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• Documento de Consenso• Manejo de toxicidad de Inhibidores de BRAF
•La introducción de los inhibidores de BRAF para el tratamiento de melanoma
metastásico portador de mutación BRAF-V600 es uno de los avances más relevantes de los últimos años en
oncología. Oncogenic BRAF signaling
iBRAF blocks constitutively active pathway
MutatedBRAF
Arrested cell proliferation and promoted cell death
MEK
ERK
RG7204: Phase I – Extension Phase
Flaherty KT, et al. N Engl J Med 2010;363:809–19.
• Responses were observed at all sites of disease, including the lung, liver and bone
• Improvement of symptoms, such as reduced need for narcotics for pain (in 3 patients), was reported within 1 to 2 weeks
Computer tomography revealed regression of lung, liver and bone metastases following 8 weeks RG7204 treatment (with each pair of images shown for a different patient)
23
CR n=2 patients PR n=24 patients (≥ 30% tumor
regression) 15 patients > 50% tumor
regressionMinor responses, n=6 (10–30 % tumor
regression)Median PFS > 7 months
Response rate and median PFS of MAPK inhibitors for BRAF-mutant melanoma.
Menzies A M , and Long G V Clin Cancer Res 2014;20:2035-2043
©2014 by American Association for Cancer Research
Vemurafenib Expanded access program
Larkin et al,JCO 2013(suppl,abstr 9046)
SMR 2014
•Los inhibidores de BRAF (iBRAF) han cambiado radicalmente el
enfoque terapéutico convencional en melanoma avanzado y muy posiblemente también en otras
neoplasias portadoras de la mutación.
RG7204: Safety Profile18
* As defined by investigator. † For characteristics of keratoacanthoma. Flaherty KT, et al. N Engl J Med 2010;363:809–19.
• The most common treatment-related* grade 2/3 adverse events were (combined dose-escalation and extension phase, N=87):
• 89% of all side-effects reported were grade 1 or 2
• The most common treatment-related adverse event was cutaneous squamous cell carcinoma (CuSCC)
• The majority of CuSCC were of keratoacanthoma type†, and were resected without requiring discontinuation of treatment
Adverse Event Occurrence (%)Grade
2Grade
3 Cutaneous squamous cell carcinoma
0 21
Arthralgia 16 2Rash 12 3Nausea 9 1Fatigue 3 5Photosensitivity 7 1Palmar–plantar dysesthesia
3 2
Pruritus 5 1Lymphopenia 5 1
Selected adverse events (% of patients)Vemurafenib, n=
336Dacarbazine, n=
282
Adverse events All Grade 3Grade
≥ 4 AllGrade
3Grade
≥4Arthralgia 49 3 - 3
Larkin J et al. N Engl J Med 2014;371:1867-1876.
Larkin J et al. N Engl J Med 2014;371:1867-1876.
Event (n=61)All
Grades≥ Grade
3Fatigue 20 (33%) 1 (2%)Pyrexia 26 (43%) 1 (2%)Nausea 14 (23%) --Vomiting 11 (18%) --Diarrhoea 13 (21%) --Rash 18 (30%) --Hyperkeratosis 11 (18%) --Alopecia 11 (18%) --Skin papilloma 16 (26%) --Headache 16 (26%) 1 (2%)Pain in extremity 14 (23%) --Anemia 15 (25%) 4 (7%)Arthralgia 12 (20%) --
Adverse Events All Causes >15% (150mg BID)
General
GI
Other
Skin
14
Event Rash 18 (31%) --
Skin Lesions (other) 9 (15%)
Hyperkeratosis 11 (18%)
--
--
All Grades ≥ Grade 3
Actinic KeratosisPPE --SCC 4 (7%)*--
8 (13%) 5 (8%)
--
Skin Adverse Events (150 BID)
Alopecia 11(18%) --
* 10% across all dose levels
15
•TOXICIDAD CUTÁNEA–LESIONES INFLAMATORIAS–LESIONES QUERATINOCÍTICAS
–LESIONES MELANOCÍTICAS
• TOXICIDAD CUTÁNEA•LESIONES INFLAMATORIAS EN PACIENTES EN TTO. CON iBRAF
– Reacción cutánea palmo-plantar – Xerosis o Piel seca– Rash – Erupción granulomatosa tipo sarcoidosis – Paniculitis – Eccema seborreico intenso– Alteraciones del pelo – Quistes epidérmicos prominentes – Queratosis pilaris – Foliculitis y erupciones acneiformes
Eruptions of Pyogenic Granulomas in a Patient with Metastatic Melanoma Treated with Vemurafenib.
Hyperkeratoses on pressure areas
• TOXICIDAD CUTÁNEA•LESIONES INFLAMATORIAS EN PACIENTES EN TTO. CON iBRAF
– Reacción cutánea palmo-plantar – Xerosis o Piel seca– Rash – Erupción granulomatosa tipo sarcoidosis – Paniculitis – Eccema seborreico intenso– Alteraciones del pelo – Quistes epidérmicos prominentes – Queratosis pilaris – Foliculitis y erupciones acneiformes
Eruptions of Pyogenic Granulomas in a Patient with Metastatic Melanoma Treated with Vemurafenib.
Eruptions of Pyogenic Granulomas in a Patient with Metastatic Melanoma Treated
with Vemurafenib.
Sammut SJ et al. N Engl J Med 2014;371:1265-1267.
• TOXICIDAD CUTÁNEA• LESIONES QUERATINOCÍTICAS EN PACIENTES EN TTO.
CON iBRAF
• Tumoraciones cutáneas hiperqueratósicas • Hiperqueratosis palmo-plantar • Enfermedad de Grover (Disqueratosis
acantolítica) • Queratosis pilar • Siringometaplasia escamosa ecrina
Carcinomas Espinocelulares/Keratoacantoma
• LESIONES MELANOCÍTICAS
• Nuevos melanomas primarios • Cambios en los nevus
TOXICIDAD CUTÁNEA
N Engl J Med 2011;365:1448-1450.
Clinical, Dermoscopic, and Histologic Findings in a
Patient with a Melanocytic Lesion.
Lesiones MelanocíticasCarcinomas escamosos
Estrategias de seguimiento de pacientes para prevención primaria y secundaria de
tumores cutáneos
TOXICIDAD CUTÁNEA
•Fotosensibilización
Photosensitivity during Vemurafenib Therapy.
Dummer R et al. N Engl J Med 2012;366:480-481.
•FIEBRE• >38ºC.• Más frecuentemente con dabrafenib (28%)
que con vemurafenib (11%).• En algunos casos, con escalofríos intensos,
deshidratación, hipotensión, astenia… que precisa hospitalización de los pacientes.
• Suele aparecer durante el primer mes de tratamiento
• FIEBRE• Responde bien a la interrupción del temporal del
fármaco.• Habitualmente sólo precisa tratamiento sintomático
con antipiréticos o antiinflamatorios no esteroideos.
• Evaluación clínica minuciosa en busca de signos y síntomas de infección o hipersensibilidad– Estudios microbiológicos y analíticos.– Adecuado manejo clínico
– TOXICIDAD MUSCULOESQUELÉTICA
• Artralgia, mialgia, dolor en las extremidades.• Dolor musculoesquelético y dolor de espalda. • Artritis.
•TOXICIDAD CONSTITUCIONAL
– Astenia, fatiga y anorexia
•TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
• Náuseas, vómitos.• Diarrea, estreñimiento.• Alteraciones de analítica hepáticas (GGT,
ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina)• Pancreatitis (dolor abdominal: estudio de
amilasa y lipasa).
•TOXICIDAD METABÓLICA
• La hiperglucemia (diabéticos o prediabeticos).
• Alteración de pruebas de función hepática (fosfatasa alcalina, GGT, ALT, bilirrubina)
• TOXICIDAD CARDIOLÓGICA– Prolongación del intervalo QT
• Aumenta el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo Torsade de Pointes.
• Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo • Medicamentos que prolongan el intervalo QT.• Monitorizar y controlar ECG y electrolitos (incluyendo
magnesio) especialmente en pacientes con insuficiencia hepática.
• Seguir recomendaciones posológica
•TRASTORNOS NEUROLÓGICOS
• Cefalea • Disgeusia • Mareo• Neuropatía periférica• Afasia y estado confusional (< 1%)• Hemorragia
•OTRAS TOXICIDADES
• Renal• Hipersensibilidad• Edad• Poblacion pediatrica
•INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
• Vemurafenib puede aumentar los niveles plasmáticos de medicamentos que se metabolizan predominantemente por CYP1A2 y disminuir los niveles plasmáticos de medicamentos que se metabolizan predominantemente por CYP3A4
• INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
• Dabrafenib es sustrato de CYP2C8 y CYP3A4, y sus metabolitos activos, hidróxi-dabrafenib y desmetil-dabrafenib son sustratos de CYP3A4.
• Los medicamentos que actúan como inhibidores o inductores potentes de CYP2C8
o CYP3A4, tienden a aumentar o disminuir las concentraciones de dabrafenib,
respectivamente.
•La elevada actividad y eficacia de los inhibidores de BRAF y la generalización y prolongación de su uso hacen necesario
conocer con detalle sus posibles efectos secundarios, prevención y manejo clínico,
así como los procedimientos adecuados de ajuste de dosis que permitan optimizar su beneficio terapéutico, que en un porcentaje
significativo de casos puede ser muy prolongado.
CONCLUSIONES (1)
•CONCLUSIONES (y 2)•Documento de referencia.•Herramienta práctica para especialistas
•Fuente de información para personal de enfermería y pacientes.
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