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Deficit di LCAT in Italia: genetica, clinica e implicazioni terapeutiche. Dipartimento di Scienze Farmacologiche 1 marzo 2008. Deficit di LCAT e rischio cardiovascolare. Dr. DAMIANO BALDASSARRE Centro Enrica Grossi Paoletti Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano e - PowerPoint PPT Presentation
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1
Deficit di LCAT e rischio cardiovascolare
Dr. DAMIANO BALDASSARRE
Centro Enrica Grossi Paoletti Dipartimento di Scienze Farmacologiche,
Università di Milanoe
Centro Cardiologico Monzino IRCCS
Deficit di LCAT in Italia: genetica, clinica e implicazioni terapeutiche.Dipartimento di Scienze Farmacologiche
1 marzo 2008
2
(Gen
sin
i Sco
re) r = 0.4
p < 0.0001
HDL-C (mg/dL)
Tarchalski, 2003
deGoma, 2008
Quartili di HDL-C
1 2 3 4
n=3,982p=0.001
Inci
den
za d
i IM
A
Gordon, 1977
Ranghi di HDL-C
UominiDonne
Ris
chio
car
dio
vasc
ola
re
RELAZIONE INVERSA TRACONCENTRAZIONE PLASMATICA DI HDL-C E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
3
HDL
Queste evidenze sembrerebbero suggerire la relazione
= CHD
4
Mutazione ApoAIMilano Franceschini et al. 1980
Gruppo eterogeneo di malattie ereditarie rare o situazioni genetiche particolari,
caratterizzate da un severo deficit di HDL,in cui il previsto aumento del rischio cardiovascolare non è
chiaramente osservabile
NO aterosclerosi prematura(malgrado livelli molto bassi di HDL)
Cardiovascular Status of Carriers of the Apolipoprotein A-IMilano MutantThe Limone sul Garda Study
CR Sirtori, L Calabresi, G Franceschini, D Baldassarre, M Amato, J Johansson, M Salvetti, C Monteduro, R Zulli, ML Muiesan, E Agabiti-Rosei
Circulation. 2001;103:1949-1954
5
Fish eye disease(FED)
Carlson and Philipson, 1979
Familial LCAT deficiency (FLD)
Norum and Gjone, 1967
malattie ereditarie rare
causa: mutazione nel gene LCAT
livelli di HDL estremamente ridotti
6
ATEROSCLEROSI PREMATURA
Fish eye disease(FED)
Carlson and Philipson, 1979
Familial LCAT deficiency (FLD)
Norum and Gjone, 1967
? ?
40 anni di ricerca
7
LCAT ed AterosclerosiAspetto estremamente difficile da valutare
• Poche famiglie con FED o FLD.
• Studi di follow-up o con referti autoptici rari/assenti.
• Studi osservazionali trasversali hanno riportato sia un aumento che una diminuzione dell’attività dell’LCAT in soggetti con malattia cardiovascolare.
• Non esistono studi prospettici in cui l’attività o la concentrazione dell’LCAT sia stata modificata farmacologicamente per studiarne la relazione causale con l’aterosclerosi.
Non è possibile effettuare un’analisi statistica rigorosa
8
#1 LCAT deficiency OR fish-eye disease OR familial LCAT deficiency OR LCAT-deficient states OR lecithin cholesterol acyl transferase deficiency OR OR LCAT deficiency syndromes
540
#2 CVD OR CHD OR cardiovascular disease OR atherosclerosis OR coronary artery disease OR artery disease OR CAD OR antiatherogenic OR coronary heart disease OR carotid OR intima media thickness OR IMT OR Vascular Burden OR vascular disease OR carotid intima media thickness OR vascular events OR infarct
1507695
#3 Search (#1) AND (#2) 93
#4 Search (#1) AND (#2) Limits: English 82
Ricerca bibliografica
9
• 14 FED
• 9 FLD
• Reviews, studi su animali, studi biochimici, case-reports in cui l’aterosclerosi era completamente ignorata etc.
23 Case Reports in cui l’aspetto “aterosclerosi” è valutato
10
Aspetti biochimici
Difetti molecolari
Aterosclerosi
11
Carlson and Philipson, 1979
Famiglia svedese con FEDDifetto molecolare Pro10
PadreFiglia (probando)Figlia (probando)Figlia
I due probandi non mostravano segni CAD prematura(il probando più anziana sviluppa un IMA a 77 anniIl padre (FED) muore per IMA a 76 anni)
L’autore discute:aterosclerosi presente solo in tarda età quindi..
NO aterosclerosi
Carlson, 1982
Due famiglie svedesi non imparentate con FEDDifetto molecolare Pro10
Nessun segno di CAD prematuranei probandi delle due famiglie descritte
12Frohlich, 1987
Ragazzo canadese di 16 anni con FED + alcuni membri della sua famiglia
Difetto molecolare Met252-Lys & Asn391-Ser
Nessun segno CAD prematura nel ragazzo di 16 anniPadre (eterozigote) bypass coronarico a 65 anni.Casi di malattia cardiovascolare nella famiglia della madre.Molti parenti ultranovantenni.
Frohlich, 1988
Famiglia Canadese con FLD
Nessuno aveva storia personale o familiare di aterosclerosi prematura
8 eterozigoti2 omozigoti 8 membri non portatori della mutazione
13
Clerc, 1991
Famiglia caucasica di origine mediterranea (algerina) con FED
Difetto molecolare probandi omozigoti per la del-Leu300
un uomo di 53 anni (probando)sua mogliesorella di 49 anni (probando)sorella di 50 anni (probando)3 figli
Pazienti in buona salute e senza sintomi
di aterosclerosi
Funke, 1991
Uomo di 42 anni con FED
Nessun segno di CAD prematura
14
Fino ad ora tutti i casi con
deficit di LCAT
riportati evidenziano il paradosso:
Livelli di HDL estremamente ridotti
Assenza di malattia cardiovascolare
15
Funke, 1991
Due tedeschi omozigoti di 57 e 68 anni con FED + membri della famiglia (7 eterozigoti)
Difetto molecolare Sostituzione della treonina al codone 123 con un residuo di isoleucina. All’età di 50 anni, stenosi > 50% rilevata angiograficamente in due coronarie (prevalenza di IMA nella famiglia non aumentata)
Kastelein, 1992
Due probandi per FED olandesi di 32 e 37 anni portati all’attenzione dell’autore da un oftalmologo
Difetto molecolare Sostituzione della treonina al codone 123 con un residuo di isoleucina.
Pazienti siano originariamente classificati come privi di segni o sintomi di aterosclerosi
Fratello maggiore bypass coronarico a 51 anni per angina.
PRIMO E SECONDO CASO DI ATEROSCLEROSI PREMATURA IN SOGGETTI CON FED
16Klein, 1992
Paziente tedesco di 66 anni con FEDDifetto molecolare Due differenti mutazioni alleliche nel gene LCAT.
LCAT (Thr123----Ile)LCAT (Thr347----Met)
Eterozigosi per entrambi i difetti nel probando.
Eccellente condizione probabilmente legata allo stile di vita: molto attivo fisicamente, dieta povera di grassi, non fumatore.
Clerc and Pouliquen 1993
Famiglia francese con FED; 3 omozigoti e 3 eterozigoti Difetto molecolare FED per una anomalia recessiva ereditaria di LCAT
Nessun segno di precoce malattia cardiovascolare.
17
Kuivenhoven, 1995
4 probandi olandesi omozigoti per FED e 34 familiari eterozigotiDifetto molecolare Omozigosi per una mutazione missenso: sostituzione Asp131 - Asn (N131D).
Terzo caso di aterosclerosi prematura in soggetti con FED
Presenza di CAD prematura nei probandi
Uomo di 64 anni CAD all’età di 54 anni
Uomo di 58 anni CAD all’età di 43 anni
Donna di 57 anni No
Donna di 55 anni No
18
Kuivenhoven, 1996 Uomo olandese di 53 anni con FED + 16 familiari
Difetto molecolare Doppio eterozigote per due nuove mutazioni missenso nell’esone 1 e nell’esone 4 risultanti nella rispettiva sostituzione di Pro10 con Gln (P10Q) e di Arg135 con Gln (R135Q). Entrambe le mutazioni missenso sono state localizzate su alleli differenti. 4 portatori del difetto P10Q e 3 del R135Q.
Nel probando intervento di bypass a 38 anni per angina instabile.5 anni dopo il bypass, l’angina si rimanifesta.
Nessun segno di CAD nella famiglia
Quarto caso di aterosclerosi prematura in soggetti con FED
19
Winder, 1999
Uomo inglese di 75 anni con FEDDifetto molecolare Doppio eterozigote per mutazioni già definite e nuove caratterizzanti la struttura e
l’espressione di LCAT.
IMA all’età di 49 anni e 73 anni, ancora in vita senza sintomi all’età di 81 anni.
Quinto caso di aterosclerosi prematura in soggetti con FED
20
Berard, 2001 Donna di 34 anni con FLD
Difetto molecolare due diverse mutazioni nell’esone 3 del gene LCAT: una sostituzione C A che converte Tyr83 in Stop e una transizione C T che converte una Arg99 in Cys.
Nessun segno di CAD prematuro ne di aterosclerosi preclinica nel probando
Teh, 1999 Donna francese di 45 anni con FLD
Difetto molecolare omozigosi per delezione dinucleotide (TG) nell’esone 4
Nessun segno di CAD prematuro nel probando
21
Homma 2001
Uomo giapponese di 47 Anni con FLD
Referto autoptico di evidente aterosclerosi caratterizzata da calcificazioni nella media delle piccole arterie.
Sintomi ischemici in entrambi i piedi
Primo caso di aterosclerosi prematura in soggetti con FLD
22
Nanjee, 2003 Famiglia con quattro genarazioni (17 soggetti) con FLD
ed apolipoproteina B-100 mutata
Nessun segno di CAD prematuro nel probando (uomo 30 anni)
Presenza di CAD nella famigliail padre del probando, uno zio paterno e una cugina hanno avuto CAD prematura (prima dell’età di 38 anni).
23
Ayyobi, 2004
Famiglia canadese con FLD9 eterozigoti + 2 omozigoti
Nessun segno di CAD prematuro nei soggetti studiati
24
Hovingh, 2005
Probandi di 5 famiglie di discendenza Olandese Caucasica con disordini da deficit di LCAT (FED) ed i membri delle loro famiglie
47 eterozigoti per mutazioni nel gene dell’LCAT
9 omozigoti o eterozigoti composti, (deficit di HDL-C quasi completo)
Un maschio eterozigote aveva avuto angina pectoris all’età di 50 anni e un infarto miocardico all’età di 54 anni.
Un secondo eterozigote aveva avuto un infarto miocardico all’età di 58 anni.
Sesto caso di aterosclerosi prematura in soggetti con FED
25
Idzior-Walus, 2006 Due fratelli con FLD da una famiglia polacca
Difetto molecolare Nuova mutazione GA nell’esone 6 del gene LCAT, che risulta nella sostituzione di valina con metionina (Val309Met).
Il probando e il fratello malato erano entrambi omozigoti, mentre la madre, i fratelli e i figli dei pazienti erano eterozigoti per la nuova mutazione scoperta.
Nessun segno di CAD prematuro nel probando
Presenza di CAD nella famiglia
tranne la madre che aveva ipertensione arteriosa, obesità e problemi alle coronarie, nessun altro membro della famiglia presentava segni clinici di malattia coronarica.
26Weber, 2007
Uomo di 37 anni con FLDDifetto molecolare doppio eterozigote per 2 mutazioni missenso (V28M nell’esone 1 e A211T nell’esone 5)
Paziente con molti fattori di rischio (ipercolesterolemia, severa ipertrigliceridemia, ipoalfalipoproteinemia, severa ipertensione, forte fumatore
A parte un episodio di scompenso cardiaco congestizio, nessuna manifestazione clinica di problemi cardiovascolari.
L’angiografia documenta l’assenza di lesioni coronariche, nonostante il numero di fattori di rischio.
Nessun segno di CAD nella famiglia
Is there an increased risk of premature atherosclerosis in LCAT deficiency?
27
Scarpioni, 2007
Uomo di 18 anni con FLD
Il padre muore all’età di 42 anni per IMA.
Nel probando
Arteropatia periferica agli arti inferiori, con necrosi di due dita di un piede
Angina a riposo
Malattia coronarica occlusiva trivasale rilevata alla coronarografia.
A causa del peggioramento dell’arteropatia periferica, è stato sottoposto a by-pass dell’arteria femorale destra e, dopo 1 mese, ad amputazione per gangrena. È morto all’età di 42 anni.
Primo caso di grave aterosclerosi prematura in soggetti con FLD
“Our experience in a single patient allows us to reply to the Weber’s question: ‘Is there an increased risk of premature
atherosclerosis in LCAT deficiency’: The answer is: Yes, undoubtedly”
28
Su 23 CASE REPORTS(14 in famiglie con FED e 9 in famiglie con FLD)
19457137Totale
FLDFED
14 (7,2%)6 (10,5%)8 (5,8%)SI CAD180 (92,8%)51 (89,5%)129 (94,2%)No CAD
LCAT def
PAZIENTI CON FED O FLD
Pazienti descritti
CAD prematura
Asintomatici
29
Su 23 CASE REPORTS(14 in famiglie con FED e 9 in famiglie con FLD)
19457137Totale
FLDFED
14 (7,2%)6 (10,5%)8 (5,8%)SI CAD180 (92,8%)51 (89,5%)129 (94,2%)No CAD
LCAT def
PAZIENTI CON FED O FLD
• Piccolo numero di soggetti con deficit di LCAT individuati
• endpoints (IMA, angina o esami angiografici positivi) stato di aterosclerosi avanzato (improbabile in soggetti di giovane età)
• No follow-up no incidenza
• no endpoints comuni (eventi molto ≠)
• Giovane età improbabile la presenza di eventi clinici che fortunatamente sono rari anche nei soggetti a rischio
Impossibile confrontare questa frequenza con l’incidenza o la prevalenza della popolazione europea o mondiale
30
Su 23 CASE REPORTS(14 in famiglie con FED e 9 in famiglie con FLD)
19457137Totale
FLDFED
14 (7,2%)6 (10,5%)8 (5,8%)SI CAD180 (92,8%)51 (89,5%)129 (94,2%)No CAD
LCAT def
PAZIENTI CON FED O FLDDa questi dati non è possibile trarre alcuna
conclusione sulla relazione
LCAT deficiency – malattie cardiovascolari
31
In contesti di questo tipo potrebbe essere molto utile considerare i cosiddetti..
Markers surrogati di aterosclerosiEs: aterosclerosi carotidea valutata mediante ultrasonografia B-mode
32
ECA ICA
BULBO
ULTRASONOGRAFIA B-MODE DELLE CAROTIDI EXTRACRANICHE
CC
ECA ICA
BULBO
CC
Placcaaterosclerotica
complicata
33
Intima Media Thickness (IMT)
Interfaccia sangue intima
Interfaccia media avventizia
IMTCAROTIDE COMUNE
BULBO
ICA
ECA
34
COMPLESSO MEDIO-INTIMALE
IMT =0.5 mm
IMT =0.7 mm
IMT =1.1 mm
Soggetto senza fattori di rischioSoggetto senza fattori di rischio
Soggetto con 2 fattori di rischioSoggetto con 2 fattori di rischio
Soggetto con 4 fattori di rischioSoggetto con 4 fattori di rischio
35
Amato M, ……Baldassarre D, Eur Heart J, 2007
0.0
0.50
1.00
1.50
0.5 3.0 5.5
Carotid IMTMax (mm)
IVU
SC
oro
nar
y IM
TM
ax (
mm
)
1.0 1.5 2.0 2.5 3.5 4.0 4.5 5.0
0.25
0.75
1.25
r = 0.52p<0.0002
L’IMT E’ ASSOCIATO ALLA PATOLOGIA CORONARICA RILEVATA ANGIOGRAFICAMENTE
36
Età Baldassarre et al, Stroke 31:2426; 2000
Sesso Stensland-Bugge et al. Stroke 31:574; 2000
Fumo Dempsey et al. Stroke 23:693; 1992
NIDDM Kawamori et al. Diabetes Care 15:1290;1992
Ipertensione Baldassarre et al, Stroke 31:2426; 2000
Iperomocisteinemia Demuth et al. ATVB 18:1838; 1998
Dislipidemia Poli et al, Atherosclerosis 70:253;1988
Lipoproteina(a) Baldassarre et al, Stroke 27:1044; 1996
Molti altri…
ASSOCIAZIONE IMT / FATTORI DI RISCHIO
37L’IMT CAROTIDEO È ASSOCIATO AD
UN’AUMENTATA INCIDENZA DI EVENTI VASCOLARI
Ris
chio
rel
ati
vo d
ie
ven
ti c
oro
nar
ici
Salonen et al. Arterioscler Thromb 1991
1
2.17
4.15
6.71
012345678
NORMALI ISPESSITE PLACCHE STENOSI
Carotidi
38
1st quintile
2nd quintile
3rd quintile
4th quintile
5th quintile
0.98
0 1 2 3
% e
ven
t fr
ee
0.89
0.92
0.95
follow-up (years)
1.00
IMTMean-Max < 1.04
>1.701.42 - 1.701.22 - 1.41 1.04 - 1.20
L’IMT CAROTIDEO È PREDITTIVO DI NUOVI EVENTI VASCOLARI
Baldassarre D, Tremoli E, et al, 2008
O’Leary et al. 1999
THE IMPROVE STUDY3711 pazienti
3 anni di follow-up
39
0
1.0
2.0
0 25 50 75 100
Colesterolo HDL (mg/dl)
n = 555r = -0.216p < 0.0001
HDL E IMT
2.5
1.5
0.5 IM
T a
ggiu
stat
o pe
r et
à (m
m)
Baldassarre et al. ATVB 2002
INTIMA MEDIA THICKNESS PREDITTORI INDIPENDENTI
IMTmax IMTmean
Età
Colesterolo HDL
Pressione sistolica
Colesterolo LDL
Pressione diastolica
Glucosio
F
77.0
14.6
14.0
9.3
7.3
4.9
p
<0.0001
0.0002
0.0002
0.0024
0.0070
0.0278
F p
66.0
10.1
9.1
6.0
<0.0001
0.0015
0.0027
0.0147
-
-
N = 555
Baldassarre et al. ATVB 2002
41IMT IN SOGGETTI CONTROLLO, PORTATORI APOAIM E
SOGGETTI IPOALFA
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
CC-IMTmean Bif-IMTmean ICA-IMTmean IMTmean IMTmax
(mm
)
Soggetti controllo
Portatori ApoAIM
Ipoalfa da Clinica Lipidica
Ipoalfa da Donatori di sangue
Sirtori… Baldassarre et al. Circulation 2001
42
IMTE
DEFICIT DI LCAT
43
Ayyobi et al. 2004
Famiglia canadese di 9 soggetti eterozigoti + 2 omozigoti con deficit di LCAT per una specifica mutazione nel gene dell’LCAT
Familiari controllo non studiati
44
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
Eterozigoti Omozigoti
IMT
mea
n (
mm
)
valore osservatovalore atteso
Ayyobi et al. 2004
Famiglia canadese di 9 soggetti eterozigoti + 2 omozigoti con deficit di LCAT per una specifica mutazione nel gene dell’LCAT
PLACCHE
Per il piccolo numero dei soggetti studiati, gli autori non hanno ritenuto
opportuno trarre conclusioni sul rischio di aterosclerosi.
45
Correlazione tra IMT e i livelli plasmatici di HDL-C nel gruppo di soggetti eterozigoti per deficit di LCAT
0,5
0,7
0,9
1,1
1,3
1,5
1,7r = 0.77p = 0.025
Ayyobi et al. 2004
HDL-C (mg/dL)
IMT
mea
n (m
m)
21.2 25.1 28.9 32.8 36.7 40.5 44.4
46Hovingh, 2005
Probandi di 5 famiglie di discendenza Olandese Caucasica con disordini da deficit di LCAT (FED) ed i membri delle loro famiglie
Lipidi
Lipoproteine
Hs-CRP
IMT carotideo
47 eterozigoti per mutazioni nel gene dell’LCAT
58 familiari controllo
9 omozigoti o eterozigoti composti, (deficit di HDL-C quasi completo)
• Un maschio eterozigote aveva avuto angina pectoris all’età di 50 anni e un infarto miocardico all’età di 54 anni.
• Un secondo eterozigote aveva avuto un infarto miocardico all’età di 58 anni.
Controlli Eterozigoti P
(aggiustato)
Età (anni) 41.9 ±16.1 42.2 ±17.4 ….
IMTmean (mm) 0.59 ±0.08 0.62 ±0.13 0.0015
Eventi cardiovascolari 0 (0%) 2 (4%) ….
HDL-C (mg/dL) 49.8 ±15.1
Omozigotieterozigoti composti
60.9 ±15.6
0.73 ±0.2
…. 31.7 ±9.3 <0.0001
47
L’autore conclude che gli eterozigoti per difetti nel gene dell’LCAT, che presentano una diminuzione in media del 36% dei livelli di HDL-C,
mostrano un rischio aumentato di aterosclerosi.
Controlli Eterozigoti P
(aggiustato)
Trigliceridi (mg/dL) 88.5 (58.4 - 121.2) 108.8 (77.0 – 175.2) 0.026
Hs-CRP 2.0 (1.2 - 4.2) 4.4 (1.9 - 7.2) <0.0001
LDL-C (mg/dL) 107.7±33.6 115.4±32.8 <0.0001
L’eterozigosi per difetti nel gene dell’LCAT è associata a livelli bassi di colesterolo HDL ed elevate concentrazioni plasmatiche di trigliceridi e di CRP.
Questo fenotipo è alla base dell’aumentato IMT nei portatori rispetto ai controlli, cosa che suggerisce che l’LCAT protegge dall’aterosclerosi.
48
Questi dati sembrano quindi suggerire che un’intatta funzionalità dell’LCAT sia
importante nella protezione contro la malattia vascolare aterosclerotica
e che un deficit di LCAT aumenti il rischio di aterosclerosi
49
L’ESPERIENZA ITALIANA
DEFICIT GENETICO DI LCATIN ITALIA
The IMT STUDY
Calabresi, Baldassarre. 2007
Deficit Genetico di LCAT in Italia - IMT Study
Deficit LCATControlli
SBP (mm Hg) 126 ±16119 ±10 123 ±11
N 4040 40
Età (anni) 41±1741±17 40 ±17
Sesso (M/F) 25/1525/15 25/15
BMI (kg/m2) 25 ±4.023 ±2.4 24 ±3.9
DBP (mm Hg) 82 ±878 ±8 79 ±8
Hypoalpha
LDL-C (mg/dl) 99 ±47106 ±31 137 ±60**
HDL-C (mg/dl) 30 ±18 58 ±14 30 ±6
Tg (mg/dl) 159 ±112**93 ±39 170 ±105**
51
IMTmean e IMTmax in soggetti controllo e in pazienti con deficit di LCAT o con ipoalfalipoproteinemia
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,01,1
1,2
1,3
1,4
1,5
Controlli Def LCAT Ipoalfa Controlli Def LCAT Ipoalfa
Mean ± 95% C.I. Baldassarre, Calabresi. 2008
IMTmean (mm) IMTmax (mm)
NsNsp = 0.025
HDL-C58±14mg/dL
HDL-C30±18mg/dL
HDL-C30±6mg/dL
HDL-C58±14mg/dL
HDL-C30±18mg/dL
HDL-C30±6mg/dL
52
IMTmean e IMTmax in soggetti controllo e in pazienti eterozigoti o omozigoti per deficit di
LCAT o con ipoalfalipoproteinemia
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
Controllin = 40HDL-C58±14
mg/dL
HEZn = 28HDL-C40±12
mg/dL
HOZn = 12HDL-C
9±5mg/dL
Ipoalfan = 40HDL-C30±6mg/dL
Mean ± 95% C.I. Baldassarre, Calabresi. 2008
IMTmean (mm) IMTmax (mm)P=0.10
p=0.06p=0.08
Ns
Ns
Ns
Controllin = 40HDL-C58±14
mg/dL
HEZn = 28HDL-C40±12
mg/dL
HOZn = 12HDL-C
9±5mg/dL
Ipoalfan = 40HDL-C30±6mg/dL
53
IMTmean e IMTmax in soggetti controllo e in pazienti con FED o FLD o con
ipoalfalipoproteinemia
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,01,1
1,2
1,3
1,4
1,5
Controllin = 40HDL-C58±14
mg/dL
FEDn = 7
HDL-C21±14
mg/dL
FLDn = 33HDL-C32±18
mg/dL
Ipoalfan = 40HDL-C30±6mg/dL
Controllin = 40HDL-C58±14
mg/dL
FEDn = 7
HDL-C21±14
mg/dL
FLDn = 33HDL-C32±18
mg/dL
Ipoalfan = 40HDL-C30±6mg/dL
Mean ± 95% C.I. Baldassarre, Calabresi. 2008
IMTmean (mm) IMTmax (mm)
p = 0.04NsNs
NsNs
Ns
54
Correlazione tra IMT e i livelli plasmatici di HDL-C nel gruppo di soggetti eterozigoti per deficit di LCAT
0,5
0,7
0,9
1,1
1,3
1,5
1,7r = 0.77p = 0.025
Ayyobi et al. 2004
HDL-C (mg/dL)
IMT
mea
n (m
m)
21.2 25.1 28.9 32.8 36.7 40.5 44.4
55
Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
HDL-C (mg/dL)
IMT
mea
n_m
ax (
mm
)
56
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
r= 0,11
Controlli
r = 0,17
Basso HDL-C
r= 0,25
Def LCAT
HDL-C (mg/dL)
IMT
mea
n_m
ax (m
m)
Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max
57
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
r = 0,25
Def LCAT
HDL-C (mg/dL)
IMT
me
an
_m
ax (
mm
)Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max
58
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
r = 0,011p = 0.95
Eterozigoti Def LCAT
HDL-C (mg/dL)
IMT
mea
n_m
ax (
mm
)Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max
59
HDL E IMT CAROTIDEO NELLO STUDIO IMPROVE
n = 3711r = -0.144p < 0.0001
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
1,75
2,00
2,25
0 20 40 60 80 100 120 140
HDL-C (mg/dl)
IM
Tm
ean (m
m)
60
Cosa si può concludere?
Il deficit di LCAT non protegge dall’aterosclerosi in modo assoluto
– Casi con CAD (anche grave) anche in assenza di altri fattori di rischio
Il deficit di LCAT non predispone all’aterosclerosi in modo assoluto
– Casi con assoluta assenza di CAD anche in presenza di fattori di rischio importanti
Poco.. la questione rimane controversa– Possibili bias di selezione– Difetti molecolari sempre diversi e potrebbero avere significati diversi– I fattori di rischio concomitanti sono spesso mal descritti– Molti dei casi descritti sono giovani per cui è ovvio che non
manifestino CAD– Le manifestazioni cliniche di CAD sono rare a prescindere dai difetti
molecolari
61
Ulteriori studi sono necessari
Markers surrogati di CAD (IMT)
fornendo un endpoint per ogni pazientepermettendo studi di follow-up in tempi
relativamente brevi
ESTREMAMENTE UTILI
62
63
L’assenza di CAD prematura nei soggetti con deficit di LCAT completo o parziale potrebbe essere spiegata in base a diversi meccanismi:
1. sembrerebbe che l’ipoalfalipoproteinemia che caratterizza questi soggetti dipenda soprattutto da un iper-catabolismo dell’ApoAII e delle particelle HDL contenenti ApoAII che secondo alcuni autori sono meno coinvolte nella protezione contro l’aterosclerosi rispetto ad es alle Apo AI. Arzal-Casacuberta, 1996 - Rader, 1994
2. l’attività dell’LCAT non sembrerebbe essere essenziale per il trasporto inverso del colesterolo. Infatti, malgrado la marcata ipoalfalipoproteinemia l’efflusso di colesterolo in questi soggetti potrebbe essere anche normale. Ayyobi, 2004 - Berard, 2001
– Ad es in una donna di 53 anni con FED e con attività di LCAT marcatamente ridotta per una mutazione nel gene dell’LCAT (Arg158 --> Cys), sia l’efflusso del colesterolo che il metabolismo dell’Apo-HDL risultavano particolarmente efficienti. Elkhalil 1997
3. nei pazienti con deficit di LCAT potrebbero esistere altri meccanismi di eflusso del colesterolo dai tessuti periferici particolarmente efficienti. Uno di questi meccanismi potrebbe essere legato all’attività della gamma-LpE, che è più alta nei pazienti con Sindrome di Tangier e potrebbe anche essere aumentata nei pazienti con deficit di LCAT. Huang, 1994
4. i pazienti con deficit di LCAT hanno livelli di lipoproteine aterogene contenenti ApoB ridotti.
Perchè pazienti con tali gravi anomalie lipidiche non sviluppano aterosclerosi prematura?
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