View
105
Download
26
Category
Preview:
DESCRIPTION
vcncj
Citation preview
22-Mar-15
1
1
LIMFOAMELE MALIGNE
NON-HODGKINIENE
CURS PENTRU STUDENTI
2
Limfoamele maligne sunt impartite in:
limfomul Hodgkin (LH)
limfomul non-Hodgkin(LMNH)
22-Mar-15
2
3
DEFINITIE
Limfoamele maligne non-Hodgkiniene
(LMNH) sunt tumori ale sistemului celular al
imunitatii, respectiv ale celulelor limfoide B, T, rar-
NK sau histiocite.
LMNH prezinta aspecte histopatologice,
trasaturi clinice, evolutive, de prognostic si
agresivitate foarte variate.
Progresele din imunologie, citogenetica si
biologie moleculara stau la baza caracterizarii
clinico-patogenice si a subtipurilor de limfoame.
4
SISTEMUL IMUN = ORGANE LIMFOIDE
PRIMARE: MADUVA
TIMUSUL
SECUNDARE:
SPLINA
GANGLIONII LIMFATICI
PLACI PEYER
INEL WALDEYER
22-Mar-15
3
5
DOUA STADII FUNDAMENTALE ALE DIFERENTIERII
LIMFOCITELOR:
ANTIGEN INDEPENDENT ANTIGENT- DEPENDENT
LIMFOCITELE IMUNOCOMPETENTE POPULEAZA ARII
SPECIFICE ALE ORGANELOR LIMFOIDE SECUNDARE
IN ORGANELE LIMFOIDE SECUNDARE SE AFLA
MICROMEDIUL OPTIM PENTRU DESAVARSIREA DIFERENTIERII
LIMFOCITELOR ANTIGEN-SPECIFICE SI DISTRIBUIREA
CELULELOR EFECTOARE SAU A PRODUSELOR ACESTORA IN
INTREG ORGANISMUL
6
STRUCTURA GANGLIONULUI LIMFATIC:
CAPSULA FIBROASA SINUS SUBCAPSULAR CORTICALA: LY B, MF, HISTIOCITE, CELULE RETICULARE FOLICULI PRIMARI- LYB
FOLICULI SECUNDARI- CENTRU GERMINAL
- ZONA DE MANTA
PARACORTEX -LYT MEDULARA CORDOANE DE CELULE LIMFATICE+RETEA DE SINUSURI LIMFATICE
SINUS MEDULAR
22-Mar-15
4
7
8
22-Mar-15
5
9
LIMFOAMELE:
Pot interesa orice organ sau tesut.
Localizarile principale sunt la nivelul organelor
constituite in mare parte din tesut limfoid:
ganglioni limfatici, splina, amigdale, maduva
osoasa, tesutul limfatic asociat mucoaselor.
10
Analiza imunofenotipica si genotipica cu
ajutorul anticorpilor monoclonali - care au
specificitate pentru detectarea antigenelor
celulare (de suprafata, citoplasmatice sau
nucleare) in suspensii celulare sau pe sectiuni
la gheata - si noile tehnici de biologie
moleculara, au permis identificarea populatiei
maligne care prolifereaza monoclonal si
recunoasterea, la nivelul unei linii celulare, a
etapelor de diferentiere morfo-functionala.
22-Mar-15
6
11
Epidemiologie, etiologie:
Limfoamele non - Hodgkin au incidenta in
crestere- de ~ 5%/an = 3-4% din cazurile de
cancer nou diagnosticate si sunt de 3 ori mai
frecvente decat limfomul Hodgkin.
-al 5-lea ca frecventa printre alte cancere incidenta globala;Locul 3 ritm de crestere in SUA
-Incidenta creste constant in Europa (14-19
cazuri-100 000 loc)
12
Incidenta limfoamelor:
Creste cu varsta -la copii: 0.8-1/100000loc/an; creste la varstnici,
in relatie cu scaderea imunocompetentei
observata dupa 60 ani
are o distributie geografica variabila(limfomul Burkit endemic in Africa Tropicala si Noua Guinee, limfomul folicular are incidenta mai mare in Europa si
America)
10-15% din cazurile noi sunt atribuite SIDA, limfoamelor posttransplant si limfoamelor extranodale
22-Mar-15
7
13
Este mai mare la barbati decat la femei (B:F=3:2)
Varsta medie a pacientilor 45-55 ani
Creste frecventa formelor agresive la tineri.
Incidenta cu 35% mai mare printre cei de rasa alba fata de negrii.
14
Mortalitatea: in crestere~2% /an
=a 7-a cauza de mortalitate
-ameliorare prognostic
22-Mar-15
8
15
Interesarea primara extraganglionara a
reprezentat obiectul unor studii clinice, astfel ca
s-a observat o crestere a incidentei limfoamelor
non- Hodgkin extranodale-20-30% din cazuri,
localizarile cele mai frecvente fiind la nivelul
tractului gastro-intestinal, cutanat, cavitatea
bucala (buze, limba, palat, faringe, glande
salivare) si tesuturile moi.
16
Sunt recunoscute 4 mecanisme principale in
limfomageneza:
Acumularea de anomalii genice in genomul tumorii
Infectia clonei tumorale cu un virus oncogenic
Stimularea si selectia celulelor tumorale sub actiunea unui antigen
Imunodeficienta gazdei
22-Mar-15
9
17
STARI PRECANCEROASE= TULBURARI ALE REGLARII IMUNE
EXISTA O MODIFICARE IN ACTIVITATEA LIMFOCITELOR T - O
DEPRESIE A LIMFOCITELOR T SAU A IMUNITATII MEDIATE
CELULAR - CU O CRESTERE NECONTROLATA A
LIMFOCITELOR B ACTIVATE
18
Desi moleculele responsabile de carcinogeneza si
mecanismele implicate in anomaliile maligne nu
sunt inca foarte bine definite, exista o serie de
factori asociati cu risc crescut de aparitie a
limfoamelor:
a)Conditii prelimfomatoase:
-congenitale: ataxia-telangiectazia, sdr.Wiskot
Aldrich, imunodeficienta severa combinata, imunodeficienta legata de cromozomul X;
22-Mar-15
10
19
-dobandite: imunodeficienta(transplant de
organe, infectia HIV-SIDA), bolile
autoimune(sindrom Sjogren, tiroidita
Hashimoto, artrita reumatoida), boala
Castelman.
In limfomul Hodgkin se observa aparitia
celui de-al doilea cancer care poate fi un
limfom non-Hodgkin.
20
b)Alti factori implicati in patogenia LMNH:
infectiile cronice istoricul familial de limfoame sau alte cancere(riscul creste de 2-3 ori la rude)
consumul de medicamente (fenitoin, antibiotice, aspirina, steroizi, estrogeni, tranchilizante)
expunerea la toxice (pesticide, ierbicide, vopsele, solventi organici, etc.)
factori nutritionali ? vopseaua de par? expunerea la soare/ lumina ultravioleta (melanom, cancer de piele cu celule scuamoase)
istoric de alergii, transfuziile de sange? alcool, tutun sindromul de oboseala cronica?
22-Mar-15
11
21
Statistic s-a constatat o crestere a limfoamelor non-
Hodgkiniene in paralel cu numarul cazurilor de
infectati cu HIV(in special cu localizare cerebrala).
Dar si alte virusuri se presupune ca ar fi asociate
cu limfomageneza:
Virusul Epstein Barr (VEB)este limfotropic si stimuleaza celulele B sa prolifereze indefinit in
vitro.In limfomul Burkitt african, endemic, genomul
viral este detectat aproape intotdeauna, in schimb,
in limfomul Burkitt din alte regiuni(SUA), sporadic,
este detectat doar in 15%din cazuri; caracteristica
ramane insa translocatia ce intereseaza
cromozomul 8q24-, locusul protooncogenei c-myc,
cea care conduce proliferarea celulara.
22
Herpes virusul 8 (HHV 8 Human Herpes virus 8) asociat cu sarcomul Kaposi (HVSK)are un
rol in aparitia limfomului la persoanele
imunosupresate sau se asociaza cu boala
Castelman.
Studii epidemiologice evidentiaza posibilul
rol al virusului hepatitic C, indirect, prin
imunostimularea celulelor B, in limfoproliferarile
cronice.
22-Mar-15
12
23
HTLV I este un retrovirus ARN tip C care
infecteaza celulele T mature si a fost identificat in
leucemia /limfomul cu celula T al adultului (ATLL),
mai ales in zonele cu infectie endemica: Japonia,
insulele Caraibe, Noua Guinee, Africa Centrala,
America de Sud.
24
In tara noastra supravegherea serologica a
donatorilor din ultimii ani a aratat o prevalenta
crescuta a infectiei cu HTLV I, identificandu-se tot
mai des si sindromul clinic in practica medicala
( caz rar raportat- debut extranodal in cavum).
ATLL- 4 forme:
acuta, cronica, limfomatoasa, indolenta
In alte limfoame au fost evidentiate infectii
bacteriene (Helicobacter pylory)
- Campylobacter jejuni
- Chlamidia psittaci
- Borrelia burgdoferi
22-Mar-15
13
25
Anomalii moleculare genetice: implicatii patogenice
Limfoamele reprezinta un model de studiu al rolului
oncogenelor in fiziologia celulara.
Rearanjamentele cromozomiale si moleculare
decelabile prin studii citogenetice(morfologic) si
moleculare(analiza AND ului sau ARN-ului celulelor maligne) joaca un rol important in
patogenia multor limfoame si se coreleaza cu
histologia si imunofenotipul.
26
Rearanjarile patologice nu sunt unice si nici complet specifice desi se asociaza
neantamplator cu unele subtipuri de limfoame
sunt mai frecvente in limfoamele non Hodgkin
22-Mar-15
14
27
Cea mai frecventa anomalie cromozomiala
intalnita in limfoamele non-Hodgkin este
translocatia t(14;18)(q 32;q 21) care apare in 85%
din limfoamele foliculare si in 28% din limfoamele
agresive.In aceasta translocatie se apropie gena
bcl2 de gena lantului greu Ig.Gena bcl 2 codifica o
proteina capabila sa inhibe apoptoza.
Translocatia t(11;14)(q13;q32) apropie gena bcl 1
de gena lantului greu al Ig si activeaza expresia
genei bcl1 - PRAD 1, o proteina dependenta de
ciclul celular care se exprima in limfomul de
manta (depistata in 25% din cazuri prin examen
citogenetic si 50% din cazuri prin analiza
moleculara).
28
Fiziopatologie:
Manifestarile clinice in limfoame sunt conturate ca
urmare a hipertrofiei organelor limfatice si interesarii
diverselor viscere.
-simptomatologia este generata de localizarea
procesului limfoproliferativ
ex.inel Waldayer- tulb.deglutitie, disfonie,
surditate;
tract digestiv- simptomatologie gastrica sau
intestinala polimorfa: epigastralgii, greata, varsaturi in
limfoamele gastrice, sindrom de malabsorbtie in cazul
determinarilor de intestin sau colon
22-Mar-15
15
29
SNC- semne si simpt.de compresie
nervoasa, iritatie meningeala, etc)
debut mediastinal: tuse, durere toracica,
sindom de VCS
debut in ganglionii retroperitoneali,
paraaortici, pelvieni- compresie pe cai limfatice cu
ascita chiloasa, edeme declive, dureri abdominale,
senzatie de plenitudine,si satietate precoce,
obstructie viscere, perforatie acuta, hemoragii GI
30
ADENOPATIA= SEMNUL PRINCIPAL IN BOLILE
SISTEMULUI LIMFORETICULAR
GANGLIONII LIMFATICI (POT FI INTERESATI INTR-UN
MARE NUMAR DE AFECTIUNI CU ORIGINE DIFERITA)
SE MANIFESTA SUB FORMA:
LOCALIZATA
GENERALIZATA
IN RAPORT CU TOPOGRAFIA SI ACCESIBILITATEA
EXAMENULUI OBIECTIV SE DISTING GRUPE
GANGLIONARE :
SUPERFICIALE
PROFUNDE
22-Mar-15
16
31
REPERE SEMIOLOGICE: LOCALIZARE, NUMAR,
VOLUM, CONSISTENTA, SENSIBILITATE,
MOBILITATE, TEGUMENTUL SUPRAJACENT
GANGLIONII LIMFATICI NORMALI SE PALPEAZA
NUMAI IN REGIUNILE
CERVICALA
AXILARA
INGHINALA
5mm(10mm)
ORICE GANGLION DUR, ROTUND, CU DIAMETRUL
>1CM, (CARE NU ARE LEGATURA CU UN PROCES
INFECTIOS EVIDENT) CARE PERSISTA MAI MULT DE
4-6 SAPTAMANI TREBUIE BIOPSIAT
32
In limfoamele non-Hodgkiniene:
formele strict localizate (ganglionare sau extraganglionare) sunt mai rare decat in limfomul
Hodgkin
determinarile extranodale , interesarea abdominala si afectarea maduvei osoase sunt
mai frecvent intalnite
22-Mar-15
17
33
34
22-Mar-15
18
35
36
forma mediastinala este mai rara
manifestarile sistemice de tip B sunt mai putin prezente
modul de invazie ganglionara este prin discontiguitate
limfoamele maligne non-Hodgkiniene intereseaza mult mai frecvent inelul Waldayer,
cu tulburari de deglutitie(limfom faringian sau
adenopatie periesofagiana), disfonie, surditate.
22-Mar-15
19
37
Debutul bolii in limfoame este in majoritatea cazurilor
ganglionar.
Splenomegalia se intalneste la ~ 40% din pacientii cu
limfoame non-Hodgkin, uneori asociata cu
hipersplenism si pancitopenie.
Determinarile in SNC apar mai ales in limfoamele cu
grad inalt de malignitate, in special in cele
limfoblastice.
In limfoamele maligne pot aparea de asemenea
determinari renale, pulmonare, pleurale, osoase,
cutanate, orbita, testicule, san, etc.
38
Citopenii marcate sunt rare , acestea aparand
doar in cazul afectarii maduvei ososase.
40-70% din pacienti cu limfoame cu grad jos de
malignitate pot avea descarcare de limfocite in
periferie, in timp ce doar 10% din cazurile de
limfoame agresive se prezinta cu faza leucemica si
se asociaza in acest caz cu un prognostic
nefavorabil.
Simptomele generale sunt: febra persistenta,
transpiratiile profuze, scadere ponderala,
astenie.Cand sunt prezente , de obicei se asociaza
cu stadii avansate de boala.
Nu exista metode efective de screening sau de
identificare a populatiei cu risc crescut de a dezvolta
limfom.
22-Mar-15
20
39
Bilant initial:
Evaluarea initiala a pacientilor cu limfoame maligne
trebuie sa includa:
anamneza corecta si completa (transpiratii
nocturne, scadere ponderala inexplicabila,
febra; simptome neurologice, musculo-
scheletice sau gastro-intestinale)
examen fizic: adenopatii, cu cercetarea tuturor
grupelor ganglionare inclusiv cele
submentoniere, subclavicular, epitrohleare,
iliac, femural, poplitee; frecatura pericardica,
pleurezie, sindrom de vena cava superioara,
hepatosplenomegalie, mase tumorale renale, testiculare, ovariene, etc.; semne neurologice
de focar, determinare meningeala; leziuni
cutanate
40
examen ORL+ investigatii de specialitate
biopsie de ganglion sau alte tesuturi examen histopatologic si imunohistochimic
( uneori este nevoie pentru diagnostic si
stadializarea bolii hematologice de
toracotomie sau laparotomie exploratorie cu
biopsie hepatica, splenectomie, etc.)
22-Mar-15
21
41
Pe biopsia de tesut (cel mai frecvent biopsia
ganglionara) se observa:
gradul de diferentiere al celulelor limfomatoase(bine differentiate sau slab diferentiate)
caracterul proliferarii(nodulare sau difuze) volumul celular (mic,mare) forma nucleului (clivat,neclivat,cerebriform) arhitectura proliferarii(foliculara sau difuza)
ANALIZA IMUNOFENOTIPICA cu anticorpi
monoclonali a biopsiilor cu identificarea mai precisa a
formelor de LNH
42
examen radiologic mediastino-pleuro-
pulmonar( pentru adenopatii mediastinale
sau hilare, revarsat lichidian pleural, leziuni
parenchimatoase)
CT torace
ecografie abdomino-pelvina
CT abdomen si pelvis(adenopatii,
splenomegalie, structura splina, ficat)
22-Mar-15
22
43
biopsie osteo-medulara
scintigrafie cu Gallium
scintigrafie osoasa(in cazuri selectate atunci
cand sunt prezente semne musculo-scheletice
sau fosfataza alcalina serica este crescuta)
44
examene de laborator:
-hemoleucograma completa
-functie renala
-functie hepatica
-LDH
-beta 2 microglobulina
-VSH, fibrinogen, PCR
-electroforeza cu dozari de imunoglobuline
-calcemia
22-Mar-15
23
45
TABLOUL LEUCEMIC- DESCARCAREA PERIFERICA = PREZENTA IN SANGELE PERIFERIC DE CELULE LIMFOIDE
ASEMANATOARE MORFOLOGIC CU CELE CARE
PROLIFEREAZA IN GANGLIONI>10% DIN NL
ANEMIA(HIPOSIDEREMICA DE TIP INFLAMATOR CRONIC, PRIN DISLOCARE MEDULARA, AHAI, PRIN CONSUM DE
FOLATI, POSTMEDICAMENTOASA)
EOZINOFILIE(LIMFOMUL T)
MODIF.IN METABOLISMUL IMUNOGLOBULINELOR: HIPOGAMAGLOBULINEMII/ AP.DE COMPONENTE
MONOCLONALE
HIPERURICEMIE
HIPERCALCEMIE
46
CITOMETRIE DE FLUX (SUSPENSII CELULARE)
AcMo pan B: CD 19, CD20, CD22, CD24, CD 79 a, CD 79b,
k si
AcMo panT: CD2, CD3, CD7
CD4- Th
CD8-Ts
CD5-panantigen T prezent pe unele celule B maligne
Antigene de activare si proliferare celulara: CD23, CD25,
CD30, CD71 etc.
22-Mar-15
24
47
sIg CD5 CD10 CD11c CD19 CD20 CD22 CD23 CD25 CD79 CD103
LLC Dim ++ - -/+ ++ + -/+ ++ +/- - -
BW ++ - - -/+ ++ ++ + - -/+ + -
HCL +++ - - -/+ +++ +++ +++ - +++ + +++
MARGINAL ++ - - +/- ++ ++ +/- +/- - ++ -
MANTA ++ ++ -/+ - ++ ++ ++ - - ++ -
FOLICULAR ++ -/+ ++ - ++ ++ ++ -/+ - ++ -
48
serologie HIV ( in special in tipurile
histologice difuz cu celula mare imunoblastic,
cu celule mici, neclivate), serologie HTLV
( limfoame T cutanate, mai ales in cazurile cu
hipercalcemie), serologie EBV( limfom
Hodgkin, limfomul Burkitt african, limfoamele
asociate SIDA, unele limfoame T sau NK)
examen citogenetic si molecular ( ganglion,
maduva, sange periferic) in cazuri selectate; PCR si test Southern Blot pentru detectarea
bolii reziduale
22-Mar-15
25
49
punctie lombara cu examinarea LCR la pacientii
cu limfoame agresive cu determinare medulara,
epidurala, testiculara, de sinusuri paranazale sau
nazofaringiana, limfoame limfoblastice sau cu
celeule mici neclivate ( tip Burkitt sau non-
Burkitt), limfoame primitive ale SNC, limfoame
asociate infectiei HIV
explorari ale tractului gastro-intestinal la
pacientii cu afectare cap- gat (amigdale, baza
limba, nazofaringe) si in cazurile cu limfom
primitiv gastrointestinal
50
RMN
PET (recadere, boala reziduala)
urografie
ecocardiografie(fractie de ejectie)
22-Mar-15
26
51
In ciuda progreselor legate de tehnicile
imunologice, citogenetice si moleculare
diagnosticul si clasificarea histologica a
limfoamelor ramane o problema pentru clinicieni
si patologi.
Au fost propuse mai multe clasificari de-a lungul
anilor.
WORLD HEALTH ORGANIZATION(WHO) propune
o clasificare utilizand principiile clasificarii
REAL(Revised European-American clasification of
Lymphoid neoplasm)si defineste fiecare entitate
pe baza caracteristicilor clinice, morfologice,
imunofenotipice si genetice.
52
FORMULA DE LUCRU INTERNATIONALA( LNH BSAU T):
I.EV.BENIGNA: difuz cu celula mica
folicular cu celula mica clivata
folicular mixt cu celula mica clivata si celula mare
II. EV.INTERMEDIARA: folicular cu celula mare
difuz cu celula mare
difuz cu celula mica clivata
difuz mixt cu cel mici clivate si celule mari
III.EV.SEVERA:cu celula mare, imunoblastic
limfoblastic
celula mica neclivata(Burkitt)
22-Mar-15
27
53
Clasificarea REAL/WHO:
Limfoame non Hodgkin cu celule B
Limfoame cu celule B precursoare
Leucemie/limfom limfoblastic cu celula
B precursoare
Limfoame cu celule B mature
Leucemia limfatica cronica/limfom limfocitic cu celula B(cu/fara component
monoclonal; cu/fara diferentiere
plasmocitoida)
Leucemia prolimfocitara cu celula B Limfom limfoplasmocitic(imunocitom)
Plasmocitom
54
Leucemie cu celule paroase(HCL) Limfom marginal splenic cu celula B(cu/fara limfocite viloase)
Limfom extranodal cu celula B de zona marginala tip MALT
Limfom nodal cu celula B de zona marginala(cu/fara celule B monocitoide)
Limfom folicular: grad 1(50% centroblaste)
cutanat
gastrointestinal
22-Mar-15
28
55
Limfom de manta varianta clasica
cu celule rotunde
varianta blastica
cu celule mari
Limfom difuz cu celula mare B variante: centroblastic
imunoblastic
celule B bogat in celule T
celule B bogat in histiocite
anaplastic
Burkitt like
56
Limfoame non Hodgkin cu celule T si NK
Neoplazii cu celula T precursoare
Leucemie/limfom limfoblastic cu celula
T precursoare
Limfoame cu celula T periferica(matura)
Leucemia prolimfocitara cu celula T Leucemia cu limfocite mari granulare tip T -tip NK Leucemia agresiva cu celula NK
22-Mar-15
29
57
Leucemia/limfom cu celula T al adultului(HTLV+) ATLL
subtipuri: acuta
limfomatoasa
cronica
smouldering
Limfoame cu celule T, NK, sau celule T gamma/delta
subtipuri:
nazal
limfom T subcutanat paniculitic like
intestinal(enteropatie asociata)
limfom hepatosplenic cu celula T
gamma/delta
58
Mycosis fungoides/Sindrom Sezary
variante: reticuloza pagetoida
mucinoza foliculara
salazodermia granulomatoasa
Limfom anaplastic cu celule mari cu celua T/null, debut nodal sau/si cutanat
variante: limfohistiocitar
cu celule mici
22-Mar-15
30
59
Limfom cu celula T periferic(PCTL) variante: limfoepitelioid
de zona T
angioimunoblastic
Sindroame limfoproliferative cu celula T CD 30 pozitiv
Limfom primar cutanat
60
In functie de agresivitate corelata cu durata
supravietuiri, limfoamele sunt:
-indolente netratate, supravietuire masurata in ani ( limfocitic difuz,
imunocitom, HCL, limfom de zona marginala,
folicular gr I, II, Mycosis fungoides/Sindrom
Sezary, leucemia cu celule mari granulare T,
limfom primar cutanat cu celula mare T)
22-Mar-15
31
61
LIMFOAME CU CELULE B-88% DIN TOTALUL LMNH
Limfomul limfocitic difuz cu celula mica B (7%)
Tablou clinic: afectare multiganglionara/+ determinare
extraganglionara, determinare hepatica, splenica, medulara
-diseminare- stadiu IV Ann Arbor
-tablou leucemic, component monoclonal seric
- Evolutie lenta, fara vindecare
-progresie histologica- transformare intr-un limfom de
agresivitate mare -
Limfomul folicular (25%) - poliadenopatii, determinare medulara ,
fara descarcare in periferie, rar cu simptome B, afecteaza
varstnicii, supravietuire medie 8-10ani; scor FLIPI(v>60, Hb 4 statii ggl afectate )>2- risc int/crescut
62
Limfom zona marginala:
1. Limfom exatranodal de zona marginala/lifoproliferare a
tesutului limfoid asociat mucoaselor(MALT)- stomac,
plaman, glanda salivara, tiroida
2. Limfom marginal splenic=limfom cu limfocite viloase
3. Limfom nodal de zona mrginala
Se asociaza cu manifestari autoimune si infectii bacteriene(
H.Pylori- stomac, Campilobacter jejuni- intestin, Borelia
Burgdoferi- cutanat)
Limfom limfoplasmocitoid/M.Waldenstrom- IgM crescut,
poliadenopatii, det.med
22-Mar-15
32
63
-agresive netratate, supravietuirea se masoara in luni( limfom difuz cu celula mare B,
Burkitt like, limfom de manta, folicular gr.III,
primar mediastinal cu celula mare B,
angioimunoblastic, anaplastic T/null,
hepatosplenic gama /delta, intestinal T, limfom
T periferic, angiocentric nazal tip NK/T)
64
Limfomul difuz cu celula mare B~30-40%
-Determinari extraganglionare
-Volum tumoral mare, semne generale de boala
-~30% sunt transformari din limfoame indolente
-5%-recadere la nivel SNC
-Limfoame agresive curabile!!~50%
Limfomul de manta 5%= limfom indolent agresiv: adenopatii ,
splenomegalie, leucocitoza
Tropism pentru mucoasa digestiva- diseminarea ia aspectul
pseudopolipozei gastrointestinale
Raspuns mediocru la cht
22-Mar-15
33
65
-inalt agresive- netratate, supravietuirea se
masoara in saptamani(limfom limfoblastic
cu celula B sau T precursoare, limfom
Burkitt,cu celule mici, neclivate, ATLL)
Limfomul Burkitt forma endemica- Africa-t. Maxilar/mandibula/+ EBV - forma sporadica- debut extraganglionar cu tumora
abdominala ( iloen, cec, rinichi, ovar); localizare cerebromeningee/
det.medulara
66
Limfoamele T si NK
~5% din LMNH
-In Europa de Vest
-Determinari cutanate
-Micropoliadenopatii, semne generale de boala
-Agresive, progresive sub tratament
22-Mar-15
34
67
Stadializarea limfoamelor:
ANN ARBOR:
Stadiu I Interesarea unei singure grupe ganglionare sau a unei singure regiuni
extraganglionare(I E)
Stadiu II Interesarea a doua sau mai multor grupe ganglionare de aceeasi parte a diafragmului sau
interesarea localizata a unei regiuni
extraganglionare si a uneia sau a mai multor grupe
ganglionare de aceeasi parte a diafragmului(II E)
68
Stadiu III - Interesarea grupelor ganglionare de
ambele parti ale diafragmului care poate fi insotita
de interesari localizate de organ sau regiune
extraganglionara(III E) sau de interesarea splinei
(III S) sau a amandorura (III ES)
Stadiu IV Interesarea difuza si diseminata a unuia sau mai multor organe sau tesuturi
extraganglionare cu sau fara marirea de volum a
ganglionilor
22-Mar-15
35
69
Toate stadiile se subampart in:
A fara simptome generale
B febra >38, transpiratii nocturne, scadere ponderala cu > 10% in ultimile 6 luni care preced
prima internare
70
Diagnostic diferential:
ADENOPATII SATELITE INFECTIOASE
INFLAMATIILE ACUTE ALE PIELII SAU ALE TESUTULUI
CELULAR SUBCUTANAT (FURUNCUL, ABCES, ERIZIPEL,
ZONA, ZOSTER,PANARITIU, ETC.)
INFECTIILE FARINGIENE, OTICE SAU DENTARE
(SUBMANDIBULAR/PRE/RETROAURICULAR)
LUES PRIMAR - LEZIUNE+ADENOPATIE INGHINALA/ SUBMANDIBULARA
TBC GANGLIONARA BOALA GHEARELOR DE PISICA- AXILAR
22-Mar-15
36
71
ADENOPATII CARCINOMATOASE METASTATICE
NEO MAMAR- ADENOPATIE AXILARA
NEO GASTRIC- GANGLIONUL LUI VIRCHOW-TROISIER
NEO GASTRIC/ALTE ORGANE ABDOMINALE- SEMNUL
LUI STRAUSS/BLUMMER- PALPARE ENDORECTALA
PE FATA ANTERIOARA A RECTULUI-GGL.PELVIENI
72
POLIADENOPATIILE SUGEREAZA O PATOLOGIE:
INFECTIOASA:
1. INFECTII VIRALE:EBV, RUBEOLA, CMV, HIV,
VARICELA, PARVOVIRUS, ADENOVIROZA
2. INFECTII BACTERIENE: BRUCELOZA, SIFILIS, TBC
3. INFECTII PARAZITARE: TOXOPLASMA, LEISHMANIA
22-Mar-15
37
73
NEINFECTIOASA:
COLAGENOZE BOLI ENDOCRINE HIPERSENSIBILITATE LA MEDICAMENTE, BOALA SERULUI TULBURARI METABOLICE: TEZAURISMOZE GAUCHER
NIEMANN-PICK
HAND-SCHULER-CHRISTIAN
PATOLOGIE TUMORALA HEMOPATII MALIGNE METASTAZE CU NUMEROASE PUNCTE
DE PLECARE (CANCERUL PULMONAR IN
BOB DE OVAZ, SARCOMUL EWING,
CARCINOM GASTRIC, CANCER DE SAN,
TIROIDA)
ALTE BOLI RARE: SARCOIDOZA, BOALA CASTELMAN, HISTIOCITOZA MALIGNA, BOALA KIKUCHI
74
IN FUNCTIE DE LOCALIZARE SE IMPUNE UN DIAGNOSTIC
DIFERENTIAL SPECIFIC:
-ADENOPATIE LATEROCERVICALA- INFECTII BACTERIENE
SAU VIRALE/LH/MTS NEO GASTRIC, BRONHOPULMONAR,
SAN
-ADENOPATIE EPITROHLEANA- INFECTII BACTERIENE LA
DISTANTE(TRAUMATISME ALE MAINII)/ SARCOIDOZA
-ADENOPATIE MEDIASTINALA- TBC, HISTOPLASMOZA,
SARCOIDOZA, MI, NEOPLASE CU DEBUT PRIMITIV
MEDIASTINAL
22-Mar-15
38
75
Prognosticul si terapia depind nu numai de
stadiul bolii dar mai ales de tipul histologic si sunt
influentate si de o serie de parametri clinic si
biologici.
Indicele de Prognostic international( IPI)
coreleaza mai multi factori predictivi ai supravietuirii
in limfoame:
-factori clinici: stadiu (I/II vs III/IV), varsta ( 60 ani), sex, status de performanta,
simptome B, marimea tumorii ( bulky disease),
numarul determinarilor extranodale (2),
determinarea medulara, numarul curelor
polichimioterapice pana la obtinerea remisiunii
complete ( 3)
76
-parametri de laborator: LDH, beta 2
microglobulina, albumina serica,
citokine( receptor IL 2, TNF)
-caracteristici biologice ale tumorii:
histologie, linia celulara ( B vs T), rata de
proliferare a tumorii( Ac Ki-67, marker de
proliferare nucleara), expresia moleculelor de
adeziune, anomaliile citogenetice si expresia
oncogenelor( limfoamele in care apar
anomalii care implica CRS 1,7,17 au
prognostic prost; mutatia p53 se asociaza cu
transformare histologica in limfomul
folicular- fenomen asociat cu prognostic
nefavorabil)
22-Mar-15
39
77
Dupa stabilirea diagnosticului ( prin examen
morfologic, analiza imunofenotipica), clasificare
conform WHO, stadializare dupa sistemul ANN-
Arbor , evaluare clinico-hematologica si
imagistica, incadrare in grupele de risc(inalt,
intermediar, scazut) conform Indexului
International de Prognostic se alege conduita
terapeutica.
78
PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT IN LMNH
TIP HISTOLOGIC
GRAD MALIGNITATE
STADIU CLINIC
DETERMINARI SECUNDARE ( CARE POT IMPUNE RADIOTERAPIE, INTERVENTIE CHIRURGICALA)
INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI PENTRU FIECARE CAZ IN PARTE
22-Mar-15
40
79
PRINCIPALELE MODALITATI TERAPEUTICE:
CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA
RADIOTERAPIE
TRATAMENT CHIRURGICAL
TRATAMENT DE SALVARE
INTERFERON
ANALOGI PURINICI
ANTICORPI MONOCLONALI(imunoterapie, radioimunoterapie)
TRANSPLANT DE CELULE STEM PERIFERICE/ MADUVA
80
LIMFOAMELE CU GRAD SCAZUT DE MALIGNITATE
- FORME LOCALIZATE (STADII I SI IIA):
RADIOTERAPIE (STADIU I)
CHIMIOTERAPIE (3 CICLURI) +RADIOTERAPIE
-FORME AVANSATE:
FORME AVANSATE
WATCH AND WAIT- asimptomatici, varstnici, status prost de performanta/BP, adenopatii masive, manifestari
sistemice
MONO/POLICHIMIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE +
RADIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE AGRESIVA/RAIOTERAPIE
AGRESIVA/ INTERFERON, TMO, ACMO, ANALOGI PURINICI
22-Mar-15
41
81
LIMFOAMELE CU GRAD INTERMEDIAR DE
MALIGNITATE
FORME LOCALIZATE:
3-4 CICLURI CHIMIOTERAPIE+RADIOTERAPIE TINTITA
FORME AVANSATE:
CHIMIOTERAPIE AGRESIVA: CHOP, m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, MACOP-B
TRANSPLANT
82
LIMFOAMELE CU GRAD INALT DE MALIGNITATE
CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA SISTEMICA
ASOCIATA CU PROFILAXIA SNC
(INDUCTIE, CONSOLIDARE, INTRETINERE)
ASOCIERE DE ANTICORPI MONOCLONALI
ANALOGI PURINICI
AUTO/ALLO TRANSPLANT
22-Mar-15
42
83
TRATAMENTUL IN RECADERI
REGIMURI CHIMIOTERAPICE DE GENERATIA AII-A, AIII-A, DE SALVARE(DHAP, MINE, ESHAP, EPOCH)
ANTICORPI MONOCLONALI
IMUNOTOXINE= ACMO+TOXINE(RICIN, TOXINA DIFTERICA, EXOTOXINA PSEUDOMONAS)
RADIOIMUNOCONJUGATELE=ACMO+RADIONUCLIZI(Iod, Ytriu)
VACCINURI SPECIFICE ANTITUMORALE(faza experimentala)
INTERFERON
TRANSPLANT MEDULAR SI DE CELULE STEM PERIFERICE
84
Metode de tratament: radioterapie si chimioterapie
IRADIERE- localizata/ pe regiuni extinse supra si
subdiafragmatic/ iradiere corporeala totala
doze: 25-40 Gy
-ca metoda unica: stadiile I-IE sau II- IIE
- pentru prevenirea sau tratamentul determinarilor
SNC
22-Mar-15
43
85
CHIMIOTERAPIA - tratamentul de baza
- Schemele polichimioterapice ( Chlorambucil,
Ciclofosfamia, Vincristin, antraciclina, Etoposide,
Bleomicin, Metotrexat,Cytozar, cortizon) se fac
conform protocoalelor standard carespunzator
tipului histologic si prognosticului: COP, CHOP,
CHOEP
- interferon
- analogi nucleozidici(Fludara),
86
ANTICORPI MONOCLONALI:
1. RITUXIMAB = AC ANTI CD20
2. TOSITUMOMAB= AC ANTI CD20 MARCAT CU IOD
RADIOACTIV
3. IPRITUMOMAB = AC ANTI CD20 MARCAT CU YT
22-Mar-15
44
87
Curele tip:
CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m2 IV, ziua 1
Doxorubicin 50mg/m2 IV ziua 1
Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Prednison 100mg per os zilele 1-5
COP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5
Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Prednison 100mg per os zilele 1-5
88
COEP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5
Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Etoposide 100mg/m2 IV, ziua 1
Prednison 100mg per os zlele 1-5
Fludara 25mg/m2, 5 zile
6-8 cure R-CHOP
R-CHOP= CHOP + Rituximab 375mg/m2/luna
sau la 21zile sau la 14 zile (in functie de
agresvitate boala)
22-Mar-15
45
89
In plus: profilaxia determinarilor SNC prin
administrare intratecala de citostatice .
Tratamente asociate:
antivirale (Zidovudina ) in cazurile HTLV I (+).
Tratament adjuvant:
factori de crestere granulocitara substitutie cu sange si produse de sange antibioterapie
90
Dozele se ajusteaza in functie de parametrii
hematologici monitorizati pentru urmarirea
toxicitatii chimioterapicelor:
se opreste administrarea
-granulocite:
22-Mar-15
46
91
Reactiile adverse mai frecvent intalnite in cursul
terapiei specifice de boala:
- agentii alkilanti(Ciclofosfamida)- supresie
hematopoietica; greata si varsaturi; alopecie;
cistita hemoragica; atrofie gonade; risc crescut
de aparitie a celei de-a doua neoplazii
- antraciclinele(doxorubicin)- mielosupresie,
greata, varsaturi, alopecie, mucozite,
cardiotoxicitate
-alcaloizi de vinca-(Vincristin, Velbe)-
neurotoxicitate
92
-epipodofilotoxine(Etoposide)- risc crescut de
LAM
-bleomicin- febra, pneumonita cronica
interstitiala, toxicitate cutanata
-fludarabina- mielosupresie, imunosupresie,
AHAI, toxicitate hepatica
-interferon- febra, mialgii, depresie
-cortizon: imunosupresie, depresie,
hipertensiune, diabet, atrofie tesut subcutanat,
obezitate centripeta.
22-Mar-15
47
93
-Radioterapia:
efecte imediate: greata, varsaturi, astenie, inhibitie hematopoieza
tardive( in functie de locul iradiat): pneumonita de iradiere(IR), pericardita de iradiere(tamponada
cardiaca), enterite, colite, hepatita, nefrita de
iradiere)
94
Masuri suportive:
- hidratare parenterala in timpul curei
- neutropenie febrila- antibiotice cu spectru larg,
terapie empirica antifungica ( revenirea febrei
dupa o perioada de afebrilitate)
- factori de crestere granulocitara
12mcg/kg/zi
- profilaxia cistitei hemoragice: uromitexan
22-Mar-15
48
95
- hiperuricemie: uricozuric
- anemie: eritropoietina; clinic manifesta- transfuzii
- trombopenie- transfuzii cu MT
- antiemetice: metoclopramid, palonosetronum,
granisetron, ondansetron, antihistaminice,
benzodiazepine
96
LIMFOAMELE CUTANATE CU CELULA T
INFILTRAT TEGUMENTAR CU CELULE T TRANSFORMATE
MALIGN CARE AU TROPISM PENTRU EPIDERM + REACTIE
INFLAMATORIE
STADII PREMALIGNE: PARAPSORIAZIS IN PLACI,
POIKILODERMA ATROPHICANS VASCULARE, INFILTRATE
JESSNER, ALOPECIA MUCINOSA- POT PRECEDA CU 4-10
ANI LIMFOMUL CUTANAT
DINTRE STADIILE MALIGNE:
MYCOSIS FUNGOIDES
SINDROM SEZARY
22-Mar-15
49
97
TRATAMENT
TERAPIE LOCALA-BOALA LIMITATA LA PIELE 10%DIN SC/BOALA
DISEMINATA
TERAPIE PALEATIVA CUTANATA + TERAPIE SISTEMICA -
BOALA VISCERALA EVIDENTA
98
Pacientii sunt monitorizati clinic, biologic si
imagistic apreciindu-se raspunsul la tratament:
remisiune completa( reducerea sindromului tumoral, normalizarea parametrilor hematologici si
biochimici)
partiala(scaderea cu 50% a sindromului tumoral)
recadere de boala
boala progresiva
boala refractara
22-Mar-15
50
99 99
PACIENT M.D., 50 ANI
-IN EVIDENTA CLINICII DIN 1999 CU LIMFOM NON-HODGKIN CU
CELULA MARE (EX.HP) BIOPSIE GGL.SUPRACLAVICULAR DR. -POLICHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE
- FARA RASPUNS, BOALA PROGRESIVA
-COMPLICATII INFECTIOASE: PNEUMONIE CU PLEUREZIE,
ABCES PULMONAR LOB INFERIOR STANG
-2004- BIOPSIE GGL.AXILAR STG. (EX.HP+ IHC)- LIMFOM
HODGKIN SCLEROZA NODULARA
- CURE ABVD CU REMISIUNE COMPLETA CONFIRMATA IMAGISTIC
100 100
PACIENTA C.L.M., 26 ANI
-DEBUT IN NOI 2007- SINDROM DUREROS ABDOMINAL,
SCADERE PONDERALA, SINDROM COLESTAZA; MULTIPLE
ADENOPATII SUBDIAFRAGATICE CONFLUATE INTR-O MASA
TUMORALA CE INGLOBA AO, TR.CELIAC, V.SPLENICA, PORTA SI
V. RENALA + SPLENOMEGALIE
-SPLENECTOMIE- LMNH CU ASPECT POLIMORF PROBABIL T
PERIFERIC- IHC CONFIRMA T PERIFERIC
-CHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE + IFN
-SEPT.2009 ADENOPATIE INGH.STG DUREROASA --BIOPSIE- EX.HP- CEL MARE PROBABIL T- EX.IHC LIMFOM
HODGKIN CHT+ AUTOTRANSPLANT CSP- REMISIUNE
22-Mar-15
51
101 101
MULTUMESC!
102
Bibliografie selectiva:
1. PETROV L, CUCUIANU A - MANUAL DE HEMATOLOGIE CLINICA ED.CASA CARTII DE STIINTA, 1994
2. .BRICE P LA REVUE DU PRACTICIEN (PARIS) 1998, P.1070- 1074 3. COIFFIER B - NON-HODGKINS LYMPHOMAS- CLINICAL PRESENTATION,
TREATMENT AND OUTCOME
4. COLITA D -TRATAT DE MEDICINA INTERNA HEMATOLOGIE, VOL II SUB REDACTIA RADU PAUN
5. COLITA D- PROGRESE IN DIAGNOSTICUL SI TERAPIA LIMFOAMELOR NON-
HODGKIN- IONITA H, ISAC A, ED.MIRTON TIMISOARA, 1997, P.11.-21
6. GOURNEY KA, CARTWRIGHT RA-THE HEMATOLOGY JOURNAL-VOL.3-ISSUE 2-
2002, P.95-104
7. LUPU A.R.- HEMATOLOGIE CLINICA-ED.UNIVERSITARA CAROL DAVILABUCURESTI
8. MUT POPESCU D - HEMATOLOGIE CLINICA- EDITIA A 5-A, EM, 1994
9. PAGANO S J - THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE-VOL.347, NR.2, JULY
11, 2002, P.78-79
10. PAZDUR R, COIA LR, HOSKINS WJ ET AL- CANCER MANAGEMENT:A
MULTIDISCIPLINARY APPROACH, 6TH EDITION- MEDICAL, SURGICAL ET
RADIATION ONCOLOGY
11. VLADAREANU AM- ACTUALITATI IN LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE-
ED.MEDICALA AMALTEA
12. WINTROBES CLINICAL HEMATOLOGY 11TH EDITION, vol.2 - GR LEE, J FORESTER, J LUKENS ET AL
13. HATTON C, COLLINS G, SWEETENHAM J-FAST FACTS: LYMPHOMA
Recommended