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Dopamina e il sistema dopaminergico
MOTIVAZIONE COMPORTAMENTO
APPRENDIMENTO
GRATIFICAZIONEATTENZIONE
A livello periferico, la dopaminastimola la natriuresi e regola iltono vascolare
A livello centrale, la dopaminamodula funzioni quali: • Movimenti volontari• Comportamento, motivazione
e attenzione• Gratificazione• Emesi
La dopamina modula diverse funzioni, sia a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC), sia nei tessuti periferici
Alterazioni del sistemadopaminergico sono correlate a patologie del SNC quali: • Morbo di Parkinson's • Psicosi (schizofrenia)• Dipendenza e abuso• Deficit di attenzione ed
iperattività
Alterazioni del sistema dopaminergico sono collegate a ipertensione e malattie renali
Dopamina e il sistema dopaminergico
Assente nei neuroni
dopaminergici
La dopamina è il precursore delle catecolamine adrenalina e noradrenalina
Dopamina e il sistema dopaminergico
DOPAMINA: sintesi e degradazione
DDC: dopa decarbossilasi; TH: tirosin idrossilasi; MAO: monoamino ossidasi; COMT: catecol-O-metiltransferasi; Trasportatore degli aminoacidi aromatici
Trasportatore della dopamina DAT
MAOA
MAOA
MAOA
MAOB
MAOB
COMT
COMT
astrocita
cellula gliale
Terminale pre-sinaptico
Terminale post-sinaptico
Recettori dopaminergici: classificazione
Famiglia dei recettori D1
post-sinaptici
Famiglia dei recettori D2
StriatoNeocortex
IppocampoIpotalamo
Pre - e post-sinaptici
StriatoSubstanzanigraArea postrema(CTZ)
TubercoloolfattorioNucleoAccumbens
CortecciafrontaleMidolloallungato
Struttura
Secondi messaggeri
Distribuzione nel SNC
cAMP (via Gs)Idrolisi PIP3 con mobilizzazione del Ca2+ e attivazione PKC
cAMP (via Gi)Correnti al K+
Canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti
Recettori dopaminergici: vie di trasduzione e farmacologia
Tipo D1 Tipo D2
Sistemi di secondi messaggeri
Aumento cAMPAumento idrolisi PIP3
Diminuzione cAMPAumento correnti al K+
Diminuzione correnti del Ca2+
voltaggio-dipendentiAttivazione PLC
Effetti Inibizione post-sinaptica Inibizione pre- e post-sinapticaModulazione del rilascio di ormoni
AgonistiDopaminaApomorfina (parziale)Bromocriptina (parziale)
DopaminaApomorfinaBromocriptinaQuinpirolo
Antagonisti
ClorpromazinaAloperidoloSpiperoneClozapina
ClorpromazinaAloperidoloSpiperoneClozapinaSulpirideRaclopride Aripiprazolo
Nel Sistema Nervoso Centrale, la dopamina modula la trasmissione veloce mediata da altri neurotrasmettitori (Es. Glutammato e GABA)
Modulazione dell'attività di recettori post-sinaptici di altri neurotrasmettitori per (e) aumento dell'espressione e dello spostamento sulla membrana e (g, f) dei loro recettori
Modulazione del rilascio pre-sinaptico di neurotrasmettitori per (a) aumento di efflussodi K+ (iperpolarizzazione della membrana), (b) diminuzione di entrata di Ca2+ e (c) del conseguente rilascio vescicolare
Terminale di un neuronedopaminergico
Recettori della Dopamina
Recettori di altri neurotrasmettitori
Le vie dopaminergiche nel SNCTratto nigro-
striatale
Tratto meso-corticale
Tratto meso-limbico
Tratto tubero-infundibolare
Hip: ippocampoAm: amigdala
SN: Sostanza NigraStr: Corpo Striato
Hyp: ipotalamoP: ipofisi
Via nigro-striatale
Contiene circa il 75% della dopamina a livello centrale
Corpi dei neuroni dopaminergici nella sostanza nigra proiettano ai gangli della base (striato)
Implicata nel controllo motorio come parte del sistema extrapiramidale
La ridotta attività di questa via causa rigidità, tremori, difficoltà nell'iniziare i movimenti, tipici del morbo di Parkinson
Sostanza Nigra
Corpo Striato(Gangli della base)
Agonisti dei recettori della dopamina
ApomorfinaBromocriptinaRopinirolo
Farmaci impiegati nel trattamento del morbo di Parkinson's
Inibitori della degradazione della dopamina (MAO-B, COMT e DOPA decarbossilasi)
1.
2.
Precursori della dopaminaL-DOPA
1a.
Selettività:MAO-A: 5-HT > NA >> DAMAO-B: DA>> 5-HT = NA
(Anti-depressivi)(Morbo di Parkinson's)
Inibitori della degradazione di dopamina e L-DOPA
DDC: dopa decarbossilasi; TH: tirosin idrossilasi; MAO: monoamino ossidasi; COMT: catecol-O-metiltransferasi
Entecapone
BenzerazideCarbidopa Ladostigil
SelegelinaRasagilinaLazabemideSafinamide
COMT
DDC
Barriera emato-cefalica
VTANucleo Accumbens
Amigdala
IppocampoCorpi nell'Area TegmentaleVentrale (VTA) con proiezioniverso Nucleo Accumbens, Amigdala e Ippocampo
Modula le risposte comportamentali a stimoli motivazionaliImplicata nella dipendenza e nell’ABUSO
L'eccessiva attività causa allucinazioni e falsi convincimenti(psicosi)
Via mesolimbica:la via della gratificazione Memoria
VTANucleo Accumbens
Amigdala
IppocampoVia meso-corticaleDalla VTA alla corteccia frontale
Modula le risposte emozionali e motivazionali e le variazioni dell'umore (sia positive che negative)
Il blocco di questa via può ridurre i sintomi negativi della schizofrenia
Corteccia pre frontale
Via tuberoinfundibolareDall'ipotalamo all'ipofisiInibisce tonicamente il rilascio di prolattinaIl blocco di questa determina galattorrea e disfunzioni sessuali
Antagonisti dei recettori D2 della dopamina
Impiego: schizofrenia (psicosi)Effetti avversi: sintomi Parkinson's simili - galattorrea - ipertermia maligna (potenzialmente mortale)
Aloperidolo (Serenase)
Dose media giornaliera (mg/die)
Affi
nità
ver
so re
cetto
ri D
2 (K
d)al
taba
ssa
Antispicotici Atipici
Aripiprezolo: "normalizzante" della iper- o ipo-attività del sistema dopaminergico (antagonista dei recettori postsinaptici e agonista degli autocettori presinaptici)
Quietapina, Olanzepina, Risperidone: Esempi di efficacia ligando-selettivapiù potenti nell'antagonizzare l'interazione con le beta-arrestine che la riduzione della produzione di cAMP
Recettori dopaminergici e vomito
Recettori D2
CHEMORECEPTOR TRIGGER ZONE
(CTZ, pavimento del IV ventricolo)
CENTRI CORTICALI SUPERIORIStimoli sensoriali (odori, vista, dolore)Stimoli emotivi (paura, anticipazione, ricordi)
ORECCHIO INTERNO(labirinto) Movimento
Stimoli irritativi da:LaringeFaringeStomacoIntestino (nervo vago)
Tossine, Farmaci(chemioterapici)
Malattie delTratto urinarioFegatoPeritoneo
CENTRO DEL VOMITO
(Tronco encefalico)
RIFLESSO DEL VOMITO
PROEMETICIANTIEMETICI
• Antagonisti dei recettori D2 della dopamina (prometazina, metoclopramide)
• Benzodiazepine• Antagonisti dei recettori NK1 della
Sostanza P (aprepitant)• Agonisti dei recettori CB1 dei
cannabinoidi (dronabinolo, nabilone)
• Antagonisti dei recettori muscarinici dell'acetilcolina (scopolamina)
• Antagonisti dei recettori H1 dell'istamina (ciclizina, prometazina)
• Antagonisti del recettore 5-HT3 della serotonina (ondansetron)
• Agonisti dei recettori D2 della dopamina (bromocriptina)
• Precursori della dopamina (L-dopa)
Recettori dopaminergici: distribuzione e funzioni periferiche
Tipo D1 Tipo D2
Sistemi di secondi messaggeri
Aumento cAMPAumento idrolisi PIP3
Diminuzione cAMPAumento correnti al K+Diminuzione correnti del Ca2+ voltaggio-dipendenti
Sottotipo D1 D5 D2 D3 D4
Distribuzione ReneMuscolo liscio vasaleMiocardio
ReneSurreneGangli simpatici
Funzioni
Diminuzione secrezionedi reninaRiduzione del riassorbimento tubularedi sodioVasodilatazioneAumento dellacontrattilità del miocardio
Diminuzione della secrezione di aldosteroneVasodilatazione
Dopamina: funzioni periferiche
Attivazione dei recettori D1 nel rene > natriuresi
Attivazione dei recettori adrenergici beta1 nel cuore > effetto inotropo positivo (dobutamina)
Attivazione dei recettori alfa adrenergici vasali > aumento delle resistenze periferiche
effetto
Finestra
Terapeutica
Dopamina serica (microg/ml)
L'aumento della sodiemia stimola a livello del rene la produzione di dopamina e la sua secrezione nel tubulo prossimale
Dopamina: regolazione della funzione renale
Interagendo con i propri recettori, la dopamina determina natriuresi• inibendo a breve termine le
pompe del sodio (scambiatore Na+/H+, cotrasporto Na+/HCO3-, Na+/K+ ATPase)
• e riducendone l'espressione a lungo termine (anche dei recettori AT1 dell'angiotensina)
Tubulo prossimale
NATRIURESI
D3R D1R
D1R
AT1
Mem
bran
a ba
sola
tera
le
Cellula tubulare
D1
D2
D3
D4
D5
AT1
AT2
Macula densa
Glomerulo
Cellule iuxtaglomerulari
Tubulo prossimale
!
Dopamina ed Angiotensina: antagonismo funzionalenel controllo del bilancio del sodio
La stimolazione del sistema renina angiotensina determina riassorbimento di sodio
!La stimolazione del sistema dopaminergico determina eliminazione di sodio
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