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Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans lapratique clinique
Supported by an independent educational grant from
WebMD Global, LLCThis document is for educational purposes only.
No credit will be given for reading the contents of this document.
To participate in this activity, visit http://www.medscape.org/viewarticle/819474
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Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique
This document is for educational purposes only. No credit will be given forreading the contents of this document. To participate in this activity, visit
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Target AudienceThis educational activity is intended for an international audience of non-US healthcare professionals, specifically infectious disease/HIV specialists, primary care physicians, and other healthcare providers involved in the care of patients with HIV infection
GoalThe goal of this activity is to assess current evidence regarding the treatment of HIV infection and to provide clinical context for how new agents and strategies will affect the treatment paradigm in HIV.
Learning ObjectivesUpon completion of this activity, participants should be able to:
• Evaluatehownewdataaffectkeyguideline-recommendedthresholdsforinitiatingtherapy • Appraiseemergingdataonnovelantiretroviraltreatmentsandcomparethemwiththeguideline-recommendedoptionsfor initial and subsequent therapies
• Assessemergingdataonthevirologicsuppressionratesandresistancepatternsofnovelantiretroviraldrugs
Forquestionsregardingthecontentofthisactivity,contacttheaccreditedproviderforthisCME/CEactivityatCME@webmd.net.
Fortechnicalassistance,contactCME@medscape.net
Authors and DisclosuresFaculty
David A. Cooper, MD, DSc
Director,KirbyInstituteforInfectionandImmunityinSociety,UniversityofNewSouthWales,Sydney,Australia
Disclosures:DavidA.Cooper,MD,DSc,hasdisclosedthefollowingrelevantfinancialrelationships:
Servedasanadvisororconsultantfor:GileadSciences,Inc.;JanssenPharmaceuticals,Inc.;MerckSharp&DohmeCorp.;ViiVHealthcare
Servedasaspeakeroramemberofaspeakersbureaufor:MerckSharp&DohmeCorp.
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Receivedgrantsforclinicalresearchfrom:AbbVieInc.;GileadSciences,Inc.;MerckSharp&DohmeCorp.;ViiVHealthcare
Dr Cooper does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approvedbytheEuro-peanMedicinesAgency.
Dr Cooper does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the EuropeanMedicinesAgency.
François Raffi, MD, PhD
Professor of Infectious and Tropical Diseases, University of Nantes, Nantes, France
Disclosures: François Raffi, MD, PhD, has disclosed the following relevant financial relationships:
Servedasanadvisororconsultantfor:GileadSciences,Inc.;JanssenPharmaceuticals,Inc.;MerckSharp&DohmeCorp.;Theratechnologies Inc.; ViiV Healthcare
Servedasaspeakeroramemberofaspeakersbureaufor:AbbVieInc.;Bristol-MyersSquibbCompany;GileadSciences,Inc.;JanssenPharmaceuticals,Inc.;MerckSharp&DohmeCorp.;ViiVHealthcare
Dr Raffi does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approvedbytheEuropeanMedicinesAgency.
Dr Raffi does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the EuropeanMedicinesAgency.
Esteban Martínez, MD, PhD
Consultant&AssociateProfessorofMedicine,InfectiousDiseasesUnit,HospitalClinic,UniversityofBarcelona,Barcelona,Spain
Disclosures:EstebanMartínez,MD,PhD,hasdisclosedthefollowingrelevantfinancialrelationships:
Servedasanadvisororconsultantfor:AbbottLaboratories;BoehringerIngelheimPharmaceuticals,Inc.;Bristol-MyersSquibbCompany;GileadSciences,Inc.;GlaxoSmithKline;MerckSharp&DohmeCorp.;TheratechnologiesInc.;Tibotec,Inc.;ViiVHealthcare
DrMartínezdoesnotintendtodiscussoff-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the EuropeanMedicinesAgency.
DrMartínezdoesnotintendtodiscussinvestigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the EuropeanMedicinesAgency.
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Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique
Jürgen K. Rockstroh, MD
ProfessorofMedicine,UniversityHospitalBonn,Bonn,Germany
DrRockstrohdoesnotintendtodiscussoff-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the EuropeanMedicinesAgency.
DrRockstrohdoesnotintendtodiscussinvestigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the EuropeanMedicinesAgency.
Mark A. Wainberg, PhD
DirectorandProfessor,McGillUniversityAIDSCentre,c/oJewishGeneralHospital,Montreal,Canada
Disclosures:MarkA.Wainberg,PhD,hasdisclosedthefollowingrelevantfinancialrelationships:
Servedasanadvisororconsultantfor:AbbottLaboratories;Bristol-MyersSquibbCompany;GileadSciences,Inc.;JanssenPharmaceuticals,Inc.;Merck&Co.,Inc.;ViiVHealthcare
Receivedgrantsforclinicalresearchfrom:JanssenPharmaceuticals,Inc.;Merck&Co.,Inc.;ViiVHealthcare
Dr Wainberg does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the EuropeanMedicinesAgency.
Dr Wainberg does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the EuropeanMedicinesAgency.
EDITOR
Maria B. Uravich, BSc
ScientificDirector,WebMDGlobal,LLC
Disclosure: Maria B. Uravich, BSc, has disclosed no relevant financial relationships.
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Jürgen K. Rockstroh, MD :Bonjouretbienvenueàcetteprésentation.Jem’appelleJürgenRockstroh.Jesuisprofesseurdemédecineàl’UniversitédeBonn,enAllemagne.Jetiensàvoussouhaiterlabienvenueàcetteprésentationintitulée“DonnéesrécentessurlesnouveauxTAR:incidencesurlagestionduVIHdanslapratiqueclinique”.
Cetteprésentationpermettrad’évaluerlesdonnéesactuellesconcernantletraitementdel’infectionàVIHetdefourniruncontextecliniquesurlafaçondontlesnouveauxagentsetlesnouvellesstratégiesaffecterontleparadigmedetraitementduVIH.
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Prenonsunpatienttypiquequevousvoyezdansvotreclinique.Ilestséropositif,nouvellementdiagnostiqué,avecunenumérationdesCD4de470cellules/μL.Ilneprésentepasdesymptômesàcejourniaucuneco-infectionétablie.Est-celebonmoment pour commencer le traitement du VIH ?
Pourlancerladiscussion,jevoudraissouhaiterlabienvenueàmoncollègueFrançoisRaffi.Françoisestprofesseurdemaladiesinfectieusesettropicalesàl’UniversitédeNantes,enFrance.Ilestégalementchefdel’UnitéderecherchecliniquesurleVIHetl’hépatiteC.
Aujourd’hui,notresujetdediscussionporterasurlecommencementd’unTARchezlespersonnesvivantavecleVIH.
François, que peuvent nous dire les lignes directrices actuelles en ce qui concerne le bon moment pour commencer un traitement du VIH ?
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François Raffi, MD, Ph.D. :BonjourJürgen.C’estunequestionimportantequiestdébattuedepuisplusde20ansmaintenant.LebonmomentpourcommenceruntraitementduVIHafaitl’objetdenombreusesdiscussions.Aufildutemps,lesavisontpenchétantôtversuncommencementplusprécocetantôtversuncommencementplustardifselonlesdonnéesdontnousdisposionsetselonlesmédicaments,latoxicitéetautresquestionscliniquesvariées.
Lorsquelatrithérapieestapparueen1995,nouspensionsquenousdevrionstraitertoutlemonde.Puis,pourdesraisonsdetoxicité,dufardeauthérapeutiqueetdenombreuxautresproblèmes,nousavonsdécidéquenousdevrionsattendre.Àprésent,noustentonsdenousorienterànouveauversunelignedirectricedetraitementplusgénéralepourtouslespatients.
LabiologieduvirusestlaraisonpourlaquellenousavonsmodifiéleslignesdirectricesetlesrecommandationspourcommencerleTARplusrapidement:Ilévoluesanscessedèslespremiersjoursdel’infection,nousavonsdoncbesoindel’arrêteraussirapidementquepossible.Denombreuxproblèmessontégalementliésàl’infectionchronique;nonseulementlaproductionvirale,maislesproblèmesquiysontassociés,àsavoirl’activationimmunitaireoul’inflammationquiaccompagnelamaladiechezle patient.
Nousavonségalementaméliorélesmédicamentsaucoursdes5à10dernièresannéesavecdesschémasposologiquesplussimplesetmieuxtolérés.Nousdisposonsdedonnéesépidémiologiquesetdecohortequisuggèrentdesavantagesàcommencerletraitementprécocementplutôtquetardivement.C’estsansdouteuneapprochepleinedebonsens,maisnousavonsmaintenantlesdonnéesquiconfirmentcela.
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Cesontdesargumentsprobantspouruntraitementdespatientsplusprécocequ’auparavant.Lesdonnéesdecohortenemontrentpastouteslesmêmesrésultats,maislaplupartdesrapports,etenparticulierlacohortenord-américaine,montrentclairementquelespatientsbénéficientd’untraitementplusprécoce,mêmelorsquelanumérationdesCD4estsupérieureà500cellules/μL.
Enoutre,d’unpointdevuesantépublique,nousdisposonsdedonnéesquiindiquentenpremierlieuquenouspouvonséviterlesinfectionssecondairesgrâceautraitementdepersonnes;etensecondlieu,desdonnéesrécentesdel’ONUSIDApourl’Afriquemontrentqu’enaugmentantl’absorptiondutraitementnousassistonsàunediminutiondenouvellesinfections.
Nousdisposonsdeplusenplusdepreuvesquifavorisentlecommencementdutraitementdespatientsdèsledépart.DansunarticlerécentquenousavonspubliéaveclegroupeCOHEREdansClinical Infectious Diseases,nousavonsdémontréquelespatientsentraitementetdontlanumérationdesCD4étaitinférieureà500cellules/μLavaienttoujoursunrisquerésidueldeprogresseretd’avoirdesinfectionsopportunistesainsiquecertainesmaladiesassociéesauVIH.
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Ilyadenombreusesraisonsfavorisantuncommencementtrèsprécocedutraitement.Letraitementestàvie.Est-ceque5ou10anssupplémentairesferaientunedifférencepourdespatientsdontletraitementestpassiblededurerde40à50ans?
Certainesdiscussionsportentsurl’aspectéconomiqueetlecoûtquereprésentel’ajoutd’untraitementde5ansouplus,maisilfautégalementtenircomptedesdommagespossiblesausystèmeimmunitaire,auprocessusd’inflammationetéventuellementauxanomaliesdevieillissementetneurocognitivessionnetraitepasasseztôt.
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Ils’agitlàdenosargumentspourrecommanderletraitement.Celaseretrouvemaintenantdanspresquetoutesleslignesdirectrices,ycompriscellesdel’Organisationmondialedelasanté(OMS),quiontétéprésentéesàlaconférencedelaSociétéinternationaleduSIDAàKualaLumpur,enMalaisie,enjuillet2013.Ils’estproduitungrandchangementàcemoment-làcarlesavantagesliésautraitementdespatientsinfectésontétéenvisagésnonseulementauniveaudel’individumaiségalementauniveaudelasantépublique.Outrelefaitd’arrêterlaprogressiondelamaladiechezlespatientsinfectés,letraitementprécocepermettraégalementd’éviterlesinfectionssecondaires.
L’OMSrecommandedetraitertouslespatientsdontlanumérationdesCD4estinférieureà500cellules/μLetdeleproposerégalementauxcouplessérodifférents.Ils’agitlàd’unedifférenceimportanteparrapportauxlignesdirectricesprécédentes.Voicilaquestionquel’ondoitseposer:Sil’OMSencouragefortementletraitement,enest-ildemêmepourlesautreslignesdirectrices ?
Sil’onenvisageleslignesdirectricesaméricainesde2013etinternationalesde2012del’InternationalAntiviralSociety(Sociétéinternationaledesantiviraux)auxÉtats-Unis,celles-cirecommandentégalementletraitementdetouslespatientsinfectésquellequesoitlanumérationdesCD4.
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Dr Rockstroh :Ils’agitd’uneidéeimportanteconcernantlemomentdecommencerletraitementduVIH.Quelseraitlemessageprincipalquevousaimerieztransmettreànotrepublic?
Dr Raffi : Bienentendu,lemessageprincipalquej’aimeraisquel’onretienneestdetenircomptedelasituationdupatient,nonseulementd’unpointdevuedesavantagespourl’individu,maiségalemententermesdepréventionsecondaire.
Enoutre,ilfautdiscuteraveclepatientdesconséquencesdedébuterunethérapiequisepoursuivratoutelavie,etnousdevonsdoncpréparerlepatientàcommencerletraitement.Ceciestimportant,cariln’yapasd’urgenceàcommencermêmefaceàdesargumentssolides.Ilestimportantquenousdiscutionsdecesquestionsaveclepatientafinqu’ilsoitprêtàcommencer.
Nousdevonsconfirmercelaenpoursuivantl’étudeSTART(StrategicTimingofAnti-RetroviralTreatment,ouMomentstratégiquepourlecommencementdutraitementantirétroviral),quicompareletraitementprécoceparrapportautraitementtardif,etquiconfirmel’avantageréelaucommencementprécoceduTAR.
Dr Rockstroh : Merci beaucoup.
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Dr Rockstroh : NotreprochainediscussionporterasurlasélectiondesschémasposologiquesoptimauxdeTARetdesstratégiesdetraitementchezlespatientsn’ayantpasreçudetraitementTARauparavant.JesouhaitelabienvenueàEstebanMartínez.Ilestprofesseurdemédecineàl’UniversitédeBarcelone,enEspagne.
Esteban,ilexisteplusieurssériesdelignesdirectricesrecommandéespourletraitementinitial.Pouvez-vousnouslesexpliqueretnousdireavecquelsmédicamentsnousdevrionscommencerletraitementd’unpatientaujourd’hui?
Esteban Martínez, MD, Ph.D. :Engénéral,lesrecommandationsdeslignesdirectricestellesquecellesdel’InternationalAntiviralSociety,duDepartmentofHealthandHumanServicesdesÉtats-UnisetdelaSociétécliniqueeuropéenneduSIDAquiontétérécemmentmisesàjourrecommandentdecombinerleténofoviretl’emtricitabineetuntroisièmeagentàtitredeschémaprivilégié.Maisdeplusenplusd’indicationstendentàprouverquel’efficaciténedoitpasêtreseulepriseencompte.
Enraisondesnouveauxproblèmesqueprésententcertainsdescomposésdecesschémas,telsquedesproblèmesdereins,desosetdusystèmenerveuxcentral,d’anciensschémasquipourraientnepascausercesproblèmessontdeplusenplusrecommandés.Parexemple,leslignesdirectricesdelaSociétécliniqueeuropéenneduSIDAquiontétéleplusrécemmentmisesàjourcomprennentdenouveauxagentstelsquelarilpivirineetl’utilisationdel’abacavirnucléosidiquedebaseaveclalamivudineenraisondeleursûretéchezlespatientsatteintsdeproblèmesdereins,desosoudusystèmenerveuxcentral.
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Dr Rockstroh :Encequiconcernel’ensembledecesdifférentschoixquis’offrentàvous,quelssontlesfacteursquimotiventvotredécisionclinique?Quelestlebontraitementpourlapersonneassiseenfacedevous?
Dr Martinez : EntantquespécialisteduVIH,ons’attendàcequevouschoisissiezunschémaquisoitefficaceà100%.Vousvousattendezàêtregagnantetàobtenirunesuppressionviralebloquéeàlongterme.Celan’estgénéralementplusunproblèmesiimportant pour la plupart des patients.
D’autresquestionstellesquel’étatdespatientsetlescaractéristiquesdesmédicamentsantirétrovirauxretiennentdeplusenplusl’attention.Parexemple,ilesttrèsimportantdesavoirquellescomorbiditéspeuventêtreprésentesouquelestlerisquepourcertainescomorbidités,quelestl’engagementdupatientpourl’observancedutraitementantirétroviraletenparticulierlaquestiondelagrossesse.Aveclesmédicamentsantirétroviraux,lesquestionsquiseposentconcernentparexemplelenombredepilules,lenombrededoses,latolérabilitéimmédiate,leseffetsàlongtermeetlescoûts.
Dr Rockstroh :D’accord,lesantécédentsdupatientsontdoncimportantsettouteslescomorbiditésetcaractéristiquessous-jacentesdupatientsereflètentdansvotrechoixinitialdetraitement?
Dr Martinez :Oui
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Dr Rockstroh :Encequiconcernelarésistancederéférence,est-cequecelajoueunrôle?
Dr Martinez :Oui,jecrois.Ilestrecommandéquedestestsderésistancederéférencesoienteffectuéscheztouslespatients,danslamesureoùilspeuventl’être.Engénéral,noussommespréoccupésparlarésistancenonnucléosidique.Ceciestunproblèmemajeur,maisdefaçonrelative.Pourlaplupartdespatients,dumoinsdanscertainesrégionsdumonde(p.ex.,enEuropeetdansd’autresrégions)laprévalencedelarésistancen’estpastrèsélevée,etellesembleêtrestableouenbaisseaufildutemps.
Dr Rockstroh :Commentrésumeriez-voustoutcelaenunmessageprincipalàretenirencequiconcernelechoixdutraitementdu VIH initial ?
Dr Martinez : Jepensequ’ilestclairqu’ilyadeplusenplusdeschémasdepremièreintention.L’efficacitéestleprincipalmoteurdel’ensembledecesschémasetn’estplusunproblèmededifférenciationentreceuxrecommandésparceque,pourlaplupartoulatotalitéd’entreeux,l’efficacitéestplusoumoinslamême.Lescaractéristiquesdespatientsetlescaractéristiquesdesantirétroviraux,tellesquelesdoses,lenombredepilules,lapharmacocinétiqueetlesinteractions,fontl’objetd’uneattentioncroissanteetconduisentlesmédecinsàprescrireunschémapersonnalisépourchaquepatient.
Dr Rockstroh : Merci beaucoup.
Dr Martinez :Jevousremercie,Jürgen.
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David A. Cooper, MD, D.Sc. :Bonjouretbienvenueàcetteprésentation.Jem’appelleDavidCooper.Jesuisdirecteurdel’InstitutKirbypourmaladiesinfectieusesetimmunitairesdanslasociétéàl’UniversitédeNewSouthWales,àSydney,enAustralie.
Aujourd’hui,jevaisparlerdenouveauxtraitementsantirétrovirauxetenparticulierdel’effetdecertainesnouvellesdonnéessurle paradigme du traitement.
Cesdonnéesontétéprésentéesaucoursdesdeuxdernièresannées,lorsderéunionsdel’InterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy(ICAAC)(Conférenceintersciencesurlesagentsantimicrobiensetlachimiothérapie)etderéunionsdel’EACS(SociétécliniqueeuropéenneduSIDA)trèsrécemment.
Voicil’étudeSINGLEetlesrésultatsdecetteétude.L’étudecompareledolutégraviravecunebased’abacaviretdelamivudinecombinésendosefixeparrapportàlacombinaisonendosefixedeténofovir/emtricitabineavecl’éfavirenz.
Lesrésultatssontprésentésdanscettereprésentationgraphiquedesdonnéessur48semainesmontrantlepourcentagedepatientsdontlachargeviraleestindétectableàmoinsde50copiesd’ARNduVIH/mL.Onvoiticiqueleschémaàbasededolutégravirdonneuneindétectabilitéde88%parrapportà80%pourleténofovir,l’emtricitabineetl’éfavirenz.Bienqu’ils’agissed’uneétudedenoninfériorité,uneanalysedesupérioritéstatistiqueétaitprévueet,effectivement,leschémaàbasededolutégravirs’estrévéléstatistiquementsupérieurauschémaàbased’éfavirenz.
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L’étudesuivanteappeléeFLAMINGOaégalementétéprésentéeàlaréuniondel’ICAACetmiseàjourlorsdelaréuniondel’EACS.Aucoursdecetteétudeledolutégravirestcomparéaudarunavir,uninhibiteurdeprotéasepotentialiséparmilesmeilleursutili-séspourlespatientsnaïfsdetraitement,maiségalementpourlespatientsayantdéjàreçuuntraitement.Encoreunefois,ils’agitd’uneétudedepatientsnaïfsdetraitementcomparantledarunavirpotentialiséparleritonaviraudolutégraviràdoublebasenucléosidique.Lesdonnéessur48semainesfigurentsurl’axedesxetlaproportiondepatientsdontlachargeviraleestindétectableàmoinsde50copiesd’ARNduVIH/mLfiguresurl’axedesy.
Onvoiticiqueleschémaàbasededolutégravirdonneuneindétectabilitéde90%à48semainesdetraitementselonl’analyseponctuelledelaUSFoodandDrugAdministrationparrapportà83%avecledarunavirpotentialiséparleritonavir.Encoreunefois,ils’agissaitd’uneétudedenoninférioritéetlamargedenoninférioritéde-12%futrespectée.L’étudeaétéplanifiéed’avanceafind’inclurelasupérioritéet,encoreunefois,ledolutégravirétaitsupérieuràl’inhibiteurdeprotéasedarunavirpotentialisé.
Latroisièmeétudeestl’étudeSAILING.Cetteétudeacomparéledolutégravirauraltégravir,uninhibiteurdel’intégrasepremierdesacatégorie,àuntraitementantirétroviraldefond,chezdessujetsayantdéjàsuiviunethérapieantirétrovirale,maisnaïfsdelathérapieàl’intégrase.Danscetteétudesurunepopulationdepatientsplusdifficilesàtraiterayantdéjàsuiviunethérapieantirétrovirale,lorsqu’oncompareunedosede50mgdedolutégravirunefoisparjouràunedosede400mgderaltégravirdeuxfoisparjour,onvoitqu’à24semainesledolutégravirdonneunrésultatde79%sousleseuildedétectionparrapportà70%pourleraltégravir.Encoreunefois,ils’agissaitd’uneétudedenoninfériorité.Lanoninférioritéaétéatteinte,cequiapermisdepoursuivreavecdestestsdesupérioritéet,effectivement,ledolutégravireststatistiquementsupérieurauraltégravir.
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Quellessontlesimplicationscliniquesdecesnouvellesdonnées?Jepensequelesnouvellesdonnéessontvraimenttrèsencourageantes,carellesmontrentqu’unschémaàbasededolutégravir,tantchezlespatientsnaïfsdetraitementqueceuxayantdéjàététraités,estmeilleurquenosschémasactuels,enparticuliernosmédicamentspivotsactuels.Danslesétudesnaïves,ilestpréférableàl’éfavirenz,quiestunmédicamentpivotstandard,etilétaitégalementmeilleurdansuneétudenaïveparrapportaudarunavirpotentialisé,l’undesmeilleursinhibiteursdeprotéase.Chezlespatientsayantdéjàsuiviuntraitement,ledolutégravirestmeilleurqueleraltégravir,quiétaitlemeilleurinhibiteurdel’intégrasedesacatégorie.
Al’heureactuelle,noslignesdirectricesrecommandentque,chezlespatientsnaïfsdetraitement,nousutilisionsl’éfavirenzentantquemédicamentpivotnonnucléosidique,leraltégraviràtitred’inhibiteurdel’intégraseouledarunavirpotentialiséparleritonaviroul’atazanavirpotentialiséparleritonaviràtitred’inhibiteurdeprotéasesurunebasedeténofoviretd’emtricitabine.CesontleslignesdirectricesstandardauxÉ.-U.quisontsuiviespardenombreuxgroupes.
Celasignifiequemaintenant,aveccesnouvellesdonnées,unschémaaudolutégravirestsupérieuràtouscesmédicamentspivots,qu’ils’agissed’unnonnucléosidique,d’uninhibiteurdeprotéaseoud’uninhibiteurdel’intégrasedepremièregénération.Leslignesdirectricesontrecommandéleténofoviretl’emtricitabinecommebasenucléosidiqueprivilégiée.Maintenant,d’aprèscesétudesquiutilisentunebased’abacaviretdelamivudine,nouspouvonsdirequel’abacaviretlalamivudinecombinésàl‘audolutégravirprésententunecombinaisonnucléosidiquedebasetrèsraisonnable.
Jepensequelescomitésdelignesdirectricesseronttrèsintéressésparcesnouvellesdonnéesetjesoupçonnequ’ilsinclurontmaintenantdesschémasàbasededolutégravirdanslesschémasprivilégiésàl’avenirunefoisqu’ilsaurontexaminélesdonnéesendétail.
Merci beaucoup.
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Dr Rockstroh :JesouhaitelabienvenueàMarkWainberg,quitravailleavecleCentreduSIDAdel’UniversitéMcGill,etavecl’InstitutLadyDavisdel’HôpitalgénéraljuifdeMontréal.Aujourd’hui,nousallonsdiscuterdelasuppressionetdelarésistancevirologique.
Mark,defaçongénérale,quelestlerôledelarésistancedanslagestionduVIH?
Mark A. Wainberg, MD : Larésistanceesttrèsimportante.Ils’agitcertainementdel’undesprincipauxfacteurslimitantsencequiconcernelesuccèsdetoutschémathérapeutiquequenousutilisonsdansledomaineduVIH.Lorsqu’unpatientdéveloppeunerésistanceimportantecontreunmédicamentdonnécelasignifieenfaitquececomposénepeutplusêtreutilisédansletraitement. Nous devons trouver autre chose.
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Dr Rockstroh :Ledolutégravir,inhibiteurdel’intégrase,estunnouveaumédicamentcontrelequel,danssonprogrammedephase3dans3étudesdistinctes,lapopulationdepatientsnaïfsàl’intégrasen’adéveloppéaucunerésistance.Qu’est-cequecelasignifie,etpourquoiavons-nousmaintenantdesschémaspourlesquelsnousnotonsaucunerésistance?
Dr Wainberg :Ilestimportantdesoulignerque,defaçongénérale,lespatientsonttoujoursfinipardévelopperunerésistancecontretouslescomposésayantétédéveloppésdanscedomaine.Acestade,encequiconcerneledéveloppementenétudecliniqueduraltégraviroudel’elvitégravir,les2autresinhibiteursdel’intégrase,noussavionstoutsurlesprofilsderésistancedecesmédicamentsaprèsquecesmédicamentsaientétéutilisésencliniqueetdansdesétudespendant48semaines.Ilesttoutàfaitremarquableque,danslecasdesétudescliniquesdephase3dudolutégravirréaliséessurdespatientsnaïfs,iln’yaittoujoursaucunpatientayantdéveloppéunemutationquellequ’ellesoitpourledolutégravir.C’esttoutàfaitsansprécédent.
Dr Rockstroh :Nousn’avonségalementpasnotéderésistancedansl’étudeoùlecomparateurétaitledarunavirpotentialisé,cequiconcordetoutàfaitavecd’autresdonnéessurlesinhibiteursdeprotéasepotentialisés.Maisya-t-ilunedifférencedansl’absencederésistanceaudolutégravirparrapportàcelleauxinhibiteursdeprotéase?
Dr Wainberg :Nousavonstravaillétrèsfortsurcepoint.Entantquevirologues,nousavonstentéd’analyserlarésistanceaudolutégravirdanslaculturedetissusenessayantdefaireunesélectionenfaveurdelarésistancecontrelecomposé.NousavonsobtenuunemutationinitialeàlapositionR263Kdansl’intégrase.
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Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique
Ensuite,nousavonsmontréquel’ajoutdelasecondemutationàlapremièremutationsélectionnéeréduitdavantagelacapacitéduvirusàserépliqueretdiminueencorepluslacapacitédel’enzymeintégraseàfonctionnerdemanièreenzymatique.
Ceciestégalementsansprécédent.Danslecasden’importequelautremédicament,ycomprislesinhibiteursdeprotéase,vouscommencezavecunfaibleniveauderésistancedanslaplupartdescas,etcettepremièremutationestgénéralementenmesured’affecterl’aptitudeàlaréplication.Ensuite,vousobtenezunedeuxièmemutationquiaugmentelarésistanceet,enmêmetemps,augmentedavantagelaréplicationvirale,desortequ’ellefonctionnecommeunemutationcompensatoire.
C’estexactementcequiaétéobservéavecleraltégravirparexemple.Vouscommencezaveclapremièremutationquivousdonneuncertainniveauderésistancefaible,puislasecondemutationaugmentelarésistance,maisrétablitaussil’aptitudeàlaréplication.Danslecasdudolutégravir,lorsquelasecondemutationsurvient,larésistanceaugmentetrèsfaiblementtandisquel’incidencesurl’aptitudeàlaréplicationestimportante.Maintenantnousnousretrouvonsavec,disons,uneincidencede80%surl’aptitudeàlaréplication.
Danscesdiversesétudescliniquesaucoursdesquellesledolutégraviraétéutilisépourtraiterlespatientsnaïfs,noussommesenmesuredeconfirmer,selonnotreinterprétation,qu’uncertainniveauderésistancepourraitêtrepossiblechezlepatient.Maislevirusrésistantnepourrajamaissedévelopper,etc’estpourquoinousn’avonspasencoreobservéderésistanceenclinique.Celaesttoutàfaitpassionnantet,commejel’aidit,lesrésultatssontvraimentsansprécédent.
Ilsetrouvequ’ils’agitdelamêmemutationquiestapparuechez2patientsdel’étudeSAILING.L’étudeSAILING,vousvousensouviendrez,estcelledanslaquelledespatientsnaïfsauxinhibiteursdel’intégraseontprisdudolutégravir,maisilsavaientdéjàreçud’autrestraitementsetavaientéchouéplusieursautresschémas.D’unecertainemanière,Jürgen,l’étudeSAILINGaenquelquesortereproduitl’effetdenosexpériencesdesélectiondeculturesdetissuset,faitremarquable,adonnélamêmemutation,maischezuntrèspetitnombred’individus.
Parlasuite,nousavonspumontrerqu’enmaintenantlapressiondesélection,ledolutegravirdonneralieuàunedeuxièmemutation.Dansnosétudesdeculturesdetissus,lapositiondeladeuxièmemutationpeutêtrevariableetapparaîtreàlapositionH51YouàlapositionE138K.
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Dr Rockstroh : Enguisedeconclusion,quelseraitvotremessageprincipalpournotrepublicencequiatraitàlarésistance?
Dr Wainberg :Jürgen,jusqu’àprésent,nousnepouvonsdouterqueledolutégravirsembleêtreunexcellentmédicament.Ilsuffitderegarderlesdonnéesdesétudescliniques.J’aiessayédevousexpliquerpourquoinousn’avonspasencoretrouvéunseulpatientayantunerésistancedanslecontextedespatientsquisonttotalementnaïfsdetraitement.C’estlaréductiondel’aptitudeàlaréplicationetnousdevons,biensûr,continuerdesuivrelespatientssurdepluslonguespériodesdetempsafindevalidertotalement cette observation.
Lesconséquencespourraientéventuellementallerau-delàdessimplesbénéficespourlepatient.Parexemple,siceconceptestcorrectets’ils’avèrequelespatientsnedéveloppentréellementpasdemutationsderésistanced’unpointdevueclinique,alorscelasignifiepeut-êtreégalementquecesvirusnesetransmettrontpas.S’ilyaunerésistance,ilneserapastrèsfaciledetransmettreunvirusrésistant.Ensuite,nouspourrionsêtreenmesuredecommenceràdiscuterdesconséquencespourlasantépubliqued’unvirusdontl’aptitudeàlaréplicationestcompromiseàtelpointquecevirusnesetransmetpasfacilementd’unepersonneàl’autre.
Jepensequenousavonsdesraisonsd’êtreoptimistesetquenouspouvonscommenceràenvisagerletraitementdespersonnesinfectéesparleVIHsousunnouvelangle.
Dr Rockstroh :Mercibeaucoup,Mark.
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Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique
Mauro Schechter, MD, Ph.D. :Jem’appelleMauroSchechteretjesuisdel’UniversitéfédéraledeRiodeJaneiro.Aucoursdesprochainesminutes,jeparleraiducontextecliniquepourlasélectiondeschémasthérapeutiquesTARoptimauxchezdespatientsprétraitésayantdespopulationsviralesrésistantesetsensiblesàl’intégrase.
Nousallonsenvisager2étudesappeléesVIKINGetSAILING.Leprincipalrésultatdecesétudesestlefaitqueledolutégravirestsansaucundouteunmédicamenttrèssûretefficace.
L’étudeSAILINGcomptaitdespatientsayantdéjàreçuunethérapieTARpourleVIH,maisquiétaientnaïfsdetoutinhibiteurd’intégrase.Ils’agissaitd’unevasteétudequicomptaitenviron700participantsquiavaientététrèsbienéquilibrésencequiconcernelesvariablesexplicativesderéussite.LanumérationmédianedesCD4étaitd’environ200cellules/μLetlespatientsavaientbeaucoupd’expérienceduTAR,soitenviron6ans.Autrefaittrèsimportant,environ50%présentaientunerésistanceà3classesdemédicamentsouplus.Ils’agitd’unepopulationavancée.
http://www.medscape.org/viewarticle/819474
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Danscetteétude,plusde70%despatientsdanslebrasdedolutégravirontobtenuunsuccèsvirologiqueà48semaineset64%despatientsdanslebrasderaltégravir.Ils’agitdesdonnéesprésentéesàl’ICAACen2013.Danslesdeuxgroupes,l’augmentationdelanumérationdesCD4étaitsemblableàenviron150-160cellules/μL.
Danscetteétude,lemédicamentétaittrèssûr.Lesmédicamentsdecetteclasse,telsqueleraltégraviretl’elvitégravir,sonttoustoutàfaitsûrsetiln’yaaucuneffetindésirableimportant.L’hypersensibilitéaudolutégravirestpeut-êtreunpeuplusimportanteque les autres, mais rien de bien grave.
Laprochaineétudequejevaisaborderbrièvements’appelleVIKING.Danscelle-ci,lespatientsavaientunerésistanceéprouvéeauraltégravirouàl’elvitégravir.Ilyaeuunephased’introductioninitiale,ouphasede«monothérapiefonctionnelle»,suivied’unephaseoptimiséeaucoursdelaquelleledolutégraviraétéintroduitdeuxfoisparjouravecuntraitementdefondoptimiséchoisiparlesenquêteurs.
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Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique
Ils’agitd’uneétudedanslaquellelespatientsétaientplusavancésquedanslesétudesprécédentes,carilsavaientdéjàéchouéàuninhibiteurdel’intégraseet,faitremarquable,ilsavaient13ansd’expérienceavecleTARetunenumérationmédianedesCD4de140cellules/μL.Encoreunefois,telqueprésentéàl’ICAACen2013,environ70%despatientsà24semainesdansl’analyseduprojetthérapeutiqueprésentaientunechargeviraleindétectableouunechargeviraleinférieureà50copies/mL.
Ils’agitd’unmédicamenttrèssûr.Iln’yaaucuneffetindésirableimportantendehorsdequelquesmauxdetête,lesinconvénientshabituelsdenauséeetdediarrhée,etquelquescasd’hypersensibilité.
http://www.medscape.org/viewarticle/819474
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Enrésumé,ledolutégravirestletroisièmemédicamentdelaclassedesinhibiteursdel’intégrase.Avantcela,nousavionseuleraltégraviretl’elvitégravir.Cesdeuxmédicaments,leraltégraviretl’elvitégravir,sesonttousdeuxavérésêtretrèssûrsettrèsefficaces.Bienqu’iln’existepasdecomparaisondirecteentrel’elvitégraviretledolutégravir,l’elvitégraviracommecaractéristiqueprincipale,pourainsidire,lefaitqu’ilestcoformulécommeunseulcompriméàprendreunefoisparjour.C’estsonprincipalavantage.
Ledolutégravirestunnouvelajoutimportantànotrearsenalthérapeutiqueetiljoueraunrôleimportantdansletraitementdespatientspourquilesschémasprécédentsontéchoué,ycomprisceuxpourquilesschémascontenantdesinhibiteursdel’intégraseontéchoué.
Merci.
Dr Rockstroh :Permettez-moiderésumerbrièvementlesprincipauxmessagesàretenirdelaprésentationquevousvenezdevoir.NousnoussommesconcentréssurlagestionduVIH,letraitementantirétroviraletlafaçondontlesstratégiesontévoluéaufildutemps.Ilestrassurantdevoirqu’enraisondelabiologiedelamaladie,maisaussiafindeprévenirlapropagationduVIH,ilyaunmouvementversletraitementplusprécoce,cequiestlogiquepuisquelesmédicamentssontdemieuxenmieuxtolérésetplusfacilesàprendre.
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Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique
Nousnousretrouvonsavecbeaucoupdemédicamentstrèsefficaces,maisquiprésententencoredesdifférences.Denouveauxmédicamentsentrésdansl’arsenalthérapeutiquesontutilesparcequ’ilssemblentfonctionnersansqu’ilyaitdedéveloppementderésistancechezlespatientsnaïfs.Nousavonsentendudesexplicationssurlesdifférentsmécanismessous-jacentsqui,claire-ment,ouvrentlavoieàuntraitementencoremeilleuretplusefficacepourl’avenir.
Ilestimportantderappelerqueletraitementn’estpasnécessairementunesituationd’urgencechezlespatientsavecdebonnesnumérationsdeCD4;préparerlepatientetcontinuerdeluidonnertoutenotreattentionsembleêtredesplusutile.
Jetiensàvousremercierd’avoirregardécetteprésentation.J’espèrequevousl’aveztrouvéeintéressanteetinstructive.
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