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7/25/2019 El Sistema Inmunitario de Alerta Precoz
1/9
E l s i s t e m a i n m u n i t a r i o
d e a l e r t a p r e c o z
La respues ta inm un ita ria inna ta cons titu ye la p rim era lnea de de fensa con tra m ic roo rgan ism os
in vaso res . R ec ien tes ha lla zgos re la tivo s a la acc in de l s is tem a pod ran ab rir nuevas v a s pa ra
e l tra tam ien to de in fecc iones y tras to rnos inm un ita rio s
Luke A . J. O N e ill
na mujer se encuentra a bordo de un ascensor. Los pasaje-
ros que la acompaan empiezan a estornudar. Mientras ella
se pregunta qu enfermedades podran contagiarle, su sistema
inmunitario entra en accin. Si el microbio que dispersan los
estornudo s corresponde a uno con el que la mujer ha estado ya
en contacto, un batalln de clulas inmunitarias entrenadas -la
infantera del sistema inmunitario adaptativo- lo reconocer y, en cuestin
de horas, 10 eliminar. Puede incluso que jams llegue a darse cuenta de
que ha sido infectada.
Pero si el virus o bacteria corresponde a uno contra el que nuestra des-
venturada pasajera nunca ha luchado, acudir en su auxilio otro tipo de
respuesta: el sistema inmunitario innato. Este sistema de defensa reconoce
clases genricas de molculas producidas por mltiples y variados agentes
patgenos. Cuando detecta alguna de estas molculas extraas, el sistema
inmunitario dispara una respuesta inflamatoria; en ella, determinadas clulas
del sistema inmunitario se esfuerzan por aislar al invasor con un muro y
detener as su propagacin. La actividad de estas clulas -y de los com-
puestos que segregan- precipita el enrojecimiento y la hinchazn de los
puntos afectados; tambin es responsable de la fiebre, malestar general y
otros sntomas gripales que acompaan a numerosas infecciones.
El asalto inflamatorio se inicia mediante los receptores tipo Toll TLR,
de Toll-like receptors ), una familia de protenas ancestrales que median la
inmunidad innata en una gran variedad de organismos, desde los cangrejos
bayoneta o herradura) hasta los humanos. Si los TLR fallan, el sistema
inmunitario se desploma, dejando el cuerpo totalmente expuesto a la in-
feccin. Pero si se cae en el extremo opuesto de una respuesta inmunitaria
exagerada, el organismo no corre mejor suerte, pues se inducen trastornos
caracterizados por inflamacin crnica y lesiva: artritis, lupus e incluso
enfermedades cardiovasculares.
El entusiasmo que ha generado entre los inmunlogos el descubrimiento
de los TLR podra compararse al que causaba antao el descubrimiento de
una tierra desconocida. Numerosos investigadores esperan hallar respues-
tas a un sinfn de cuestiones inmunolgicas an sin resolver. El estudio
de estos receptores, as como de los acontecimientos moleculares que
1. E L PR IM ER ENCUENTRO con agen tes p a tg enos ac tiv a e l s is te ma in mu nita rio in na to ,
q ue en tra a m ayo r com p le jidad de lo que se pen saba .
I N V E S T I G A C i N
y
C I E N C I A marzo , 2005
7/25/2019 El Sistema Inmunitario de Alerta Precoz
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El sistema inmunitario de los mamferos se divide en dos
ramas principales. La divisin innata i zquierda opera cerca
de los puntos de entrada en el cuerpo y est siempre
alerta. Si sta no consigue contener el patgeno, la divisin
adaptativa d er ec ha entra en juego, organizando un ataque
ms tardo, aunque muy selectivo.
L A S D O S R A M A S D E L S IS T E M A IN M U N IT A R IO
S ISTEM INMUN IT R IO INN TO
Este sistema consta de molculas antimicrobianas y
fagocitos clulas que ingieren y destruyen patgenos),
entre varios componentes. Lo mismo que las clulas
dendrticas y los macrfagos, los fagocitos activan una
respuesta inflamatoria, mediante la secrecin de cito-
quinas: protenas que disparan un aluvin de clulas
defensivas procedentes de la sangre. Con las clulas
reclutadas llegan nuevas dotaciones de fagocitos;
sobre todo monocitos que maduran y se transforman
en macrfagos) y neutrfilos.
SISTEM INMUNIT R IO PT TIVO
Las clulas B y T son las protagonistas de este sistema. Las
clulas
B
activadas secretan molculas de anticuerpos que se
unen a los antgenos componentes especficos y exclusivos de
un invasor concreto) y destruyen el invasor o lo marcan para
que sea atacado por otros. Las clulas
T
reconocen los antge-
nos presentados por otras clulas. Algunas de ellas ayudan a
activar las clulas
B
y a otras clulas T
no se muestran;
otras
atacan directamente a las clulas infectadas. Las clulas T y B
engendran clulas de memoria que eliminan rpidamente a los
invasores reincidentes.
desencadenan cuando detectan un
agente patgeno, ya est empezan-
do a dar frutos: se han identificado
posibles dianas para frmaco s que
podran potenciar la actividad pro-
tectora del cuerpo, reforzar el efecto
de las vacunas y tratar una amplia
gama de enfermedades devastadoras
y potencialmente mortales.
L a c e n i c i e n t a d e l a i n m u n o l o g a
Un lustro atrs, el inters de los in-
munlogos se centraba, casi exclusi-
vamente, en el sistema inmunitario
adaptativo. Los libros de texto llena-
ban sus pginas con detalles sobre las
clulas B y cmo stas fabrican los
anticuerpos que se unen a protenas
especficas, o antgenos, en la super-
I n m u n i d a d i n n a t a
La inmunidad innata constituye un sistema de alerta precoz para detec-
tar y combatir infecciones de cualquier tipo. Est mediada por recepto-
res tipo Toll TLR), producidos por numerosas clulas de defensa.
Cuando los TLR detectan un agente invasor, promueven la produccin
de una batera de protenas de sealizacin que inducen la inflamacin
y organizan una respuesta inmunitaria completa.
La hipoactividad de los TLR inutiliza el sistema inmunitario; la hipe-
ractividad de los mismos induce la aparicin de artritis reumatoide,
enfermedades cardiovasculares y otros trastornos. El control de los TLR
o de las protenas con las que stos interactan ofrecera nuevas vas
para el tratamiento de enfermedades infecciosas e inflamatorias.
8
ficie de un patgeno invasor) y las
clulas T que presentan receptores
capaces de reconocer fragmentos de
protenas de patgenos). Se denomi-
naba adaptativa la respuesta porque,
durante el curso de una infeccin,
se ajustaba --en funcin del tipo de
agente invasor- para optimizar la
accin defensiva.
La inmunidad adaptativa destaca-
ba tambin por otra particularidad:
dota de memoria al sistema inmu-
nitario. Una vez eliminada la infec-
cin, siguen presentes las clulas B
y T especialmente entrenadas para
prevenir ataques posteriores. En esta
capacidad de recordar infecciones pa-
sadas basan su efectividad las va-
cunas: exponen el cuerpo a formas
desactivadas de un patgeno o partes
inofensivas del mismo) para que el
sistema inmunitario reaccione como
si se tratase de un ataque verdadero,
generando clulas de memoria protec-
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y
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toras. As nos resguardan de enferme-
dades vricas o bacterianas. Una vez
que el organismo se ha enfrentado
con un patgeno y ha sobrevivido,
las clulas T y B se encargan de que
el mismo microbio no nos vuelva a
sorprender desprevenidos.
En comparacin con el adaptativo,
el sistema inmunitario innato pareca
bastante primitivo. Por un lado, se
pen aba que sus componentes -in-
cluyendo las enzimas antibacterianas
de la saliva y un grupo de protenas
interrelacionadas conocidas en su
conjunto como el complemento) que
matan las bacterias en el torrente san-
guneo- eran ms simples que los
anticuerpos dirigidos contra blancos
especficos y las clulas T asesinas.
Por otro, su respuesta no muestra
capacidad de ajuste.
Sin embargo, al despreciar as la
respuesta innata, los inmunlogos
eludan un fenmeno de suma impor-
tancia, a saber, que este sistema in-
nato, de presumida tosquedad, cons-
titua un elemento esencial para la
operatividad del sistema adaptativo.
As es: sin respuesta innata, no hay
respuesta adaptativa. El sistema inna-
to produce citoquinas, unas protenas
de sealizacin que no slo inducen
la inflamacin, sino que tambin ac-
tivan las clulas B y T protagonistas
de la respuesta adaptativa.
A finales de los aos noventa del
siglo pasado, el sistema inmunitario
adaptativo se conoca con profundi-
dad. Poco se saba, en cambio, sobre
la inmunidad innata. Cmo activa-
ban los microbios la respuesta inna-
ta? Cmo diriga sta la respuesta
adaptativa de las clulas T y B? Poco
despus, se descubrira que los TLR
-producidos por distintas clulas in-
munitarias- encierran la clave de
estas cuestiones. Pero el camino no
fue fcil. Para llegar a dichas prote-
nas, los expertos debieron recorrer un
tortuoso y serpenteado viaje a travs
de estudios del desarrollo de la mosca
del vinagre, la bsqueda de drogas
para tratar la artritis y el amanecer
de la era genmica.
T 0 1 1 u na p ro te n a m is te rio sa
La historia de este hallazgo nos re-
trotrae a los primeros aos ochenta,
cuando los inmunlogos empezaron
a estudiar la actividad molecular de
las citoquinas. Estos mensajeros pro-
teicos son producidos por diferentes
clulas inmunitarias: macrfagos y
T L R L M N O
L o s r e c e p to re s t ip o T o lI (T L R , d e T o lI- l ik e re ce pto r ), p r o d u -
c id o s p o r m u c h a s c lu la s d e l s is te m a in m u n ita rio in n ato , o r-
q ue sta n la re sp ue s ta in m u n ita r ia in n a ta , a l p ro pio tie m po q u e
d e s em pe a n u n a f unc i n cr t ic a e n la re s pu es ta a da pta ti v a .
E l T L R 4, p o r e je m p lo , a c t iv a la s d e fe n s a s a n te la in v a s i n d e
u n a b ac te ria g ra m -n e ga tiv a. De t e c t a la s in c u r s io n e s p o r m ed io
d e s u u n i n a u n lip o p o lis ac r id o (L P S), u n t ip o d e a zca r
IL-8: a tra e lo s n e u t r fi lo s
ex c l u s iv o d e la s b ac te r ia s g ra m -n eg a ti v a s . U n a v e z r e c o n o c i-
d o s LP S, u n a p a re ja d e T LR 4 e n v a la s e a l a c ua t r o m o l-
c u l a s q u e s e e n c u e n tra n e n e l in te r io r d e la c lu la : (M y [:)88 ,
M a l, T ram y T ri f); s ta s , a s u v e z , d e s e n c a d e n a n u n a c a s c a d a
d e in te ra c c io n e s m o le c u la re s q u e te r m i na n p o r a c t iv a r u n .
r eg u la d o r p rin c ip a l d e la in f lam a c i n (N F- lC B). E s te re g u l a -
d or a c c io na e n to nc e s la e xp re si n d e g e ne s q u e c o dif ic a rn
a c t i v a do r e s in m u n it a r io s . E n tre e llo s s e c u e n ta n la s c it o q u in a s
de recha , in d u c to ra s d e la in fl a m a c i n y a ct iv a do ra s d e la s
c lu las T y B d e la d iv is i n in m u n ita r ia a d a p tat iv a .
IL-1 y TNF -a lf a :
e
p o te n c ia n la re s p u e sta
() in f la m a to ri a
Ba c te r ia
g ra m -n e g a t iv a
o Q
L P S ~
J ~l li UNY e lE C IA ,m a rz o , 2 0 0 5
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toras. As nos resguardan de enferme-
dades vricas o bacterianas. Una vez
que el organismo se ha enfrentado
con un patgeno y ha sobrevivido,
las clulas T y B se encargan de que
el mismo microbio no nos vuelva a
sorprender desprevenidos.
En comparacin con el adaptativo,
el sistema inmunitario innato pareca
bastante primitivo. Por un lado, se
pen aba que sus componentes -in-
cluyendo las enzimas antibacterianas
de la saliva y un grupo de protenas
interrelacionadas conocidas en su
conjunto como el complemento) que
matan las bacterias en el torrente san-
guneo- eran ms simples que los
anticuerpos dirigidos contra blancos
especficos y las clulas T asesinas.
Por otro, su respuesta no muestra
capacidad de ajuste.
Sin embargo, al despreciar as la
respuesta innata, los inmunlogos
eludan un fenmeno de suma impor-
tancia, a saber, que este sistema in-
nato, de presumida tosquedad, cons-
titua un elemento esencial para la
operatividad del sistema adaptativo.
As es: sin respuesta innata, no hay
respuesta adaptativa. El sistema inna-
to produce citoquinas, unas protenas
de sealizacin que no slo inducen
la inflamacin, sino que tambin ac-
tivan las clulas B y T protagonistas
de la respuesta adaptativa.
A finales de los aos noventa del
siglo pasado, el sistema inmunitario
adaptativo se conoca con profundi-
dad. Poco se saba, en cambio, sobre
la inmunidad innata. Cmo activa-
ban los microbios la respuesta inna-
ta? Cmo diriga sta la respuesta
adaptativa de las clulas T y B? Poco
despus, se descubrira que los TLR
-producidos por distintas clulas in-
munitarias- encierran la clave de
estas cuestiones. Pero el camino no
fue fcil. Para llegar a dichas prote-
nas, los expertos debieron recorrer un
tortuoso y serpenteado viaje a travs
de estudios del desarrollo de la mosca
del vinagre, la bsqueda de drogas
para tratar la artritis y el amanecer
de la era genmica.
T 0 1 1 u na p ro te n a m is te rio sa
La historia de este hallazgo nos re-
trotrae a los primeros aos ochenta,
cuando los inmunlogos empezaron
a estudiar la actividad molecular de
las citoquinas. Estos mensajeros pro-
teicos son producidos por diferentes
clulas inmunitarias: macrfagos y
T L R L M N O
L o s r e c e p to re s t ip o T o lI (T L R , d e T o lI- l ik e re ce pto r ), p r o d u -
c id o s p o r m u c h a s c lu la s d e l s is te m a in m u n ita rio in n ato , o r-
q ue sta n la re sp ue s ta in m u n ita r ia in n a ta , a l p ro pio tie m po q u e
d e s em pe a n u n a f unc i n cr t ic a e n la re s pu es ta a da pta ti v a .
E l T L R 4, p o r e je m p lo , a c t iv a la s d e fe n s a s a n te la in v a s i n d e
u n a b ac te ria g ra m -n e ga tiv a. De t e c t a la s in c u r s io n e s p o r m ed io
d e s u u n i n a u n lip o p o lis ac r id o (L P S), u n t ip o d e a zca r
IL-8: a tra e lo s n e u t r fi lo s
ex c l u s iv o d e la s b ac te r ia s g ra m -n eg a ti v a s . U n a v e z r e c o n o c i-
d o s LP S, u n a p a re ja d e T LR 4 e n v a la s e a l a c ua t r o m o l-
c u l a s q u e s e e n c u e n tra n e n e l in te r io r d e la c lu la : (M y [:)88 ,
M a l, T ram y T ri f); s ta s , a s u v e z , d e s e n c a d e n a n u n a c a s c a d a
d e in te ra c c io n e s m o le c u la re s q u e te r m i na n p o r a c t iv a r u n .
r eg u la d o r p rin c ip a l d e la in f lam a c i n (N F- lC B). E s te re g u l a -
d or a c c io na e n to nc e s la e xp re si n d e g e ne s q u e c o dif ic a rn
a c t i v a do r e s in m u n it a r io s . E n tre e llo s s e c u e n ta n la s c it o q u in a s
de recha , in d u c to ra s d e la in fl a m a c i n y a ct iv a do ra s d e la s
c lu las T y B d e la d iv is i n in m u n ita r ia a d a p tat iv a .
IL-1 y TNF -a lf a :
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clulas dendrticas entre otras. Los
macrfagos patrullan por los teji-
dos del cuerpo en busca de seales
de infeccin. Cuando detectan una
protena extraa, inician la respuesta
inflamatoria. Engullen y destruyen
el invasor portador de esa protena
y secretan varias citoquinas; algu-
nas de stas disparan entonces una
alarma que recluta otras clulas al
sitio infectado y pone todo el siste-
ma inmunitario en alerta total. Las
clulas dendrticas ingieren los mi-
crobios invasores y se dirigen a los
ndulos linfticos, donde presentan
fragmentos de las protenas del pat-
geno a multitud de clulas T y liberan
citoquinas: una secuencia de opera-
ciones que contribuye a la puesta en
marcha de la respuesta inmunitaria
adaptativa.
Para estudiar la funcin de las di-
ferentes citoquinas, los expertos nece-
sitaban hallar una va inductora de su
produccin. Observaron que el modo
ms eficaz para conseguir que los
macrfagos y las clulas dendrticas
produjeran citoquinas en ellaborato-
rio era exponerlas a bacterias o, lo
que revesta mayor inters, a com-
ponentes bacterianos especficos. El
lipopolisacrido LPS), por ejemplo,
una molcula que fabrican numerosas
bacterias, desencadena una potente
respuesta inmunitaria. En humanos,
la exposicin a LPS causa fiebre y
puede provocar un shock sptico, una
disfuncin vascular mortal debida a
una respuesta excesiva y destructiva
de las clulas inmunitarias. Los LPS
desencadenan esa respuesta inflama-
toria al incitar a los macrfagos y a
las clulas dendrticas a liberar ci-
toquinas: en concreto, el factor de
necrosis tumoral-alfa TNF-alfa) y
la interleucina-1 IL-1).
Se demostr que estas dos citoqui-
nas gobernaban la respuesta inflama-
toria mediante la activacin de las
clulas inmunitarias. Si se des con-
trolan, precipitan la aparicin, entre
otros, de la artritis reumatoide, una
enfermedad autoinmune en la que
una inflamacin excesiva de las arti-
culaciones conduce a la destruccin
de las mismas. Los expertos dedu-
jeron entonces que si limitaban los
efectos del TNF-alfa y la IL-1 po-
dran demorar el avance de la enfer-
medad y aliviar as el sufrimiento de
los pacientes artrticos. Pero todava
no estaban en condiciones de disear
10
2 . UNA MOSCA DEL V INAG RE que ca rec a
de la p ro te na To lI m ue re v c tim a de una
inf ecc in po r hongos ge ner al iz ada ; las
es po ras cub ren e l cu e rpo co m o un ab r ig o
de p iel es . (La cab eza se ha lla aba jo a la
de recha.) E l es tud io en cuesti n , publ ica-
do en 1996 , apo rt uno de los p rim e ros
da to s sob re la fu nci n pr o tec to ra que las
p ro tenas To lI de sa rrol lan en la m os ca de l
v inag re .
dicha terapia; necesitaban conocer
mejor el mecanismo de operacin
de estas molculas. Para empezar,
deban identificar las protenas con
las que interactuaban.
En 1988, John E. Sims y su equipo
de Immunex, en Seattle, descubrie-
ron una protena receptora que re-
conoce la IL-1. Este receptor reside
en las membranas de clulas muy
dispares, incluidos los macrfagos
y las clulas dendrticas. La frac-
cin de receptor que sobresale de
la clula se une a la IL-l, mientras
que el segmento que permanece en
el interior transmite el mensaje de
que IL-1 ha sido detectada. Sims
examin con detalle la parte interna
del receptor de la IL-1, con la es-
peranza de hallar alguna pista sobre
dicha transmisin: por ejemplo, qu
molculas de sealizacin activa la
protena en el interior de las clulas.
Pero se llev una buena sorpresa: el
dominio interno del receptor de la
IL-1 humana no guardaba semejanza
con nada que hubiese visto antes.
En 1991, Nick J. Gay, de la Univer-
sidad de Cambridge, hizo un extra-
o descubrimiento mientras buscaba
protenas similares a Toll, una pro-
tena de la mosca del vinagre. Toll
haba sido identificada por Christiane
usslein- Volhard en Tubinga, quien
bautiz as a la protena porque las
moscas que carecen de ella mues-
tran un aspecto extrao
Toll
significa
extrao en alemn). La protena
ayuda al embrin en desarrollo de
Drosophila a distinguir entre la par-
te dorsal y la ventral; por ello las
moscas que carecen de Toll parecen
en total confusin, como si hubiesen
perdido la lateralidad.
Gay consult la base de datos que
contena todas las secuencias gnicas
conocidas entonces, en su bsqueda
de genes cuyas secuencias mostrasen
mxima coincidencia con la de Toll,
suponiendo que stos podran codifi-
car protenas similares a aqulla. Des-
cubri que parte de la protena Toll
guarda una sorprendente semejanza
con el dominio interno del receptor
humano para la IL-1, precisamente
el mismo segmento que tanto haba
desconcertado a Sims.
Aquellos resultados parecan ca-
recer de sentido. Por qu una pro-
tena implicada en la inflamacin en
humanos se parecera a una protena
que les dice a los embriones de la
mosca cul es la parte de arriba?
El misterio permaneci sin resol-
ver hasta que, en 1996, Jules A.
Hoffmann y sus colaboradores del
CNRS en Estrasburgo demostraron
que las moscas se servan de Toll
para defenderse de infecciones
f n
gicas. En
Drosophila
pues, Toll es
multifuncional: participa en el de-
sarrollo embrionario y en la inmu-
nidad del adulto.
R e c e p t o r e s t i p o T
El receptor para la IL-1 y la prote-
na Toll guardan semejanza slo en
los segmentos que se ocultan en el
interior de la clula; los que estn
expuestos al exterior parecen bastante
diferentes. Esta observacin llev a
los expertos a buscar protenas hu-
manas idnticas a Toll. Despus de
todo, la evolucin suele conservar
los diseos eficaces; si Toll mediaba
la inmunidad en las moscas, quiz
protenas similares estaban haciendo
lo propio en humanos.
Siguiendo el consejo de Hoffmann,
en 1997, Ruslan Medzhitov y el desa-
parecido Charles A. Janeway, Jr., de
la Universidad de Yale, hallaron la
primera de estas protenas, a la que
llamaron Toll humana. En unos seis
meses, Fernando Bazn y sus compa-
eros de D AX, en Palo Alto, haban
identificado cinco Toll humanas: se
denominaran receptores tipo Toll
TLR). Uno de ellos, el TLR4, coin-
INVESTIGAC iNy C IENCIA , m ar zo , 200 5
7/25/2019 El Sistema Inmunitario de Alerta Precoz
6/9
cida con la Toll humana descrita por
Medzhitov y Janeway.
Llegados a este punto, todava no
se saba con exactitud cmo podran
contribuir los TLR a la inmunidad hu-
mana. Janeway haba observado que
llenar las membranas de las clulas
dendrticas con TLR4 incitaba la pro-
duccin de citoquinas. Sin embargo,
no logr explicar cmo se activaba
el TLR4 en una infeccin.
La respuesta lleg en 1998, cuando
Bruce Beutler y su equipo del Insti-
tuto Scripps en La Jolla descubrieron
ratones mutantes incapaces de res-
ponder a los LPS: portaban una ver-
sin defectuosa de TLR4. Mientras
que los ratones normales moran de
sepsis dentro de la hora posterior a
ser inyectados con LPS, los mutantes
sobrevivan y se comportaban como
si no hubieran estado expuestos a la
molcula. Es decir, la mutacin en el
gen del TLR4 insensibilizaba a los
ratones frente a los LPS.
Aquellos resultados indicaban que
el TLR4 se activa cuando interac-
ta con un LPS. De hecho, ahora
sabemos que su funcin consiste
en detectar los LPS. El hallazgo
arroj luz sobre la comprensin de
la sepsis, pues revel el mecanis-
mo molecular que subyace tras la
inflamacin y suministr un posi-
ble blanco para su tratamiento. En
dos aos, los expertos determinaron
que la mayora de los TLR -una
decena de los cuales se ha identi-
ficado ya en humanos- reconocen
molculas bsicas para la supervi-
vencia de bacterias, virus, hongos y
parsitos. El TLR2 se une al cido
lipoteicoico, un componente de la
pared bacteriana; el TLR3 reconoce
el material gentico de los virus;
el TLRS reconoce la flagelina, una
protena que forma el flagelo que
las bacterias usan para desplazarse;
y el TLR9 reconoce una secuencia
gnica distintiva llamada CpG, que
se encuentra en bacterias y virus en
una forma cuya estructura qumica
difiere de las secuencias CpG en
mamferos.
Resulta evidente, pues, que los
TLR evolucionaron para reconocer
y responder ante componentes mole-
culares bsicos de los patgenos. Ello
impide que un agente infeccioso elu-
da los TLR mediante la eliminacin
o alteracin qumica de cualquiera de
estos componentes, para pasar inad-
vertido; al ser fundamentales, termi-
nara por inutilizarse. Adems, dado
que muchos elementos de stos se
comparten entre diversos organismos,
bastan slo unos 10 TLR para pro-
tegemos virtualmente de cualquier
patgeno conocido.
La inmunidad innata no es exclu-
siva de los humanos. De hecho, se
trata de un sistema ancestral. Dispo-
nen de respuesta inmunitaria inna-
ta las moscas, las estrellas de mar,
las pulgas de agua y casi todos los
organismos estudiados hasta ahora.
Muchos usan los TLR como de-
sencadenantes. Los nemtodos, por
ejemplo, se sirven de un TLR para
detectar las bacterias infecciosas y
escapar de ellas nadando. Los TLR
abundan tambin en las plantas: el
tabaco requiere la protena N para
combatir el virus del mosaico del
F U N C IO N E S D E L O S R E C E P T O R E S T IP O T O L L
Cada receptor tipo TolI detecta algn componente esencial
de una amplia gama de patgenos; en su conjunto, los
TlR reconocen casi todos los invasores que podran
causar enfermedad. Cada tipo de clula encier
una combinacin diferente de estos rece
res, que operan por pares. Se han i
tificado diez TlR humanos y un
nmero de las molculas que
reconocen abajo . Se dese
nocen an las funciones
TlRl0 as eomo la
de TLR3, TLR5,
TlR8 Y TI..
IN V E S T I G A C i N y C I E N C IA marzo, 2 0 0 5
11
7/25/2019 El Sistema Inmunitario de Alerta Precoz
7/9
tabaco. Arabidopsis thaliana cuenta
con ms de 200.
La primera protena tipo Toll de-
bi surgir en un organismo unice-
lular, antepasado comn de plantas
y animales. Puede incluso que estas
molculas facilitaran nuestra evolu-
cin. Sin un sistema de defensa eficaz
contra la infeccin, quiz los orga-
nismos multice1ulares jams hubieran
sobrevivido.
A s a l t o a l c a s t i l l o
El sistema inmunitario innato se com-
paraba antao, debido a su supuesta
simplicidad, con la muralla de un
castillo. Se pensaba que la accin
defensiva tena lugar una vez que
en la muralla se abra una brecha y
las tropas que estaban dentro -las
clulas T y B- entraban en batalla.
Ahora sabemos que en la muralla
del castillo se aposentan centinelas
TLR) que identifican al invasor y
tocan a rebato para movilizar a las
tropas y preparar las defensas contra
el atacante. En otras palabras, los
TLR disparan ambos sistemas: el
innato y el adaptativo.
La escena podra describirse como
sigue. Cuando un patgeno entra
por primera vez en el cuerpo, uno
o varios TLR como los que se en-
cuentran en la superficie de los ma-
crfagos y clulas dendrticas que
patrullan sin cesar) se unen a las
molculas extraas; por ejemplo, los
LPS de las bacterias gram-negativas.
A continuacin, los TLR incitan a las
clulas a liberar varias citoquinas.
Estos mensajeros proteico s reclutan
entonces macrfagos adicionales,
clulas dendrticas y otras clulas
inmunitarias para aislar y atacar
sin especificidad) el microorganis-
mo intruso. Al propio tiempo, las
citoquinas liberadas por esas clulas
causan fiebre, dolor corporal y otros
sntomas de tipo gripal.
Los macrfagos y las clulas den-
drticas que han troceado el agente
invasor muestran fragmentos del mis-
mo en su superficie, junto con otras
molculas para avisar de la presen-
cia del patgeno. Esta exhibicin,
en combinacin con las citoquinas
liberadas en respuesta a los TLR,
activa por fin las clulas B y T, que
identifican dichos fragmentos. Ello
provoca -en el curso de varios
das- que esas clulas proliferen y
dirijan un ataque violento y polari-
zado contra el invasor. Sin el efecto
cebador de los TLR, las clulas B
y T no se activaran y el organis-
mo no sera capaz de organizar una
respuesta inmunitaria completa ni
recordar infecciones previas.
Tras la infeccin inicial, se reserva
una cantidad suficiente de clulas T
y B de memoria para que el cuerpo
pueda enfrentarse al invasor con ma-
yor eficacia en el caso de que ste
regrese. En ocasiones, este ejrcito
L A S P U L G A S D E M E C H N IK O V
E l d es cu br im ie n to d e la s p ro te n a s T o lI
y lo s re c e p to re s t ip o T o lI re tam a u n a
ln ea d e in ve st ig ac i n in ic ia da h ac e
m s d e u n s ig lo p o r lIy a M e c h n ik o v ,
d es o u b rid or d e lo s fu n d am e n to s d e la
in m un id ad in na ta . A p r in c ip io s d e lo s
a o s o c h e n ta d e l s ig lo
X I X
Mec h n i k o v
a r ra n c a lg u n a s e s p in a s d e u n m a n d a -
r i na y la s c la v e n u n a la rv a d e e s tre -
l la d e m ar. A la m a a n a s ig u ie n te , la s
e sp in as e sta b an ro d e a d a s p o r cl u la s
m v ile s ; s u p u s o q u e s ta s tr a t a b a n
d e e ng ullir la s b ac te ria s q u e , ju n to
c o n o tro s c u e rp o s e xt r a o s , h ab a n
s id o in t r o du c id a s a ll p o r la s e s p in a s .
O b s e r v e n to n c e s q u e p u lg a s d e a g u a
Daphnia
e xp ue sta s a e sp o ra s d e
h o ng os o rg an iz a b a n u n a re s p u e s ta
s im il a r. D es cu b ri a s la fa g o c ito s is , la
p ie d ra a n g u la r d e la inm un id a d in n a ta .
E l h a ll a z g o le v a li a M e c h n i kov u n
p rem io N o b e l e n 1 9 0 8.
M H N I K O V e ra to do u n p ers on aje . He f i-
r in d os e a lo s t ie m po s e n q ue tra ba ja b a
e n e l In s t itu to P a ste u r, s e c u en ta d e l
q ue c alz a ba b ota s d e g om a e n c u alq uie r
p o ca d e l a o . l le va b a u n p a ra g ua s y lo s
bols i l lo s lle no s a re ve nta r d e p ub li cac io n e s
c ien t fic a s . L u ca s ie m p re e l m is m o s orn -
b re ro ; a m en ud o, c ua n do e sta b a e xa l t a do ,
s e s e n ta b a e n l.
de clulas de memoria opera con tal
prontitud que no llega a producirse
ninguna inflamacin. Ello hace que
la vctima no se encuentre tan mal;
puede incluso que ni siquiera note
la reinfeccin.
La inmunidad innata y la adapta-
tiva forman parte del mismo sistema
de reconocimiento y eliminacin de
patgenos. La interaccin entre es-
tos dos mecanismos de defensa es
lo que confiere robustez al sistema
inmunitario en su conjunto.
R e s p u e s t a
p e r sona l iza r a
Para lograr un conocimiento ms
pleno del control operado por los
TLR sobre la actividad inmunitaria,
se precisa identificar las molculas
que transmiten seales desde los TLR
activados en la superficie celular has-
ta el ncleo, induciendo la expresin
de genes que codifican citoquinas y
otros activadores inmunitarios. Ob-
jeto de intensa investigacin, han
comenzado a aflorar los primeros
hallazgos.
Sabemos ahora que los TLR, lo
mismo que un gran nmero de re-
ceptores que residen en la superficie
celular, reclutan una larga cadena de
protenas de sealizacin que llevan
su mensaje al ncleo; a la manera
de una brigada que transporta cubos
de agua hasta un incendio. Salvo el
TLR3, todos los TLR transfieren su
seal a MyD88, una protena adap-
tadora. Qu otras protenas partici-
pen en la transmisin de la seal
depender del TLR. En mi labora-
torio estudiamos Mal, una protena
que ayuda a portar seales generadas
por TLR4 y TLR2. El TLR4 tambin
requiere de otras dos protenas Tram
y Trif), para enviar la seal, mientras
que el TLR3 slo necesita de Trif.
Shizuo Akira, de la Universidad de
Osaka, ha demostrado que ratones
transgnicos que no sintetizan algu-
nas de estas protenas de sealizacin
intermediarias tampoco responden a
los productos microbianos; ello su-
giere que las protenas asociadas a
los TLR podran constituir las dianas
para nuevos frmacos antiinflamato-
rios o antimicrobianos.
La interaccin con diferentes gru-
pos de protenas de sealizacin per-
mite a los TLR activar varios grupos
de genes que afinan la respuesta de
la clula en funcin del tipo de pa-
tgeno. Por ejemplo, TLR3 y TLR7
I N V E S T I G A C i N
y
C IE N C IA
ma r z o , 2 0 0 5
7/25/2019 El Sistema Inmunitario de Alerta Precoz
8/9
detectan la presencia de virus; acto
seguido, desencadenan una cascada
de interacciones moleculares que in-
ducen la produccin y liberacin de
interfern, la ms importante citoqui-
na antiviral. El TLR2, que detecta
bacterias, estimula la liberacin de
una mezcla de citoquinas que, si bien
no incluye el interfern, resulta ms
apropiada para combatir un ataque
bacteriano.
El descubrimiento de la especifici-
dad de los TLR --capaces de detectar
diferentes productos microbianos y
ayudar a confeccionar la respuesta
inmunitaria ms adecuada- mina
la hiptesis, largo tiempo admitida,
segn la cual la inmunidad innata
constituira una barrera esttica e
incapaz de discriminar. La verdad
es que nos hallamos ante un siste-
ma dinmico que gobierna casi todos
los aspectos de la inflamacin y la
inmunidad.
De la
e g o n e l a
a l lu pu s
Tras reconocer el papel central que
desempean los TLR en la activacin
de la respuesta inmunitaria, se em-
pez a sospechar que las versiones
deficientes y las hiperactivas de estos
receptores podran acarrear trastor-
nos en el sistema de defensa. Se
andaba en lo cierto. Ciertos defectos
en la inmunidad innata conducen a
una mayor susceptibilidad a los virus
y a las bacterias. En las personas
con una forma de TLR4 hipo activa,
la probabilidad de sufrir infecciones
bacterianas severas, en el transcurso
de un perodo de cinco aos, quin-
tuplica la probabilidad de padecerlas
quienes portan un TLR4 normal. Las
personas que mueren de legionelosis
presentan a menudo una mutacin
en TLR5 que incapacita la prote-
na, comprometiendo as la respuesta
inmunitaria innata y dejndolos a
merced de la bacteria
Legionella.
Una respuesta inmunitaria exagera-
da puede resultar igualmente destruc-
tiva. Slo en los EE.UU. y Europa,
ms de 400.000 personas mueren
cada ao de sepsis, provocada por
una respuesta inmunitaria hiperactiva
capitaneada por la TLR4.
Otros estudios sealan la participa-
cin de los TLR en ellupus eritema-
toso sistmico, la artritis reumatoide y
otras enfermedades autoinmunes. En
estos casos, podra ser que los TLR
respondieran a productos procedentes
I N V E S T I G A C i N
y
C I E N C I A marzo, 0 0 5
Sustancias Queactivaran los TLR
y
por tanto, potenciaranla respuesta inmunitaria
mejoraranla eficaciade vacunas y protegerancontra la infeccin.Podran incluso
orientarel sistema inmunitariohacia la destruccin de tumores. En cambio, los
frmacos que bloquearan la actividadde los TLR, resultaran tiles para tratar tras-
tornos inflamatorios.Se est investigandoen ambos tipos de medicacin abajo .
T IPO DE FARM ACD EJEM PLO S
Activadorde T L R 4 MPL:tratamientode la alergiay co ad yuvante activadordel sis-
tema inmune)para vacunasde CorixaSeattle).Se ha sometido
a ensayos clnicosa gran escala
Activadorde
T L R 7
ANA245isatoribina):agente antiviralde AnadysSan Diego).
Han empezadolas primerasfases de su ensayoen humanos
para hepatitisC
Activadorde T L R 7
y T L R 8
Imiquimod:ratamientopara verrugasgenitales,carcinomade
clulasbasale s y queratosisactnica,de 3M SI.Paul,Minneso-
tal. Se encuentraya en el mercado
Activadorde T L R 9
ProMune:coadyuvantepara vacunasy tratamientopara el me-
lanomay el linfomano de Hodgkin,de ColeyWellesley,Massa-
chusetts).Se ha sometidoa ensayos clnicosa gran escala
Inhibidorde T L R 4
E5564:antispticode Eisai Teaneck,NuevaJersey).Hanempe-
zado las primerasfases de su ensayo en humanos
Inhibidorgeneral
de T LR
RDP58:medicamentopara la colitisulcerosay la enfermedadde
Crohn,de Genzyme Cambridge,Massachusetts).Se ha someti-
do a ensayos clnicosa gran escala
Inhibidorgeneral
de T L R
OPN201:medicinapara trastornosautoinmunes,de Opsona
TherapeuticsDubln).Se est ensayandoen modelosanimales
de inflamacin
de clulas daadas, propagando una
respuesta inflamatoria inapropiada y
promoviendo una reaccin errnea
del sistema inmunitario adaptativo.
En el ejemplo del lupus, se ha ob-
servado que el TLR9 reacciona ante
el ADN del propio organismo.
La inmunidad innata y los TLR po-
dran estar relacionados tambin en
la enfermedad cardaca. Las personas
con una mutacin en TLR4 parecen
ser menos propensas a desarrollar
trastornos cardiovasculares. Puesto
que la inflamacin contribuye a la
formacin de las placas que atascan
las arterias coronarias, una forma de
proteger el corazn consistira en aca-
llar el TLR4. La manipulacin del
TLR4, pues, podra abrir una nueva
va para prevenir o limitar esta en-
fermedad.
E qu ilib rio d e fue rzas
Los laboratorios farmacuticos es-
tn interesados en los TLR y sus
protenas de sealizacin asociadas;
podran operar como dianas farma-
colgicas en el tratamiento de in-
fecciones y trastornos inrnunitarios.
Con la expansin de la resistencia
a los antibiticos, la emergencia
de virus nuevos y ms virulentos y
la creciente amenaza bioterrorista,
la necesidad de desarrollar nuevos
tratamientos que ayuden a nuestro
organismo a luchar contra la infec-
cin se est haciendo cada vez ms
perentoria.
El estudio de los TLR guiara, por
ejemplo, el desarrollo de vacunas
que ofrecieran mayor seguridad y
eficacia. En su mayora, las vacu-
nas dependen de la inclusin de un
coadyuvante, una sustancia que inicia
la respuesta infiamatoria, que a su
vez impulsa la capacidad del sistema
adaptativo para generar clulas de
memoria. En la actualidad, las va-
cunas suelen utilizar un coadyuvante
que, si bien no provoca una respuesta
adaptativa completa, prima las clu-
las B sobre las T. Para potenciar esta
respuesta, varias compaas se han
fijado en compuestos que activan el
13
7/25/2019 El Sistema Inmunitario de Alerta Precoz
9/9
h a p ub lic a do sob re e l te m a, e n tr e
o t ros , lo s s ig uie nte s a rtc u lo s :
Bases moleculares
de la esquizofrenia,
d e Da nie l C . J a v itt y J os ep h T . Co y l e
Ma r z o 20 04
cerebro adicto,
d e E ric J .N es tle r y R ob ert C . M a le n ka
M a y o 2 0 04
shock y sus causas,
d e Don a ld W an d ry y Ju an A . O l i ve r
Ju n io 2 00 4
Lipotoxicidad y diabetes,
d e G em a M ed in a -G m ez ,
C h r is L e llio t y A n to n io V id a l P u ig
Sep t i emb re 2 004
Deteccin de la enfermedad
de las vacas locas,
d e S ta n le y B . P ru s in e r
Sep tiem b re 2 004
cristalino,
d e R a lf Da hm
Dic ie m bre 2 00 4
Injertos para el corazn,
d e S m ad er C o he n y J on ath an L eo r
E ne ro 20 05
Endocannabinoides
cerebrales,
d e R og er A . N ic o ll
y Bra dle y E .A lg e r
Feb re ro 20 05
Prensa Cienti fi ca SA
14
TLR9, un receptor que reconoce un
repertorio muy amplio de bacterias
y virus, y, por tanto, conduce al des-
pliegue de una respuesta inmunitaria
ms enrgica.
Conocer la actividad de los TLR
nos permite afrontar mejor la amena-
za bioterrorista. El virus de la virue-
la, que acalla los TLR evitando as
su deteccin y eliminacin, constitu-
ye una arma biolgica potencial. En
colaboracin con Geoffrey L. Smith,
del Colegio Imperial de Londres, en
mi laboratorio descubrimos que eli-
minando la protena vrica que inuti-
liza los TLR, se generaba un virus
debilitado a partir del cual podra
obtenerse una vacuna inocua.
Armados con una mayor compren-
sin de los TLR y la inmunidad in-
nata, los mdicos podran predecir
qu pacientes toleraran peor una
infeccin y aplicarles tratamientos
ms agresivos. Si alguien llegara al
hospital con una infeccin bacteriana
y resultase tener, por ejemplo, un
TLR4 mutante, se le podran sumi-
nistrar antibiticos o agentes que
reforzaran su respuesta inmunitaria
para prevenir que la infeccin causara
mayor dao.
El objetivo es estimular una res-
puesta inmunitaria equilibrada: su-
ficiente para eliminar un patgeno,
sin que precipite una reaccin in-
flamatoria que aporte ms dao que
beneficio. En ese sentido, cualquier
tratamiento mdico que pretenda ali-
viar la inflamacin mediante la repre-
sin de la actividad de los TLR y la
liberacin de citoquinas no debe, al
propio tiempo, socavar las defensas
contra la infeccin.
Los frmacos antiinflamatorios
que se interponen a la accin de
TNF-alfa, una de las citoquinas
que se producen como resultado
de la activacin de TLR4, ofrecen
un ejemplo de la fragilidad de este
equilibrio. Los T F-alfa sintetizados
durante la infeccin e inflamacin
se acumulan en las articulaciones
de pacientes con artritis reumatoide.
Los antiinflamatorios, pues, alivian
la artritis. Sin embargo, algunos de
los pacientes que los toman termi-
nan con tuberculosis. Ocurre que al
detener la respuesta inflamatoria se
amortiguan tambin las respuestas
patgeno-especficas, dejando va li-
bre a la bacteria que, probablemente,
se hallaba en estado latente.
En resumen, los TLR vendran a
operar como el mando que controla
el volumen de un aparato estreo,
estableciendo un equilibrio entre
la inmunidad adaptativa y la infla-
macin. Se buscan ahora mtodos
para manipular este control, de
forma que se pueda reducir la in-
flamacin sin perjudicar el sistema
inmunitario.
Teniendo en cuenta que los TLR
se descubrieron hace slo siete aos,
son notables los progresos que se han
llevado a cabo en la comprensin
del papel central que estas protenas
desarrollan en la primera lnea de
defensa del organismo. La inmunidad
innata, cubierta largo tiempo por el
velo del olvido, se ha convertido de
pronto en el centro de atencin.
E l a u to r
L u k e A . J. O N e i l l o b t u v o e l d o c t o r a d o e n f a r m a c o l o g a p o r l a U n i v e r s id a d d e L o n d r e s
e n 1 9 8 5 c o n u n a t e s is s o b r e l a c i t o q u i n a p r o in f l a m a t o r i a
i n t e r l e u c i n a l
D e s a r r o l l a s u
la b o r i n v e s t ig a d o r a e n l a F u n d a c i n ir l a n d e s a p a r a la C i e n c i a y d i r i g e e l d e p a r t a m e n t o
d e b io q u m i c a d e l T r in it y C o l l e g e e n D u b l n . F u n d la c o m p a a f a r m a c u ti c a d u b li n e s a
O p s o n a T h e r a p e u t i c s .
B ib l i o g r a f a c o m p le m e nt a ri a
I N N A T E I M M U N I T Y . R u s la n M e d z h i t o v y C h a r l e s J a n e w a y e n N ew E ng la nd J oumst af M edic ine,
v o l. 3 4 3 n . o 5 p g s . 3 3 8 - 3 4 4 ; 3 d e a g o s to 2 0 0 0 .
I N F E R E N C E S Q U E S T I O N S A N D P O S S I B I L l T I E S I N T O ll -l IK E R E C E P T O RS I G N A l I N G . B r u c e B e u tl e r e n
Netre v o l. 4 3 0 p g s . 2 5 7 - 2 6 3 ; 8 d e ju l i o 2 0 0 4 .
T O l l lI K E R E C E P T O R C O N T R O L O F T H E A D A P T l V E I M M U N E R E S P O N S E S .A k ik o Iw a s a k i y R u s la n
M e d z h i t o v e n Natu re Imm/ 1nal agy, v o l . 5 n . o 1 0 p g s . 9 8 7 - 9 9 5 ; o c t u b r e 2 0 0 4 .
T L R s : P R O F E S S O RM E C H N IK O V S I T O N Y O U R H A T . L . A . J . O N e i l l e n T rend s in lmmunotoqy,
v o l. 2 5 n . o 1 2 p g s . 6 8 7 - 6 9 3 ; d i c i e m b re 2 0 0 4 .
IN V E S T I G A C i N y C I E N C I A m a r z o 2 0 0 5
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