El papel de la Farmacocinética en la Enfermedad Renal · Tac:Tacrolimus Csa:Ciclosporina . Cambios...

El papel de la Farmacocinética en la Enfermedad Renal

Dra. Helena colom

Unitat de Biofarmàcia i Farmacocinètica

Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica i Físico-Química

Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació

Universitat de Barcelona

Contenido

• Introducción

•Consideraciones fundamentales en farmacocinética

• Efecto de la enfermedad renal en la farmacocinética

•Ajuste de dosis

Farmacocinética (PK)-Farmacodinamia (PD)

Sangre Libre Unido

Tejidos Libre Unido

Farmacodinamia

Farmacocinética

Eficacia Toxicidad

Utilidad

Dosis extravascular

Dosis endovenosa Distribución

Metabolismo Excreción

Absorción Síntesis/degradación (“turnover”)

?

Dosis-Concentración-Respuesta Farmacológica

Progreso de la enfermedad

Características Demográficas, Fisiológicas, factores genéticos, Interacciones, otros Exposición (PK)

Farmacodinamia (PD)

Respuesta

Efec

to

Concentración

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Tiempo

Res

pu

esta

¿Cuál es el mejor régimen de dosificación? • ¿Cuánto?, ¿Con qué frecuencia?, ¿Durante cuánto tiempo?

5

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

Tiempo

Dosis única?

Dosis múltiple, =8, 12 o 24 h ?

???

0.01

0.10

1.00

10.00

100.00

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Time (days)

19

22

28

29

30

31

35

36

38

41

42

204

205

207

212

213

Autogel s.c. administration 60 mg

0

2

4

6

8

10

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Tiempo (h)

8

12

24

Dosis única?

Margen terapéutico

Tóxico

Potencialmente tóxico

Terapéutico

Parcialmente eficaz

Ineficaz

Tóxico

Potencialmente tóxico

Parcialmente eficaz

Ineficaz

Terapéutico Terapéutico

Margen terapéutico estrecho

Con

cent

raci

ón e

n b

iofa

se

Margen terapéutico ancho

100

80

60

40

20

0

Monitorización

+ Alta variabilidad

Consideraciones fundamentales en Farmacocinética

Estado de equilibrio estacionario

8

Membrana Plasma Tejido

Cb Cu

CT Cu

CLu

Metabolismo intracelular

Receptor

Cb:Cbound: concentración unida a proteínas plasmáticas Cu:Cunbound: Concentración libre de fármaco CT: Concentración unida a componentes tisulares C =Concentración total plasma=Cb+Cu

C

Otros procesos, transporte de eflujo, Drenaje o Transporte a través sistema linfático , a través fluido cefalorraquídeo (SNC)..

Acción farmacológica

Velocidad de entrada de fármaco al organismo = velocidad de salida del mismo (depende del regimen de dosificación: Dosis e intervalo ) (depende de CLu) La magnitud de Cu depende de Ve y Vs

Uniones irreversibles

Dosis,

Regimen de dosificación

Intervalo?

Regimen de dosificación

Dosis? D

Eliminación Aclaramiento,

CL

Distribución Volumen Distribución, V

Absorción Biodisponibilidad,

F

Area bajo la curva, AUC

Semivida de Eliminación,

t1/2

Parámetros primarios

Parámetros secundarios

Parámetros farmacocinéticos

Aclaramiento CL

Cee Cee

Teofilina Cee=10 mg/L CL=3L/h Velocidad Inc=30 mg/h

Relación CL-AUC

AUC

Volumen de distribución V Dosis=100

V=10 V=100

Semivida biológica t1/2

Fármaco CL (L/h) V (L) t1/2 (h)

Diazepam 1.6 80 35

Nortriptilina 30 1700 39

Warfarina 0.18 8 31

Co

nce

ntr

ació

n (

mg

/L)

Tiempo (h)

Biodisponibilidad F

Enterocitos

Lumen intestinal

CYP3A4,

A5

pgP (Tac)

CYP3A4, CYP3A5

CsA

Biodisponibilidad

Oral baja

Metabolismo CYP3A4, A5

Afinidad por pgP

Conductos

biliares

Circulación

Portal

Circulación sistémica

ABC (met)

Tac:Tacrolimus

Csa:Ciclosporina

Cambios en los valores de los parámetros

Gabrielsson, Quantitative pharmacology, 2012

•Eliminación •Excreción •Metabolismo

•Distribución

•Absorción

Efecto de la enfermedad renal en la farmacocinética (ADME)

Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación

Secreción tubular Activa (STA)

FiltraciónGlomerular (FG)

Asa de HenleTubo colector

Reabsorción tubular pasiva

Efecto de la enfermedad renal en el proceso de excreción renal

CL

Cef

tazi

mid

a (m

L/m

in)

CL CR (mL/min)

No renal

Renal

Total

Van Dalen et al. Eur J Clin Pharmacol, 1986

Efecto de la enfermedad renal en el proceso de excreción renal

Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics

Función renal (FR)

Frac

ció

n e

xcre

tad

a in

alte

rad

a (f

e)

Función renal (FR)

Sem

ivid

a (d

)/Se

miv

ida

(N)

Ajuste de dosis: Dosis de mantenimiento

FR

Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics

Regimen de Dosificación

Peso (kg)

Dosis (mg)

FR curva Via

7.5 mg/kg /12 h 68 500 12 N a im

68 500 72 17% b im

68 83 12 17% c im

68 167 24 17% d im

Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics

Ajuste de dosis: Dosis de mantenimiento

a b

c

d

Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación

Filtración Glomerular (FG)

Asa de Henle Tubo colector

Reabsorción tubular pasiva Secreción

tubular Activa (STA)

Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación de fármacos por vías extrarrenales

Fármaco porcentaje de unión a la albúmina elevado Baja tasa de extracción (Aclaramiento restrictivo)

Clu no se modifica Vu no se modifica fu CL aumenta V aumenta

Alteración del “binding” o unión a la albúmina

Moltes gràcies per la vostra atenció!!!