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La vie d’un médicamentEssais cliniques
limites àdétecter les Effets Indésirables
Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance
Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du MarocPr. R. Soulaymani Bencheikh
Avant d'être considéré « Médicament » et obtenir l'Autorisation de Mise sur le Marché (A.M.M), un produit subit un
Deux grandes étapes d’études:
• Études pré cliniques• Études cliniques
LES ETAPES PRE CLINIQUES
Ensemble des étapes avant la première administration à l'Homme.
Études pré cliniques
Découverte d’un médicament
Études pharmacologiques
Études pharmacocinétiques
Études toxicologiques Toxicité aiguëToxicité réitéréeToxicologie chronique . Toxicologie de la fonction de reproduction Etudes de mutagenèse, Études de cancérogenèse,
Découverte d'une nouvelle molécule active
HazardScreening systématique de moléculesSynthèse chimique Recherche dirigée à partir d'un médicament, ou d'une substance naturelle.
Études pharmacologiques
Objectif: étudier de façon approfondie la ou les activités du produit.
Méthode: études sur l'animal entier et sur des organes isolés.
Permettent de connaître les caractéristiques de l'effet principal et des effets indésirables éventuels et de positionner le produit en
comparaison à ceux déjà existants.
Études pharmacocinétiques
Ces études permettent de préciser les modalités de résorption, de distribution, de métabolisation et d'élimination du produit en déterminant les différents paramètres
pharmacocinétiques.
toxicité aiguë et chronique
But est de définir:La dose létale 50 (DL50), L'index thérapeutique (DL50/DE50) Les organes de toxicité prédictible
Toxicité aigueObjectif: Détermination de la Dose Letale 50 (DL50)
Dose capable de tuer 50% des animauxd’experimentation.
Méthode : 3 doses uniques 10 animaux par doseObservation d’au moins 14 jours.
Alternatives à la DL50 : Technique des approches successives Une dose unique empirique (faible: 5mg/Kg, forte 500mg/Kg )
C’est une contrainte réglementaire
L’extrapolation à l’Homme reste aléatoire
Toxicité subaiguë
Objectif : Obtenir des renseignements sur l’aptitudedu produit à s’accumuler dans les tissus.
Méthode : Dose: 3 doses et 1 témoin - supérieure à la dose efficace- faible sans effet toxique.- forte sans létalité
Durée :28 ou 90 jours Surveillance clinique, biologique, autopsie,
Animal : Rongeursprimates
Toxicité chronique ou à long terme
Objectif : Exposition répétée Durée : 6 mois (CEE) 12 mois (USA)Faibles doses Toxicités masquées (décès précoces)
Extrapolation à l’homme: l’absence d’effet toxique ne garantit par la sécurité chez
l’Homme
NB : en général il n’existe pas de corrélation entre toxicité aigue et chronique.
pouvoir tératogène
Se font sur au moins trois espèces animales:Fertilité sur une ou plusieurs génération: Teratogènese et Embryotoxicité.Toxicité péri et néo nataleRépercussion sur le développement
Le placenta humain étant très différent du placenta animal, il est toujours difficile d'extrapoler les résultats de
l'animal à l'Homme.
Pouvoir cancérigène et mutagèneBut: Détecter un éventuel potentiel cancérigène
du médicament.
Mutation ponctuelles: Tests d’Ames et E.coli
Aberration chromosomique: Culture de lymphocytes humains
Altération du DNA.
Durée : 2 ans et plus
Dose : Maximal Tolérated Dose
Animal: 50 animaux / sexe, 3 doses
1 témoins négatif, 1 témoins positif et 5 groupes
Mutgenèse - GenotoxicitéCancérogenèse
A l'issue de l'ensemble de ces études pré cliniques, au cas où le produit
semble intéressant et non toxique, quesera décidé le passage aux essais
cliniques chez l'Homme.
LES ETAPES CLINIQUESEnsemble des étapes d’étude du médicament chez l'Homme.
Essais cliniques
Quatre phases
3 phases avant la commercialisation: I - II - III 1 après la commércialisation: IV.
Phase I
Première administration à l'Homme, Se pratique chez le volontaire sain.Buts:
- Détermination de la dose minimale active.- Détermination des paramètres pharmacocinétiques).- Détermination de l'acceptabilité du futur médicament
Nombre de sujets: 100 à 200 personnesDurée des essais: 18 mois
Collection d'informations sur le premier contact de l'Homme avec la substance étudiée. Elle n'a pas pour but d'affirmer l'effet
thérapeutique du produit.
Phase IISe pratique chez le patient souffrant de la Maladie Cible.
But: - Obtenir l'opinion des médecins sur l’activité thérapeutique du
produit. - Sonder les indications possibles, les effets indésirables, ladurée de l'effet et la posologie optimale.
- Poser les hypothèses de travail pour la phase suivante
Méthode: ouvert, sans comparaison avec un placebo ou un médicament de référence.
Nombre de sujets: 100 à 500 Patients
Durée: 12-24 mois
Phase IIIGrande phase des essais cliniques.
Méthodologie scientifique rigoureuse: randomisée, en aveugle (simple ou double), contre un placebo ou une substance de référence.
Objectif: déterminer le profil thérapeutique et le devenir pharmacocinétique du produit.
Phase décisive de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).
Nombre de sujets: 1000 à 3000 Patients
Durée: quelques années
Phase IVPhase "naturaliste" commence après commercialisationConcerne les études à très grandes échellesObjectif:
Affiner les indications thérapeutiques,Établir l'innocuité du médicamentCibler des populations particulièresVérifier l'absence d'interactions médicamenteuses.
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Le produit pharmaceutique est devenu médicament.
Brevet de Protection du Médicament: 20-30 ans à partir date obtention du brevet pour la molécule
Limites des Limites des éétudes avant tudes avant commercialisationcommercialisation
ESSAIS PRE-CLINIQUES
Nombre d’animaux testés est limité.
Durée d’observation est limitée.
Extrapolation à l’homme?
Certains effets ne se manifestent pas chez l’animal (troubles psychiques, allergie…).
ESSAIS CLINIQUES
Nombre de sujets inclus est limité (<5000 )
Durée réduite
Sujets à risque sont écartés : Enfant, vieillard, femme enceinte,Insuffisant Rénal, Insuffisant Hépatique…
Médicament testé isolément Interactions médicamenteuses?Interaction avec les aliments, Tabac, Alcool?
Déroulement en milieu hospitalier.
Les études pré- marketingNombre de Patients 2,000
Fréquence de EI Probabilité1 / 500 0.98
Lymphome et Azathioprine
1 / 1,000 0.86atteinte cutanée et Practolol
1 / 10,000 0.18choc anaphylactique et Penicillin
1 / 50,000 0.04Aplasie médullaire et Chloramphenicol
Nombre de patients nécessaire“Régle des 3”
pour etre sure d’observer un événement quisurvient 1 fois chez 2000 patients traités:
• 6 000 patients 1 cas• 9 600 patients 2 cas• 13 000 patients 3 cas
Dans les essais cliniques le nombre de sujet inclusne cesse d’augmenter mais reste toujoursinsuffisant pour détecter les EI.
Conclusion
Les études pré cliniques et clinques sontindispensables pour:
Établir la valeur thérapeutique d’un nouveau médicament Éliminer les substances les plus dangereuses.Détecter les effets indésirables très fréquents
Les études pré cliniques et clinques sontinsuffisantes pour définir le profil des effets
indésirables:
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