSATA CIRROSI SCOMPENSATA
SopravvivenzaSopravvivenzaa 3 anni 10a 3 anni 10--20%20%
STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBVSTORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBV
PORTATORE CRONICO DI HBsAg
CIRROSI CIRROSI COMPENSATA COMPENSATA
•• sopravvivenza a 5 anni: 84%sopravvivenza a 5 anni: 84%HBeAg+: 72%HBeAg+: 72%HBeAgHBeAg-- : 97%: 97%
•• sopravvivenza a 10 anni: 68%sopravvivenza a 10 anni: 68%
sopravvivenzasopravvivenzaa 5 anni: 14%a 5 anni: 14%
Fattori prognostici di Fattori prognostici di evoluzione cirrotica: evoluzione cirrotica:
•• HBeAg+HBeAg+•• età avanzata,età avanzata,•• elevate ALT elevate ALT
Fattori di rischio di Fattori di rischio di scompenso:scompenso:
•• HBeAg+HBeAg+•• non risposta all’IFNnon risposta all’IFN
0.5% 0.5% clearance/annoclearance/anno
((Lok etLok et al. al. HepatologyHepatology, 2001), 2001)
2 2 -- 3 % cirrosi/anno3 % cirrosi/anno
Fattori di rischio per HCC:Fattori di rischio per HCC:•• sesso maschilesesso maschile•• storia familiare di HCCstoria familiare di HCC•• età avanzataetà avanzata•• coinfezione con HCVcoinfezione con HCV
HCCHCC
CIRROSI SCOMPENSATA CIRROSI SCOMPENSATA
SopravvivenzaSopravvivenzaa 3 anni 10a 3 anni 10--20%20%
4141 43∗43∗ 44∗44∗
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
IFN α-2b 3 MIU tiw + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2b (12KD) 1.5/0.5 µg/kg + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2b (12KD) 1.5 µg/kg + RBV 800 mg
IFN α-2b 3 MIU tiw + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2b (12KD) 1.5/0.5 µg/kg + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2b (12KD) 1.5 µg/kg + RBV 800 mg
n = 146 n = 136n = 132
*P = NS*P = NS
PEG-Intron™ (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus RBV in Bridging Fibrosis/Cirrhosis
PEG-Intron™ (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus RBV in Bridging Fibrosis/Cirrhosis
SVR
(%)
SVR
(%)
Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.
The HALT-C Trial DesignThe HALT-C Trial Design
HCV RNA (-)HCV RNA (-) HCV RNA (+)HCV RNA (+) at Week 20at Week 20
Continue for total of 48 weeks
Continue for total of 48 weeks
PEGASYS®PEGASYS®
90 µg qw for 3.5 years90 µg qw for 3.5 yearsStop treatment;Stop treatment;
observeobserve
Lead-in PhaseLead-in PhasePEGASYS® (PEG-IFN α-2a [40KD]) 180 µg qw PEGASYS® (PEG-IFN α-2a [40KD]) 180 µg qw
+ RBV 1000/1200 mg/day+ RBV 1000/1200 mg/day
Assess progression of liver diseaseAssess progression of liver disease
Shiffman ML et al. Hepatology. 2001;34(suppl):234A. NIDDK. HALT-C Trial.Shiffman ML et al. Hepatology. 2001;34(suppl):234A. NIDDK. HALT-C Trial.
US and CANADA
3-4 M
SOUTH AMERICA12-15 M
AFRICA 30-40 M
EASTERN EUROPE
10 M
SOUTH EAST ASIA
30-35 M
AUSTRALIA0.2 M
SOURCE, WHO 1999
WESTERN EUROPE
5 M
FAR EAST ASIA60 M
170–200 million Carriers Worldwide
Hepatitis C: A global health problem
Geographic Distribution of Chronic HBV Infection (HBsAg+ > 350,000,000)
HBsAg Prevalence≥8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low
Natural History of Hepatitis C
How to explain its heterogeneous and contrasting features ?
• The number of infected individuals is very large
• Only a minority do progress
• Progression is slow (> 20–30 years) and mostly silent
• Many variables and cofactors affect progression
Natural History of Hepatitis C
Prospective StudiesProspective Studies Prevalence StudiesPrevalence Studies
Mostly “benign”
Low morbidity
Low mortality
Major cause of:
- Cirrhosis / HCC
- Liver transplantation
- Liver related death
Dr Jekyl or Mr Hyde?
2020––30 Years30 Years
Progression of Chronic Hepatitis C
Mild chronicMild chronichepatitishepatitis
FibrosisFibrosisprogressionprogression
AbnormalAbnormalproliferationproliferation
HCCHCC DeathDeath
Active diseaseActive disease
StableStable
CirrhosisCirrhosis
Severe Severe hepatitishepatitis
ComplicationsComplications
AdvancedAdvancedcirrhosiscirrhosis
Natural History of Initially Compensated HCV-related Cirrhosis
Prospective study of 404 cases (mean 85.7 ± 36 months)
28%
19%
17%
17%
5%
2%
ANNUAL RATE
2.7%
2.4%
2.4%
0.7%
0.3%
At least one
HCC
Ascites
Child B/C
EsophagealBleeding
Encephalopathy
10%
20%
30%
40%
% CASES DEVELOPING COMPLICATIONS
Benvegnù et al, 2000
Hierarchy of Major Complications in Initially Compensated HCV - Cirrhosis
16%
7%
3%
2,5%
0,4%
EsophagealBleeding
Encephalopathy
10%
20%
% DEVELOPING AS FIRST COMPLICATION
HCC
Ascites
Jaundice
Benvegnù et al, 2000
Cumulative incidence of HCC and Death rate in Cumulative incidence of HCC and Death rate in Child A cirrhosis or viral etiologyChild A cirrhosis or viral etiology
Kaplan-Meier method
60
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
HCC rateDeath rate
Years of Follow-up
Cum
ulat
ive
inci
denc
e (%
)
50
40
30
20
10
0
5 years 10 yearsHCC 8% 28%Death 5% 25%
Hepatocellular Carcinoma: Incidence Time Trends
(Age(Age--adjusted rates of death for HCC per 100,000 of population) adjusted rates of death for HCC per 100,000 of population)
1.7
3.5
6
21
2.4
6
11
51
USA
UK
Italy
Japan
0 10 20 30 40 50 60 70
19801995
Per 100,000 population
HHHHH
Fig. 1. Natural history of hepatitis C–related cirrhosis.
Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
p = ns
Fattovich G et al, AJG 2002
Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
p = ns
Fattovich G et al, AJG 2002
Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
p <0.01
Fattovich G et al, AJG 2002
Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
p = ns
Fattovich G et al, AJG 2002
Fattori che possono influenzare l’evoluzione dell’infezione da HCV
VIRUS- Carica virale- Genotipo- Quasispecie
OSPITE- Sesso- Età- Razza- Fattori genetici- Risposta immune
AMBIENTE - Alcol- HBV- HIV- Farnaci- Steatosi- Ferro
Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2b IFN standard 2b in associazione alla ribavirina in pazienti
con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata
IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b3 MU tiw 1.5 0.5 mcg/Kg/sett 1.5 mcgKg/sett
+ + +Ribavirina 1000-1200 mg/die Ribavirina 1000-1200 mg/die Ribavirina 800 mg/die
per 48 settimane per 48 settimane per 48 settimane
54/132 (41%) 63/146 (43%) 60/136 (44%)
Manns PM et al, Lancet 2001
Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2b IFN standard 2b in associazione alla ribavirina (>10.6 mg/Kg) in pazienti con fibrosi
severa o cirrosi HCV correlata
IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b3 MU tiw 1.5 0.5 mcg/Kg/sett 1.5 mcgKg/sett
+ + +Ribavirina >10.6 mg/Kg/die Ribavirina >10.6 mg/Kg/die Ribavirina >10.6 mg/Kg/die
per 48 settimane per 48 settimane per 48 settimane
51/120 (43%) 58/134 (43%) 24/44 (55%)
Manns PM et al, Lancet 2001
Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a in monoterapia o in associazione alla ribavirina e con IFN standard 2b in associazione
alla Ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata
IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a3 MU tiw 180 mcg/Kg/sett 180 mcgKg/sett
+ + +Ribavirina 1000-1200 mg/die placebo Ribavirina 1000-1200 mg/die
per 48 settimane per 48 settimane per 48 settimane
7/34 (21%) 18/54 (33%) 24/566 (43%)
Fried MV et al, NEJM 2002
Cirrosi epatica virus correlata:esiste un razionale per la terapia
antivirale?
Dati sulla storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
Obbiettivi della terapia antivirale nella cirrosi epatica ad eziologia virale
• End points principali:» Prevenzione o rallentamento della progressione
clinica della malattia» Riduzione della mortalità o necessità di trapianto
epatico» Prevenzione dell’epatocarcinoma
• Markers surrogati degli end points principali:» Eradicazione o soppressione sostenuta della
replicazione virale» Miglioramento del quadro istologico
Markers surrogati
• Studi di follow up post terapia hanno dimostrato che l’eradicazione e/o soppressione della replicazione virale si accompagna a:
» Riduzione eventi clinici» Miglioramento sopravvivenza» Miglioramento quadro istologico» Regressione della fibrosi
Trattamento di pazienti con cirrosi scompensata HCV correlata
• Gruppo problematico da trattare; senza trapianto sopravvivenza a 5 anni 50%
• End points principali: – miglioramento della funzione epatica– regressione delle complicanze– riduzione della richiesta di trapianto– eradicazione dell’infezione per prevenire la reinfezione dell’organo trapiantato
• Il trattamento con IFN si accompagna a:– maggior rischio di soppressione midollare con rischio di gravi infezioni– peggioramento della funzione epatica
• Trattamento da riservare solo a pazienti che possono essere trapiantati in meno di 6 mesi
Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata: metanalisi di 3
RCTs e di 11 nRCTs (3109 pazienti)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
RD –12.8% (CI -8.3 -17.2); p<0.00001
X2 per eterogeneità p<0.00001
HCC %
6.6%
19.8%
pz132
Trattati1979 pazienti
Controlli 1130 pazienti
pz224
Cammà et al, Journal of Hepatology 2002
Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC:incidenza di HCC in SVR e controlli
0
5
10
15
20
25
SVR366 pazienti
Controlli726 pazienti RD –19.1% (CI -13.1 -25.2); p<0.00001
X2 per eterogeneità p = 0.053
1.6%
20.1%
HCC %
pz 6
pz146
Cammà et al, Journal of Hepatology 2002
Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata :incidenza di HCC in NR e controlli
0
5
10
15
20
25
NR1297 pazienti
Controlli790 pazienti RD –11.8% (CI -6.4 -17.1); p<0.00001
X2 per eterogeneità p<0.00015
7.5%
20.5%
pz98
pz162
HCC %
Cammà et al, Journal of Hepatology 2002
Algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HBV correlata
Cirrosi HBV
CompensataChild-Pugh A o B
con score <7
Scompensata Child-Pugh B-C
HBV DNA neg HBV DNA pos
HBV DNA neg HBV DNA pos
OservazioneConsiderare
OLTLAM
Osservazione Trattamento
No miglioramento MiglioramentoIFNe+ 4-6 mesi
e- 12-24 mesi
LAMe+ >1 annoe- > 1 anno
ADVe+ >1 annoe- > 1 anno
LAM a lungo termineADV se LAM resistenza
OLT
Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136 pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione alla ribavirina in
pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata
Manns et alFried et al
IFN 3MURBV 1-1,2 g48 settimane
(1,2)
0
10
20
30
40
50
60SVR%
PEG-IFN 2b 1,5 mcg/KgRBV 0.8 g o>10,5 mg/Kg48 settimane
(1)
PEG-IFN 2a180 mcg
RBV 1-1,2 g48 settimane
(2)
41
21
5343
44
1. Manns PM et al, Lancet 2001; 2. Fried MV et al, NEJM 2002
Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
(Fattovich G et al, AJG 2002; 97: 2886-2895)
• Studio retrospettivo di coorte che ha coinvolto 11 centri europei
• Arruolati 297 pazienti con cirrosi Child A di cui 161 con cirrosi da HBV (età media 48 anni) e 136 da HCV (età media 58 anni), non sottoposti ad alcun trattamento antivirale
• Follow up mediano: 6.6 anni• End points:
– Mortalità o trapianto di fegato– Scompenso della malattia epatica– Comparsa di epatocarcinoma (HCC)
Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione allaribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV
correlata
SVR%
10
20
30
40
50
60
Manns et alFried et al
IFN 3MURBV 1-1,2 g48 settimane
(1,2)
PEG-IFN 2b 1,5 mcg/KgRBV 0.8 g o>10,5 mg/Kg48 settimane
(1)
PEG-IFN 2a180 mcg
RBV 1-1,2 g48 settimane
(2)
41
21
53
4344
1. Manns PM et al, Lancet 2001; 2. Fried MV et al, NEJM 2002
STUDIO PAZIENTI FOLLOW MORTALITA’ RD SCOMPENSO RD UP trattati controlli trattati controlli
(%) (%) (%) (%) (%) (%)
Nishiguchi 1995 90 ≈4 anni 0 8.8 -8.8 / / /
Benvegnù 1998 152 ≈6 anni 4 19 -15 7 21 -14
Fattovich 1997 363 ≈5 anni 6 13 -7 7 26 -19
Serfaty 1998 103 ≈4 anni 8 37 -29 11 38 -27
Gramenzi 2002 144 ≈5 anni 9.7 12.5 -2.8 27 44 -17
Valla 1999 86 ≈3 anni / / / 15.5 12.8 +2.7
Mura 1999 56 ≈6 anni / / / 7.1 44.8 -37.7
Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina (1000-1200 mg/die) in pazienti
con cirrosi HCV correlata
0
5
10
15
20
25
IFN24 settimaneGenotipo 1
IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 1
IFN24 settimaneGenotipo 2/3
IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 2/3
1%
7%5%
24%
SVR%
Schalm S et al, Gastroenterology 1999
Risposta virologica sostenuta con IFN standard in pazienti con cirrosi HCV correlata
STUDIO IFN DURATA SR SR(MU) (mesi) (n) (%)
Sieck, 1998 9/settimana 6 0/23 0
Serfaty, 1998 9/settimana 6-33 3/59 5
Colombo, 1999 9-18/settimana 6-12 16/157 10
Studio Australiano, 1997 31.5/settimana 6 6/56 11
Everson, 1999 27 mcg/settimana 6 6/57 11
Benvegnù, 1999 9-18/settimana 6-12 11/78 14
IIHCS, 1998 276 totali 7 (mediana) 44/294 15
Nishiguchi, 1995 18/settimana 3-6 7/45 16
Totale 93/793 11.7
Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina (1000-1200 mg/die) in
sottogruppo di pazienti con fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata
Poynard et al, 1998 McHutchinson et al, 1998
0
5
10
15
20
25
30
35
40
17
29
33
38
Pz58
Pz59
Pz46
Pz55
IFN+RIBA24 settimane
IFN+RIBA48 settimane
SVR%
Pz48
Pz71
10
13
IFN48 settimane
Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina (1000-1200 mg/die) in pazienti
con cirrosi HCV correlata
0
5
10
15
20
25
IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 1
IFN+RIBA24 settimane
IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 2/3
17
7
24SVR%
Schalm S et al, Gastroenterology 1999
Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a ed IFN standard in monoterapia in pazienti con
cirrosi HCV correlata
IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a3 MU tiw x 48 settimane 90 mcg/sett x 48 settimane 180 mcg/sett x 48 settimane
5/67 (7%) 11/76 (14%) 22/69 (32%)
Heathcote EJ et al, NEJM 2000
Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136 pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione alla ribavirina in
pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata
0
10
20
30
40
50
60
IFN 3MURBV 1-1,2 g48 settimane
(1,2)
41•
SVR%
44•
53•
43•
PEG-IFN 2b1,5 mcg/KgRBV 0,8 g
48 settimane(1)
PEG-IFN 2b1,5 mcg/Kg
RBV >10,5 mg/Kg48 settimane
(1)
PEG-IFN 2a180 mcg
RBV 1-1,2 g48 settimane
(2)
21•
1. Manns PM et al, Lancet 2001; 2. Fried MV et al, NEJM 2002
Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (180 mcg/settimana) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata con genotipo 1 (195 pz)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45SVR%
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
1000-1200
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
1000-120024 settimane 48 settimane
26% 26% 28%
41%
n=23 n=27 n=67 n=78
Hadziyannis et al, EASL 2002
Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (180 mcg/settimana) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o
cirrosi HCV correlata con genotipo 2 e 3 (204 pz)
68
69
70
71
72
73
74
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
1000-1200
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
1000-1200
SVR%
70%
74%
70%
73%
n=20 n=39 n=67 n=78
24 settimane 48 settimane
Hadziyannis et al, EASL 2002
Impatto della terapia con IFN (standard o pegilato) in monoterapia o in associazione alla ribavirina sulla fibrosi
epatica in pazienti con epatite cronica HCV correlata
0
10
20
30
40
50
60
70
TuttiSRRNR
FIBROSIMIGLIORATA
FIBROSISTABILE
FIBROSIPEGGIORATA
2025
16
17
65
68
67
62
15
7
17
21*#
* SR vs R, p<0.001; SR vs NR, p<0.001
# R vs NR, p<0.046
Poynard et al, Gastroenterology 2002
Rispota al trattamento con IFN nell’epatite cronica da HBV HBeAg + ed HBeAg –
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
EOTECA HBe+IFN 4-6 mesi
Risposta duratura dopo
EOT
EOTECA Hbe-IFN 12-24
mesi
Risposta duratura dopo
EOT
Clearance HBsAgnei SR
40
% 90
6570
50 50
30
80
60
1510
Clearance HBsAgnei SR
10
1. Wong et al. Ann Intern Med 1993; 2. Niederau et al. N Engl J Med. 1996;343:1666-1672. 3. Lampertico et al. Hepatology. 2003;4. Hoofnagle, NEJM 1997; 5. Manesis, Gastroenterology 2001; 6. Papatheodoridis, J Hepatol 2001
Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla
mortalità in pazienti con cirrosi HCV correlata
STUDIO PAZIENTI FOLLOW MORTALITA’ RD SCOMPENSO RD UP trattati controlli trattati controlli
(%) (%) (%) (%) (%) (%)
Nishiguchi 1995 90 ≈4 anni 0 8.8 -8.8 / / /
Benvegnù 1998 152 ≈6 anni 4 19 -15 7 21 -14
Fattovich 1997 363 ≈5 anni 6 13 -7 7 26 -19
Serfaty 1998 103 ≈4 anni 8 37 -29 11 38 -27
Gramenzi 2002 144 ≈5 anni 9.7 12.5 -2.8 27 44 -17
Valla 1999 86 ≈3 anni 18 22 +4 15.5 12.8 +2.7
Mura 1999 56 ≈6 anni / / / 7.1 44.8 -37.7
media RD -11.1% -18.6%
Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilità e mortalità in pazienti con cirrosi HCV correlata : importanza
dei parametri pretrattamento fra pazienti trattati e non trattati
pazienti trattati pazienti non trattati pn=205 n=158(%) (%)
Mortalità riscontrata 6 12 <0.016*Mortalità corretta 4 5 NS**
Comparsa scompenso malattia 7 26 <0.001*Incidenza scompenso corretta 7 11 NS**
Comparsa HCC 5 11 NS (0.09)*Incidenza HCC corretta 2.1 2.7 NS**
* analisi univariata; ** analisi multivariata Fattovich G et al, Gastroenterology 1997
Outcome istologico durante trattamento con Lamivudina: modificazioini dell’attività necroinfiammatoria in 63 pazienti
con ECA HBV e+ trattati per 3 anni
0
10
20
30
40
50
60
70
80
miglioratastabilepeggiorata
Dopo 1 anno
%
Dopo 3 anni Dopo 3 anni innon YMDD
Dopo 3 anni inYMDD
57
38
5
56
33
11
77
18
5
4441
15
Dienstag et al, Gastroenterology 2003
Risposta al trattamento con Adefovir nell’ECA HBeAg+ ed HBeAg-
0
10
20
30
40
50
60
70
80
ECA HbeAg+ECA HBeAg-
EOT (DNA)12 mesi
51
%
EOTtransaminasi
12 mesi
EOTe - anti e12 mesi
Clearance HBsAg12 mesi
21
48
72
<10
0 0
SR
<12
ND
Hadiziyannis et al, NEJM 2003; Marcellin et al, J Hepatol 2003
Terapia con Adefovir in pazienti con cirrosi scompensata lamivudino-resistenti
Riduzione log10 mediana dell’HBV DNA dopo 24 settimane
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Log 2
28
Log 3 Log 4 Log 5 Log 6
36
23
8
5
% Albumina
3.2
3.9
1.91
10.8
ALT
Bilirubina
Andamento dei parametri biochimici dopo 24 settimane
Valori basali Settimana 24
p <0.001
p <0.001
p <0.042
Perrillo et al, Hepatology 2001
Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla mortalità in pazienti con cirrosi HBeAg +
ed HBeAg – (follow up medio 5-7 anni)AUTORI PAZIENTI (n) COMPLICANZE (%) MORTALITA’ (%)
(% cirrotici) C T SR NR C T SR NR
ECA HBeAg+
Lau 1997 103 (17) //////////////// 13 27 ///////////// 13 27(Lau 1997 17 (100) /////////////// 40* 100 ///////////// 40* 100 )
Niederau, 1996 156 (26) 15 7,7 1,7 14 7.5 7,7 0* 16
Fattovich, 1997 90 (100) 32 22 0* 61 28 20 0* 61
ECA HBeAg-
Papatheodoridis, 2001 404 (28) 14,9 6,2 3,5 7,2 23 10 3,5 12,5
Brunetto, 2001 164 (37) /////////////////// 0 20 7,4 2,9 // //
Lampertico, 2003 101 (35) ///////// 16 0* 22 // 7 3 8
Totale 53/298 64/556 7/213 37/446 45/352 47/556 6/198 50/35818% 11,5% 3,2% 8,2% 12,7% 8,4% 3% 13.9%
C = controlli; T = trattati; SR = sustained responders; NR = non responders; * = statisticamente significativo
Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HCVcorrelata
Cirrosi HCV
Età <65 anniCompensata
Child-Pugh A o B con score <7
Scompensata Child-Pugh B-C
Score >7
IFN standardPEG-IFN
+RIBAVIRINA
SI
Oservazione monitoraggio complicanze
Età <65 anni
Età >65 anni
Considerare OLTIFN + RIBA
solo se tempo di attesa<6 mesi
Buona riserva midollareNo ipertensione portale importante NO
PEG-IFNmonoterapia
se intolleranza aribavirina
Risposta al trattamento con lamivudina (sieroconversione HBeAg) nei pazienti con ECA HBeAg+
0
10
20
30
40
50
60
70
80
16
%
EOTECA Hbe+
LAM 12mesi
EOTECA Hbe+LAM 24
mesi
EOTECA Hbe+LAM 36
mesi
23
40
80
50
Risposta duratura dopo
EOT
Leug et al, Hepatology 2001; Lai et al, NEJM 1998; Dienstag et al, NEJM 1999; Lee J Viral Hep 2002
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