Corso di Farmacologia AA 2012- 2013 : secondo...

26-feb mar 15:45-17:15 Anestetici generali28-feb gio 14:00-15:30 Curari; Anestetici locali05-mar mar 15:45-17:15 Terapia dell’ansia e dell’insonnia 07-mar gio 14:00-15:30 Farmaci antidepressivi e stabilizzanti dell'umore12-mar mar 15:45-17:15 Terapia del dolore: oppioidi endogeni e farmaci oppiacei; dolore neuropatico14-mar gio 14:00-15:30 Farmaci antipsicotici 19-mar mar 15:45-17:15 Terapia della malattia di Parkinson 21-mar gio 14:00-15:30 data libera per eventuale recupero09-apr mar 15:45-17:15 Terapia delle demenze neurodegenerative 11-apr gio 14:00-15:30 Farmaci antiepilettici16-apr mar 15:45-17:15 Introduzione alla chemioterapia; beta-lattamine18-apr gio 14:00-15:30 Sulfamidici e chinoloni23-apr mar 15:45-17:15 Antibiotici attivi sulla sintesi proteica; aminoglicosidi30-apr mar 15:45-17:15 Antibiotici attivi sulla sintesi proteica; tetracicline, macrolidi, amfenicoli02-mag gio 14:00-15:30 Antivirali 07-mag mar 15:45-17:15 Antitumorali 09-mag gio 14:00-15:30 Farmaci del sistema immunitario e cortisonici14-mag mar 15:45-17:15 Terapia dell’ulcera; farmaci antiemetici16-mag gio 14:00-15:30 Terapia dell’osteoporosi21-mag mar 15:45-17:15 Insulina e ipoglicemizzanti orali23-mag gio 14:00-15:30 Farmacogenetica28-mag mar 15:45-17:15 Farmacologia clinica30-mag gio 14:00-15:30 data libera per eventuale recupero04-giu mar 15:45-17:15 data libera per eventuale recupero

Corso di Farmacologia AA 2012-2013 : secondo semestre

Anestesia generale

Lo stato di anestesia generale comprende:AnalgesiaAmnesia

Perdita della coscienzaPerdita dei riflessi sensori e vegetativi

Rilassamento della muscolatura scheletrica

CARATTERISTICHE DELL’ANESTETICOIDEALE

- Induzione rapida e piacevole

- Variazioni rapide nella profondità dell’anestesia

- Rilassamento adeguato della muscolatura scheletrica

- Elevato indice terapeutico

- Assenza di effetti tossici

Anestesia generale

•Medicazione preanestetica

•Anestesia bilanciataBloccanti neuromuscolariAnalgesiciAnestetici endovenosi Anestetici inalatori

MEDICAZIONE PRE-ANESTETICA :SCOPI

DIMINUIRE ANSIETA’

PRODURRE AMNESIA

RIDURRE LA QUANTITA’ DI ANESTETICO

RIDURRE ALCUNI EFFETTI COLLATERALI:

SALIVAZIONE

BRADICARDIA

TOSSE

VOMITO POST-OPERATORIO

VOLUME E ACIDITA’ DEL CONTENUTO GASTRICO

SEDATIVI DIAPAZEN -LORAZEPAM -MIDAZOLAM

BARBITURICI: -PENTOBARBITAL I.V.

ANTIISTAMINICI ANTI H-1

ANALGESICI OPPIACEI

ANTIEMETICI FENOTIAZINE BUTIRROFENONI

ANTICOLINERGICI: SECREZIONI BRONCHIALE E SALIVARE ATTIVITA’ DEL VAGO: PREVENIRE LA BRADICARDIA RIFLESSA

ANTIACIDI RANITIDINA OMEPRAZOLO

MEDICAZIONE PRE-ANESTETICA : FARMACI

Campagna et al., NEJM 2003

ANESTETICI INALATORI

STADI DELL’ANESTESIA

I STADIOdell’analgesia senza amnesia

II STADIOPaziente appare eccitato- delirio- amnesia

Respiro irregolareVomito presente

Deve essere il piu’ breve possibile

III STADIOAnestesia chirurgica

Respiro regolarePerdita di tutti i riflessi muscolari

IV STADIODepressione midollare

Depressione dei centri vasomotoriDepressione dei centri respiratoriSe non c’è supporto: coma e morte

SENSIBILITA’ DIFFERENZIALE DI POPOLAZIONI NEURONALI AGLI ANESTETICI

Depressione delle cellule della sostanza gelatinosa nelle corna post. Del midollo spinale: sono le piu’ sensibili agli anestetici. questo effetto contribuisce allo stadio I -Analgesia

Facilitazione della trasmissione eccitatoria: effetto disinibitorio. compare a concentrazioni piu’ alte - stadio II - Eccitazione

Depressione delle vie ascendenti della formazione reticolare e soppressione dei riflessi spinali: anestesia chirurgica- stadio III –Stadio Chirurgico

Depressione dei neuroni dei centri respiratori e vasomotori (sono i piu’resistenti) - stadio IV- Depressione

deliriosedazione

amnesia (ippocampo)

ipnosi perdita della coscienza

Paralisi muscolare

(Medullary reticular formation)

analgesia

Substrati neuroanatomici per gli anestetici generali

PPT (ACh)

LDT (ACh)

Saper et al., Nature 2005

Facilitazione talamo-corticale- ACh:•pedunculopontine (PPT) ACh•laterodorsal tegmental nuclei (LDT) Ach

Attivazione corticale: monoamine, peptidi, ACh•tuberomammillary nucleus (TMN) H, •A10 (DA)•dorsal and median raphe nuclei (5-HT)•locus coeruleus (LC) (NA) •lateral hypothalamus (LH) orexin, •Basal forebrain (BF) ACh.

Nuclei appartenenti alSistema Attivante Ascendente

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANESTETICI INALATORI

Sono modulatori allosterici di diversi recettori ionotropici:

potenziano la trasmissione inibitoria• GABAergica mediata da GABAA • e glicinergica

inibiscono la trasmissione eccitatoria• glutammatergica mediata da

AMPAr e NMDAr

• colinergica mediata da recettore nicotinico (nAChR)

glutamate

GABA

Campagna et al., NEJM 2003

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANESTETICI INALATORI

•Attivano i canali del K+ , iperpolarizzando i neuroni

• Interagiscono con proteine coinvolte nei meccanismi di rilascio neurotrasmettitoriale – SNAP-25, syntaxin, synaptobrevin

FARMACOCINETICA

Durante la somministrazione di un anestetico:

1. La sua tensione nel sangue aumenta tendendo verso quella del gas inspirato, dapprima rapidamente poi più lentamente

2. Aumenta la sua tensione nei tessuti tendendo verso la tensione nel sangue arterioso

3. La tensione aumenta più rapidamente nei tessuti in cui è maggiore il flusso sanguigno

FARMACOCINETICA

La velocità di induzione dell’anestesia dipende dai seguenti fattori

1. Concentrazione del farmaco nel gas inspirato

2. Ventilazione polmonare: Iperventilazione o ipoventilazione

3. Trasporto alveoli-sangue- solubilità dell’anestetico nel sangue

coefficiente di ripartizione sangue/gas: quando le due PP nel gas inspirato e nel sangue sono uguali

- velocità con cui il sangue fluisce attraverso i polmoni

- tensione dell’anestetico nel sangue arterioso e in quello venoso-misto

[A]s[A]g

4. Velocità di passaggio sangue-cervello

- flusso ematico tissutale

- gradiente di concentrazione (PP) nel sangue e nel cervello

- solubilità dell’anestetico nei tessuti (più è solubile più lenta è l’induzione)

Velocità di induzione e risveglio: dipendono dalla velocità di variazione della tensione nel sangue e nel cervello

POTENZA DI UN ANESTETICOMAC

Concentrazione alveolare minima di un anestetico che,alla pressione di una atm, produce l’immobilità nel 50% dei pazienti esposti ad uno stimolo nocivo.

DOSE ANESTETICA 1.3 MAC

PROTOSSIDO D’AZOTO N2O- bassa solubilita’ nel sangue

- mac 105: l’anestesia avrebbe un andamento prevedibile solo se somministrato in condizioni iperbariche (O2: 1,2 atm in una camera a pressione)

- 80% in O2: perdita di coscienza

- 20% in O2 : analgesia paragonabile a quella indotta dalla morfina (odontoiatria, partoanalgesia)

utile come coadiuvante (al 70% in O2) permette di ridurre la concentrazione degli altri anestetici piu’ potenti

mac : 0,75% 0,29% alotano

1,68% 0.6% enfluorano

1,15% 0,5% isofluorano

-DEPRESSIONE RESPIRATORIA

MENO PROFONDA E RISVEGLIO

RAPIDO

PROTOSSIDO D’AZOTO N2O

Effetti collaterali: Protossido d’azoto può essere scambiato con N2 nelle cavità del nostro organismo contenenti aria. Tuttavia, avendo minore coefficiente di ripartizione sangue/gas rispetto ad N2, il protossido entra nelle cavità più rapidamente di quanto esca l’ N2, aumentando volume o pressione della cavità. Il protossido d’azoto va evitato nelle condizioni di - ostruzione dell’orecchio medio- pneumotorace- ostruzione di un ansa intestinale- presenza di emboli d’aria

ALOTANO

- si puo’ facilmente variare la profondita’ dell’anestesia

- non ha ampio margine di sicurezza;

depressione diretta del miocardio gittata

- pressione arteriosa

inibizione tachicardia riflessa in risposta

all’ipotensione

- cuore: gittata

frequenza: attivita’ vagale dovuta alla dell’ attivita’ simpatica

aritmie

sensibilizzazione del cuore alle catecolamine

- depressione respiratoria: richiede ventilazione assistita

- potenziamento dell’effetto dei curari

- MAC 0.75

- flusso renale e filtrazione glomerulare

- nausea e vomito post-operatorio

- non irrita la laringe

- non da’ broncospasmo

- perdita regolare e rapida della coscienza

- Velocità media di risveglio

- Esposizioni ripetute inducono epatotossicità di tipo idiosincrasico. Tale effetto non si osserva nei bambini

- Rara ipertermia maligna

ALOTANO

ENFLUORANO- mac 1.68

- pressione arteriosa: vasodilatazione periferica

- non da’ bradicardia- minor incidenza di aritmie

- non sensibilizza il cuore alle catecolamine

- depressione respiratoria : si rende necessaria la respirazione assistita

- broncodilatazione con secrezioni

- potenzia i curari: induce rilassamento della muscolatura scheletrica

- nausea e vomito.

- Induzione e risveglio medi: modesta stimolazione della secrezionesalivare e bronchiale

ISOFLUORANO

- pressione arteriosa

- non varia la gittata cardiaca

- frequenza cardiaca e coronarodilatazione (indicato per pz con ischemia cardiaca)

- non da’ aritmie

- non sensibilizza il cuore alle catecolamine

- broncocostrizione secrezioni

- nausea e vomito

- Induzione e risveglio medi

- MAC 1,4

SEVOFLUORANO

- MAC 2%

- rapida induzione e rapido recovery (4-14 min dalla sospensione)

- viene metabolizzato solo per il 3% (CYP2E1)

- ipotensione per vasodilatazione periferica eridotto output cardiaco

- non induce tachicardia (utile nei pazienti proni all’ischemia cardiaca)

- non è irritante per le vie respiratorie

- E’ broncodilatatore

ANESTESIA BILANCIATA

Comprende la somministarzione di • tiopentale o anestetici endovenosi per l’induzione• oppioide analgesico • Bloccante neuromuscolare competitivo o

depolarizzante• Anestetico volatile

• Ha lo scopo di ridurre le dosi dei farmaci anestetici impiegati

ANESTETICI PER USO ENDOVENOSO

Midazolam

TIOPENTALE

Meccanismo d’azione• a basse dosi,

potenziamento della trasmissione mediata dal GABA (prolungamento del tempo di apertura del canale GABAA)

• ad alte dosi, attivazione diretta del canale GABAA

Quando somministrato in bolo, induce l’anestesia in 5-10 secondi. L’anestesia ha breve durata perché il farmaco si RIDISTRIBUISCE molto velocemente.Ha un metabolismo lento (emivita 12 ore), per cui non viene usato in infusione continua: il risveglio sarebbe molto rallentato

Barbiturico ad azione ultra breve

PROPOFOL

Ha un meccanismo simile a quello del tiopentale: potenzia la trasmissione GABAergica

Viene rapidamente metabolizzato ed eliminato (emivita 2 ore). Si ridistribuisce ma non si accumula nell’organismo. Ciò ne consente l’utilizzo sia per l’induzione che per il mantenimento dell’anestesia (infusione continua).

Al termine dell’infusione il risveglio e rapido e completo

USI E DOSI DEL PROPOFOL

INDUZIONE DELL’ANESTESIA

GENERALE

1-2.5 mg/Kg iv

DOSE, RIDOTTA PER I PAZIENTI OLTRE I 50 ANNI

MANTENIMENTO DELL’ANESTESIA

GENERALE

80-150 µg/Kg/min iv

DOSE COMBINATA CON N2O O CON UN NARCOTICO E RIDOTTA PER I

PAZIENTI OLTRE I 50ANNI

SEDAZIONE10-50µg/Kg/min iv

MIDAZOLAM

Midazolam

E’ una benzodiazepinaModula positivamante la trasmissione gabaergica(aumenta la frequenza di apertura del canale GABA-A)

E’ una molecola short-acting.Idrosolubile e a breve emivita (1,5-3 ore)

USI:

• Premedicazione anestetica 0.07-0.08 mg/Kg i.m.Riduce la dose di altri farmaci (Tiopentale, Propofol, Alfentanil) richiesta per l’induzione

• Induzione dell’anestesia 0.3 mg/kg e.v. (2 min)• Mantenimento dell’anestesia 0.08 mg/kg e.v., ripetuta se necessario da sola

o in associazione a N2O e O2 per interventi di breve durata• Sedazione, prima di procedure diagnostiche

MIDAZOLAM

VANTAGGI e SVANTAGGI

Non modifica i parametri cardiovascolariBassa tossicità

Il risveglio è più lento rispetto a quello con anestetici volatiliPuò dare depressione respiratoria, specialmente se associato ad oppiacei

FLUMAZENIL

• antidoto in caso di overdose da benzodiazepine

• consente il recupero dalla sedazione indotta da benzodiazepine

KETAMINAAnestesia dissociativa:catatonia, amnesia, analgesia

Antagonista del recettore NMDA

Sito di binding della ketamina

Modified by Winterer & Weinberger, TINS 27: 683-90, 2004

Effetto psicotomimetico della ketamina in acuto

ketamine

Depressione mesocorticaleSintomi negativi e cognitivi

Attivazione mesolimbicaSintomi positivi deliri/ allucinazioni

Stimolazione simpatica centrale per blocco del reuptake delle catecolamine (2-15 min)

Stimolazione cardiovascolare PA, GC, FC e aumento del consumo di ossigeno

Flusso ematico e consumo di ossigeno cerebrale e pressione intracranica.

Non deprime il respiro

KETAMINA

L’anestesia si associa a :

INDUZIONE

Bolo ev : 0,5-2mg/Kg (induz.30-60”; durata 10-15’) Bolo im : 4-6 mg/Kg (induz. 15-20”; durata 30’)

MANTENIMENTO:

Perfusione continua: 15-45 µg/Kg/min se associato a N2O

30-90 µg/Kg/min se non associato a N2O

In caso di allucinazioni al risveglio: DIAZEPAM 5-10 mg o DROPERIDOLO 2-7 mg

Indicazioni : ipovolemia, broncospasmo, shock emorragico, patologie dell’occhio, orecchio, naso, faringe e laringe. Chirurgia pediatria.

Controindicazioni: ischemia coronarica , aneurisma vascolare, schizofrenia.

KETAMINA

NEUROLEPTOANALGESIA

Induce nel paziente :Analgesia, amnesia, sedazione, indifferenza al mondo esternoAssenza di attivita’ motoriaSoppressione dei riflessi autonomi Mantenimento della stabilità cardiovascolare

Le metodiche classiche prevedono- fentanil + flunitrazepam (oppure diazepam)- fentanil (o remifentanil) + droperidolo ( è la piu’ utilizzata)

Induzione: Droperidolo 5-20 mgFentanil 0,4-1 mg e.v. lenta

Se associalta ad N2O - 70% migliora il grado di amnesia e di analgesia (NEUROLEPTOANESTESIA)

NEUROLEPTOANALGESIA INDICAZIONIChirurgia oculare - chirurgia estetica – cardiochirurgia Endoscopie e broncoscopie Procedure neurodiagnostiche Neurochirurgia stereotassica, asportazioni di neoplasie o malformazioni vascolari a carico di aree cerebrali E’ possibile il risveglio intraoperatorio del paziente allo scopo di controllarne lo stato neurologicoOggi è sostituta dal midazolam

SVANTAGGIPuò dare depressione respiratoria e richiedere l’intubazione in presenza di curari. Al risveglio la depressione respiratoria è presente per 3-4 ore e può essere antagonizzata con naloxone. Sconsigliato negli etilisti e nei tossicodipendenti.