LEZIONI DI CHIMICA FARMACEUTICA PARTE VI° I FARMACI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO

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  • LEZIONI DI CHIMICA FARMACEUTICA PARTE VI I FARMACI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO
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  • CLASSIFICAZIONE ED EFFETTI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA CLASSIFICAZIONE ED EFFETTI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA RecettoriRecettori D 1 like D 2 like D1D1D1D1 D2D2D2D2 SN CENTRALE CONTROLLO DELLA PRESENZA DI DOPAMINA ParkinsonPsicosi
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  • PARKINSON COREA Sindrome simil-Parkinson PSICOSI Schizofrenia ACATISIAACATISIA DISCINESIE TARDIVE Ach DA DA(Neurolettici) DA Ach Ach DA = Dopamina Ach = Acetilcolina = Agonisti = Antagonisti
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  • DISCINESIE TARDIVE Lenti movimenti ritmici, stereotipati, ripetitivi ed involontari, prevalentemente a carico della lingua, delle labbra e della bocca, che compaiono come effetto collaterale della terapia a lungo termine con neurolettici. Sembra che tali disturbi siano dovuti ad una IPERATTIVITA' DOPAMINERGICA al livello dei gangli della base probabilmente legata ad una "SUPERSENSIBILITA'" dei recettori DA per il loro neurotrasmettitore. Tale disturbo , infatti, peggiorato dalla sospensione e dall'uso di anticolinergici. EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTICOLINERGICI
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  • EFFETTI COLLATERALI DEI NEUROLETTICI ACATISIA Stato di irrequietezza motoria che pu arrivare fino alla incapacit del paziente di star fermo seduto o sdraiato; si manifesta come effetto collaterale, relativamente precoce della terapia con neurolettici. Si risolve con la sospensione del farmaco. E' anche una manifestazione rara del morbo di Parkinson. Il meccanismo eziopatogenetico sembra legato al blocco dei recettori DA nel sistema meso-corticale.
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  • DISTURBI MOTORI "TIPO PARKINSON" Sindrome caratterizzata da bradicinesia, rigidit, tremore a riposo. E' dovuta a blocco dei recettori DA del sistema striatale che si traduce in una iperattivit dei neuroni COLINERGICI sui quali la DA svolge normalmente un ruolo inibitorio. EFFETTI COLLATERALI DEI NEUROLETTICI
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  • CLASSIFICAZIONE ED EFFETTI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA CLASSIFICAZIONE ED EFFETTI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA RecettoriRecettori D 1 like D 2 like CiclasiCiclasi Nausea VomitoCTZ Chemio Trigger Zone SISTEMANERVOSOPERIFERICO DA 1 PostsinapticoPresinaptico (Autorecettore) DA 2 (Vasi sanguigni) (Tubuli renali) (Cuore) (Nervi adrenergici) Vasodilatazione Diuresi Rilassamento Bradicardia Diminuzione rilascio noradrenalina
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  • RECETTORI DELLA DOPAMINA D 1 like D 2 like D5D5D5D5 D1D1D1D1 D2D2D2D2 D3D3 D4D4 Affinit elevata Affinit elevata Affinit bassa Affinit bassa Affinit elevata Affinit elevata Affinit bassa Affinit bassa DOPAMINA DOPAMINA SPIPERONE SPIPERONE SCH 23390
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  • NUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI RECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINA N N FeniletilammineFeniletilammine NH N N IndoletilamminaIndoletilammina N N 2-Amminotetraline2-Amminotetraline N N 3-Fenilpiperidine3-Fenilpiperidine N N N N 4-Fenilpiperazine4-Fenilpiperazine N N 2-Amminoindani2-Amminoindani
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  • NUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI RECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINA Ottaidrobenzo[g]chinolineOttaidrobenzo[g]chinoline N N Ottaidrobenzo[f]chinolineOttaidrobenzo[f]chinoline N N Ottaidrobenzo[h]isochinolineOttaidrobenzo[h]isochinoline N N AporfineAporfine N N N N HN ErgolineErgoline
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  • CONFORMERI RIGIDI DI NEUROTRASMETTITORI Serotonina HN NH 2 OH Dopamina HO NH 2 Amminotetralina Fenilpiperidina NH Amminoindano NH 2
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  • CONFORMERI RIGIDI DI NEUROTRASMETTITORI Serotonina Dopamina HO NH 2 HN NH 2 OH NH Trans-ottaidrobenzo[g]chinolina HN NH HN NH Ergoline
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  • CONFORMERI RIGIDI DI NEUROTRASMETTITORI Serotonina Dopamina HO NH 2 HN NH 2 OH HN NH 2 OH HN NH 2 OH 4-amminobenzo[cd]indolo
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  • ALTRE STRUTTURE PARZIALI DI COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICI N N R R O O H H BenzammidiBenzammidi Composti triciclici Y Y X X R R NH 2 FenilpiperazineFenilpiperazine N N N N O O R R ButirrofenoniButirrofenoni
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  • COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DELLA DOPAMINA MetoclopramideMetoclopramide N N N N O O H H O O H2NH2N H2NH2N Cl Plasil ClorpromazinaClorpromazina N N N N S S Largactil BuspironeBuspirone N N O O O O N N N N N N N N Axoren SpiperoneSpiperone O O N N F F N N N N O O H H
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  • ALTRE STRUTTURE PARZIALI DI COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICI DiarilbutilammineDiarilbutilammine N N BenzazepineBenzazepine N N
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  • COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DELLA DOPAMINA PimozidePimozide N N N N N N O O H H Orap X = OH SKF 38393 Agonista D1 X = Cl SCH 23390 Antagonista D1 X = OH SKF 38393 Agonista D1 X = Cl SCH 23390 Antagonista D1 N N HO X X
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  • CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA HO NH 2 Gauche OH H H H H H2NH2N HH H H NH 2 OH Trans Gauche NH 2 H H OH H H HH H H NH 2
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  • CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA HH H H OH NH 2 Trans HH H H OH NH 2 HH H H OH NH 2 OH Rotamero
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  • CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA HH H H OH NH 2 OH HH H H NH 2 Trans Rotamero Rotamero H2NH2N H2NH2N OH HO OH H2NH2N H2NH2N NH 2 HO OH HO NH 2
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  • CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA NH 2 HO OH HO NH 2 Rotamero 2-AMMINOTETRALINE (AT) o 2-AMMINOTETRAIDRONAFTALENI (ATN) 2 2 5 5 6 6 7 7 NH 2
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  • CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA NH 2 HO OH HO NH 2 Rotamero 2 2 5 5 6 6 7 7 NH 2 5,6-di-OH-AT 5-OH-AT NH 2 OH NH 2 OH HO 7-OH-AT 6,7-di-OH-AT NH 2 HO NH 2 HO
  • Slide 23 5-OH > 6-OH 6,7 -(OH) 2 > 5,7-(OH) 2 > 5,6-(OH) 2 (S)-5-OH >>> (R)-5-OH (R)-7-OH >>> (S)-7-OH R = n-propile 5-OH > 7-OH > 6-OH 5,6 -(OH) 2 > 5,7-(OH) 2 > 6,7-(OH) 2 (R)-5-OH >>> (S)-5-OH (S)-7-OH >>> (R)-7-OH">
  • "Effetto n-propile" 2- (S) -AT 5 2 2 6 6 7 7 H H N N R R R R HO H H N N R R R R 7 -OH-2- (S) -AT 5 -OH-2- (R) -AT N N H H R R R R HO 5 -OH-2- (R) -AT H H N N R R R R HO R = H 7-OH > 5-OH > 6-OH 6,7 -(OH) 2 > 5,7-(OH) 2 > 5,6-(OH) 2 (S)-5-OH >>> (R)-5-OH (R)-7-OH >>> (S)-7-OH R = n-propile 5-OH > 7-OH > 6-OH 5,6 -(OH) 2 > 5,7-(OH) 2 > 6,7-(OH) 2 (R)-5-OH >>> (S)-5-OH (S)-7-OH >>> (R)-7-OH