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Académie d’Orléans – Tours Université François-Rabelais
FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
Année 2014 N°
Thèse
pour le
DOCTORAT EN MEDECINE
Diplôme d’Etat
Par
BOUTIN Anne-Blandine
Née le 01.01.1987 à Loches (37)
Présentée et soutenue publiquement le 3 juin 2014
LYMPHOMES T PÉRIPHÉRIQUES À PRÉDOMINANCE GANGLIONNAIRE : ANALYSE RÉTROSPECTIVE ET MONOCENTRIQUE DE 92 CAS
Place du VP16 oral en continu pour les rechutes ou les formes réfractaires
Jury
Président de Jury : Monsieur le Professeur Philippe COLOMBAT Membres du jury : Monsieur le Professeur Emmanuel GYAN Madame le Professeur Gaëlle FROMONT-HANKARD Madame le Docteur Marjan ERTAULT de la BRETONNIÈRE Madame le Docteur Séverine LISSANDRE
Académie d’Orléans – Tours Université François-Rabelais
FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
Année 2014 N°
Thèse
pour le
DOCTORAT EN MEDECINE
Diplôme d’Etat
Par
BOUTIN Anne-Blandine
Née le 01.01.1987 à Loches (37)
Présentée et soutenue publiquement le 3 juin 2014
LYMPHOMES T PÉRIPHÉRIQUES À PRÉDOMINANCE GANGLIONNAIRE : ANALYSE RÉTROSPECTIVE ET MONOCENTRIQUE DE 92 CAS
Place du VP16 oral en continu pour les rechutes ou les formes réfractaires
Jury
Président de Jury : Monsieur le Professeur Philippe COLOMBAT Membres du jury : Monsieur le Professeur Emmanuel GYAN Madame le Professeur Gaëlle FROMONT-HANKARD Madame le Docteur Marjan ERTAULT de la BRETONNIÈRE Madame le Docteur Séverine LISSANDRE
Je vous adresse mes sincères remerciements Mr COLOMBAT ainsi qu'aux membres de
mon jury, Emmanuel, Me FROMONT-HANKARD et Séverine de m'avoir fait l'honneur de juger
mon travail de thèse.
Je te remercie tout particulièrement Marjan d'avoir accepté de diriger ma thèse et de
m'avoir accompagnée et guidée pendant ce travail.
Merci au Dr Flavie ARBION et à Juliette LEJEAU pour votre aide.
Merci à tous les médecins rencontrés pendant mon externat et mon internat ayant
contribués à mon apprentissage de la médecine et plus particulièrement de l'hématologie
notamment Séverine, Hélène, Caroline, Marc, Emmanuel, Marjan, Mr COLOMBAT, Kamel,
Lotfi, Martine, Diana, Magda, Omar, Nina, Ali, Ibrahim, Abder mais aussi Thierry BOULAIN,
Dalila, Olivier, Thierry WACHTER, Elise et Mélanie.
Merci aux équipes paramédicales et des soins de support ainsi qu'aux secrétaires pour la
sympathie et le professionnalisme de nos relations de travail, notamment Marion, Elodie,
Nathalie, Jocelyne, Mélanie, Sandra, Audrey, Sylvie et Béatrice.
Merci à mes collègues internes pour les bons moments partagés : Hélène, Mai-Anh,
Stéphanie, Marlène, les 2 François, Louis, Lila, Alban, Aurore, Jessica, Marie, David, Julien et
Axelle.
Merci à Alex, à mes parents, ma sœur, mes frères et Amélie pour votre soutien
indéfectible et vos éclairages avisés extérieurs à la médecine.
Merci à Hélène, Cyrilla, Claire, Damien, Elodie et Stéphane, Marie pour votre amitié.
Merci à toutes les personnes rencontrées depuis 10 ans et même plus qui m'ont faites et
me font aimer ce métier au-delà des doutes et des déconvenues.
RESUME
Introduction Les lymphomes T représentent 10 à 15% des lymphomes non-hodgkiniens. Ils sont
de moins bon pronostic que les lymphomes B agressifs.
Méthodes Il s’agit d’une étude descriptive portant sur les patients atteints de lymphome T
périphérique (LTP) à prédominance ganglionnaire selon la classification OMS 2008, traités au CHU de
Tours (37) entre 1992 et 2012. Nous étudions l’influence des caractéristiques cliniques au diagnostic
et des traitements sur la survie globale et la survie sans événement (EFS).
Résultats 92 patients sont inclus : 31 lymphomes angio-immunoblastiques (LAI), 39 lymphomes T
périphériques NOS, 15 lymphomes anaplasiques dont 5 ALK-positifs et 7 lymphomes inclassables.
L'âge moyen au diagnostic est de 60,2 ans (37,6 ans pour les ALK-positifs) avec une prédominance
masculine. Vingt-deux patients (23,9%) ont un état général altéré, 51 (55,4%) ont des signes
généraux (74,2% pour les LAI), 78 (84,8%) ont un stade avancé, 52 (56,5%) ont un IPI intermédiaire
(2-3). Chez les patients âgés, il y a une prédominance féminine avec un état général plus souvent
altéré (35,7% versus 14%, p=0,03). Le traitement de première ligne est du CHOP ou du CHOEP pour
53,3% des patients. Le taux de réponse à la première ligne de traitement est de 66,3% dont 46,7% de
réponse complète (RC), sans différence selon l'âge ou le type histologique. La survie globale et l'EFS
de la cohorte à 5 ans sont estimées à 38% et 20% respectivement (80% pour les ALK-positifs). L'âge
élevé, l'altération de l'état général, les scores pronostics (IPI, IPIaa et PIT) élevés sont des facteurs de
mauvais pronostic en analyse univariée. Quarante-deux patients (âge moyen 65,2 ans) sont traités
par VP16 (seul ou sous forme de CEP). Le taux de réponse au VP16 est 69% dont 31% de RC, quelque
soit la ligne de traitement. Pour les rechutes et les formes réfractaires (25 patients, âge moyen de
55,6 ans), la survie globale et l'EFS à 3 ans, mesurées à partir de la rechute ou la progression, sont
estimées à 52% et 21% respectivement.
Conclusion Malgré une relative bonne réponse aux chimiothérapies, les rechutes et les formes
réfractaires de LTP sont fréquentes. Le VP16 présente un intérêt pour les LTP en rechutes ou
réfractaires et en première ligne chez les patients âgés unfit.
Mots-clés Lymphome T périphérique, lymphome angio-immunoblastique, lymphome T
périphérique NOS, VP16, CEP, patients âgés
ABSTRACT
Title : Nodal peripheral T-cell lymphoma : retrospective and monocentric analysis of 92 cases
Subtitle : Interest of continuous oral VP16 for relapsed or refractory disease
Introduction T-cell lymphoma represent 10 to 15 % of non-Hodgkin's lymphoma and have poor
outcome compared to aggressive B-cell lymphoma.
Methods It is a descriptive study of patients with a diagnostic of nodal peripheral T-cell
lymphoma according to the 2008 WHO classification treated at the University Hospital Center of
Tours (37) between 1992 and 2012. We studied impact of clinical characteristics and treatment on
overall survival and event-free survival (EFS).
Results 92 patients were included : 31 angioimmunoblastic lymphoma (AIL ), 39 peripheral T-cell
lymphoma unspecified, 15 anaplastic lymphoma including 5 ALK-positive and 7 unclassifiable. The
mean age at diagnosis was 60.2 years (37.6 years for ALK-positive) with a male predominance.
Twenty-two patients (23.9%) have a poor performance status (PS), 51 (55.4%) have B-symptoms
(74.2% AIL), 78 (84.8 %) have an advanced stage, 52 (56,5%) have an intermediate IPI (2-3). In elderly
patients, there is a female predominance with a most frequent poor PS (35.7 % versus 14 %, p= 0.03).
First treatment is CHOP or CHOEP for 53.3% of patients. The response rate of the first line therapy is
66.3% including 46.7 % complete response (CR), with no difference with age or histological subtype.
Estimated 5-years EFS and overall survival for the whole group are 38 % and 20% respectively (80 %
for ALK- positive). Elevated age, poor PS and high prognosis scores (IPI IPIaa and PIT) are poor
prognosis factors in univariate analysis. Forty-two patients (mean age 65.2 years) received VP16
(alone or as CEP). Independently of the line treatment by VP16, the response rate is 69% including
31% CR. For relapsed or refractory lymphoma treated with VP16 (25 patients, mean age 55.6 years),
estimated 3-years overall survival and EFS, measured at relapse or progression are 52% and 21%
respectively.
Conclusion Despite a relative good response rate to chemotherapy, relapsed or refractory PTCL is
common. Oral VP16 is an interesting treatment for relapsed or refractory PTCL in first line therapy for
unfit elderly patients.
Key words Peripheral T-cell lymphoma, angioimmunoblastic lymphoma, peripheral T-cell
lymphoma unspecified, VP16, CEP, elderly patients
SERMENT D’HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette Faculté,
de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur
et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux
ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas
à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres,
je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime
si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre
et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
1
TABLE DES MATIERES Table des matières 1 Liste des tableaux 2 Liste des figures 3 Liste des annexes 4 Liste des abréviations 4 1. Introduction 5 1.1. Les lymphomes T : généralités ................................................................................................ 5 1.1.1. Épidémiologie .............................................................................................................. 5 1.1.2. Evolution des classifications ........................................................................................ 5 1.2. Les lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaire ........................................... 7 1.2.1. Définition anatomopathologique ................................................................................ 7 1.2.2. Présentation clinique ................................................................................................. 10 1.2.3. Traitement ................................................................................................................. 12 1.2.3.1. Traitement de première ligne ............................................................................. 12 1.2.3.2. Place de l'intensification thérapeutique ............................................................. 15 1.2.3.3. Traitement des rechutes, des formes réfractaires. Nouvelles molécules .......... 17 1.2.3.4. Traitement des patients âgés ou "unfit" ............................................................ 22 1.2.3.5. Autres traitements .............................................................................................. 25 1.2.3.6. Stratégie de traitement en 2014 ........................................................................ 26 1.2.4. Pronostic .................................................................................................................... 26 1.2.4.1. Selon le type histologique ................................................................................... 26 1.2.4.2. Selon les caractéristiques au diagnostic ............................................................. 27 1.3. Objectifs de l'étude ............................................................................................................... 29 2. Méthodes 31 2.1. Séléction des patients ........................................................................................................... 31 2.2. Recueil de données ............................................................................................................... 32 2.2.1. Les caractéristiques cliniques et biologiques au diagnostic ...................................... 32 2.2.2. Les traitements reçus ................................................................................................ 32 2.2.3. Les décès ................................................................................................................... 33 2.3. Traitements de chimiothérapie reçus ................................................................................... 33 2.4. Evaluation de la réponse thérapeutique ............................................................................... 34 2.5. Analyse statistique et analyse de survie ............................................................................... 34 3. Résultats 37 3.1. Caractéristiques des patients au diagnostic .......................................................................... 37 3.2. Traitements reçus .................................................................................................................. 50 3.2.1. Première ligne de traitement .................................................................................... 50 3.2.2. Traitement des rechutes et des formes réfractaires. Intensification thérapeutique 54 3.3. Réponse au traitement de première ligne ............................................................................ 57 3.4. Analyse des décès .................................................................................................................. 63 3.5. Analyse de survie et facteurs pronostics ............................................................................... 67 3.5.1. Survie globale ............................................................................................................ 67 3.5.2. Survie sans événement.............................................................................................. 72 3.6. Analyse des patients traités par VP16 ................................................................................... 78 3.6.1. Caractéristiques des patients .................................................................................... 78 3.6.2. Description de la ligne de traitement par VP16 ........................................................ 80 3.6.3. Réponse au traitement par VP16 .............................................................................. 81 3.6.4. Causes d'arrêt du traitement .................................................................................... 81 3.6.5. Analyse des décès ...................................................................................................... 82 3.6.6. Analyse de survie ....................................................................................................... 83 3.6.6.1. Survie globale ...................................................................................................... 83 3.6.6.2. Survie sans événement ....................................................................................... 89
2
4. Discussion 95 4.1. Présentation clinique............................................................................................................. 95 4.2. Traitement ............................................................................................................................. 99 4.2.1. Première ligne de traitement .................................................................................... 99 4.2.2. Traitement des rechutes et progressions. Intensification thérapeutique .............. 101 4.3. Pronostic .............................................................................................................................. 103 4.4. Place du VP16 ...................................................................................................................... 104 4.4.1. VP16 oral en première ligne de traitement............................................................. 104 4.4.2. VP16 oral pour les rechutes ou les formes réfractaires .......................................... 105 4.4.3. VP16 et LAI .............................................................................................................. 106 4.4.4. Limites de l’analyse en sous-groupe des patients traités par VP16 ........................ 106 5. Conclusion 109 Bibliographie 111 Annexes 119
LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques (n=92) 39 Tableau 2 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes angio-immunoblastiques (n=31) 41 Tableau 3 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques NOS (n=39) 43 Tableau 4 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10) 45 Tableau 5 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5) 47 Tableau 6 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques inclassables (n=7) 49 Tableau 7 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques (n=92) 50 Tableau 8 : Traitement de première ligne des LAI (n=31) 51 Tableau 9 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS (n=39) 52 Tableau 10 : Traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10) 52 Tableau 11 : Traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5) 53 Tableau 12 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques inclassables (n=7) 54 Tableau 13 : Réponse au traitement de première ligne selon l'âge au diagnostic (n=92) 57 Tableau 14 : Réponse au traitement de première ligne selon le traitement reçu (n=92) 57 Tableau 15 : Réponse au traitement de première ligne des LAI selon l'âge au diagnostic (n=31) 58 Tableau 16 : Réponse au traitement de première ligne des LAI selon le traitement reçu (n=31) 58 Tableau 17 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS selon l'âge au diagnostic (n=39) 59 Tableau 18 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS selon le traitement reçu (n=39) 59 Tableau 19 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs selon l'âge au diagnostic (n=10) 60 Tableau 20 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs selon le traitement reçu (n=10) 60 Tableau 21 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs selon l'âge au diagnostic (n=5) 61 Tableau 22 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positif selon le traitement reçu (n=5) 61 Tableau 23 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques inclassables selon l'âge au diagnostic (n=7) 62 Tableau 24 : Réponse au traitement des lymphomes T périphériques inclassables selon le traitement de première ligne (n=7) 62 Tableau 25 : Causes de décès des lymphomes T périphériques (n=92) 63 Tableau 26 : Analyse des décès des LAI (n=31) 64 Tableau 27 : Analyse des décès des lymphomes T périphériques NOS (n=39) 64 Tableau 28 : Analyse des décès des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10) 65
3
Tableau 29 : Analyse des décès des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5) 66 Tableau 30 : Analyse des décès des lymphomes T périphériques inclassables (n=7) 66 Tableau 31 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=92) 70 Tableau 32 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie sans événement en analyse univariée (n=92) 76 Tableau 33 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques selon le traitement ou non par VP16 (n=92) 79 Tableau 34 : Description de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique (n=42) 80 Tableau 35 : Réponse au traitement par VP16 (n=42) 81 Tableau 36 : Cause d'arrêt du traitement par VP16 (n=39) 82 Tableau 37 : Analyse des décès des patients traités par VP16 (n=42) 82 Tableau 38 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=42) 86
LISTE DES FIGURES
Figure 1: Distribution des lymphomes T périphériques (n=92) 37 Figure 2 : Survie globale des lymphomes T périphériques (n=92) 67 Figure 3 : Survie globale des lymphomes T périphériques selon le type histologique (n=92) 68 Figure 4 : Facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=92) 69 Figure 5 : Survie globale selon le traitement de première ligne reçu (n=92) 71 Figure 6 : Survie globale des patients traités par CHOP et CHOEP en première ligne (n=49) 71 Figure 7 : Survie sans événement des lymphomes T périphériques (n=92) 72 Figure 8 : Survie sans événement des lymphomes T périphériques selon le type histologique (n=92) 73 Figure 9 : Facteur prédictif de la survie sans événement en analyse univariée (n=92) 75 Figure 10 : Survie sans événement selon le traitement de première ligne (n=92) 76 Figure 11 : Survie sans événement des patients traités par CHOP et CHOEP en première ligne (n=49) 77 Figure 12 : Survie globale des lymphomes T périphériques ayant reçu ou non une ligne de traitement par VP16 (n=92) 83 Figure 13 : Survie globale des patients ayant reçu du VP16 selon le type histologique (n=42) 84 Figure 14 : Survie globale des LAI et des lymphomes T périphériques non-LAI traités par VP16 (n=4) 84 Figure 15 : Survie globale des LAI selon le traitement ou non par VP16 (n=31) 85 Figure 16 : Facteurs prédictifs de la survie globale des patients traités par VP16 en analyse univariée (n=42) 86 Figure 17 : Survie globale selon la réponse obtenue avec le VP16 (n=42) 87 Figure 18 : Survie globale des patients en rechutes ou réfractaires traités par VP16 (n=25) 88 Figure 19 : Survie globale des rechutes ou des formes réfractaires traités par VP16 selon le type histologique LAI ou non-LAI (n=25) 88 Figure 20 : Survie globale des LAI en rechutes ou réfractaires traités ou non par VP16 (n=23) 89 Figure 21 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 des lymphomes T périphériques (n=42) 89 Figure 22 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique (n=42) 90 Figure 23 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique LAI ou non-LAI (n=42) 90 Figure 24 : Survie sans événement selon la réponse obtenue avec le VP16 (n=42) 91 Figure 25 : Survie sans événement des patients en rechutes ou réfractaires traités par VP16 (n=25) 92
4
Figure 26 : Survie sans événement des rechutes ou des formes réfractaires traités par VP16 selon le type histologique LAI ou non-LAI (n=25) 92 Figure 27 : Survie sans événement des LAI en rechutes ou réfractaires traités ou non par VP16 (n=23) 93 Figure 28 : Survie sans événement de la ligne de traitement par étoposide : VP16 oral versus CHOEP (n=58) 94 Figure 29 : Survie sans événement de la ligne de traitement par étoposide (VP16 oral versus CHOEP) selon le type histologique (n=58) 94
LISTE DES ANNEXES
Annexe I : Classifications des lymphomes T/NK 119 Annexe II : Caractéristiques des patients, traitement reçu, réponse au traitement et décès des lymphomes T périphériques inclus ( n=92) 123 Annexe III : Temps de suivi, survie globale et survie sans événement des lymphomes T périphériques inclus (n=92) 124 Annexe IV : Survie globale et survie sans événement selon le traitement de première ligne (n=92) 127 Annexe V : Survie globale des lymphomes T périphériques selon les caractéristiques au diagnostic en analyse univariée (n=92) 125 Annexe VI : Survie sans événement des lymphomes T périphériques selon les caractéristiques au diagnostic en analyse univariée (n=92) 126 Annexe VII : Survie globale des lymphomes T périphériques ayant reçu du VP16 selon le type histologique, les caractéristiques au diagnostic et la réponse obtenue sous VP16 en analyse univariée (n=42) 128 Annexe VIII : Survie sans événement des lymphomes T périphériques ayant reçu du VP16 selon le type histologique, les caractéristiques au diagnostic et la réponse obtenue sous VP16 en analyse univariée (n=42) 129
LISTE DES ABREVIATIONS
ALK : Anaplastic Lymphoma Kinase ATLL : leucémie/lymphome T de l'adulte EBERs : EBV encoded RNAs EBV : Epstein Barr Virus EFS : Survie sans événement GELA : Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte GOELAMS : Groupe Ouest-Est d'Etude des Leucémies et Autres Maladies du Sang HHV6 : Human Herpes Virus-6 HR : Hazard Ratio HTLV1 : Human T-Lymphotropic Virus-1
IgH : Chaîne lourde (Heavy) des immunoglobulines IPI : Index Pronostic International LAI : Lymphome angio-immunoblastique LNH : Lymphome Non Hodgkinien Lymphome T NOS : lymphome T Not Otherwise Specified (sans autre spécificité) PFS : Survie sans progression RC : Réponse Complète
5
RP : Réponse Partielle SAM : Syndrome d’activation macrophagique TCR : Récepteurs de la Cellule T
1. INTRODUCTION
1.1. LES LYMPHOMES T : GENERALITES
1.1.1. Épidémiologie
Les hémopathies malignes représentent 10% des cancers en France. Les lymphomes non-
hodgkiniens (LNH) représentent 80% des pathologies lymphomateuses et les lymphomes T, 10 à 15%
des LNH (1–5). Son incidence est de 2 nouveaux cas/100 000 habitants/an en France, soit environ
1500 nouveaux cas en 2012. Cette incidence est globalement stable en France depuis 30 ans (3)
hormis une augmentation chez les personnes âgées et chez les hommes pour atteindre un maximum
de 17 nouveaux cas/an chez les hommes de 90 ans. A l'échelle européenne, une augmentation
importante de l'incidence a été constatée entre 1985 et 1992, stabilisée à ce jour (6). A l’échelle
mondiale les incidences varient selon la géographie, avec notamment une forte prévalence des
lymphomes T en Asie (lymphome NK/T nasal et leucémie/lymphome T de l'adulte (ATLL)) (7).
Les étiologies sont encore largement inconnues. Pour les lymphomes T, les virus EBV et HTLV
sont deux facteurs étiologiques clairement identifiés pour les formes NK/T nasale et les ATLL. Pour
les LNH en général, l'immunosuppression, certaines causes génétiques constitutionnelles associées
aux causes virales représenteraient environ un tiers des cas et seraient plus des conditions
prédisposantes que des agents causaux propres. Ces causes sont probablement multiples, associant
des expositions d'apparence banale qu'il est difficile d'identifier et de quantifier avec précision. Les
facteurs environnementaux liés notamment aux pratiques agricoles (pesticide, herbicide, solvants ou
autres produits phytosanitaires) sont aujourd'hui fréquemment montrés du doigt bien que les
résultats des études sur le sujet soient contradictoires (8,9).
1.1.2. Evolution des classifications
La première classification des lymphomes fut celle de la Working Formulation publiée en 1982
(annexe I) (10). Les données immunologiques et donc le phénotype T ou B ne sont pas prises en
compte. La classification de Kiel proposée en 1988 fait cette distinction (11).
6
La classification de Kiel sépare les lymphomes T en 2 groupes : les hauts grades et les bas grades.
Le groupe des lymphomes T de bas grade comporte les lymphomes lymphocytiques chroniques, les
leucémies lymphocytaires et prolymphocytaires chroniques, les lymphomes épithélioïdes, les
lymphomes angio-immunoblastiques (LAI), les lymphomes de la zone T et les lymphomes
pléomorphes à petites cellules. Le groupe des hauts grades regroupe les lymphomes pléomorphes à
moyennes et grandes cellules, les lymphomes immunoblastiques, les lymphomes à grandes cellules
anaplasiques et les lymphomes lymphoblastiques T.
Ces 2 classifications sont les références jusqu'au milieu des années 1990. En 1994 la publication
de la classification de REAL (Revised European-American classification of Lymphoid neoplasm) devient
la référence internationale (4). Elle intègre des données cliniques (présentation et agressivité de la
maladie) en plus des données cytologiques et immunohistochimiques de la classification de Kiel avec
l'apparition de nouvelles entités (annexe I).
Dans la classification de REAL, les lymphomes T périphériques "sans spécificités" (NOS) sont une
nouvelle entité et rassemblent les lymphomes de la zone T, les lymphomes lymphoépithélioïdes, les
lymphomes pléomorphes à petites, moyennes et grandes cellules, les lymphomes T
immunoblastiques et les lymphomes T sous-cutanés de type panniculite de la classification de Kiel.
Les lymphomes T gamma/delta hépatospléniques et les lymphomes T intestinaux deviennent des
entités à part se définissant en partie par le site atteint par la maladie. Les autres entités sont
conservées.
En 2001, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) propose une classification internationale
s'appuyant sur la classification de REAL (12). Elle classe les lymphomes T/NK périphériques (ou à
cellules matures) en 3 groupes selon la localisation prédominante de la maladie : leucémique ou
disséminée, ganglionnaire ou extra-ganglionnaire (annexe I). Ainsi, les LAI, les lymphomes
anaplasiques et les lymphomes T périphériques NOS appartiennent au groupe des lymphomes T
périphériques à prédominance ganglionnaire.
Cette classification est actualisée en 2008 avec l'apport des nouvelles données
immunohistochimiques, moléculaires et de pronostic (13) (annexe I). Le changement notable est la
distinction des lymphomes T anaplasiques selon l'existence ou non du réarrangement ALK, 2 entités à
la physiopathologie et au pronostic différent (cf infra) (14,15). De plus, le lymphome T épithélioïde
(lymphome de Lennert), le lymphome de la zone-T variant et le lymphome T folliculaire sont
distingués au sein des lymphomes T périphériques NOS.
Les lymphomes T périphériques NOS sont les plus courants des lymphomes T. Ils représentent
25,9% de lymphomes T/NK dans la plus grande série publiée (n=1153), suivis par les LAI (18,5%), les
7
lymphomes à cellules T/NK (10,4%) et les ATLL (9,6%) (1). Les lymphomes anaplasiques ALK-positifs
représentent 6,6% de cette cohorte et les ALK-négatifs 5,5%.
Cette étude internationale (22 centres impliqués en Asie, Europe et Amérique du nord) montre
des disparités de prévalence selon les régions. Les LAI sont plus fréquents en Europe, représentant
28,7% des lymphomes T/NK, versus 16% en Amérique du nord et 17,9% en Asie. A contrario, les
lymphomes anaplasiques ALK-positifs sont plus fréquents en Amérique du nord représentant 16%
des lymphomes T/NK, versus 6,4% en Europe et 3,2% en Asie. Les lymphomes anaplasiques ALK-
négatifs sont plus rares en Asie : 2,6% des lymphomes T/NK, versus 7,8% en Amérique du nord et
9,4% en Europe. Les lymphomes NK et les ATLL sont plus fréquents en Asie avec des prévalences
respectives de 22,4% et 25%, versus 4,3% et 1% respectivement en Europe et 5,1% et 2% en
Amérique du nord. Ces différences s'expliquent en partie par le lien entre ces entités et les infections
par EBV et HTLV, plus fréquentes en Asie.
Le diagnostic de lymphome T est un diagnostic anatomopathologique difficile. La concordance du
diagnostic entre 2 anatomopathologistes varie de 97% pour les lymphomes anaplasiques ALK-positifs
à 81% pour les LAI et jusqu'à 75% pour les lymphomes T périphériques NOS dans l'étude de
l'International TCL Project (1). En-dehors du réarrangement du gène ALK, aucun marqueur n'est
spécifique et les informations clinico-biologiques apportées à l'anatomopathologiste (localisation
tumorale, infection à HTLV, agressivité de la présentation etc.) peuvent permettre d'orienter le
diagnostic (13). La biologie moléculaire à travers l'étude du profil d'expression génique pourrait
permettre une meilleure définition de ces entités.
1.2. LES LYMPHOMES T PERIPHERIQUES A PREDOMINANCE GANGLIONNAIRE
1.2.1. Définition anatomopathologique
Le lymphome est une pathologie maligne du système et des organes lymphatiques. On distingue
schématiquement 3 types de lymphomes : les lymphomes hodgkiniens se caractérisant par la
présence de cellules de Reed-Sternberg, les LNH B dérivant du lymphocyte B et les LNH T dérivant du
lymphocyte T.
Les mécanismes physiopathologiques sont multiples avec d'une part une prolifération
incontrôlée et/ou d'autre part une perte de capacité d'apoptose d'un (ou plusieurs) lymphocyte(s)
clonal(aux). La lymphomagénèse est éminemment plus complexe avec notamment un rôle
fondamental du micro-environnement non encore élucidé (16).
8
La nomenclature "lymphome T périphérique ou à cellules matures" fait allusion à l'origine post-
thymique de la cellule tumorale originelle (par opposition à une cellule issue du centre germinatif ou
une cellule "précurseur").
Lymphome angio-immunoblastique
Le LAI se caractérise par une infiltration polymorphe et diffuse du ganglion par des cellules T
néoplasiques souvent en faible nombre, associées à des cellules réactionnelles nombreuses
(polynucléaires éosinophiles, plasmocytes, histiocytes, cellules épithélioïdes, grands immunoblastes
B souvent infectés par l'EBV, cellules dendritiques folliculaires) et à une hyperplasie des veinules
post-capillaires (d'où le préfixe "angio") (17).
On connaît depuis peu, la cellule "originelle" du LAI : la cellule folliculaire T-helper, CD4+ (17).
Cette cellule normalement localisée dans la zone claire du centre germinatif exerce une fonction
d'aide à la différenciation de la cellule folliculaire B. Cela explique notamment la forte concentration
de cellules B dans les ganglions atteints, l'hypergammaglobulinémie associée ou encore la
prolifération de cellules dendritiques folliculaires observées dans les LAI.
Au plan immuno-phénotypique, l'expression de CXCL13 (cytokine exerçant un rôle
chimiotactique pour les lymphocytes B), de PD-1 (Program Death-1) et du CD10 marque cette cellule
folliculaire T-helper (18). Ces marqueurs ne sont toutefois pas spécifiques.
Un réarrangement clonal du TCR est retrouvé dans 66% à 100% des cas et un réarrangement
clonal de la chaîne lourde des immunoglobulines (IgH) dans 0% à 41% des cas selon les études (17).
La trisomie 3 est l'anomalie cytogénétique la plus fréquente (40% des cas), non spécifique.
Le virus EBV et, dans une moindre mesure, le virus HHV6 sont associés au LAI (19). L'incidence du
virus EBV sur les pièces biopsiques de LAI est de 81,6%, de l'HHV6 de 42,9% et des 2 infections
associées de 34,7% dans l'étude de Zhou et al. portant sur 49 biopsies de LAI (20). De façon
intéressante ces virus ne sont pas retrouvés dans les cellules néoplasiques T mais dans les cellules du
micro-environnement tumoral et notamment dans les cellules B. Cela laisse suggérer plus un rôle
facilitateur au développement du lymphome T qu'un rôle oncogénique direct.
Une des hypothèses physiopathologiques évoquées dans la littérature est la prédisposition aux
infections virales liée à l'immunosuppression induite par le LAI et les traitements cytotoxiques
(19,20). L'infection est donc vue de ce point de vue là comme une conséquence de la maladie plus
qu'une cause. La plus forte fréquence de ces infections dans les rechutes ou les formes évoluées de
la maladie comparée au diagnostic renforce cette hypothèse. Une étude de phase II récente a étudié
9
le rituximab, anti-CD20 validé dans le traitement des syndromes lymphoprolifératifs induits par l'EBV,
en association avec le CHOP chez 21 LAI dont 14 infectés par l'EBV (21). Aucun bénéfice n'a été mis
en évidence comparé à la chimiothérapie seule, en termes de réponse et de survie.
Lymphome T périphérique NOS
Ce diagnostic est un diagnostic d'élimination. Il regroupe les entités n'entrant dans aucune
catégorie du fait de leur rareté et/ou de l'absence de spécificités cytologique, immunohistochimique
ou moléculaire.
En cytologie, il s'agit de cellules moyennes à grandes, de cellules claires ou encore de cellules de
Reed-Sternberg-like. Les noyaux sont ronds et irréguliers, les cellules réactionnelles en quantité
variable (12).
Elles expriment des marqueurs T (CD3+, CD2+) avec une expression variable du CD5 et CD7. Elles
sont CD4+ dans la majorité des cas. Les grandes cellules expriment le CD30 dans 32% des cas. L'EBV
est isolé dans les cellules tumorales dans 30% des cas (19).
L'existence d'un réarrangement TCR ou d'un réarrangement des IgH est variable.
Lymphome anaplasique systémique
Les cellules anaplasiques sont caractéristiques : grandes avec un cytoplasme abondant et un
noyau irrégulier. Elles s'organisent en plage autour des follicules avec une invasion sinusale.
Au plan immunologique, elles expriment systématiquement le CD30. Le phénotype des cellules
peut être B (CD19, CD20), T (CD2, CD3, CD5, CD7) ou "nul" (ni T, ni B). Le lymphome anaplasique B
est rattaché à la classification des lymphomes B agressifs et le lymphome anaplasique "nul" est
rattaché au groupe des lymphomes anaplasiques T depuis la classification de REAL (4).
La translocation (2 ;5) est responsable d'un réarrangement des gènes ALK (Anaplastic Lymphoma
Kinase) et NPM (Nucleophosmin), retrouvé dans environ 50% des cas. Ce gène de fusion génère une
protéine oncogénique à activité tyrosine kinase nommée ALK qui est alors surexprimée. Plusieurs
techniques de niveau de sensibilité différent permettent d’identifier ce marqueur : en
immunohistochimie avec des anti-corps anti-ALK1, en cytogénétique avec la recherche de la
translocation (2 ;5) et en biologie moléculaire avec la recherche du gène de fusion ALK/NPM par RT-
PCR. Les lymphomes anaplasiques ALK-positifs (c'est à dire, avec un réarrangement de ALK) se
distinguent des lymphomes anaplasiques ALK-négatifs par leur présentation clinique et leur pronostic
10
(cf infra) (22–24). Il s'agit des seules entités de lymphomes T définies par une anomalie génétique
dans la dernière classification OMS de 2008.
Les marqueurs EMA (Epithelial Membrane Antigen) et CD5 sont plutôt exprimés dans les
lymphomes anaplasiques ALK-positifs (96% (p<0,001) et 67% (p=0,028) des cas respectivement)
tandis que le CD3 est plutôt exprimé dans les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs (47%, p=0,0028)
(16).
Au plan moléculaire, il existe un réarrangement clonal du TCR dans environ 60% des cas.
Les formes cutanées expriment aussi le CD30 et se distinguent au plan immuno-phénotypique
par l'expression du CD4 et de protéines cytotoxiques. Les marqueurs EMA et ALK ne sont pas
retrouvés. L'expression du CD56 est possible mais sans valeur pronostique, contrairement à ce qui
avait pu être suggéré (25). Cette entité est classée dans les lymphomes T à prédominance extra-
ganglionnaire dans la classification OMS 2001 et possède des caractéristiques et une stratégie de
traitement différente des formes systémiques.
1.2.2. Présentation clinique
Les patients atteints de lymphome T périphérique à prédominance ganglionnaire ont un âge
moyen au diagnostic de 56 à 62 ans selon les études avec une prédominance masculine (sex ratio de
1,6 à 2,2) (1,2,5,29).
L'étude de Gisselbrecht et al. en 1998 compare le tableau clinique des lymphomes T (n=288) à
leurs homologues B agressifs (diffus à grandes cellules) (n=1595) (5). Dans cette étude, les
lymphomes T se distinguent par une prédominance masculine (sex ratio 2,2 versus 1,1, p=0,001), une
plus grande fréquence des signes généraux (57% versus 40%, p=0,001), d'un stade avancé (stade
d'Ann-Arbor III ou IV) (78% versus 58%, p=0,001), d'un envahissement médullaire (31% versus 17%,
p=0,001), d'une hépato-splénomégalie (21% et 34% versus 11 et 20% respectivement, p=0,001) et
d'une atteinte cutanée (21% versus 4%, p=0,001). En revanche, les fortes masses tumorales (>10cm)
sont plus fréquentes dans les lymphomes B (41% versus 26%, p=0,001).
Au plan biologique, le taux de β2-microglobuline est plus fréquemment augmenté dans les
lymphomes T (50% versus 34%, p0,001) alors que le taux de LDH augmenté est comparable (51%
pour les lymphomes T et 57% pour les lymphomes B, p=0,05). L'anémie (taux d'hémoglobine
<10g/dl), la thrombopénie (taux de plaquettes <100000/mm3), l'hyperéosinophilie (taux
d'éosinophiles ≥800/mm3) et l'hypergammaglobulinémie (taux de gamma-globulines >20g/l) sont
11
plus fréquentes dans les lymphomes T (21% versus 13%, 9% versus 3%, 14% versus 2%, 8% versus 3%
respectivement, p=0,001).
Les scores IPI élevés (≥3) sont plus fréquents dans les lymphomes T (45% versus 37%) mais cette
différence n'est pas significative (p=0,09).
Lymphome angio-immunoblastique
Avec un âge moyen au diagnostic entre 57 et 68 ans et une discrète prédominance masculine, le
LAI, initialement considéré comme une maladie inflammatoire, se présente comme une maladie
systémique aiguë ou sub-aiguë. Il se caractérise par un retentissement marqué sur l'état général : le
score OMS est ≥ 2 dans 40% à 57% des cas et il existe des signes généraux dans 52% à 86% des cas
selon les études (17,18,26,27). Le syndrome tumoral ganglionnaire est le plus souvent fait d'une
polyadénopathie disséminée (84% à 100% des cas). Il existe une forte masse tumorale dans 5 à 26%
des cas et un stade avancé dans 68% à 94% des cas. On retrouve un envahissement médullaire dans
12 à 70% des cas et une atteinte cutanée dans 38% à 58% des cas. L'atteinte articulaire (mono ou
polyarthrite) n'est pas rare (16 à 18% des cas).
Au plan biologique, les cytopénies (d'origines centrale et/ou périphérique) et les stigmates
d'auto-immunités sont plus fréquents que dans les autres lymphomes T : anémie dans 40% à 88%
des cas, positivité du test de Coombs dans 32% à 75% des cas, lymphopénie dans 17% à 52% des cas,
thrombopénie dans 9 à 25% des cas. Une hyperéosinophilie, une hypergammaglobuliémie et une
augmentation du taux de LDH sont retrouvées dans 32% à 50%, 50% à 83% et 46% à 86% des cas
respectivement. Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) n’est pas rare, bien qu’aucune
étude ne rapporte sa fréquence exacte dans les LAI.
Le score IPI est élevé (4-5) dans 28% à 38% des cas.
Lymphome T périphérique NOS
Le tableau clinique des lymphomes T périphériques NOS n'est pas spécifique (28-30). L'âge
moyen au diagnostic varie de 54 à 60 ans avec une prédominance masculine (sex ratio de 1,9 à 2,3).
La présentation est celle d'un lymphome agressif avec des signes généraux dans 35% à 45% des cas,
et une altération de l'état général dans 17% à 28%. Le stade Ann-Arbor est avancé dans 53% à 76%
des cas avec une forte masse tumorale (>10cm) dans 7% à 17% des cas et une hépato-splénomégalie
dans 12% à 24% des cas. Les sites extra-ganglionnaires envahis sont multiples (>1) dans 26% à 42%
des cas avec un envahissement médullaire dans 21% à 32% des cas et des localisations cutanées dans
16% des cas.
12
Au plan biologique, le taux de LDH est augmenté dans 44% à 49% des cas. Aucun autre
paramètre biologique n'est caractéristique.
Le score IPI est élevé dans 15% des cas.
Lymphome anaplasique systémique
Les patients sont plus jeunes au diagnostic avec 75% de patients âgés de moins de 60 ans. Les
lymphomes anaplasiques ALK-positifs sont significativement plus jeunes que les ALK-négatifs : 31,5 à
37 ans versus 50 à 58 ans. Il s'agit de la seule véritable différence distinguant cliniquement ces 2
entités (22-24,29,31).
La prédominance est masculine avec un sex ratio de 2,8. La présentation clinique est celle d'un
lymphome agressif avec une altération de l'état général dans 14% à 44% des cas et des signes
généraux dans 35% à 62% des cas (22-24,29,31). Le stade est avancé dans 43% à 67% des cas avec
des sites extra-ganglionnaires multiples (>1) dans 14% à 41% des cas. Il y a une forte masse tumorale
(>10cm) dans 11% à 31% des cas. Les sites extra-ganglionnaires les plus fréquemment envahis sont la
peau (8% à 18% des cas), la moelle osseuse (6% à 13% des cas) et les poumons (8% à 13% des cas).
Les stades localisés ne sont pas rares : stade I et II dans 50% versus 15% des cas pour les autres
lymphomes T périphériques (p=0,001).
Le taux de LDH est augmenté dans 27% à 69% des cas. Il 'y a pas de caractéristiques biologiques
spécifiques.
Le score IPI est élevé dans 2,6% à 21% des cas.
1.2.3. Traitement
1.2.3.1. Traitement de première ligne
Régime à base d'anthracycline : CHOP et CHOP-like
La stratégie de traitement des lymphomes T périphériques est calquée sur celle des lymphomes
B agressifs. Elle consiste en une polychimiothérapie à base d'anthracycline en première ligne. Le
schéma CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, oncovin, prednisone) est le plus utilisé bien que
n'ayant jamais démontré sa supériorité dans une étude randomisée.
Les lymphomes T ont un taux de réponse à la chimiothérapie à base d'anthracycline inférieur à
leur homologues B agressifs : réponse complète de 53% versus 63% respectivement, p=0,0004. Les
13
rechutes sont plus fréquentes avec une EFS à 5 ans estimée à 33% versus 42% respectivement
(p<0,0001). Cela se traduit par une survie globale à 5 ans plus courte : 41% versus 53% ( p=0,0004)
(5). Du même ordre, une méta-analyse portant sur 2912 patients atteints de lymphomes agressifs B
et T traités par CHOP ou CHOP-like rapporte une survie à 5 ans des lymphomes T de 37% (après
exclusion des lymphomes anaplasiques), inférieure à celle des lymphomes B (32).
Les lymphomes anaplasiques ont une chimiosensibilité supérieure aux LAI et aux lymphomes T
périphériques NOS avec un taux de réponse complète de 65,8% versus 42% et 58% respectivement
(32). L'étude de l'International TCL Project montre que les LAI et les lymphomes T périphériques NOS
ayant reçu des anthracyclines n'ont pas de gain de survie comparés à ceux n'en ayant pas reçus en
première ligne, contrairement aux lymphomes anaplasiques ALK-positifs (1). De plus, cette étude
montre que les lymphomes anaplasiques ALK-positifs répondent mieux au traitement et plus
longtemps que les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs avec des taux de RC et de PFS à 5 ans de
86% et 72% pour les ALK-positifs versus 68% et 39% pour les ALK-négatifs (22).
L'adjonction de l'étoposide au CHOP (CHOEP) ainsi que l'intervalle des cures de CHOP dans le
traitement des lymphomes agressifs de phénotype B et T sont étudiés dans plusieurs travaux du
groupe allemand des LNH de haut grade (33,34). En analysant spécifiquement les lymphomes T
périphériques à prédominance ganglionnaires (n=320), le schéma par CHOEP est supérieur au CHOP
en terme de réponse et de survie sans événement seulement pour les patients âgés de moins de 60
ans et ayant un taux de LDH normal (29). Pour ces derniers, le taux de RC est de 87,6% avec le CHOEP
versus 76,4% avec le CHOP (p=0,0003), l'EFS estimée à 3 ans est de 75,4% versus 51% (p=0,003), sans
gain de survie globale (p=0,176). Le CHOEP administré tous les 14 jours (CHOEP 14) est supérieur au
CHOEP 21, chez ces patients (p=0,004) (33). Chez les patients âgés de plus de 60 ans, ni le CHOP 14,
ni le CHOEP 14 et ni le CHOEP 21 n'ont montré de supériorité en termes de survie par rapport au
CHOP 21, avec une toxicité moindre pour ce dernier (34).
Dans cette étude, les patients jeunes atteints de lymphome anaplasique ALK-positif sont ceux
tirant le plus grand bénéfice du CHOEP avec une EFS à 3 ans estimée à 91% versus 57% pour ceux
traités par CHOP (p=0,012). Pour les autres sous-types histologiques, la différence d'EFS selon le
traitement reçu n'est pas significative (p=0,057) (29).
VIP/ABVD
Au début des années 2000, le groupe français du GOELAMS (Groupe Ouest-Est d'Etude des
Leucémies et Autres Maladies du Sang) a comparé dans une étude randomisée de phase III le
VIP/ABVD (étoposide, ifosfamide, cisplatine en alternance avec adriamycine, bléomycine, vinblastine,
14
dacarbazine) au CHOP 21 sur 88 patients atteints de lymphome T périphérique (35). Les taux de
réponse, d'EFS à 2 ans et de survie globale sont comparables dans les 2 groupes : 62% de réponse
globale dont 39% de RC dans les 2 groupes, une EFS à 2 ans estimée à 45% pour le VIP/ABVD versus
41% pour le CHOP (p=0,7) et une survie globale médiane de 42 mois dans les 2 groupes. Cette
absence de supériorité du VIP/ABVD associée à une toxicité hématologique nettement plus marquée
qu'avec le CHOP font abandonner ce schéma.
ACVBP
Le groupe français du GELA (Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte) propose un schéma
plus agressif en première ligne : l'ACVBP. Ce schéma comporte une induction par adriamycine,
cyclophosphamide, vindésine, bléomycine, prednisone avec une prophylaxie neuro-méningée suivie
d'une consolidation avec du méthotrexate puis de l'étoposide et de l'ifosfamide et enfin de
l'aracytine. Il est comparé au CHOP 21 (sans prophylaxie neuro-méningée) dans une étude
randomisée de phase III (36). Six-cent trente-cinq patients atteints de lymphome agressif âgés de 61
à 69 ans sont inclus dont 5% sont atteints de lymphomes T périphériques. Alors que les taux de
réponses sont comparables dans les 2 groupes (58% versus 56% respectivement, p=0,5), l'EFS à 5 ans
et la survie globale sont plus longues avec l'ACVBP : 39% et 46% versus 29% et 38% respectivement
(p=0,036 et 0,005). La toxicité de l'ACVBP est supérieure avec un taux de décès en rapport avec le
traitement de 13% versus 7% pour le CHOP (p=0,014). Ces résultats encourageants pour la prise en
charge des lymphomes agressifs ne permettent en revanche pas de conclure spécifiquement pour le
sous-groupe des lymphomes T dont on connait la sensibilité au traitement différente des lymphomes
B.
CycloBEAP
Une étude japonaise récente étudie dans une étude de phase II le schéma CycloBEAP (37). Il
s'agit d'un régime comparable au CHOEP 14 avec une alternance du cyclophosphamide et de
l'étoposide 1 cycle sur 2 et avec de la bléomycine pendant 3 cycles (6 cycles au total). Quatre-vingt-
quatre patients atteints de lymphomes T périphériques nouvellement diagnostiqué sont inclus dont
14 atteints de lymphomes anaplasiques ALK-positifs. Le taux de réponse complète est de 92%. La PFS
et la survie globale sont estimées à 61% et 72% respectivement à 5 ans. Après exclusion des
lymphomes anaplasiques ALK-positifs, ces taux sont 58% et 67% respectivement. La toxicité
hématologique est importante avec notamment des neutropénies de grade 4 dans 74% des cas. Ce
schéma intéressant pourrait être comparé au CHOP, dans le futur.
15
PEGS
Un schéma sans anthracycline à base d'étoposide, de cisplatine, de gemcitabine et prednisone
(PEGS) est rapporté dans une étude américaine de phase II sur 33 lymphomes T périphériques (à
l’exclusion des lymphomes anaplasiques ALK-positifs) (38). Il s'agit de la première ligne de traitement
pour 79% des patients. Avec un taux de réponse de 39%, la PFS et la survie globale à 2 ans sont de
12% et 30% respectivement. La principale toxicité est hématologique avec des neutropénies de grade
3 et 4 pour 45% des patients dont 1 est décédé de cause infectieuse lors d'une neutropénie. Au vue
de ces résultats décevants surtout en termes d'efficacité, ce schéma n'est pas considéré comme une
alternative au CHOP actuellement.
1.2.3.2. Place de l'intensification thérapeutique
Autogreffe
Les études sur l'intérêt de l'intensification thérapeutique suivie d'autogreffe dans les lymphomes
T sont relativement nombreuses mais souffrent d'une grande hétérogénéité en termes de types
histologiques inclus, de caractéristiques des patients au diagnostic, de facteurs pronostics, de
conditionnement ou encore de temps de suivi. Il s'agit le plus souvent d'études rétrospectives non
randomisées, aux effectifs restreints limitant la validité et la pertinence des résultats.
En première ligne, 2 grandes études prospectives de phase II montrent un avantage de
l'autogreffe (39,40). Sur les 243 patients traités (les lymphomes anaplasiques ALK-positifs ne sont pas
inclus), les survies globales sont estimées de 48% à 51% à 4 et 5 ans et les PFS estimées de 36% à
44% à 4 et 5 ans, avec une toxicité acceptable. Le traitement initial reposait sur une chimiothérapie
type CHO(E)P 4 cures +/-1 cure de DHAP, suivie d'une autogreffe conditionnée par BEAM ou BEAC
(carmustine, étoposide, aracytine, melphlan ou cyclophosphamide). Ces résultats semblant
supérieurs aux stratégies de type CHOP n'ont jamais été testés de façon randomisée, en première
ligne.
Dans ces 2 études les patients autogreffés sont en réponse au-moins partielle avant la greffe. La
qualité de la réponse avant le traitement d'intensification est un des facteurs pronostics principaux
décrit dans plusieurs études (41). Une étude coréenne portant sur 64 cas de lymphomes T
périphériques NOS montre un rapport de risque de 2,23 IC95% [1,78 à 7,93] en cas d'échec
d'obtention d'une RC avant la greffe en analyse multivariée (42).
16
L'obtention d'une réponse avant l'intensification est une problématique majeure, à l'image des
30% de patients pour qui la progression de la maladie n'a pas permis l'autogreffe en première ligne,
dans ces 2 études (39,40).
Pour les lymphomes T réfractaires ou en rechutes, l'intensification suivie d'autogreffe n'a jamais
été évaluée de façon prospective, contrairement aux lymphomes B (43). Les résultats de survie après
autogreffe sont très hétérogènes avec des survies globales allant de 39% à 3 ans (44) jusque 70% à 5
ans (45) et des PFS allant de 18% (46) à 58% (45) à 5 ans (47) (48) (49).
Les lymphomes anaplasiques obtiennent les meilleurs résultats. L'équipe de Fanin et al. montre
une survie globale et une PFS à 5 ans estimées à 70% et 56% respectivement chez 64 patients
atteints de lymphome anaplasique (le statut ALK n'est pas précisé) (45). Les résultats de cette étude
sont à interpréter avec prudence car d'une part 30 patients (47%) sont autogreffés en première ligne
et d'autre part, l'âge médian est de seulement 25 ans.
Quarante patients avec un lymphome T réfractaire ou en rechute sont comparés
rétrospectivement à 126 cas de lymphome B par l'équipe de Puig et al. (50). Les 2 groupes sont
comparables en termes de facteur pronostic. Après autogreffe, alors que les taux de survie à 2 ans
sont comparables (43% pour les lymphomes T versus 54% pour les lymphomes B, p=0,098), les
rechutes sont plus fréquentes pour les lymphomes T avec une PFS à 1 an de seulement 20% pour les
lymphomes T versus 47% pour les lymphomes B (p<0,05).
Allogreffe
L'allogreffe a principalement été étudiée dans le traitement des rechutes. Une des rares études
prospectives sur le sujet montre pour 17 patients atteints de lymphomes T périphériques en rechutes
(n=15) ou réfractaires (n=2) ayant reçu une greffe allogénique, une survie globale et une PFS à 3 ans
estimées à 81% et 64% respectivement (50). Il s'agissait d'un conditionnement atténué avec une
compatibilité HLA des donneurs de 9/10 ou 10/10. La greffe allogénique a permis la conversion de 8
réponses partielles et d'une maladie progressive en réponse complète, témoin d'un effet allogénique
graft-versus-lymphoma (GVL). La mortalité liée à la procédure est de 12% et le taux de GVH (graft-
versus-host) chronique extensive de 30%.
L'allogreffe est actuellement le traitement de choix des rechutes ou des formes réfractaires chez
les sujets jeunes avec un donneur existant. Le choix du type de conditionnement n'est pas
consensuel.
17
L'intérêt de la greffe allogénique en consolidation d'une première rémission complète n'est pas
démontré et fait l'objet d'un protocole en cours. Il s'agit de l'essai franco-allemand AATT de phase III
proposant d'évaluer de manière prospective une autogreffe conditionnée par BEAM versus une
allogreffe avec un conditionnement non myéloablatif chez les patients atteints de lymphomes T
périphériques (exclusion des lymphomes anaplasiques ALK-positifs) âgés de 18 à 60 ans. La
randomisation s'effectue selon la disponibilité d'un donneur 10/10, après une première ligne de
traitement par 4 cures de CHOEP puis 1 cure de DHAP/C.
1.2.3.3. Traitement des rechutes, des formes réfractaires. Nouvelles
molécules
On distingue schématiquement 3 groupes de patients : ceux éligibles à un traitement intensif de
type auto ou allogreffe, ceux non éligibles du fait de leur âge mais conservant un état général
compatible avec un traitement agressif ou par défaut de greffon de cellules souches disponible
(échec du recueil ou absence de donneur), et ceux non apte à recevoir un traitement lourd.
Polychimiothérapie de rattrapage classique : DHAP-ESHAP-ICE
Les protocoles de rattrapage classiques associent le plus souvent un sel de platine à un
antimétabolite (aracytine ou gemcitabine, cf infra) et visent le plus souvent l’obtention d’une
réponse avant un traitement d’intensification. Une grande majorité des études consacrées à
l'autogreffe rapporte les résultats de l'autogreffe au moment de cette dernière et ceux-ci ne
permettent pas l'évaluation des traitements de rattrapage préalables. L'étude récente de Puig et al.
est intéressante à cet égard (51). Elle rapporte des taux de réponses globales de 63% dont 23% de RC
sur 40 cas de lymphomes T (exclusion des lymphomes anaplasiques) en rechutes "rattrapés" par
DHAP (aracytine, cisplatine, dexaméthasone) (n=22), ESHAP (étoposide, aracytine, cisplatine,
prednisone) (n=8) et PDG (gemcitabine, dexaméthasone, platine) (n=5). Il n'y a pas de supériorité
significative d'un régime par rapport à l'autre dans cette étude. Ces taux de réponses sont similaires
à ceux obtenus dans le groupe comparatif des 126 lymphomes B.
L'ICE (étoposide, holoxan, platine) est récemment comparé de manière rétrospective au
DexaBEAM (dexaméthasone, carmustine, étoposide, cytarabine, melphalan) chez 31 patients atteints
de lymphomes T en rechutes ou réfractaires (52). L'ICE a de moins bon résultats avec un taux de
réponse de 20% dont 7% de RC versus 69% dont 38% de RC pour le DexaBEAM (p=0,01).
De nouvelles molécules en cours d'évaluation challengent ces protocoles avec des réponses aux
moins équivalentes et une toxicité moindre.
18
Gemcitabine(Gemzar©)
La gemcitabine est un anti-métabolite analogue de la pyrimidine (une des bases de l'ADN),
utilisée historiquement dans les tumeurs solides (pancréas, poumon, ovaire, sein). Sa structure est
proche de l'aracytine mais son spectre d’action est plus large en raison de sa pharmacologie cellulaire
et de son mécanisme d’action différent.
Utilisée en monothérapie dans une étude italienne de phase II, le taux de réponse est de 55%
dont 45% de RC sur 20 lymphomes T périphériques en rechutes ou réfractaires (53). Pour les 9
patients en réponse complète, 7 sont toujours en réponse au terme du suivi avec une durée médiane
de réponse de 34 mois. Le traitement est bien toléré avec aucune toxicité de grade 3 ou 4.
La gemcitabine associée au CHOP 21 et à l'étoposide (CHOP-EG) en première ligne a fait l'objet
d'une étude récente de phase II (54). Vingt-six patients atteints de lymphomes T périphériques sont
inclus dont 8 atteints de la forme NK/T nasale (exclusion des lymphomes anaplasiques ALK-positifs).
Le taux de réponse globale est de 77% dont 58% de RC. La survie globale et la PFS à 1 an sont de 70%
et 50% respectivement. La toxicité est essentiellement hématologique avec des neutropénies de
grade 4 dans 54% des cas. Au vu de ces résultats satisfaisants, une étude de phase III est nécessaire
pour valider cette indication.
Dans 2 études récentes, la gemcitabine associée aux sels de platine et aux corticoïdes (PDG)
apporte des résultats intéressants en deuxième ligne avec des taux de réponses de 69% et 25% mais
seulement 19% et 12% de RC (55,56). Les patients de ces études (16 et 24 patients avec un âge
médian de 55 et 65 ans respectivement) n'étaient pas autogreffés ensuite. Les survies sont
décevantes avec une survie et une PFS médianes estimées à 14 et 10 mois respectivement dans
l'étude de Yao et al. (55) et une survie à 1 an est estimée à 68% et une PFS médiane estimée à 4 mois
dans l'étude d'Arkenau et al. (56).
La gemcitabine est actuellement à l'étude dans plusieurs protocoles pour les formes réfractaires
et les rechutes notamment en monothérapie dans un des bras contrôle de l'étude de phase III
LUMIERE.
Bendamustine (Levact©)
La bendamustine est un agent alkylant (moutarde azotée) découvert en 1963 en Allemagne de
l'est. Elle se développe dans les années 90 après la réunification allemande pour le traitement des
leucémies puis des hémopathies lymphoïdes.
19
L'étude française de phase II BENTLY teste la bendamustine en monothérapie à la dose de 120
mg/m² chez 60 patients atteints de lymphomes T périphériques réfractaires ou en rechutes
(exclusion des lymphomes anaplasiques ALK-positifs) (57). Les résultats sont mitigés : malgré un taux
de réponse globale de 50% dont 28% de réponse complète, 33% des patients n'ont pas reçu plus de 3
cycles (sur les 6 prévus) du fait d'une progression de la maladie. La PFS médiane est de 3,6 mois et la
survie médiane de 6,2 mois. Les principales toxicités sont hématologiques et infectieuses avec des
neutropénies, thrombopénies ou infections de grade 3 ou 4 dans 20 à 30% des cas. Cette molécule
est actuellement validée dans le traitement des formes réfractaires ou en rechutes.
Pralatrexate (Folotyn©)
Le pralatrexate est un antimétabolite, analogue des folates. La molécule régule le flux
membranaire des folates, indispensables à la synthèse des bases purines et pyrimdines de l'ADN (58).
Il est étudié en monothérapie dans l'étude de phase II PROPEL sur 111 patients atteints de
lymphomes T périphériques réfractaires ou en rechutes (58). Le taux de réponse globale est de
seulement 29% dont 11% de RC. La PFS médiane est estimée à 3,5 mois et la survie médiane à 14,5
mois. Les toxicités de grade 3 ou 4 sont hématologiques dans 18% à 32% des cas et muqueuses dans
22% des cas.
Ce traitement fait l'objet d'une étude de phase III pour le traitement des rechutes ou des formes
réfractaires dans un des bras contrôle du protocole LUMIERE.
Romidepsine (Istodax©)
La romidepsine est un inhibiteur des histones désacétylases (HDAC), inducteur d'apoptose.
Elle est testée en monothérapie dans une étude de phase II sur 130 patients atteints de
lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaires réfractaires ou en rechutes (exclusion
des lymphomes anaplasiques ALK-positifs) (59). Le taux de réponse globale est de 25% dont 15% de
RC avec une médiane de réponse de 28 mois. Les toxicités (hématologiques, infectieuses et
digestives) de grade 3 et 4 sont modestes et surtout observées lors des premiers cycles: 59% au
premier cycle, 33% au deuxième puis inférieures à 10% pour les cycles suivants.
Cette molécule fait l'objet de 2 études de phase III : en première ligne associée au CHOP et
comparée au CHOP seul (étude Ro-CHOP III) et pour les rechutes ou formes réfractaires dans un des
bras contrôles du protocole LUMIERE.
20
Alemtuzumab (MabCampath©)
L'alemtuzumab est un anti-corps monoclonal humanisé ciblant l'antigène CD52 présent
notamment sur les lymphocytes B et T normaux et pathologiques, dans une proportion variable selon
les individus.
Il est étudié en première ligne dans 2 études de phases II en association avec une chimiothérapie
par CHOP (60,61). Les taux de réponse globale sont de 71% et 90% avec une survie à 2 ans estimée à
55% et 53% et une survie sans progression à 2 ans estimée à 27% et 48%. Ces résultats
encourageants sont contrebalancés par une lourde toxicité hématologique et infectieuse (grade 3 et
4 dans 16% et 55% des cas). Dans l'étude néerlandaise, 3 cas de lymphome induit par l'EBV ont été
diagnostiqué à distance du traitement (60) et, dans l'étude italienne, un cas de leucoencéphalite à
Creutzfeldt-Jacob virus (61).
L'alemtuzumab est testée en consolidation dans une étude de phase II après une réponse
(complète ou partielle) obtenue lors d'une première ligne à base d'anthracycline (CHOP ou CHOEP)
sur 29 patients atteints de lymphomes T périphériques (exclusion des lymphomes anaplasiques ALK-
positifs) (62). Les résultats de survie sont encourageants : 75,1% de survie globale et 62,5% de PFS
estimées à 3 ans. Malgré un schéma court (4 semaines de traitement), la toxicité est importante avec
des infections de grade 3 et 4 pour 4 patients, dans les semaines suivant le traitement, dont 1 décès
en rapport avec une neutropénie fébrile. Des études comparatives supplémentaires sont nécessaires
pour confirmer ces résultats.
Un essai randomisé de phase III est actuellement en cours testant l'alemtuzumab associée au
CHOP et comparé au CHOP seul en première ligne chez les patients âgés de plus de 65 ans (protocole
ACT-2)
Brentuximab-Vedotin (SGN35) (Adcetris©)
Le brentuximab-vedotin est un anticorps monoclonal chimérique ciblant l'antigène CD30 et lié à
un agent cytotoxique, la monométhym auristatine E (poison du fuseau). Le CD30 est exprimé (≥5%)
dans tous les lymphomes anaplasiques, 69% des lymphomes T périphériques NOS et 66,6% des LAI
(63). Le seuil de positivité retenu n'est pas consensuel bien qu'une expression supérieure à 50% soit
admise comme une expression "forte".
Il est testé en monothérapie dans une étude phase II sur 58 patients atteints de lymphome
anaplasique en rechute ou réfractaire dont 16 lymphomes anaplasiques ALK-positifs. Le taux de
réponse est très encourageant avec 86% de réponse globale dont 57% de RC (64). La PFS médiane est
21
de 13,3 mois. La médiane de survie n'est pas atteinte après 18 mois de suivi avec un taux de survie à
1 an estimé à 70%. Les toxicités sont acceptables : neutropénie, thrombopénie et neuropathie
périphérique de grade 3 ou 4 dans 12 à 21% des cas.
Cette molécule est autorisée en France en deuxième ligne pour les lymphomes anaplasiques
systémiques réfractaires ou en rechutes, inéligibles à un programme d'intensification ou après échec
de cette dernière. L'essai randomisé de phase III SGN35-014 est en cours. Il compare en première
ligne pour les lymphomes T CD30+ le CHOP à l'association brentuximab-CHP (CHOP sans oncovin) ou
placebo-CHP en double aveugle.
Et les autres
L'Alisertib (MLN8237) est un inhibiteur de l'Aurora kinase A. Utilisée en monothérapie, le taux de
réponse est de 50% chez 8 patients atteints de lymphomes T périphériques réfractaires ou en
rechutes (65). L'essai de phase III LUMIERE en cours d'inclusion compare l'alisertib à une autre
molécule laissée au choix de l'investigateur (gemcitabine, romidepsine ou pralatrexate) pour des
lymphomes T périphériques en rechutes ou réfractaires.
La Denileukine diftinox (Ontak©) est un analogue de l'interleukine-2 combinée à une toxine
diphtérique. Dans l'étude de phase II CONCEPT, elle est testée associée au CHOP en première ligne
sur 49 lymphomes T nouvellement diagnostiqués (66). Le taux de réponse globale est de 65% avec
une PFS médiane de 12 mois et une médiane de survie non atteinte après un suivi supérieur à 30
mois. Le profil de tolérance semble acceptable avec, tout de même, 3 décès de cause inconnue
attribués au traitement. Des études supplémentaires sont nécessaires.
Le lenalidomide (Revlimid©), immunomodulateur, a été testé en monothérapie dans une étude
de phase II sur 54 patients atteints de lymphome T périphérique en rechute ou réfractaire (67). Les
taux de réponses sont décevants : 22% dont 11% de RC avec une PFS médiane de 2,5 mois. Les LAI
avaient de meilleurs résultats avec un taux de réponse globale de 31% dont 15% de RC et une PFS
médiane de 4,6 mois. Le lenalidomide est actuellement à l'étude (essai REVAIL, phase II) chez les
patients de plus de 60 ans atteints de LAI, en association avec le CHOP en première ligne.
Le bortezomib (Velcade©), inhibiteur du protéasome, a été testé dans une étude de phase II sur
57 patients en première ligne de traitement, associé à l'ACVBP. Les taux de réponse sont de 72%
après induction et de 53% après consolidation (68). La toxicité est acceptable avec une majoration
des thrombopénies comparativement à l'ACVBP seul, sans complication hémorragique ni
neurologique majeure.
22
Le belinostat (PXD101), autre inhibiteur des histones désacétylases, est en cours d'étude (essai
BELIEF de phase II) en monothérapie dans les formes réfractaires ou en rechutes.
Le crizotinib (Xalkori©), inhibiteur du récepteur à activité tyrosine kinase ALK, utilisé dans le
cancer du poumon, a été testé sur une cohorte de 11 patients atteints de lymphome anaplasique
ALK-positifs réfractaires (69). Le taux de réponse est de 91% avec une PFS à 2 ans estimée à 63,7%.
Un patient a pu être allogreffé grâce à la réponse obtenue. La toxicité du traitement est acceptable.
Ce traitement devrait faire l'objet de protocole dans le futur pour les lymphomes avec
réarrangement du gène ALK, de phénotype B ou T. Il est d’ores et déjà accessible pour les patients
présentant un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules avec un réarrangement du gène ALK
en biologie moléculaire.
Le masatinib, inhibiteur de tyrosine kinase oral est en cours d'étude dans l'étude de phase II
AB10004 associée à la dexaméthasone et à la gemcitabine.
Le bevacizumab (Avastin©), anticorps monoclonal anti-Vascular-Endothelial Growth Factor
(VEGF) cible le micro-environnement tumoral. Il est testé en première ligne dans une étude de phase
II associé au CHOP suivi d'une maintenance par 8 injections sur 46 lymphomes T périphériques (70).
Le taux de réponse est de 90% dont 49% de RC avec une PFS à 1 an estimée à 44% et une survie
globale médiane estimée à 22 mois. Ces résultats encourageants sont franchement ternis par une
toxicité importante et connue de cette molécule avec, en plus d'une toxicité hématologique, des cas
de thrombose (n=3), d'insuffisance cardiaque (n=4) et d'hémorragie avec perforation intestinale
(n=2). Ce traitement a été abandonné dans cette indication.
1.2.3.4. Traitement des patients âgés ou "unfit"
Spécificité des patients âgés
La définition du sujet âgé est débattue dans la littérature et les avis convergent pour considérer
l'âge physiologique au-delà de l'âge numérique. Par opposition à l'âge numérique reposant sur une
valeur incontestable et reproductible, la définition de l'âge physiologique est complexe,
multifactorielle et souvent subjective, à l'appréciation du clinicien. Les comorbidités du patient, son
mode de vie, son niveau d'activité ou au contraire de dépendance sont autant de facteurs entrant
dans la définition de cette notion. Historiquement, l'âge "âgé" retenu en hématologie est un âge
supérieur à 60 ou 65 ans et correspond au cut-off d'âge pour recevoir un traitement intensif. Au-delà
de ces âges, la notion de sujet âgé "unfit" est utilisée pour qualifier les patients âgés "fragiles" par
opposition au patient "fit", dépourvu de lourdes comorbidités et capable de recevoir un traitement
agressif.
23
L'incidence des lymphomes, en général, croît avec l'âge. Hormis un état général au diagnostic
plus souvent altéré (71), le lymphome du sujet âgé n'a pas de caractéristique propre.
Toutes les études pronostiques sur le lymphome reconnaissent l'âge comme facteur pronostic
péjoratif. Les patients âgés ont une survie plus courte car ils répondent moins bien aux traitements
et rechutent plus souvent (71–73). Cela s'explique en partie par une intensité de dose de la
chimiothérapie administrée plus faible, liée à une tolérance moins bonne des traitements, mais aussi
une utilisation moins fréquente des anthracyclines que chez le sujet jeune. En revanche, plusieurs
études montrent des survies identiques au sujet jeune, lorsque la RC est obtenue (72,74). Ainsi, l'âge
est il un facteur de mauvais pronostic indépendant de la maladie (chimiorésistance, agressivité
supérieures?) ou est-ce la conséquence de l'âge avec une incapacité à recevoir correctement les
traitements qui entache le pronostic ?
VP16 et CEP oral
Plusieurs cas cliniques rapportent, au début des années 90, des cas de lymphomes réfractaires où
la RC est obtenue avec du VP16 oral en monothérapie, pris en continu (75,76). Sur 5 études testant le
VP16 à des doses de 50 mg/m²/jour en continu ou 3 semaines sur 4 chez des patients atteints de
lymphomes réfractaires (LNH majoritaires, bas et haut grades), les taux de réponse varient de 53% à
65,5% avec des taux de RC de 4% à 21% (77–80). Les durées de réponse rapportées sont courtes
allant de 3 à 5 mois. Les survies globales rapportés vont de 40% à 2 ans à 36,7% à 3 ans (77,79). Dans
les rares cas où la RC est obtenue, la durée de réponse excède parfois les 20 mois. La toxicité est
essentiellement hématologique portant surtout sur la lignée granuleuse et résolutive avec l'emploi
de facteurs de croissance granulocytaire. Ces études, peu comparables entre elles de part
l'hétérogénéité des patients inclus et des schémas utilisés, montrent une certaine efficacité de cette
molécule, prise de façon continue dans des situations d'échappement thérapeutique.
L'étoposide en monothérapie pris à de plus forte dose (200 mg/jour) en cure courte (5 jours)
toutes les 3 à 4 semaines donne des résultats inférieurs avec une réponse globale de 31% dans les
LNH réfractaires (81).
L'étoposide agit en inhibant de façon réversible la topoisomérase, entraînant un clivage de l'ADN
et donc une destruction cellulaire. Ce mode d'action pourrait expliquer le gain d'efficacité d'une
administration continue prolongée plutôt que des prises ponctuelles à plus fortes doses. Ainsi le
VP16 serait une molécule particulièrement intéressante dans une approche métronomique (cf infra).
Plus récemment, l'étoposide a été testé en intra-veineux prolongé sur 60h, comparé à la même
dose sous forme de bolus pendant 3 jours dans un schéma associant du cisplatine, de la
24
mitoxantrone et de la prednisone répété tous les 21 à 28 jours chez 47 patients âgés, atteints de
lymphomes non-hodgkiniens agressifs réfractaires (82). Aucune différence d'efficacité ni de tolérance
n'ont été montrées. Il aurait été intéressant de comparer la même dose délivrée en continue lors des
intercures et non sur 3 jours.
Le CEP oral, schéma associant de l'étoposide oral, du cyclophosphamide et de la prednisone en
cure courte de 3 jours répétée tous les 15 jours, est une pratique locale. Il est utilisé dans les
hémopathies lymphoïdes du sujet âgé unfit en première ligne ou encore dans les situations
d'échappement thérapeutique. Chaque centre semble avoir "son" schéma " de chimiothérapie faible
dose en continue avec fréquemment le cyclophosphamide remplacé par l'ifosfamide. Ces schémas
n'ont jamais fait l'objet de publication expliquant le manque de données d'efficacité et de tolérance
validant une telle démarche.
Principe de la chimiothérapie métronomique
L'intérêt des chimiothérapies orales prises à faibles doses en continu est une action cytotoxique
continue en s'affranchissant de l'agressivité d'une cure courte à forte dose des chimiothérapies
conventionnelles. C'est le principe de la chimiothérapie métronomique, surtout utilisée dans les
traitements d'entretien en hématologie. A visée curative, cette approche plus "douce" est
actuellement réservée aux patients unfit ne pouvant recevoir les traitements classiques de première
ligne trop toxiques.
Coleman et al. montre sur 75 patients atteints de lymphomes réfractaires lourdement prétraités
(5 lymphomes T, 52 lymphomes B de bas grades, 9 lymphomes B de haut grades et 9 lymphomes
hodgkiniens), un taux de réponse globale de 69% dont 36% de RC avec une chimiothérapie associant
prednisone, cyclophosphamide, VP16 et procarbazine pris en continu, quotidiennement, sous forme
orale (83). Les lymphomes B de bas grades ont le taux de réponse le plus élevé : 88% dont 54% de RC.
La tolérance est acceptable avec 10% de toxicité infectieuse et hématologique de grade 3 ou 4. La
médiane de durée de traitement est de 10 mois (3 semaines à 48 mois). Les causes d'arrêt sont la
résistance primaire ou la rechute dans 54,7% des cas et la toxicité dans seulement 13,3% des cas.
Au delà d'une agressivité moindre pour le patient, l'intérêt pharmacologique de ce concept se
pose. Est-ce qu'une même molécule a le même effet thérapeutique, prise en continu sur la durée
plutôt que prise ponctuellement à forte dose ?
Une des hypothèses expliquant l'efficacité de cette méthode, est l'atteinte du
microenvironnement tumoral via une activité anti-angiogénique qui serait propre au mode
d'administration continu à faible dose, indépendamment de la molécule utilisée (84,85). Une étude
25
portant sur 22 patients âgés atteints de lymphome du manteau réfractaire, montre des taux de
progéniteurs endothéliaux circulants et de VEGF (Vascular Endothélial Growth Factor), témoins
indirects de l'activité angiogénique tumorale, significativement abaissés avec un traitement associant
thalidomide-VP16-cyclophosphamide-procarbazine pris en continu, avec 4 injections de rituximab
(86). Le taux de réponses globales est de 73% dont 32% de réponses complètes avec une PFS
médiane estimée à 10 mois et, une survie à 2 ans, estimée à 45%. Cependant, la décroissance des
taux n'est pas corrélée à la réponse thérapeutique dans cette étude.
Une autre hypothèse soulevée est une action anti-tumorale médiée par les cytokines. Le
cyclophosphamide pris à faible dose en continu, étudié dans un modèle murin, montre une activité
immunomodulatrice anti-tumorale anti-IL-10, permettant la régression complète du lymphome chez
les souris traitées (87).
Aucune étude n'a comparée l'approche métronomique aux traitements conventionnels. A ce
jour, le dogme de la chimiothérapie agressive comme meilleure stratégie anti-tumorale est admis et
la chimiothérapie métronomique reste de l'ordre des solutions alternatives.
1.2.3.5. Autres traitements
Radiothérapie
La radiothérapie n'a que peu de place dans le traitement des lymphomes T, en-dehors des
formes NK/T nasales où elle constitue le traitement de choix. Dans les formes à prédominance
ganglionnaire, en-dehors des situations palliatives où elle peut être utilisée à visée antalgique ou
encore décompressive, la radiothérapie peut se discuter pour les patients atteints de lymphomes T
anaplasiques ALK-positifs avec une atteinte localisée en complément de la chimiothérapie, à l'image
de ce qui est fait pour les lymphomes B localisés.
Corticothérapie
Les corticoïdes sont utilisés en hématologique pour leur action anti-tumorale et pour améliorer la
tolérance des protocoles de chimiothérapie.
Utilisée en monothérapie, elle a une visée de confort dans les situations palliatives en agissant
sur la fièvre, la douleur, les nausées, l'anorexie, l'asthénie etc. L'effet est le plus souvent modeste et
limité dans le temps avec une toxicité non négligeable. Les LAI semblent tout particulièrement
bénéficier de ce traitement en agissant efficacement sur le cortège de signes inflammatoires
associés.
26
1.2.3.6. Stratégie de traitement en 2014
Le CHOP ou les régimes CHOP-like avec de l'étoposide sont les standards actuellement, pour le
traitement de première ligne des lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaire. En-
dehors des lymphomes anaplasiques ALK-positifs de bon pronostic, l'intensification suivie
d'autogreffe peut s'envisager pour les patients âgés de moins de 65 ans dès l'obtention de la
première RC dans le cadre d’un protocole de recherche clinique.
Pour les rechutes et les formes réfractaires, l'intensification thérapeutique suivie d'allogreffe ou,
à défaut d'autogreffe, doit être privilégiée et constitue la seule option curative. Pour les patients âgés
ou les patients jeunes ne disposant pas de donneur ou de greffon de cellules souches autologues,
l'inclusion dans un protocole de recherche est souhaitable pour étudier et définir la place des
nouvelles drogues.
Dans les situations palliatives ou chez les patients âgés fragiles, une chimiothérapie à faible dose,
délivrée en continue, de type VP16 ou CEP, peut être proposée.
1.2.4. Pronostic
Les lymphomes T sont de moins bons pronostics que les lymphomes B, avec une survie globale à
5 ans de 41% versus 53% (p=0,0004) (5). En excluant les lymphomes anaplasiques ALK-positifs, de
meilleurs pronostics, cette différence se creuse avec une survie à 5 ans de 35% (cf. infra).
1.2.4.1. Selon le type histologique
L'étude de l'International TCL Project détaille les survies à 5 ans selon le type histologique. Au
sein des lymphomes T à prédominance ganglionnaire, les lymphomes anaplasiques ALK-positifs ont la
survie à 5 ans la plus longue (70%) suivis par les lymphomes ALK-négatifs (49%) (22).
Les lymphomes anaplasiques ALK-positifs ont incontestablement une survie supérieure aux ALK-
négatifs. L'étude du GELA montre sur 139 patients atteints de lymphomes anaplasiques une survie à
8 ans estimée à 82% pour les ALK-positifs versus 49% pour les ALK-négatifs (p<0,001)) (23). L'étude
de Gascoyne et al. montre une survie à 5 ans estimée à 79% contre 46% respectivement (p=0,0003)
(24).
Les lymphomes T périphériques NOS et les LAI sont de moins bons pronostics avec des survies à 5
ans estimées à 32% (28) et 33% (27) respectivement.
27
1.2.4.2. Selon les caractéristiques au diagnostic
Le score IPI (Index Pronostic International) basé sur les caractéristiques au diagnostic permet de
définir des groupes pronostics distincts. Il repose sur 5 critères (1 point par critère présent) : l'âge au
diagnostic ≥60 ans, le taux de LDH augmenté, le score OMS ≥2, le stade Ann-Arbor III ou IV, le
nombre de sites extra-ganglionnaires atteints >1. Définie historiquement pour les lymphomes non-
hodgkiniens agressifs, sans distinction du phénotype T ou B (91), sa valeur prédictive est confirmée
pour les lymphomes T notamment dans l'étude de Ansell et al. en 1997, avec une survie à 5 ans
estimée à 76% pour les scores faibles (0 ou 1 critère) contre 9% pour les scores élevés (4 ou 5
critères) (p<0,001) (92). Le score IPI reste prédictif du pronostic après ajustement sur l'âge au
diagnostic dans cette étude.
Lymphome angio-immunoblastique
Le score IPI n'est pas prédictif de la survie pour les LAI dans les 2 plus grandes séries rapportées
dans la littérature (26,27). L'âge au diagnostic supérieur ou égal à 60 ans, l'altération de l'état général
et le nombre de sites extra-ganglionnaires envahis supérieur à 1 sont les facteurs pronostics
péjoratifs dans la cohorte des 243 LAI de l'International TLC Project (p=0,04, p=0,002, p=0,012
respectivement) (27). Le sexe masculin, l'existence d'adénopathie médiastinale et un taux
d'hémoglobine inférieur à 12 g/dl sont les facteurs pronostics significatifs en analyse multivariée,
dans l'étude du GELA portant sur 157 LAI (p=0,004, p=0,041, p=0,042 respectivement) (26).
Un score spécifique au LAI, le PIAI (Prognostic Index for AITL), est proposé par l'International TCL
Project reposant sur 5 critères : l'âge ≥ 60ans, un score OMS ≥ 2, l'existence de symptômes B, le
nombre de sites extra-ganglionnaires envahis > 1 et un taux de plaquettes < 150 000/mm3. La survie
médiane est de 4,5 ans dans le groupe à faible risque (0 ou 1 critère) contre 1,8 ans dans le groupe à
haut risque (2, 3, 4 ou 5 facteurs) (p=0,0065) (27). Cet index appliqué à la cohorte du GELA semble
valide avec des survies médianes de 52 et 24 mois respectivement (p=0,017).
Le score PIT (Prognostic Index for peripheral T-cell lymphoma) proposé pour les lymphomes T
périphériques NOS repose sur 4 critères (1 point par critère présent) : l'âge au diagnostic ≥ 60 ans, un
score OMS ≥ 2, un taux de LDH augmenté et un envahissement médullaire (30). Appliqué au LAI, cet
index a une valeur pronostique significative dans l'étude de l'International TCL Project : la médiane
de survie est de 1,5 ans pour les scores PIT à haut risque (2, 3 ou 4 critères) contre 6 ans pour les
scores PIT à faible risque (0 ou 1 critère) (p=0,042) (27). Ces résultats ne sont pas retrouvés dans la
cohorte du GELA (26).
28
D'un point de vue anatomopathologique, un index de prolifération Ki67 > 30%, un contingent de
cellules transformées > 20% sont des facteurs de mauvais pronostics, dans l'étude de l'International
TCL Project (p=0,018, p=0,025 respectivement) (27). Cette influence sur le pronostic n'est pas
retrouvée en analyse multivariée après ajustement sur l'IPI. L'expression du CD30, l'existence d'une
infection à EBV et un profil cytotoxique (cellules T CD8 > 10%) ne montrent pas d'influence sur le
pronostic (27).
Lymphome T périphérique NOS
Le score IPI est prédictif du risque dans les lymphomes T périphériques NOS avec une survie à 5
ans estimée à 50% dans le groupe à faible risque contre 11% dans le groupe à haut risque (p<0,001)
(28).
En 2004, l'équipe italienne de Gallamini A et al. propose le "score IPI des lymphomes T" : le score
PIT. L’objectif est de définir des groupes pronostics plus distinct que ne le fait l'IPI (30). Basé sur
l'étude de 385 patients atteints de lymphomes T périphériques NOS, ils identifient 4 facteurs
pronostics indépendants en analyse multivariée, constitutifs du score PIT (1 point par critère) : l'âge
au diagnostic ≥ 60 ans, un score OMS ≥ 2, un taux de LDH augmenté et un envahissement médullaire.
Les survies à 5 ans sont estimées à 62,3% pour le groupe à faible risque (aucun critère), 52,9% pour le
groupe intermédiaire-faible (1 critère), 32,9% pour le groupe intermédiaire-haut (2 critères) et 18,3%
pour le groupe à haut risque (3 ou 4 critères) (p<0,0001).
Ce score est validé dans la série des 340 lymphomes T périphériques NOS de l'International TCL
Project avec une survie à 5 ans de 50% dans le groupe à faible risque contre 11% dans le groupe à
haut risque (p<0,001) (28). Dans cette étude, une masse tumorale ≥ 10cm est un facteur prédictif
indépendant de la survie en analyse multivariée (HR 2,1, p=0,19).
Certains facteurs anatomopathologiques sont associés à un mauvais pronostic en analyse
univariée : un index de prolifération Ki67 > 25%, un contingent de cellules transformées > 70%, un
nombre significatif de cellules infectées par l'EBV (EBERs 3-4+), une expression du CD56 et du CD30 >
20% (28). En analyse multivariée, seul un taux de cellules transformées > 70% est un facteur
pronostic indépendant (HR = 1,7, p=0,19).
Lymphome anaplasique systémique
L'existence d'un réarrangement de ALK est associée à un meilleur pronostic mais aussi à un âge
au diagnostic plus jeune (1,22-25,29). En effet, l'âge médian au diagnostic varie de 21 à 34 ans pour
29
les ALK-positifs contre 56 à 58 ans pour les ALK-négatifs, avec une proportion de patients de plus de
60 ans variant de seulement 5 à 14% pour les ALK-positifs, selon les études.
La question est débattue sur le facteur explicatif de ce bon pronostic : est-ce dû à l'âge jeune ou à
l'existence du réarrangement du gène ALK ? Deux études montrent en 1999 que la positivité du
marqueur ALK est un facteur de bon pronostic indépendant après ajustement sur l'âge (24,29). Le
GELA apporte des résultats intéressants : sur 138 patients atteints de lymphomes anaplasiques, les
patients de moins de 40 ans ont des survies identiques quelque soit le statut de ALK (estimée à 90% à
5 ans, dans les 2 groupes, p=0,5818) (23). En revanche, chez les patients de plus de 40 ans, les
lymphomes anaplasiques ALK-positifs ont un pronostic nettement meilleur que les ALK-négatifs avec
des survies à 5 ans de 90% versus 50% respectivement (p=0,0022). Ces résultats sont retrouvés sur la
cohorte de 143 lymphomes anaplasiques de Suzuki et al. (25).
Le score IPI est un facteur prédictif de la survie pour les lymphomes anaplasiques ALK-positifs et
ALK-négatifs dans de nombreuses études (22-24,29,31), y compris en analyse multivariée (22-25,29).
Pour exemple, dans la cohorte de l'International TCL Project portant sur 87 patients atteints de
lymphomes anaplasiques ALK-positifs et 72 lymphomes anaplasiques ALK-négatifs, la survie à 5 ans
est estimée à 90% et 74% respectivement pour les scores IPI à faible risque contre 33% et 13% pour
les scores IPI à haut risque (p<0,001) (23). Les résultats avec le score PIT sont parallèles à ceux du
score IPI, probablement liés à la faible proportion d'atteinte médullaire chez ces patients (22,23).
Le GELA identifie 2 autres facteurs pronostics indépendants (pour les ALK-positifs et négatifs) :
l'âge au diagnostic ≥ 40 ans et un taux de β2-microglobuline ≥ 3 mg/l (HR 2,829 p=0,029 et HR 3,919
p<0,001 respectivement) (23). Dans cette étude, 4 groupes pronostics sont définis selon la positivité
de ces 2 critères avec des survies à 8 ans de 84% dans le groupe à faible risque (âge < 40 ans et taux
de β2-microglobuline normal) contre 22% dans le groupe à haut risque (âge ≥60 ans et taux de β2-
microglobuline augmenté) (p<0,001). Aucune autre publication ne rapporte ces résultats.
Au plan anatomopathologique, en-dehors du réarrangement du gène ALK sus-cité, l'expression
du CD56 (4 à 20% des lymphomes anaplasiques) est un facteur pronostic péjoratif indépendant dans
l'étude de Suzuki et al. (HR 2,6 p=0,04) (25). Dans l'étude de l'International TCL Project, l'expression
du CD56 et un contingent de cellules T CD8+ > 20% sont associés au pronostic en analyse univariée
(22). Ces résultats ne sont pas retrouvés en analyse multivariée.
1.3. OBJECTIFS DE L'ETUDE
L'objectif principal de notre étude est de décrire la population de patients atteint de lymphome T
périphérique à prédominance ganglionnaire traitée au CHU de TOURS, depuis 20 ans. Cette
30
description porte sur les caractéristiques cliniques et biologiques des patients au diagnostic, les
traitements reçus en première et deuxième ligne, l'efficacité de ces traitements et l'analyse des
décès. L'impact des caractéristiques cliniques et biologiques au diagnostic ainsi que du traitement sur
la survie globale et la survie sans événement est étudié afin d'identifier des facteurs pronostics.
Les objectifs secondaires sont d’une part la description de la cohorte détaillée selon le sous-type
histologique et l'âge au diagnostic ; d’autre part la description des patients ayant reçu au-moins une
ligne de traitement par V16 oral. On étudie l'efficacité de ce traitement en général puis
spécifiquement pour les rechutes ou les formes réfractaires.
L'intérêt de ce travail est d'une part d'établir une cartographie précise de cette pathologie rare
dans notre centre et d'autre part d'identifier d'éventuelles disparités cliniques, de traitements ou de
pronostics avec les séries publiées dans la littérature. Enfin, notre expérience singulière du VP16 dans
ce type de lymphome, jamais décrite dans la littérature fait l’originalité de ce travail.
31
2. METHODES
2.1. SELECTION DES PATIENTS
Critères d'inclusion
Dans cette étude rétrospective, monocentrique, sont inclus les patients :
o Agés de plus de 18 ans
o Diagnostiqués entre janvier 1992 et décembre 2012
o Atteints d'un lymphome T périphérique à prédominance ganglionnaire, de novo, selon la
classification OMS 2008 (annexe I) : lymphome angio-immunoblastique, lymphome
anaplasique ALK-négatif, lymphome anaplasique ALK-positif, lymphome T périphérique NOS.
o Traités au CHU de TOURS (37) dans le service d'Hématologie et Thérapie Cellulaire.
Le diagnostic est porté sur l'analyse anatomopathologique d'une pièce de biopsie. Les diagnostics
portés avant 2008 sont revus et classés selon la classification de 2008.
Les lymphomes T périphériques ganglionnaires n'entrant dans aucune de ces 4 catégories (par
défaut de la recherche du marqueur ALK pour les anaplasiques ou les formes frontières entre
plusieurs histologies) sont regroupés dans les "inclassables", après la relecture des dossiers avec le Dr
Flavie ARBION, anatomopathologiste au CHU de TOURS.
On parlera de "lymphome" pour désigner "le patient atteint de lymphome" afin d'alléger le
contenu.
Critères d'exclusion
Les critères d'exclusion sont les suivants :
o Les lymphomes T à précurseurs immatures (leucémie/lymphome lymphoblastique)
o Les lymphomes T à prédominance leucémique (leucémie/lymphome T de l'adulte liée à
HTLV1, leucémie prolymphocytaire T, leucémie lymphocytaire à gros grains, leucémie
agressive à cellules NK)
o Les lymphomes T à prédominance extra-ganglionnaire (T/NK de type nasal, lymphomes T
associés à une entéropathie, lymphomes T hépatospléniques, lymphomes T sous-cutanés de
type panniculite, syndrome de Sézary, mycosis fungoïde, lymphomes T primitifs cutanés).
32
2.2. RECUEIL DE DONNÉES
Le recueil de données a porté sur l'analyse des dossiers médicaux. Les données manquantes ont
été signalées comme telles.
Les informations recueillies sont :
2.2.1. Les caractéristiques cliniques et biologiques au diagnostic
o L'âge au diagnostic (la limite patient jeune-patient âgé a été fixée à 65 ans) et le sexe.
o L'état général selon le score de l'OMS (ou PS pour performance status). L'état général est
considéré comme altéré lorsque le score OMS est supérieur ou égal à 2.
o L’existence ou non de signes généraux (symptômes B) définis comme une fièvre supérieure à
38°C pendant plus de 8 jours et/ou des sueurs nocturnes profuses et/ou un amaigrissement
supérieur à 10% en moins de 6 mois.
o Le stade de la maladie selon la classification d'Ann-Arbor. Les stades III et IV sont considérés
comme des stades avancés.
o Le nombre de site(s) et le(s) localisation(s) extra-nodal(s) envahi(s) le cas échéant.
o Le taux de LDH (lactate deshydrogénase) supérieur à la normale ou non.
o Le statut VIH.
o Le score IPI définit par un âge au diagnostic ≥ 60ans, un score OMS ≥ 2, un stade Anne-Arbor
≥ III, un taux de LDH supérieur à la normale, au-moins 2 sites extra-ganglionnaires atteints (1
point par critère présent). Un IPI de 0 ou 1 est désigné comme un IPI faible, un IPI de 2 ou 3
comme un IPI intermédiaire et un IPI de 4 ou 5 comme un IPI élevé.
o Le score IPI ajusté à l'âge (IPIaa) définit par un score OMS ≥ 2, un stade Ann-Arbor ≥ III, un
taux de LDH supérieur à la normale (1 point par critère présent). Un IPIaa de 0 ou 1 est un
IPIaa faible, un IPIaa de 2 est un IPIaa intermédiaire et un IPIaa de 3 est un IPIaa élevé.
o Le score PIT (index pronostic des lymphomes T) (30) définit par un âge ≥ 60 ans, un score
OMS ≥ 2, un taux de LDH supérieur à la normale, un envahissement médullaire (1 point par
critère présent). Le groupe 1 (aucun critère) est désigné comme le groupe à faible risque, les
groupes 2 et 3 (1 ou 2 critère(s)) comme le groupe intermédiaire et le groupe 4 (3 ou 4
critères) comme le groupe à risque élevé.
2.2.2. Les traitements reçus
o L'abstention de traitement ou le traitement.
o Le type de traitement reçu : chimiothérapie, radiothérapie.
33
o Le nombre total de ligne(s) de traitement reçu.
o La réponse au traitement (cf. infra).
o La toxicité des traitements de première ligne selon la classification CTCAE (Common Toxicity
Criteria of Adverse Events) de l'institut national du cancer (version 3.0).
o Le recours à une intensification thérapeutique suivie d'autogreffe ou d'allogreffe avec, pour
l'allogreffe, la ligne de traitement concernée, la chimiothérapie ayant permis l'obtention de
la réponse pré-greffe et le statut de la maladie au terme du suivi.
o Pour les patients traités par VP16, l'âge au début du VP16, le délai entre le diagnostic et le
début du traitement, la ligne de traitement concernée, la durée du traitement, la toxicité du
traitement, la cause d'arrêt du VP16, la cause de décès chez les patients traités.
2.2.3. Les décès
o L'âge au décès.
o La cause du décès.
o Le statut de la maladie au décès.
2.3. TRAITEMENTS DE CHIMIOTHERAPIE REÇUS
La date attribuée au traitement correspond à la date de la première administration du produit.
Le J1 correspond au premier jour du cycle.
Les protocoles utilisés en première ligne sont les suivants :
o CHOP (6 à 8 cycles de 14 ou 21 jours) avec : CYCLOPHOSPHAMIDE 750 mg/m² à J1,
ADRIAMYCINE 50 mg/m² à J1, ONCOVIN 1,4 mg/m² avec une dose maximale de 2mg à J1,
PREDNISONE 60 mg/m²/jour de J1 à J5.
o CHOEP (6 à 8 cycles de 14 ou 21 jours) avec : CYCLOPHOSPHAMIDE 750 mg/m² à J1,
ADRIAMYCINE 50 mg/m² à J1, ONCOVIN 1,4 mg/m² avec une dose maximale de 2mg à J1,
ETOPOSIDE 100mg/m²/jour de J1 à J3, PREDNISONE 60 mg/m²/jour de J1 à J5.
o VIP/ABVD (6 cycles de 28 jours) avec : ETOPOSIDE 100 mg/m²/jour de J1 à J3, IFOSFAMIDE
1000 mg/m²/jour de J1 à J5, CISPLATINE 20mg/m²/jour de J1 à J5 en alternance avec
ADRIAMYCINE 50 mg/m² à J1, BLEOMYCINE 10 mg/m² à J1, VINBLASTINE 10 mg/m² à J1,
DETICENE 375 mg/m² à J1.
o CEP oral (cycles de 15 jours) avec : VP16 100 mg/m²/jour de J1 à J3, CYCLOPHOSPHAMIDE
150 mg/m²/jour de J1 à J3, PREDNISONE 60 mg/m²/jour de J1 à J5.
34
o VP16 sera utilisé pour désigner l'étoposide reçue sous forme orale en monothérapie :
ETOPOSIDE orale 75 mg/jour en continu, associée à de la PREDNISONE 0.5 à 1 mg/kg/jour en
début de traitement.
o ICE (2 à 3 cycles de 21 jours) avec : ETOPOSIDE 100 mg/m²/jour de J1 à J3, CARBOPLATINE
AUC5 à J2, IFOSFAMIDE 5 g/m² à J2.
o DHA-platine (2 à 3 cycles de 28 jours) avec : CISPLATINE 100 mg/m² à J1 ou CARBOPLATINE
AUC4 à J1, ARACYTINE 2g/m²/12h à J2, DEXAMETHASONE 40mg/jour de J1 à J4.
Les doses des traitements sont ajustées selon la tolérance clinique et biologique à l'appréciation
du clinicien prescripteur.
2.4. EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE
La réponse au traitement a été définie selon les critères de Cheson de 2007 (93) :
o Rémission complète (RC) : régression complète du syndrome tumoral cliniquement et à
l'imagerie (lorsque cette dernière était réalisée) (la biopsie ostéo-médullaire n'était pas
exigée pour confirmer la RC).
o Rémission partielle (RP) : régression incomplète du syndrome tumoral mais au-moins
supérieure ou égale à 50% avec l'absence de nouvelles localisations.
o Rechute ou maladie progressive (MP) : apparition de nouvelles lésions ou augmentation du
syndrome tumoral d'au-moins 50% par rapport au nadir de la taille des sites initialement
atteints.
o Maladie stable : toute autres situations n'entrant dans aucune de ces catégories.
La réponse globale est définie comme la somme des réponses complètes et partielles.
La maladie est dite réfractaire en cas d'absence de réponse (maladie stable) ou de progression de
la maladie sous traitement. Nous avons regroupé ces 2 entités, dans la mesure où elles conduisent
toutes 2 à un changement de ligne de traitement.
2.5. ANALYSE STATISTIQUE ET ANALYSE DE SURVIE
La comparaison des caractéristiques des patients selon l'âge au diagnostic, le traitement reçu, la
réponse au traitement est réalisée avec le test du Chi 2 et le test exact de Fisher lorsque les
conditions de validité du Chi2 ne sont pas remplies. Les variables continues sont comparées avec le
test t de Student.
35
La survie globale est définie comme le délai entre le diagnostic initial et le décès quelqu’en soit la
cause ou, à défaut, la date des dernières nouvelles (données censurées). Pour l’étude des rechutes et
des formes réfractaires traités par VP16, la survie est mesurée à partir de la date du début de
traitement par VP16 (considérée comme équivalente à la date de la rechute ou de la progression).
La survie sans événement (EFS : Event Free Survival) est définie comme le délai entre la date du
diagnostic initial et la date de la rechute, de la progression de la maladie, du changement de
traitement pour une autre cause (toxicité, intensification thérapeutique) ou le décès, quelqu’en soit
la cause. Pour l’étude du traitement par VP16, l’EFS est mesurée à partir du début de traitement par
VP16.
La survie globale et l'EFS sont estimées selon la méthode de Kaplan-Meier avec le logiciel
XLSTAT©2013. Les survies ont été comparées en analyse univariée selon le type histologique, les
caractéristiques au diagnostic, le traitement reçu et la réponse au traitement avec le test du Log-rang
(94). Les données significatives en analyse univariée sont testées en analyse multivariée avec le
modèle de Cox (95). Les résultats sont considérés significatifs lorsque p<0,05. Les moyennes et
médianes de survie sont rendues avec leurs intervalles de confiance à 95% (IC95%).
36
37
3. RESULTATS
Quatre-vingt douze patients sont inclus : 31 (33,7%) LAI, 39 (42,4%) lymphomes T périphériques
NOS, 10 (10,9%) lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs, 5 (5,4%) lymphomes T anaplasiques ALK-
positifs, 7 (7,6%) lymphomes T périphériques inclassables (figure 1).
Figure 1: Distribution des lymphomes T périphériques (n=92)
3.1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS AU DIAGNOSTIC
Les caractéristiques de la maladie selon l'âge au diagnostic sont exposées dans le tableau 1.
L'âge moyen au diagnostic est de 60,2 ans. Le sex ratio H/F est de 1,5. Dix-huit patients (19,6%)
ont un diagnostic porté avant 2001.
L'état général au diagnostic est altéré pour 22 patients (23,9%). Cinquante-et-un patients (55,4%)
ont des signes généraux.
Le syndrome tumoral est le plus souvent nodal et extra-nodal (n=57, 62%) avec une atteinte
exclusivement nodal pour 28 patients (30,4%). Il y a plus d'une atteinte extra-nodale chez 34 patients
(37%). Les localisations cutanées et médullaires sont fréquentes : 29 patients (31,5%) et 21 patients
(22,8%) respectivement. Soixante-dix-huit patients (84,8%) ont un stade avancé et 61 (66,3%) un
taux de LDH augmenté.
Dix-sept patients (18,5%) ont un score IPI faible, 52 patients (56,5%) ont un score IPI
intermédiaire et 20 patients (21,7%) un score IPI élevé.
LAI n=31 (33,7%)
LTP-NOS n=9 (42,4%)
LTA-ALK+ n=5 (5,4%)
LTA-ALK-n=10 (10,9%)
Inclassable n=7 (7,6%)
LAI : lymphome angio-immunoblastique, LTP-NOS : lymphome T périphérique NOS, LTA-ALK+ : lymphome T anaplasique ALK-positif, LTA-ALK- : lymphome T anaplasique ALK négatif.
38
Vingt-quatre patients (26,1%) ont un score IPIaa faible, 46 patients (50%) ont un score IPIaa
intermédiaire et 15 patients (16,3%) on un score IPIaa élevé.
Neuf patients (9,8%) ont un score PIT faible (groupe 1), 28 (30,4%) et 32 (34,8%) patients ont un
score IPI intermédiaire (groupe 2 et 3), 15 patients (16,3%) ont un score PIT élevé.
Les patients âgés se caractérisent par une prédominance féminine (sex ratio 0,75 versus 2,8,
p=0,003) et une altération de l’état général plus fréquente (35,7% versus 14%, p=0,03). Il n’y a pas de
différence significative sur les autres caractéristiques au diagnostic ni sur le type histologique avec
l’âge. Les scores IPI et PIT sont plus souvent élevés chez les patients âgés : 40,5% versus 6% (p<0,001)
et 31% versus 4% (p<0,001) respectivement. Il n’y a pas de différence de répartition des scores IPIaa
selon l’âge.
39
Tableau 1 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques (n=92)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ
Effectif (n) 92 50 42
Type histologique
Lymphome angioimmunoblastique 31 (33,7%)˟ 18 (36%)˟ 13 (30,9%)˟ NS
Lymphome T périphérique NOS 39 (42,4%)˟ 17 (34%)˟ 22 (52,4%)˟ NS
Lymphome anaplasique ALK-négatif 10 (10,9%)˟ 6 (12%)˟ 4 (9,5%)˟ NS
Lymphome anaplasique ALK-positif 5 (5,4%)˟ 4 (8%)˟ 1 (2,4%)˟ NS
Lymphome T périphérique inclassable 7 (7,6%)˟ 5 (10%)˟ 2 (4,8%)˟ NS
Age moyen au diagnostic (ans) 60,2 47,4 75,4
(min-max) (19-94) (19-65) (66-94)
Sexe masculin 55 (59,8%)˟ 37 (74%)˟ 18 (42,9%)˟ 0,003
Score OMS ≥2 22 (23,9%)˟ 7 (14%)˟ 15 (35,7%)˟ 0,03
Symptômes B 51 (55,4%)˟ 28 (56%)˟ 23 (54,8%)˟ NS
Syndrome tumoral
Nodal et extra-nodal 57 (62%)˟ 33 (66%)˟ 24 (57,1%)˟ NS
Nodal exclusivement 28 (30,4%)˟ 15 (30%)˟ 13 (31%)˟ NS
Extra-nodal exclusivement 7 (7,6%)˟ 2 (4%)˟ 5 (11,9%)˟ NS
Atteinte médullaire (5DM)ˠ 21 (22,8%)˟ 11 (22%)˟ 10 (23,8%)˟ NS
Atteinte cutanée (1DM)ˠ 29 (31,5%)˟ 17 (34%)˟ 12 (28,6%)˟ NS
Sites extra-nodaux >1 34 (37%)˟ 16 (32%)˟ 18 (42,9%)˟ NS
Stade Ann-Arbor ≥ III (1DM)ˠ 78 (84,8%)˟ 40 (80%)˟ 38 (90,5%)˟ NS
Taux de LDH augmenté (7DM)ˠ 61 (66,3%)˟ 34 (68%)˟ 27 (64,3%)˟ NS
Score IPIˤ (3DM)ˠ
IPI faible (0-1) 17 (18,5%)˟ 14 (68%)˟ 3 (7,1%)˟ 0,014
IPI intermédiaire (2-3) 52 (56,5%)˟ 30 (60%)˟ 22 (52,4%)˟ NS
IPI élevé (4-5) 20 (21,7%)˟ 3 (6%)˟ 17 (40,5%)˟ <0,001
Score IPIˤajusté à l'âge (7DM)ˠ
IPI faible (0-1) 24 (26,1%)˟ 14 (28%)˟ 10 (23,8%)˟ NS
IPI intermédiaire (2) 46 (50%)˟ 27 (54%)˟ 19 (45,2%)˟ NS
IPI élevé (3) 15 (16,3%)˟ 5 (10%)˟ 10 (23,8%)˟ NS
Score PITˢ (8DM)ˠ
Groupe 1 (0) 9 (9,8%)˟ 9 (18%)˟ 0 0,004
Groupe 2 (1) 28 (30,4%)˟ 22 (44%)˟ 6 (14,3%)˟ 0,002
Groupe 3 (2) 32 (34,8%)˟ 13 (26%)˟ 19 (45,2%)˟ NS
Groupe 4 (3-4) 15 (16,3%)˟ 2 (4%)˟ 13 (31%)˟ <0,001
ˠDM : données manquantes pour n patients. ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˟Les
pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : Non significatif (p>0,05).
40
Un tableau reprenant l'ensemble des caractéristiques au diagnostic selon le type histologique,
détaillé dans les paragraphes suivants, est présenté en annexe II.
Lymphome angio-immunoblastique
Les caractéristiques au diagnostic des LAI selon l'âge au diagnostic (n=31) sont reprises dans le
tableau 2.
L'âge moyen au diagnostic est de 62,2 ans (de 36 à 91 ans). Le sex ratio H/F est de 1,1.
L'état général au diagnostic est altéré pour 10 patients (32,3%). Vingt-trois patients (74,2%) ont
des signes généraux.
Vingt-quatre patients (77,4%) ont des localisations à la fois nodales et extra-nodales. Les
localisations extra-nodales sont cutanées (n=13, 41,9%, se caractérisant le plus souvent par un rash
maculo-papuleux diffus), médullaire (n=13, 41,9%), pleuro-pulmonaire (n=7, 22,6%), ORL (cavum,
parotide, amygdale n=3, 9,7%), osseuse (n=1, 3,2%), hépatique (n=1, 3,2%) et gastrique (n=1, 3,2%). Il
y a plus de 1 site extra-ganglionnaire atteint pour 15 patients (48,4%). Un seul patient n'a pas
d'atteinte ganglionnaire mais uniquement médullaire. Six patients (19,4%) ont une maladie
exclusivement ganglionnaire. Vingt-neuf patients (93,5%) ont un stade avancé et 20 patients (64,5%)
ont un taux de LDH augmenté.
Trois patients (9,7%) ont un score IPI faible, 20 patients (64,5%) ont un IPI intermédiaire, 7
patients (53,8%) ont un IPI élevé.
Six patients (19,4%) ont un IPIaa faible, 17 patients (54,8%) ont un IPIaa intermédiaire et 6
patients (19,4%) ont un IPIaa élevé.
Trois patients (9,7%) ont un score PIT faible, 7 et 11 patients (22,6% et 35,5%) ont un PIT
intermédiaire et 7 patients (22,6%) ont un PIT élevé.
Les patients âgés se distinguent par une prédominance féminine (sex ratio 0,3 versus 2,6,
p=0,011) et un état général plus souvent altéré (61,5% versus 11,1%, p=0,006). Il n’y a pas de
différence avec les autres caractéristiques au diagnostic selon l’âge. Les scores IPI, IPIaa et PIT sont
plus fréquemment élevés chez les patients âgés : 53,8% versus 0% (p=0,001), 38,5% versus 5,6%
(p=0,022) et 46,2% versus 5,6% (p=0,008).
41
Tableau 2 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes angio-immunoblastiques (n=31)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ
Effectif (n) 31 18 13
Age moyen au diagnostic (année) 62,2 52,3 75,8
(min-max) (36-91) (36-65) (66-91)
Sexe masculin 16 (51,6%)˟ 13 (72,2%)˟ 3 (23,1%)˟ 0,011
Score OMS ≥2 10 (32,3%)˟ 2 (11,1%)˟ 8 (61,5%)˟ 0,006
Symptômes B 23 (74,2%)˟ 12 (66,7%)˟ 11 (84,6%)˟ NS
Syndrome tumoral
Nodal et extra-nodal 24 (77,4%)˟ 13 (72,2%)˟ 11 (84,6%)˟ NS
Nodal exclusivement 6 (19,4%)˟ 4 (22,2%)˟ 2 (15,4%)˟ NS
Extra-nodal exclusivement 1 (3,2%)˟ 1(5,5%)˟ 0 NS
Atteinte médullaire (2DM)ˠ 13 (41,9%)˟ 9 (50%)˟ 4 (30,8%)˟ NS
Atteinte cutanée 13 (41,9%)˟ 10 (55,6%)˟ 3 (23,1%)˟ NS
Sites extranodaux >1 15 (48,4%)˟ 8 (44,4%)˟ 7 (53,8%) NS
Stade Ann-Arbor ≥ III 29 (93,5%)˟ 17 (94,4%)˟ 12 (92,3%)˟ NS
Taux de LDH augmenté (2DM)ˠ 20 (64,5%)˟ 11 (61,1%)˟ 9 (69,2%)˟ NS
Score IPIˤ (1DM)ˠ
IPI faible (0-1) 3 (9,7%)˟ 3 (16,7%)˟ 0 NS
IPI intermédiaire (2-3) 20 (64,5%)˟ 14 (77,8%)˟ 6 (46,2%)˟ NS
IPI élevé (4-5) 7 (22,6%)˟ 0 7 (53,8%)˟ 0,001
Score IPIˤajusté à l'âge (2DM)ˠ
IPI faible (0-1) 6 (19,4%)˟ 5 (27,8%)˟ 1 (7,7%)˟ NS
IPI intermédiaire (2) 17 (54,8%)˟ 11 (61,1%)˟ 6 (46,2%)˟ NS
IPI élevé (3) 6 (19,4%)˟ 1 (5,6%)˟ 5 (38,5%)˟ 0,022
Score PITˢ (3DM)ˠ
Groupe 1 (0) 3 (9,7%)˟ 3 (16,7%)˟ 0 NS
Groupe 2 (1) 7 (22,6%)˟ 7 (38,9%)˟ 0 0,010
Groupe 3 (2) 11 (35,5%)˟ 6 (33,3%)˟ 5 (38,5%)˟ NS
Groupe 4 (3-4) 7 (22,6%)˟ 1 (5,6%)˟ 6 (46,2%)˟ 0,008
ƗAge au diagnostic initial. ˠDM : données manquantes pour n patients. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe
d'âge. ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : non
significatif (p>0,05).
42
Lymphome T périphérique NOS
Les caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques NOS selon l'âge au diagnostic
(n=39) sont reprises dans le tableau 3.
L'âge moyen au diagnostic est de 62,9 ans (20 à 87 ans). Le sex ratio H/F est de 1,2.
L'état général au diagnostic est altéré pour 6 patients (15,4%) et 13 patients (33,3%) ont des
signes généraux.
Dix-huit patients (46,2%) ont à la fois des localisations nodales et extra-nodales. Les atteintes
extra-nodales les plus fréquentes sont pleuro-pulmonaires (n=10, 25,6%), cutanées (n=10, 25,6%),
médullaires (n=6, 15,4%), intestinales (n=4, 10,3%) et ORL (n=3, 7,7%). Quatorze patients ont plus de
1 site extra-nodal envahi (35,9%). Seize patients (41%) ont une atteinte exclusivement nodale. Les 5
patients (12,8%) sans atteinte nodale ont les localisations suivantes (pouvant être associées entre
elles) : pulmonaires (n=2), médullaires (n=2), intestinales (n=1), testiculaires (n=1), cérébrales (n=1),
gastriques (n=1) et rénales (n=1). Vingt-neuf patients (74,4%) ont un stade avancé et 24 patients
(61,5%) un taux de LDH augmenté.
Huit patients (20,5%) ont un score IPI faible, 21 patients (53,8%) ont un score IPI intermédiaire, 8
patients ont un score IPI élevé.
Douze patients (30,8%) ont un score IPIaa faible, 19 patients (48,7%) ont un score IPI
intermédiaire et 4 patients (10,3%) ont un score IPIaa élevé.
Trois patients (7,7%) ont un score PIT faible, 12 patients (30,8%) et 15 patients (38,5%) ont un
score PIT intermédiaire et 5 patients (12,8%) un score PIT élevé.
Un patient (41 ans) a une sérologie VIH positive.
Les patients âgés se distinguent par une plus grande fréquence de l’envahissement médullaire
(27,3% versus 0%, p=0,027). Il n’y a pas de différence avec les autres caractéristiques au diagnostic
selon l’âge. Les scores IPI et PIT sont plus fréquemment élevé chez les patients âgés : 31,8% versus
5,9% (p=0,046) et 22,7% versus 0% (p=0,035) respectivement. Il n’y a pas de différence des scores
IPIaa avec l’âge.
43
Tableau 3 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques NOS (n=39)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 39 17 22
Age moyen au diagnostic (année) 62,9 49,1 73,6
(min-max) (20-87) (20-63) (66-87)
Sexe masculin 21 (53,4%)˟ 12 (70,6%)˟ 9 (40,9%)˟ NS
Score OMS ≥2 (2DM)ˠ 6 (15,4%)˟ 2 (11,8%)˟ 4 (18,2%)˟ NS
Symptômes B (2DM)ˠ 13 (33,3%)˟ 6 (35,3%)˟ 7 (31,8%)˟ NS
Syndrome tumoral
Nodal et extra-nodal 18 (46,2%)˟ 9 (52,9%)˟ 9 (40,9%)˟ NS
Nodal exclusivement 16 (41%)˟ 7 (41,2%)˟ 9 (40,9%)˟ NS
Extra-nodal exclusivement 5 (12,8%)˟ 1 (5,9%)˟ 4 (18,2%)˟ NS
Atteinte médullaire (3DM)ˠ 6 (15,4%)˟ 0 6 (27,3%)˟ 0,027
Atteinte cutanée (1DM)ˠ 10 (25,6%)˟ 4 (23,5%)˟ 6 (27,3%)˟ NS
Sites extranodaux >1 14 (35,9%)˟ 4 (23,5%)˟ 10 (45,5%)˟ NS
Stade Ann-Arbor ≥ III (1DM)ˠ 29 (74,4%)˟ 10 (58,8%)˟ 19 (86,4%)˟ NS
Taux de LDH augmenté (4DM)ˠ 24 (61,5%)˟ 11 (64,7%)˟ 13 (59,1%)˟ NS
Score IPIˤ (2DM)ˠ
IPI faible (0-1) 8 (20,5%)˟ 6 (35,3%)˟ 2 (9,1%)˟ 0,044
IPI intermédiaire (2-3) 21 (53,8%)˟ 8 (47,1%)˟ 13 (59,1%)˟ NS
IPI élevé (4-5) 8 (20,5%)˟ 1 (5,9%)˟ 7 (31,8%)˟ 0,046
Score IPIˤajusté à l'âge (4DM)ˠ
IPI faible (0-1) 12 (30,8%˟) 4 (23,5%)˟ 8 (36,4%)˟ NS
IPI intermédiaire (2) 19 (48,7%)˟ 9 (52,9%)˟ 10 (45,5%)˟ NS
IPI élevé (3) 4 (10,3%)˟ 1 (5,9%)˟ 3 (13,6%)˟ NS
Score PITˢ (4DM)ˠ
Groupe 1 (0) 3 (7,7%)˟ 3 (17,6%)˟ 0 0,040
Groupe 2 (1) 12 (30,8%)˟ 7 (41,2%)˟ 5 (22,5%)˟ NS
Groupe 3 (2) 15 (38,5%)˟ 4 (23,5%)˟ 11 (50%)˟ NS
Groupe 4 (3-4) 5 (12,8%)˟ 0 5 (22,7%)˟ 0,035
ƗAge au diagnostic initial. ˠDM : données manquantes pour n patients. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge.
ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : non significatif
(p>0,05).
44
Lymphome T anaplasique ALK-négatif
Les caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs selon l'âge au
diagnostic (n=10) sont reprises dans le tableau 4.
L'âge moyen au diagnostic est de 61,3 ans (32 à 94 ans). Il y a une nette prédominance masculine
avec un sex ratio H/F de 9.
L'état général au diagnostic est altéré chez 3 patients (30). Sept patients (70%) ont des signes
généraux.
Huit patients (80%) ont une maladie à la fois nodale et extra-nodale. Les localisations extra-
nodales les plus fréquentes sont cutanées (n=5, 50%), pleuro-pulmonaires (n=3, 30%) et médullaires
(n=2, 20%). Trois patients (30%) ont plus d’1 site extra-nodal envahi. Un patient a une maladie
exclusivement nodale. Le patient sans atteinte nodale a une atteinte unique rénale sur une greffe
rénale (syndrome lymphoprolifératif du transplanté, EBV négatif, à 24 ans de la greffe).
Tous les patients ont un stade avancé. Le taux de LDH est augmenté chez 7 patients (70%).
Deux patients (20%) ont un score IPI faible, 4 patients (40%) ont un score IPI intermédiaire et 4
patients (40%) ont un score IPI élevé.
Deux patients (20%) ont un score IPIaa faible, 5 patients (50%) ont un score IPIaa intermédiaire et
2 patients (20%) ont un score IPIaa élevé.
Deux patients (20%) ont un score PIT faible, 5 patients (50%) ont un score PIT intermédiaire et 2
patients (20%) ont un score PIT élevé.
Il n’y a pas de caractéristiques spécifiques à l’âge.
45
Tableau 4 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 10 6 4
Age moyen au diagnostic (année) 61,3 46,7 83,3
(min-max) (32-94) (32-55) (75-94)
Sexe masculin 9 (90%)˟ 5 (8,3%)˟ 4 (100%)˟ NS
Score OMS ≥2 3 (30%)˟ 1 (16,7%)˟ 2 (50%)˟ NS
Symptômes B 7 (70%)˟ 4 (66,7%)˟ 3 (75%)˟ NS
Syndrome tumoral
Nodal et extra-nodal 8 (80%)˟ 5 (8,3%)˟ 3 (75%)˟ NS
Nodal exclusivement 1 (10%)˟ 1 (16,7%)˟ 0 NS
Extra-nodal exclusivement 1 (10%)˟ 0 1(25%)˟ NS
Atteinte médullaire 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS
Atteinte cutanée 5 (50%)˟ 2 (33,3%)˟ 3 (75%)˟ NS
Sites extranodaux >1 3 (30%)˟ 3 (50%) 0 NS
Stade Ann-Arbor ≥ III 10 (100%)˟ 6 (100%)˟ 4 (100%)˟ NS
Taux de LDH augmenté (1DM)ˠ 7 (70%)˟ 4 (66,7%)˟ 3 (75%)˟ NS
Score IPIˤ
IPI faible (0-1) 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS
IPI intermédiaire (2-3) 4 (40%)˟ 2 (33,3%)˟ 2 (50%)˟ NS
IPI élevé (4-5) 4 (40%)˟ 2 (33,3%)˟ 2 (50%)˟ NS
Score IPIˤajusté à l'âge (1DM)ˠ
IPI faible (0-1) 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS
IPI intermédiaire (2) 5 (50%)˟ 3 (50%) 2 (50%)˟ NS
IPI élevé (3) 2 (20%)˟ 1 (16,7%)˟ 1 (25%)˟ NS
Score PITˢ (1DM)ˠ
Groupe 1 (0) 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS
Groupe 2 (1) 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS
Groupe 3 (2) 3 (30%)˟ 1 (16,7%)˟ 2 (50%)˟ NS
Groupe 4 (3-4) 2 (20%)˟ 1 (16,7%)˟ 1(25%)˟ NS
ƗAge au diagnostic initial. ˠDM : données manquantes pour n patients. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe
d'âge. ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : non
significatif (p>0,05).
46
Lymphome T anaplasique ALK-positif
Les caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs selon l'âge au
diagnostic (n=5) sont reprises dans le tableau 5.
L'âge moyen au diagnostic est de 37,6 ans (de 19 à 75 ans) avec une majorité d'homme (sex ratio
à 4). Un seul patient a plus de 65 ans au diagnostic.
L'état général au diagnostic est altéré pour 2 patients et 4 patients ont des signes généraux.
Trois malades ont une atteinte nodale et extra-nodale. Les localisations extra-nodales sont
pleuro-pulmonaires (n=1), hépatiques (n=1) et parotidiennes (n=1). Il n'y a pas d'atteinte cutanée ni
médullaire ni d'atteinte extra-nodale multiple.
Quatre patients ont un stade avancé et un taux de LDH augmenté.
Deux patients ont un score IPI faible et 3 patients ont un score IPI intermédiaire. Aucun patient
n'a de score IPI élevé.
Les 5 patients un score PIT intermédiaire.
Il n’y a pas de caractéristiques spécifiques à l’âge.
47
Tableau 5 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 5 4 1
Age moyen au diagnostic (année) 37,6 28,3 75
(min-max) (19-75) (19-46)
Sexe masculin 4 3 1 NS
Score OMS ≥2 2 2 0 NS
Symptômes B 4 4 0 NS
Syndrome tumoral
Nodal et extra-nodal 3 3 0 NS
Nodal exclusivement 2 1 1 NS
Stade Ann-Arbor ≥ III 4 3 1 NS
Taux de LDH augmenté 4 4 0 NS
Score IPIˤ
IPI faible (0-1) 2 1 1 NS
IPI intermédiaire (2-3) 3 3 0 NS
IPI élevé (4-5) 0 0 0
Score IPIˤajusté à l'âge
IPI faible (0-1) 2 1 1 NS
IPI intermédiaire (2) 1 1 0 NS
IPI élevé (3) 2 2 0 NS
Score PITˢ
Groupe 1 (0) 0 0 0 NS
Groupe 2 (1) 3 2 1 NS
Groupe 3 (2) 2 2 0 NS
Groupe 4 (3-4) 0 0 0 NS
ƗAge au diagnostic initial. ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon l'âge au
diagnostic. NS : Non significatif (p>0,05).
48
Lymphome T périphérique inclassable
Les caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques ganglionnaires inclassables
selon l'âge au diagnostic (n=7) sont détaillées dans le tableau 6.
L'âge moyen au diagnostic est de 50,7 ans (22 à 78 ans) avec un sex ratio H/F de 2,5.
Trois patients (22, 47 et 52 ans) ont un lymphome T anaplasique dont le statut ALK est inconnu
(diagnostic avant 2003). Pour trois patients (56, 76 et 78 ans), l'anatomopathologiste n'a pu trancher
entre les diagnostics de LAI et de lymphome T périphérique NOS (n=2) et les diagnostics de LAI et de
lymphome T anaplasique (n=1). Un patient (24 ans) avait un lymphome T cutané granulomateux.
L'état général au diagnostic est altéré pour un patient. Quatre patients ont des signes généraux.
Quatre patients ont une maladie à la fois nodale et extra-nodale. Les atteintes extra-nodales sont
cutanée (n=1), pleurale (n=1) et péritonéale (n=1). Deux patients ont plus de 1 site extra-nodal
envahi. Trois patients ont une atteinte exclusivement nodale.
Six patients ont un stade avancé et un taux de LDH augmenté.
Deux patients ont un score IPI faible, 4 patients ont un score IPI intermédiaire, un patient à un
score IPI élevé.
Deux patients ont un score IPIaa faible, 4 patients ont un score IPIaa intermédiaire, un patient à
un score IPIaa élevé.
Un patient a un score PIT faible, 5 patients un score PIT intermédiaire et 1 patient un score PIT
élevé.
Il n’y a pas de caractéristiques spécifiques à l’âge.
49
Tableau 6 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques inclassables (n=7)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 7 5 2
Age moyen au diagnostic (année) 50,7 40,2 77
(min-max) (22-78) (22-56) (76-78)
Sexe masculin 5 4 1 NS
Score OMS ≥2 1 0 1 NS
Symptômes B 4 2 2 NS
Syndrome tumoral
Nodal et extra-nodal 4 3 1 NS
Nodal exclusivement 3 2 1 NS
Extra-nodal exclusivement 0 0 0
Atteinte médullaire 0 0 0
Atteinte cutanée 1 1 0 NS
Sites extra-nodaux>1 2 1 1 NS
Stade Ann-Arbor ≥ III 6 4 2 NS
Taux de LDH augmenté 6 4 2 NS
Score IPIˤ
IPI faible (0-1) 2 2 0 NS
IPI intermédiaire (2-3) 4 3 1 NS
IPI élevé (4-5) 1 0 1 NS
Score IPIˤajusté à l'âge
IPI faible (0-1) 2 2 0 NS
IPI intermédiaire (2) 4 3 1 NS
IPI élevé (3) 1 0 1 NS
Score PITˢ
Groupe 1 (0) 1 1 0 NS
Groupe 2 (1) 4 4 0 NS
Groupe 3 (2) 1 0 1 NS
Groupe 4 (3-4) 1 0 1 NS
ƗAge au diagnostic initial. ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon l'âge au
diagnostic. NS : non significatif (p>0,05).
50
3.2. TRAITEMENT REÇU
3.2.1. Première ligne de traitement
Quarante-neuf patients (53,3%) reçoivent un régime à base d'anthracycline en première ligne :
CHOEP (n=16, 17,4%) et CHOP (n=33, 35,9%) (tableau 7). Dix-sept patients (18,5%) ont reçu du
VIP/ABVD et 17 patients (18,5%) du VP16 ou CEP oral. Les 9 patients (9,8%) ayant reçu un traitement
autre sont détaillés dans les paragraphes suivants.
Les patients âgés se distinguent par un traitement par anthracyclines mois fréquent que chez les
patients jeunes : 33% versus 70% (p=0,001). Ils reçoivent surtout moins de CHOP : 21,4% versus 48%
(p=0,009). Dix sept patients âgés (40,5%) reçoivent un traitement par VP16 en première ligne versus
aucun patient jeune (p<0,001).
Tableau 7 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques (n=92)
Lymphome angio-immunoblastique
Dix-sept patients (54,8%) reçoivent un régime à base d'anthracycline en première ligne : CHOEP
(n=4) et CHOP (n=13) (tableau 8). Cinq patients (16,1%) reçoivent du VIP/ABVD et 5 patients (16,1%)
du VP16 ou CEP oral. Dans la catégorie "autres", 3 patients (9,7%) reçoivent du CYCLOPHOSPHAMIDE
seul, per os.
Les patients âgés sont moins souvent traités par CHOP que les patients jeunes : 15,4% versus
61,1%, p=0,025. Ils reçoivent plus souvent du VP16 : 38,5% versus 0% (p=0,008).
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ
Effectif (n) 92 50 42
CHOEPˀ 16 (17,4%)˟ 11 (22%)˟ 5 (11,9%)˟ NS
CHOPˠ 33 (35,9%)˟ 24 (48%)˟ 9 (21,4%)˟ 0,009
VIP/ABVDˡ 17 (18,5%)˟ 9 (18%)˟ 8 (19%)˟ NS
VP16ˢ continu, CEPˤ oral 17 (18,5%)˟ 0 17 (40,5%)˟ <0,001
Autres 9 (9,8%)˟ 6 (12%)˟ 3 (7,1%)˟ NS
ƗAge au diagnostic. ˀCHOEP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP :
cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine,
bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone. ˟Les pourcentages
sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : Non significatif (p>0,05).
51
Les patients traités par CHOP l'ont étés de décembre 1997 à juillet 2010, ceux traités par CHOEP
de septembre 2011 à juin 2012, ceux traités par VIP/ABVD d'octobre 1997 à octobre 2004.
Deux patients traités par VIP/ABV interrompent précocement leur traitement en raison d'une
toxicité hématologique.
Tableau 8 : Traitement de première ligne des LAI (n=31)
Lymphome T périphérique NOS
Vingt-et-un patients (53,8%) reçoivent un régime à base d'anthracycline en première ligne :
CHOEP (n=7) et CHOP (n=14) (tableau 9). Neuf patients (23,1%) reçoivent du VIP/ABVD. Six patients
reçoivent du VP16 (n=6) dont 5 sous forme de CEP oral. Dans le groupe des traitements "autres", un
patient reçoit du DHA-platine et un patient de l'ICE (la donnée est manquante pour un patient jeune).
Les patients âgés se distinguent des patients jeunes par l’utilisation du VP16 en première ligne :
27,3% versus 0% (p=0,027).
Les patients traités par CHOP l'ont étés de septembre 1996 à avril 2010, ceux traités par CHOEP
d'aout 2011 à mars 2013, ceux traités par VIP/ABVD d'aout 1996 à février 2003.
Un patient traité par CEP interrompt son traitement en raison d'une toxicité hématologique.
En première ligne, quatre patients (10,3%) dont 2 patients jeunes reçoivent de la radiothérapie
sur le lit tumoral, en complément de la chimiothérapie.
Total ≤ 65 ansƗ
> 65 ansƗ
pˢ
Effectif (n) 31 18 13
CHOEPˀ 4 (12,9%)˟ 3 (16,7%)˟ 1 (7,7%)˟ NS
CHOPˠ 13 (41,9%)˟ 11 (61,1%)˟ 2 (15,4%)˟ 0,025
VIP/ABVDˡ 5 (16,1%)˟ 2 (11,1%)˟ 3 (23,1%)˟ NS
VP16ˢ continu, CEPˤ oral 5 (16,1%)˟ 0 5 (38,5%)˟ 0,008
Autres 4 (12,9%)˟ 2 (11,1%)˟ 2 (15,4%)˟ NS
ƗAge au diagnostic initial. ˀCHOEP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP :
cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine,
bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone. ˟Les pourcentages
sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).
52
Tableau 9 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS (n=39)
Lymphome T anaplasique ALK-négatif
Cinq patients (50%) reçoivent un régime à base d'anthracycline en première ligne : CHOEP (n=3)
et CHOP (n=2) (tableau 10). Aucun patient ne reçoit de VIP/ABVD. Quatre patients (40%) sont traités
par VP16. Un patient reçoit un traitement à dose intensifiée : ACVBP en induction puis
METHOTREXATE, IFOSFAMIDE-ETOPOSIDE et ARACYTINE en consolidation (protocole du GELA (36)).
Les quatre patients âgés sont tous traités par VP16 en première ligne (p=0,005).
Les patients traités par CHOP l'ont étés de février 2007 à mars 2009, ceux traités par CHOEP de
mars 2009 à décembre 2012.
En première ligne, un patient (81 ans) reçoit de la radiothérapie de façon concomitante avec le
VP16.
Tableau 10 : Traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 39 17 22
CHOEPˀ 7 (17,9%)˟ 3 (17,6%)˟ 4 (18,2%)˟ NS
CHOPˠ 14 (35,9%)˟ 7 (41,2%)˟ 7 (31,8%)˟ NS
VIP/ABVDˡ 9 (23,1%)˟ 5 (29,4%)˟ 4 (18,2%)˟ NS
VP16ˢ continu, CEPˤ oral 6 (15,4%)˟ 0 6 (27,3%)˟ 0,027
Autres 3 (7,7%)˟ 2 (11,18%)˟ 1 (4,5%)˟ NS
ƗAge au diagnostic initial. ˀCHOEP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP :
cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine,
bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone. ˟Les pourcentages
sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : Non significatif (p>0,05).
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 10 6 4
CHOEPˀ 3 (30%)˟ 3 (50%)˟ 0 NS
CHOPˠ 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS
VP16ˢ continu/corticoïdes- CEPˤ oral 4 (40%)˟ 0 4 (100%)˟ 0,005
Autre 1 (10%)˟ 1 (16,7%)˟ 0 NS
ƗAge au diagnostic initial. ˀCHOEP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP :
cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine,
bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone. ˟Les pourcentages
sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).
53
Lymphome T anaplasique ALK-positif
Quatre patients reçoivent un régime à base d’anthracycline : CHOEP (n=2) et CHOP (n=2) (tableau
11). Un patient reçoit du VIP/ABVD. Aucun patient n'est traité par VP16.
L'unique patient âgé reçoit du VIP/ABVD.
Les patients traités par CHOP l'ont étés de juin 2006 à novembre 2007, ceux traités par CHOEP
d'aout à octobre 2011. Le patient traité par VIP/ABVD l'a été en septembre 2000.
Un patient (75 ans) reçoit une irradiation sur la masse tumorale.
Tableau 11 : Traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5)
Lymphome T périphérique inclassable
Deux patients reçoivent du CHOP, deux patients du VIP/ABVD et deux patients du VP16 (tableau
12). Un patient reçoit de l'INTERFERON (patient atteint du lymphome T cutané et granulomateux).
Les 2 patients âgés reçoivent du VP16 en première ligne (p=0,048).
Les patients traités par CHOP l'ont étés de février 2004 à janvier 2011, ceux traités par VIP/ABVD
de janvier 1998 à juillet 2001.
Aucun patient ne reçoit de radiothérapie.
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 5 4 1
CHOEPˀ 2 2 0 NS
CHOPˠ 2 2 0 NS
VIP/ABVDˡ 1 0 1 NS
ƗAge au diagnostic initial. ˀCHOEP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP :
cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine,
bléomycine, vinblastine, déticène. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).
54
Tableau 12 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques inclassables (n=7)
3.2.2. Traitement des rechutes et des formes réfractaires. Intensification
thérapeutique
Cinquante patients (53,4%) reçoivent un traitement de deuxième ligne : 35 (38%) pour une
progression de la maladie, 14 (15%) pour une rechute après l'obtention d'une première réponse
complète (28%) et 1 pour une intolérance au traitement (1%).
Les traitements de deuxième ligne majoritaires sont les régimes à bases d'aracytine (DHAP et
ESHAP, n=11) chez les patients jeunes et du VP16 (n=19) chez les patients âgés.
Onze patients reçoivent une intensification thérapeutique : 2 suivies d'autogreffe et 9 suivies
d'allogreffe.
Lymphome angio-immunoblastique
Vingt-trois patients (74,2%) reçoivent un traitement de deuxième ligne : 11 patients pour une
rechute, 11 patients pour une progression et 1 patient pour une intolérance.
Le traitement de deuxième ligne est du VP16 pour 9 patients (39,1 %) dont 6 patients jeunes. Les
autres traitements sont divers : VIP/ABVD (n=4, 18,2%), BENDAMUSTINE (n=3, 13,6%), DHA-platine
(n=1, 4,5%), ICE (n=1, 4,5%), INTERFERON (n=1, 4,5%), PRALATREXATE (n=1, 4,5%),
CYCLOPHOSPHAMIDE oral (n=1, 4,5%), CHOP (n=1, 4,5%), corticothérapie seule (n=1, 4,5%).
En moyenne, les patients reçoivent 2 lignes de traitement (1 à 3).
Un patient reçoit une intensification thérapeutique suivie d'autogreffe en troisième ligne de
traitement.
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 7 5 2
CHOPˠ 2 2 0 NS
VIP/ABVDˡ 2 2 0 NS
VP16ˢ continu, CEPˤ oral 2 0 2 0,048
Autre 1 1 0 NS
ƗAge au diagnostic initial.ˠCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide,
ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide,
étoposide, prednisone. ˢSelon la classe d'âge. NS : Non significatif (p>0,05).
55
Trois patients reçoivent une intensification thérapeutique suivie d'une allogreffe, un en
deuxième ligne et deux en troisième ligne de traitement. La RC pré-allogreffe est obtenue avec du
VP16 (n=2) et de la BENDAMUSTINE (n=1). Deux sont toujours en rémission complète à 14 et 48 mois
de suivi. Un patient est décédé à 6 mois de l'allogreffe d'une cause infectieuse (toxoplasmose). Il
était en rémission complète.
Lymphome périphérique NOS
Dix-sept patients (43,6%) reçoivent un traitement de deuxième ligne : 2 patients pour une
rechute et 15 patients pour une progression de la maladie.
Le traitement de deuxième ligne est du VP16 ou du CEP pour 6 patients dont 5 patients âgés et
du DHA-platine pour 6 patients dont 4 patients jeunes. Les 5 autres patients reçoivent des
traitements divers (BENDAMUSTINE, VIP/ABVD, ICE, corticothérapie).
Les patients reçoivent en moyenne 2 lignes de traitement (1 à 4).
Aucun patient ne reçoit d'intensification thérapeutique suivie d'autogreffe.
Deux patients reçoivent une intensification thérapeutique suivie d'une allogreffe dont un à 13
ans du diagnostic initial pour un syndrome myélodysplasique secondaire (le lymphome est en RC). Un
patient est allogreffé en troisième ligne de traitement suite à une progression de la maladie. La RC
pré-allogreffe est obtenue par une chimiothérapie de type ICE. La RC est persistante à 65 mois de la
greffe. Un patient a un projet d'intensification thérapeutique imminent au terme du suivi. La RC pré-
allogreffe est obtenue par une radio-chimiothérapie concomitante (VP16-sel de platine).
Lymphome anaplasique ALK-négatif
Six patients (60%) reçoivent un traitement de deuxième ligne : 1 patient pour une rechute et 5
patients pour une progression de la maladie. Le traitement de deuxième ligne est du DHA-platine
pour 3 patients, tous jeunes, de l'ESHAP (ARACYTINE, ETOPOSIDE, sel de platine, DEXAMETHASONE)
pour 1 patient et du VP16 pour 1 patient. Le seul patient âgé reçoit une corticothérapie.
Les patients reçoivent en moyenne 2 lignes de traitement (1 à 3).
Un patient reçoit une intensification thérapeutique suivie d'autogreffe en deuxième ligne de
traitement.
56
Deux patients reçoivent une intensification thérapeutique suivie d'une allogreffe : un en
deuxième et un en troisième ligne de traitement. La RC pré-allogreffe est obtenue avec de la
BENDAMUSTINE (n=1, RC persistante à 34 mois de la procédure) et avec de l'ESHAP (n=1, en cours de
traitement à la fin du suivi).
Lymphome anaplasique ALK-positif
Un seul patient reçoit un traitement de deuxième ligne par ESHAP pour une progression de la
maladie.
Aucun patient ne reçoit d'intensification thérapeutique.
Lymphome T périphérique inclassable
Trois patients reçoivent un traitement de deuxième ligne pour progression de la maladie : 1
patient du DHA-platine, 1 patient de l'ESHAP et 1 patient du METHOTREXATE (lymphome T cutané et
granulomateux).
Les patients reçoivent en moyenne 2 lignes de traitement (1 à 4).
Un patient reçoit une intensification thérapeutique suivie d'allogreffe (lymphome T cutané et
granulomateux, 24 ans) en 4ième ligne. La RC pré-allogreffe est obtenue avec du VP16. La RC est
persistante à 13 mois de la greffe.
57
3.3. REPONSE AU TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE
Le taux de réponse globale au traitement de première ligne est de 66,3% dont 46,7% de réponse
complète (tableau 13).
Il n’y a pas de différence des taux de réponse avec l’âge au diagnostic.
Tableau 13 : Réponse au traitement de première ligne selon l'âge au diagnostic (n=92)
Les meilleurs taux de réponse sont obtenus avec le VIP/ABVD : 82,4% de réponse globale dont
64,7% de RC. Les régimes à base d'anthracycline (CHOP et CHOEP) ont un taux de réponse globale de
63,3% dont 46,9% de RC. Le taux de réponse est de 68,8% dont 50% de RC avec le CHOEP et 60,6%
dont 45,5% de RC avec le CHOP. Le VP16 permet d'obtenir 64,7% de réponse globale avec seulement
35,3% de RC (tableau 14).
Tableau 14 : Réponse au traitement de première ligne selon le traitement reçu (n=92)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ
Effectif (n) 92 50 42
Réponse globale (1DM)‡61 (66,3%)˟ 32 (64%)˟ 29 (69%)˟ NS
Réponse complète 43 (46,7%)˟ 24 (48%)˟ 19 (45,2%)˟ NS
Réponse partielle 18 (19,6%)˟ 8 (16%)˟ 10 (23,8%)˟ NS
Maladie progressive 30 (32,6%)˟ 17 (34%)˟ 13 (31%)˟ NS
‡DM : donnée manquante pour 1 patient. ƗAge au diagnostic.˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon
la classe d'âge. NS : Non significatif (p>0,05).
n RG RC
CHOEP‡16 11 (68,8%)˟ 8 (50%)˟
CHOPˠ (1DM)ˢ 33 20 (60,6%)˟ 15 (45,5%)˟
VIP/ABVDˡ 17 14 (82,4%)˟ 11 (64,7%)˟
VP16ˢ continu, CEPˤ oral 17 11 (64,7%)˟ 6 (35,3%)˟
Autres 9 7 (77,8%)˟ 4 (44,4%)˟
RC : réponse complète, RG : réponse globale. ‡CHOEP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine,
étoposide, prednisone; ˠCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD :
étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP :
cyclophosphamide, étoposide, prednisone. ˟Les pourcentages indiquent le taux de réponse selon le
traitement reçu. ˢDM : donnée(s) manquante(s) pour n patient(s).
58
Lymphome angio-immunoblastique
A l'issue de la première ligne de traitement, le taux de réponse globale est de 83,9% (n=26) dont
58,1% de RC (n=18) (tableau 15) (tableau 15).
Il n’y a pas de différence des taux de réponse avec l’âge au diagnostic.
Tableau 15 : Réponse au traitement de première ligne des LAI selon l'âge au diagnostic (n=31)
Les patients traités par CHOEP et CHOP ont des taux de réponse globale de 75% et 84,6%
respectivement dont 25% et 61,5% de RC (tableau 16). Les 5 patients traités par VIP/ABVD sont tous
en réponse, dont 60% en RC. Le taux de réponse au VP16 est de 80% dont 60% de RC.
Tableau 16 : Réponse au traitement de première ligne des LAI selon le traitement reçu (n=31)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ
Effectif (n) 31 18 13
Réponse globale 26 (83,9%)˟ 14 (77,8%)˟ 12 (92,3%)˟ NS
Réponse complète 18 (58,1%)˟ 10 (55,6%)˟ 8 (61,5%)˟ NS
Réponse partielle 8 (25,8%)˟ 4 (22,2%)˟ 4 (30,8%)˟ NS
Maladie progressive 5 (16,1%)˟ 4 (22,2%)˟ 1 (7,7%)˟ NS
Ɨ Age au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif
(p>0,05).
n RG RC
CHOEP‡
4 3 (75%)˟ 1 (25%)˟
CHOPˠ 13 11 (84,6%)˟ 8 (61,5%)˟
VIP/ABVDˡ 5 5 (100%)˟ 3 (60%)˟
VP16ˢ continu,CEPˤ 5 4 (80%)˟ 3 (60%)˟
Autres 4 3 (75%)˟ 3 (75%)˟
RC : réponse complète, RG : réponse globale.‡CHOEP : cyclophosphamide, adriamycine,
vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine,
prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine, vinblastine,
déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone. ˟Les
pourcentages indiquent le taux de réponse selon le traitement reçu.
59
Lymphome T périphérique NOS
Le taux de réponse globale à la première ligne de traitement est de 51,3% dont 41% de RC
(tableau 17).
Il n’y a pas de différence des taux de réponse selon l’âge au diagnostic.
Tableau 17 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS selon l'âge au diagnostic (n=39)
Les patients traités par CHOEP et CHOP ont des taux de réponse globale de 28,6% et 50%
respectivement dont 28,6% et 42,9% de RC (tableau 18). Les patients traités par VIP/ABVD ont le
taux de réponse globale le plus élevé : 66,7%, tous en RC. Les patients traités par VP16 ont un taux de
RC de 50% dont 33,3% de RC.
Tableau 18 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS selon le traitement reçu (n=39)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 39 17 22
Réponse globale 20 (51,3%) 8 (47,1%) 12 (54,5%) NS
Réponse complète (1DM)‡16 (41%)˟ 7 (41,2%)˟ 9 (40,9%)˟ NS
Réponse partielle 4 (10,3%)˟ 1 (5,9%)˟ 3 (13,6%)˟ NS
Maladie progressive 18 (46,2%)˟ 8 (47,1%)˟ 10 (45,5%)˟ NS
ƗAge au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ‡DM : donnée(s) manquante(s) pour n
patient(s). ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).
n RG RC
CHOEP‡7 2 (28,6%)˟ 2 (28,6%)˟
CHOPˠ (1DM)ˢ 14 7 (50%)˟ 6(42,9%)˟
VIP/ABVDˡ 9 6 (66,7%)˟ 6 (66,7%)˟
VP16ˢ continu, CEPˤ oral6 3 (50%)˟ 2 (33,3%)˟
Autres 3 2 (66,7%)˟ 0
RC : réponse complète, RG : réponse globale. ‡CHOEP : cyclophosphamide, adriamycine,
vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine,
prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine,
vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone.
˟Les pourcentages indiquent le taux de réponse selon le traitement reçu. ˢDM : donnée(s)
manquante(s) pour n patient(s).
60
Lymphome T anaplasique ALK-négatif
Le taux de réponse globale à la première ligne de traitement est de 70% dont 30% de RC (tableau
19).
Il n’y a pas de différence des taux de réponse selon l’âge au diagnostic.
Tableau 19 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs selon l'âge au diagnostic (n=10)
Les patients traités par CHOEP et CHOP ont des taux de réponse globale de 66,7% et 50%
respectivement dont 33,3% et 0% de RC (tableau 20). Les patients traités par VIP/ABVD ont le taux de
réponse globale le plus élevé : 75%, dont 25% de RC. Les patients traités par VP16 ont un taux de RC
de 50% dont 33,3% de RC.
Tableau 20 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs selon le traitement reçu (n=10)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 10 6 4
Réponse globale 7 (70%)˟ 4 (66,7%)˟ 3 (75%)˟ NS
Réponse complète 3 (30%)˟ 2 (33,3%)˟ 1 (25%)˟ NS
Réponse partielle 4 (40%)˟ 2 (33,3%)˟ 2 (50%)˟ NS
Maladie progressive 3 (30%)˟ 2 (33,3%)˟ 1 (25%)˟ NS
ƗAge au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif
(p>0,05).
n RG RC
CHOEP‡3 2 (66,7%)˟ 1 (33,3%)˟
CHOPˠ 2 1 (50%)˟ 0
VP16ˢ continu, CEPˤ 4 3 (75%)˟ 1 (25%)˟
Autres 1 1 (100%)˟ 1 (100%)˟
RC : réponse complète, RG : réponse globale. ‡CHOEP : cyclophosphamide, adriamycine,
vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine,
prednisone; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone. ˟Les
pourcentages indiquent le taux de réponse selon le traitement reçu.
61
Lymphome T anaplasique ALK-positif
Quatre des 5 patients sont en réponse à l’issu de la première ligne de traitement, tous en RC
(tableau 21).
Il n’y a pas de différence de réponse selon l’âge au diagnostic.
Tableau 21 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs selon l'âge au diagnostic (n=5)
Tous les patients sont en RC à l’issue de la première ligne de traitement sauf 1 patient traité par
CHOP pour lequel la maladie est progressive.
Tableau 22 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positif selon le traitement reçu (n=5)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 5 4 1
Réponse globale 4 3 1 NS
Réponse complète 4 3 1 NS
Réponse partielle 0 0 0 NS
Maladie progressive 1 1 0 NS
ƗAge au diagnostic initial. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : non significatif (p>0,05).
n RG RC
CHOEP‡2 2 2
CHOPˠ 2 1 1
VIP/ABVDˡ 1 1 1
RC : réponse complète, RG : réponse globale. ‡CHOEP : cyclophosphamide, adriamycine,
vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine,
prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine,
vinblastine, déticène.
62
Lymphome T périphérique inclassable
Quatre des sept patients sont en réponse à l’issue de la première ligne de traitement dont 2 sont
en RC (tableau 23).
Il n’y a pas de différence de réponse selon l’âge au diagnostic.
Tableau 23 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques inclassables selon l'âge au diagnostic (n=7)
Les 2 patients traités par CHOP ont une maladie progressive (tableau 24). Les 2 patients traités
par VIP/ABVD sont en RC. Un des 2 patients traités par VP16 est en réponse partielle, l’autre à une
maladie progressive.
Tableau 24 : Réponse au traitement des lymphomes T périphériques inclassables selon le traitement de première ligne (n=7)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ
Effectif (n) 7 5 2
Réponse globale 4 3 1 NS
Réponse complète 2 2 0 NS
Réponse partielle 2 1 1 NS
Maladie progressive 3 2 1 NS
ƗAge au diagnostic initial. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : non significatif (p>0,05).
n RG RC
CHOPˠ 2 0 0
VIP/ABVDˡ 2 2 2
VP16ˢ continu, CEPˤ 2 1 0
Autres 1 1 0
RC : réponse complète, RG : réponse globale. ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine,
adriamycine, bléomycine, vinblastine, déticène; ˠCHOP : cyclophosphamide, adriamycine,
vincristine, prednisone; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone.
63
3.4. ANALYSE DES DECES
Au terme du suivi, 55 patients (59,8%) sont décédés (tableau 25). La principale cause de décès
est l'évolution du lymphome (n=33, 60%), quelque soit l'âge au diagnostic. Il y a un seul décès
toxique. Les causes des décès autres sont détaillées ci-après.
Tableau 25 : Causes de décès des lymphomes T périphériques (n=92)
Lymphome angio-immunoblastique
Dix-neuf patients (61,3%) sont décédés au terme du suivi dont 9 patients jeunes et 10 patients
âgés (p=0,158). Les décès sont attribuables à l'évolution du lymphome pour 9 patients (47,4%) dont
une transformation en leucémie aiguë lymphoblastique (tableau 26).
Chez les patients jeunes, 4 décès sont dus à l'évolution de la maladie. Les autres causes de décès
sont d'origine infectieuse (n=2, hors contexte de neutropénie) ou inconnue (n=3).
Chez les patients âgés, 5 décès sont dus à l'évolution de la maladie. Un décès est de cause
thrombo-embolique, un lié à une défaillance multi-viscérale et 3 d'origine inconnue.
Il n'y a pas eu de décès toxique.
L'âge moyen au décès est de 67,7 ans, soit 5,5 ans de plus que l'âge moyen au diagnostic. Quatre
patients sont décédés lors de la première ligne de traitement, 6 patients en deuxième ligne, 8
patients en troisième ligne et un patient en quatrième ligne.
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ
Décès (n) 55 23 32
Cause du décès
Liée au lymphome 33 (60%)˟ 16 (69,6%)˟ 17 (53,1%)˟ NS
Toxicité du traitement 1 (1,8%)˟ 0 1 (3,1%)˟ NS
Autre 21 (38,2%)˟ 7 (30,4%)˟ 14 (43,8%)˟ NS
Ɨ Age au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif
(p>0,05).
64
Tableau 26 : Analyse des décès des LAI (n=31)
Lymphome T périphérique NOS
Vingt-cinq patients (64,1%) sont décédés, dont 9 patients jeunes et 16 patients âgés (p=0,313).
Dix-sept décès (soit 68% des décès) sont liés à la progression de la maladie (tableau 27). Dans la
catégorie de décès "autres", un patient est décédé d'une infection, un patient d'un second cancer
(adénocarcinome colique métastatique à 2 ans du diagnostic du lymphome). Six patients sont
décédés de cause inconnue.
Il n'y a pas eu de décès toxique.
L'âge moyen au décès est de 67,8 ans, soit 5,6 ans de plus que l'âge moyen au diagnostic. Douze
patients sont décédés lors de la première ligne de traitement, 10 patients en deuxième ligne, 3 en
troisième ligne.
Tableau 27 : Analyse des décès des lymphomes T périphériques NOS (n=39)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ
Décès 19 (61,3%)˟ 9 (50%)˟ 10 (76,9%)˟ NS
Age moyen au décès (année) 67,7 55,8 78,4
(min-max) (80-93) (56-58) (68-83)
Cause du décès
Liée au lymphome 9 4 5 NS
Toxicité du traitement 0 0 0
Autre 10 5 5 NS
Ɨ Age au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ
Décès 25 (64,1%)˟ 9 (52,9%)˟ 16 (72,7%)˟ NS
Age moyen au décès (année) 67,8 51,4 77,2
(min-max) (32-88) (32-64) (67-88)
Cause du décès
Liée au lymphome 17 7 10 NS
Toxicité du traitement 0 0 0 NS
Autre 8 2 6 NS
Ɨ Age au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).
65
Lymphome T anaplasique ALK-négatif
Cinq patients sont décédés (50%) dont 2 patients jeunes et 3 patients âgés (p=0,524). Trois décès
sont liés à l'évolution du lymphome (tableau 28). Un patient est décédé d'une insuffisance rénale
aigüe d'origine non connue (83 ans) et un patient d'une cause inconnue.
Il n'y a pas eu de décès toxique.
L'âge moyen au décès est de 70 ans soit 8,7 ans de plus que l'âge moyen au diagnostic. Deux
patients sont décédés en première ligne, 3 patients en troisième ligne.
Tableau 28 : Analyse des décès des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10)
Lymphome T anaplasique ALK-positif
Deux patients sont décédés dont 1 patient âgé. Un décès est lié à la progression du lymphome et
l'autre à une insuffisance cardiaque à 10 ans du diagnostic (tableau 29).
Il n'y a pas eu de décès toxique.
L'âge moyen au décès est de 55,5 ans, soit 17,9 ans de plus que l'âge moyen au diagnostic. Un
patient est décédé suite à la première ligne de traitement, un autre en deuxième ligne.
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ
Décès 5 (50%)˟ 2 (33,3%)˟ 3 (75%)˟ NS
Age moyen au décès (année) 70 45 86,7
(min-max) (42-92) (42-48) (83-94)
Cause de décès
Liée au lymphome 3 2 1 NS
Toxicité du traitement 0 0 0
Autre 2 0 2 NS
Ɨ Age au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).
66
Tableau 29 : Analyse des décès des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5)
Lymphome T périphérique inclassable
Quatre patients sont décédés (57,1%) dont 2 patients jeunes et 2 patients âgés (p=0.429). Trois
décès sont liés à l'évolution du lymphome (tableau 30). Le décès non attribuable au lymphome est en
rapport avec une infection en contexte de neutropénie de grade IV.
L'âge moyen au décès est de 58,5 ans, soit 7,8 ans de plus que l'âge moyen au diagnostic. Deux
patients sont décédés en première ligne de traitement, 2 autres en 3ième ligne.
Tableau 30 : Analyse des décès des lymphomes T périphériques inclassables (n=7)
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ
Décès 2 1 1 NS
Age moyen au décès (année) 55,5 27 84
Cause de décès
Liée au lymphome 1 1 0 NS
Toxicité du traitement 0 0 0
Autre 1 0 1 NS
Ɨ Age au diagnostic initial. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).
Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ
Décès 4 2 2 NS
Age moyen au décès (année) 58,5 39 78
(min-max) (22-79) (22-56) (77-79)
Cause de décès
Liée au lymphome 3 2 1 NS
Toxicité du traitement 0 0 1 NS
Ɨ Age au diagnostic initial. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).
67
3.5. ANALYSE DE SURVIE ET FACTEURS PRONOSTICS
3.5.1. Survie globale
Après un suivi moyen de 74,4 mois, la survie médiane est de 25 mois (IC95% : 17 à 55 mois) avec
une survie à 5 ans estimée à 38% (figure 2).
Figure 2 : Survie globale des lymphomes T périphériques (n=92)
Survie globale selon le type histologique
La survie médiane est de 42 mois (IC95% : 19 à 82 mois) pour les LAI, 21 mois pour les
lymphomes T périphériques NOS (IC95% : 12 à 55 mois), 16 mois pour les lymphomes anaplasiques
ALK-négatifs (IC95% : 10 mois à "borne supérieure non atteinte"), 102 mois pour les lymphomes
anaplasiques ALK-positifs (IC95% : 5 à 102 mois), 14 mois pour les lymphomes T inclassables (IC95% :
5 mois à "borne supérieure non atteinte") (annexe III).
La survie à 5 ans est de 38% pour les LAI, 30% pour les lymphomes T périphériques NOS, 80%
pours les lymphomes anaplasiques ALK-positifs et 43% pour les inclassables. La survie à 5 ans n'est
pas atteinte pour les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs avec une survie à 4 ans estimée à 47%.
En analyse univariée, aucun type histologique n'influe significativement sur la survie globale
(p=0,855, figure 3).
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Temps (mois)
68
Figure 3 : Survie globale des lymphomes T périphériques selon le type histologique (n=92)
Survie globale selon les caractéristiques au diagnostic
L'âge élevé au diagnostic, l'état général altéré, les scores IPI, IPIaa et PIT élevés sont associés à
une survie globale plus courte en analyse univariée (figure 4). Les survies selon l'ensemble des
caractéristiques au diagnostic sont exposées dans l'annexe IV).
Ainsi, la survie médiane est de :
o Vingt mois (IC95% : 13 à 34 mois) chez les patients âgés versus 82 mois chez les patients
jeunes (IC95% : 8 mois à "borne supérieure non atteinte") (p=0.007);
o Quatorze mois (IC95% : 5 à 25 mois) lorsque l'état général est altéré versus 55 mois (IC95% :
20 à 74 mois) dans le cas contraire (p=0.001);
o Douze mois (IC95% : 5 à 19 mois) lorsque le score IPI est élevé, 24 mois (IC95% : 15 à 86
mois) lorsque l'IPI est intermédiaire et 102 mois (IC95% : 48 mois à "borne supérieure non
atteinte") lorsque l'IPI est faible (p=0.002);
o Dix mois (IC95% : 5 à 16 mois) lorsque l'IPIaa est élevé (p=0,013), 24 mois (IC95% : 16 à 174
mois) lorsque l'IPIaa est intermédiaire, 86 mois (IC95% : 48 mois à "borne supérieure non
atteinte") lorsque l'IPIaa est faible (p=0,013);
o Douze mois (IC95% : 5 à 34 mois) dans le groupe 4 du score PIT (p=0,029), 24 mois (IC95% :
14 à 55 mois) dans le groupe 3, 102 mois (IC95% : 13 mois à "borne supérieure non atteinte")
dans le groupe 2 et supérieure à 150 mois (médiane non atteinte, IC95% : 16 mois à "borne
supérieure non atteinte") dans le groupe 1 (p=0,029).
En analyse multivariée, aucun de ces facteurs n'est statistiquement associé à la survie (tableau
31).
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Pro
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Temps (mois) (Log rank p=0,855)
Lymphome T périphérique NOS (n=39)
Lymphome angio-immunoblastique (n=31)
Lymphome anaplasique ALK-négatif (n=10)
Lymphome anaplasique ALK-positif (n=5)
Inclassable (n=7)
69
Figure 4 : Facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=92)
0
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0,3
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Temps (mois) (Log rank p=0,007)
> 65ans
≤ 65 ans
0
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0 50 100 150 200 250 300
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Temps (mois) (Log rank p=0,001)
PS<2
PS≥2
0
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0,6
0,7
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Temps (mois) (Log rank p=0,002)
Elevé
Moyen
Faible
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0 100 200 300
Pro
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Temps (mois (Log rank p=0,013)
Elevé
Intermédiaire
Faible
0
0,1
0,2
0,3
0,4
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0,6
0,7
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IT
Temps (mois) (Log rank p=0,029)
Groupe 3
Groupe 2
Groupe 1
Groupe 4
70
Tableau 31 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=92)
Survie globale selon le traitement de première ligne reçu
Les patients traités par CHOEP (n=16) et VIP/ABVD (n=17) ont la survie à 3 ans la plus longue,
estimée à 80% et 75% respectivement (figure 5). Les patients traités par CHOP (n=33) ont une survie
à 3 ans de 36% et ceux traités par VP16 (n=18) de 14% (p=0,001).
Les patients traités par VP16 ont un âge moyen au diagnostic de 80,8 ans alors que l'âge moyen
est inférieur à 60 ans dans tous les autres groupes de traitement. Ainsi, cette différence de survie
n'est pas significative en analyse multivariée après ajustement sur l'âge au diagnostic avec un RR de
0,45 pour le CHOEP (IC95% : 0,133-1,522, p=0,450) et RR de 0,499 pour le VIP/ABVD (IC95% : 0,231-
1,08, p=0,499).
Ces données sont reprises sous forme de tableau en annexe VI.
RR˟ IC95%ˠ p
Age au diagnostic 1,02 0,996-1,045 0,1
Etat général : OMS<2 0,496 0,187-1,312 0,11
Score IPIᶤ
IPI faible 0,38 0,08-1,809 0,224
IPI elevé 1,552 0,669-3,601 0,307
Score IPIᶤ ajusté à l'âge
IPI faible 0,38 0,048-3,038 0,362
IPI intermédiaire 0,414 0,071-2,411 0,327
Score PITˢ
Groupe 1 1,584 0,210-11,940 0,655
Groupe 4 0,353 0,068-1,815 0,212
˟RR : rapport de risque. ˠIC95%: intervalle de confiance à 95%. ᶤIPI : index pronostic international. ˢIndex
pronostic pour les lymphomes T périphériques.
71
Figure 5 : Survie globale selon le traitement de première ligne reçu (n=92)
En comparant les régimes à base d'anthracycline reçus en première ligne, le CHOEP est supérieur
au CHOP avec une survie à 3 ans estimée à 80% versus 36% respectivement. Cette différence n'est
pas statistiquement significative (p=0,125). Les temps de suivi sont très différents dans les 2 groupes,
estimés à 19 mois pour le CHOEP et 43 mois pour le CHOP.
En comparant les patients traités par CHOEP et CHOP en première ligne, les lymphomes
anaplasiques ALK-positifs ont une survie globale à 3 ans estimée à 75%, significativement plus longue
que les autres types histologiques, toutes inférieures à 53% (p=0,015) (figure 6).
Figure 6 : Survie globale des patients traités par CHOP et CHOEP en première ligne (n=49)
0
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Temps (mois) (Log rank p=0,001))
CHOP
CHOEP
VP16
VIP/ABVD
OTHERS
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0 20 40 60 80 100 120 140
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CH
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et
CH
OEP
Temps (mois) (Log rank p=0,015)
Lymphome T périphérique NOS
LAI
Lymphome anaplasique ALK-négatif
Lymphome anaplasique ALK-positif
Inclassable
72
3.5.2. Survie sans événement
La médiane de survie sans événement est de 12 mois (IC95% : 9 à 17 mois) avec une EFS à 5 ans
de 20% (figure 7).
Figure 7 : Survie sans événement des lymphomes T périphériques (n=92)
0
0,1
0,2
0,3
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0,6
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0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
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Temps (mois)
73
Survie sans événement selon le type histologique
L'EFS médiane est de 11 mois (IC95% : 9 à 19 mois) pour les LAI, 12 mois (IC95% : 5 à 18 mois)
pour les lymphomes T périphériques NOS, 9 mois (IC95% : 5 à 12 mois) pour les lymphomes
anaplasiques ALK-négatifs, 102 mois (IC95% : 2 à 102 mois) pour les lymphomes anaplasiques ALK-
positifs, 14 mois (IC95% : 5 mois à "borne supérieure non atteinte") pour les lymphomes T
périphériques inclassables (annexe III). En analyse univariée, le type histologique n'influe pas
significativement sur la survie sans événement (p=0,507, figure 8).
L'EFS estimée à 5 ans est de 11% pour les LAI, 22% pour les lymphomes T périphériques NOS,
80% pour les lymphomes anaplasiques ALK-positifs et 28% pour les lymphomes T inclassables. Le
suivi à 5 ans n'est pas atteint pour les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs. L'EFS à 4 ans est
estimée à 20% pour ce sous-type.
Figure 8 : Survie sans événement des lymphomes T périphériques selon le type histologique
(n=92)
Survie sans événement selon les caractéristiques au diagnostic
L'état général altéré, les scores IPI, IPIaa et PIT élevés sont associés à une EFS plus courte en
analyse univariée (figure 9). Les EFS selon l'ensemble des caractéristiques au diagnostic sont
exposées dans l'annexe V.
Ainsi, l'EFS médiane est de :
o Six mois (IC95% : 4 à 11 mois) lorsque l'état général est altéré versus 14 mois (IC95% : 9 à 22
mois) dans le cas contraire (p=0.001);
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0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Pro
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t
Temps (mois) (Log rank p=0,507)
Lymphome T périphérique NOS (n=39)
Lymphome angio-immunoblastique (n=31)
Lymphome anaplasique ALK-négatif (n=10)
Lymphome anaplasique ALK-positif (n=5)
Inclassable (n=7)
74
o Trente-neuf mois (IC95% : 14 mois à "borne supérieure à non atteinte") lorsque le score IPI
est faible, 10 mois (IC95% : 8 à 14 mois) lorsqu'il est intermédiaire et 7 mois (IC95% : 4 à 14
mois) lorsqu'il est élevé (p=0.01);
o Dix-huit mois (IC95% : 8 à 56 mois) lorsque l'IPIaa est faible, 11 mois (IC95% : 8 à 18 mois)
lorsque l'IPIaa est intermédiaire et 5 mois (IC95% : 4 à 12 mois) lorsque l'IPIaa est élevé
(p=0,012);
o Cinquante-six mois (IC95% : 18 mois à "borne supérieure non atteinte") dans le groupe 1 du
score PIT, 14 mois (IC95% : 6 à 22 mois) pour le groupe 2, 10 mois (IC95% : 7 à 17 mois) pour
le groupe 3 et 9 mois (IC95% : 4 à 10 mois) pour le groupe 4 (p=0,028).
L'analyse multivariée n'a pas permis d'identifier de facteur pronostic indépendant (tableau 32).
75
Figure 9 : Facteurs prédictifs de la survie sans événement en analyse univariée (n=92)
0
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0,2
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Temps (mois) (Log rank p=0,001)
PS<2
PS≥2
0
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0,7
0,8
0,9
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Temps (mois (Log rank p=0.013)
Elevé
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Temps (mois) (Log rank p=0,012)
Elevé
Intermédiaire
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0,3
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PIT
Temps (mois) (Log rank p=0,028)
Groupe 3
Groupe 2
Groupe 1
Groupe 4
76
Tableau 32 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie sans événement en analyse univariée (n=92)
Survie sans événement selon le traitement de première ligne
Les patients traités par VIP/ABVD ont une EFS à 3 ans estimée à 56% versus 21% pour le CHOP et
le CHOEP et 14% pour le VP16. Cette différence n'est cependant pas significative (p=0,112) (figure
10).
Les EFS selon le traitement de première ligne reçu sont exposées dans le tableau de l'annexe VI.
Figure 10 : Survie sans événement selon le traitement de première ligne (n=92)
RR˟ IC95%ˠ p
Etat général : OMS<2 0,547 0,215-1,394 0,206
Score IPIᶤ
IPI faible 0,512 0,180-1,451 0,208
IPI elevé 1,101 0,506-2,394 0,809
Score IPIᶤ ajusté à l'âge
IPI faible 0,871 0,191-3,965 0,858
IPI intermédiaire 0,657 0,174-2,487 0,537
Score PITˢ
Groupe 1 0,648 0,152-2,768 0,558
Groupe 4 0,821 0,239-2,821 0,754
˟RR : rapport de risque. ˠIC95%: intervalle de confiance à 95%. ᶤIPI : index pronostic international. ˢIndex
pronostic pour les lymphomes T périphériques.
0
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0,2
0,3
0,4
0,5
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0,8
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0 20 40 60 80 100 120 140
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Temps (mois ) (Log rank p=0,112)
CHOP
CHOEP
VP16
VIP/ABVD
OTHERS
77
En comparant les régimes à base d'anthracycline reçus en première ligne, l’EFS est identique chez
les patients traités par CHOEP et CHOP avec des médianes de 9 mois (IC95% 3 à 22 mois) et 9 mois
(IC95% 7 à 14 mois) respectivement (p=0,849).
Parmi les patients ayant reçu un régime à base d'anthracycline en première ligne, les lymphomes
anaplasiques ALK-positifs ont une survie à 3 ans estimée à 75% alors qu'elle est inférieure à 22% pour
tous les autres types histologiques. Cette différence n'est pas statistiquement significative (p=0,560)
(figure 11).
Figure 11 : Survie sans événement des patients traités par CHOP et CHOEP en première ligne
(n=49)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 20 40 60 80 100 120 140
Pro
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HO
EP
Temps (mois) (Log rank p=0,560)
Lymphome T périphérique NOS
LAI
Lymphome anaplasique ALK-négatifLymphome anaplasique ALK-positifInclassable
78
3.6. ANALYSE DES PATIENTS TRAITES PAR VP16
3.6.1. Caractéristiques des patients
Quarante-deux patients (45,7% de la cohorte) ont reçu au-moins une ligne de traitement par
VP16 : 18 LAI, 13 lymphomes T périphériques NOS, 7 lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs, 4
lymphomes T périphériques inclassables (tableau 33). Les patients atteints de lymphome anaplasique
ALK-positif n'ont pas reçu de VP16.
Les patients traités par VP16 sont significativement plus âgés au diagnostic que ceux n'en ayant
pas reçu : 65,2 ans versus 56 ans respectivement (p=0,01). Les 2 groupes sont comparables sur les
autres critères au diagnostic étudiés : le sexe, l'existence de signes généraux, l'altération de l'état
général, l'élévation du taux de LDH, le stade Ann-Arbor, les scores IPI, IPIaa et PIT (tableau 33).
Les 17 patients (40,5%) traités par VP16 en première ont un âge moyen de 80,8 ans (72 à 94 ans).
Les 25 patients (59,5%) ayant reçu le VP16 au-delà de la première ligne (rechute et forme réfractaire)
ont un âge moyen de 55,6 ans (24 à 80 ans).
79
Tableau 33 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques selon le traitement ou non par VP16 (n=92)
Traités par VP16 Naïfs de VP16 pˢ
Effectif (n) 42 50
Type histologique
Lymphome angio-immunoblastique 18 (42,9%)˟ 13 (26%)˟ NS
Lymphome T périphérique NOS 13 (31%)˟ 26 (52%)˟ 0,042
Lymphome anaplasique ALK-négatif 7 (16,7%)˟ 3 (6%)˟ NS
Lymphome anaplasique ALK-positif 0 5 (10%)˟ 0,06
Lymphome T périphérique inclassable 4 (9,5%)˟ 3 (6%)˟ NS
Age au diagnostic (année) 65,2 56 0,01
(min-max) (24-94) (19-84)
Age au diagnostic > 65 ans (n) 23 (54,8%)˟ 19 (38%)˟ NS
Sexe masculin 24 (57,1%)˟ 31 (62%)˟ NS
Score OMS ≥2 (2DM)ˠ 12 (28,6%)˟ 10 (20%)˟ NS
Symptômes B (2DM)ˠ 23 (54,8%)˟ 28 (56%)˟ NS
Stade Ann-Arbor ≥ III (1DM)ˠ 37 (88,1%)˟ 41 (82%)˟ NS
Taux de LDH augmenté (7DM)ˠ 27 (64,3%)˟ 34 (68%)˟ NS
Score IPIˤ (3DM)ˠ
IPI faible (0-1) 6 (14,3%)˟ 11 (22%)˟ NS
IPI intermédiaire (2-3) 24 (57,1%)˟ 28 (56%)˟ NS
IPI élevé (4-5) 12 (28,6%)˟ 8 (16%)˟ NS
Score IPIˤajusté à l'âge (7DM)ˠ
IPI faible (0-1) 9 (21,4%)˟ 15 (30%)˟ NS
IPI intermédiaire (2) 22 (52,4%)˟ 24 (48%)˟ NS
IPI élevé (3) 7 (16,7%)˟ 8 (16%)˟ NS
Score PITˢ (8DM)ˠ
Groupe 1 (0) 3 (7,1%)˟ 6 (12%)˟ NS
Groupe 2 (1) 11 (26,2%)˟ 17 (34%)˟ NS
Groupe 3 (2) 14 (33,3%)˟ 18 (36%)˟ NS
Groupe 4 (3-4) 6 (14,3%)˟ 9 (18%)˟ NS
ˠDM : données manquantes pour n patients. ˟Les pourcentages sont calculés selon le groupe de traitement. ˤIPI : index
pronostic international.ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon le traitement reçu. NS : non significatif (p>0,05).
80
3.6.2. Description de la ligne de traitement par VP16
Quinze patients (35%) ont reçu le VP16 associé au CYCLOPHOSPHAMIDE (CEP oral).
Le début de traitement par VP16 survient en moyenne 10 mois après le diagnostic initial, en
deuxième ligne de traitement (1 à 4). Ce délai est de 14,7 mois pour les LAI, 4,6 mois pour les
lymphomes T périphériques NOS, 3,9 mois pour les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs et 14,5
mois pour les lymphomes T périphériques inclassables (tableau 34).
Le traitement par VP16 dure en moyenne 13,7 mois : 12 mois pour les LAI, 23,4 mois pour les
lymphomes T périphériques NOS, 4,4 mois pour les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs et 5,8
mois pour les lymphomes T périphériques inclassables. Il s'agit de la première ligne de traitement
pour 17 patients (40,5%) et de la dernière ligne de traitement pour 29 patients (69%).
Tableau 34 : Description de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique (n=42)
Total LAI˟ LTP-NOSˠ LTA-ALKnégˡ Inclassable
Effectif (n) 42 18 13 7 4
Age moyen au diagnostic (année) 65,2 62,8 66,5 67,4 58,5
(min-max) (24-94) (36-91) (31-80) (41-94) (24-78)
10 14,7 4,6 3,9 14,5
(min-max) (0-81) (0-81) (0-20) (0-12) (0-50)
1,9 2 1,8 1,9 2,25
(min-max) (1-4) (1-3) (1-3) (1-4) (1-4)
13,7 12 23,4 4,4 5,8
(min-max) (1-244) (1-39) (1-244) (1-8) (1-9)
VP16 en première ligne de traitement 17 5 6 4 2
VP16 en dernière ligne de traitement 29 11 10 4 4
VP16 reçu sous forme de CEP˟ oral 15 6 6 2 1
Ligne de traitement par VP16 (moyenne)
Délai entre le diagnostic initial et le début du
VP16 (moyenne, mois)
˟LAI : lymphome angio-immunoblastique; ˠLTP-NOS : lymphome T périphérique NOS; ˡLTA-ALKnég : lymphome T anaplasique ALK-négatif; ˟CEP :
étoposide, cyclophosphamide, prednisone.
Durée du traitement par VP16 (moyenne,
mois)
81
3.6.3. Réponse au traitement par VP16
Le taux de réponse globale est, toutes histologies confondues et quelques soit la ligne de
traitement concernée, de 69% dont 31% de réponse complète.
La réponse globale est de 83,3% pour les LAI dont 38,9% de RC, 61,5% pour les lymphomes T
périphériques NOS (n=8) dont 23,1% de RC, 57,1% pour les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs
dont 28,6% de RC, 50% pour les lymphomes T périphériques inclassables dont 25% de RC (tableau
35). Cette différence en faveur des LAI n'est pas statistiquement significative (p=0,104).
Tableau 35 : Réponse au traitement par VP16 (n=42)
Pour les formes réfractaires ou les rechutes, le taux de réponse globale est de 65,4% dont 34,6%
de RC.
Deux patients atteints de LAI et un patient atteint d'un lymphome T cutané et granulomateux
(inclassable) ont reçu une intensification thérapeutique suivie d'allogreffe grâce à la réponse
complète obtenue avec le VP16 (en deuxième, troisième et quatrième ligne de traitement). Un
patient atteint d'un lymphome T périphérique NOS a un projet d'allogreffe imminent à la fin du suivi,
suite à la rémission complète obtenue avec le VP16 et le cisplatine, associés à une radiothérapie
concomitante en troisième ligne.
3.6.4. Causes d'arrêt du traitement
Le traitement par VP16 est terminé pour 39 patients (92,9%) au terme du suivi. La principale
cause d'arrêt est le décès : 22 patients (soit 56,4% des causes d'arrêt) dont 17 patients en rapport
avec la progression de la maladie (tableau 36). La progression de la maladie est la deuxième cause
d'arrêt du traitement (n=8). Deux patients ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité
Total LAI˟ LTP-NOSˠ LTA-ALKnégˡ Inclassable
Effectif (n) 42 18 13 7 4
Réponse globale 29 (69%)ᶡ 15 8 4 2
Rémission complète 13 (31%)ᶡ 7 3 2 1
Rémission partielle 16 (38,1%)ᶡ 8 5 2 1
Maladie progressive 12 (28,6%)ᶡ 3 5 2 2
˟LAI : lymphome angio-immunoblastique; ˠLTP-NOS : lymphome T périphérique NOS; ˡLTA-ALKnég : lymphome T
anaplasique ALK-négatif (1 donnée manquante); ˢLTA-ALKpos : lymphome T anaplasique ALK-positif. ᶡLes pourcentages
sont calculés par rapport à l'effectif total des patients traités par VP16.
82
hématologique. Trois patients ont reçu une intensification thérapeutique suivie d'allogreffe. La durée
moyenne de traitement de ces derniers patients varie de 5,7 à 7,5 mois.
Le traitement a été arrêté pour 4 patients au choix du clinicien, après une RC prolongée avec une
durée moyenne de traitement par VP16 de 75,3 mois (5 à 244 mois) (tableau 36).
Tableau 36 : Cause d'arrêt du traitement par VP16 (n=39)
Les 3 patients en cours de traitement à la fin de l'étude ont une durée moyenne de traitement de
14 mois (4 à 21 mois).
3.6.5. Analyse des décès
Vingt-huit patients (66,7% des patients traités par VP16) sont décédés au terme du suivi (tableau
37). L'évolution de la maladie est la principale cause de décès (n=20 soit 71,4% des causes de décès).
Un décès est lié à un choc septique sur une neutropénie toxique de grade IV. Les causes de décès
"autres" sont d'origine infectieuse (n=2), lié à une insuffisance rénale aigüe d'origine non connue
(n=1) ou de cause inconnue (n=4).
Tableau 37 : Analyse des décès des patients traités par VP16 (n=42)
n Durée du traitement par VP16 (moyenne (min-max), mois)
Décès 22 6,5 (1-39)
Progression 8 7,1 (3-17)
Toxicité 2 7,5 (4-11)
Intensification thérapeutique 3 5,7 (3-9)Choix du clinicien après RC˟ prolongée 4 75,3 (5-244)
˟RC : rémission complète.
Total
Décès (n, % du total) 28 (66,7%)
Cause du décès
Liée au lymphome 20
Toxicité du traitement 1
Autre 7
83
3.6.6. Analyse de survie
3.6.6.1. Survie globale
La survie globale médiane des patients atteints de lymphome T périphérique ayant reçu au-
moins une ligne de traitement par VP16 est de 19 mois (IC95% : 13 à 49 mois) avec une survie à 5 ans
estimée à 31% (figure 12).
Par opposition, les patients n’ayant jamais reçu de VP16 ont une survie médiane de 48 mois
(IC95% : 20 à 174 mois) avec une survie à 5 ans estimée à 43% respectivement.
Cette différence n'est pas significative en analyse univariée (p=0.162, figure 12) y compris en
analyse multivariée après ajustement sur l'âge au diagnostic (RR 0,777 IC95% [0,452-1,336] p=0,362).
Figure 12 : Survie globale des lymphomes T périphériques ayant reçu ou non une ligne de
traitement par VP16 (n=92)
Survie globale des patients traités par VP16 selon le type histologique
Les patients ayant reçu du VP16 et atteints de LAI ont une survie globale de 49 mois (IC95% : 19
mois à "borne supérieure non atteinte"), 12 mois (IC95% : 7 à 21 mois) pour les lymphomes T
périphériques NOS, 16 mois (IC95% : 5 mois à "borne supérieure non atteinte") pour les lymphomes
anaplasiques ALK-négatifs et 14 mois (IC95% : 3 mois à borne supérieure non atteinte") pour les
lymphomes T périphériques inclassables. Ces différences ne sont pas statistiquement significatives
en analyse univariée (p=0,097, figure 13, annexe VII).
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Temps (mois) (Log rank p=0,162)
Traités par VP16
Naïfs de VP16
84
Figure 13 : Survie globale des patients ayant reçu du VP16 selon le type histologique (n=42)
En revanche, en analyse multivariée après ajustement sur l’âge au diagnostic, le type
histologique "LAI" est un facteur pronostic indépendant au sein des patients traités par VP16 : RR
0,399 (IC95% [0,160-0,994] p=0,048).
Cet avantage pour les LAI est d'autant plus marquée en comparant les LAI aux autres lymphomes
T regroupés avec une survie médiane de 49 mois (IC95% : 19 mois à "borne supérieure non atteinte")
versus 12 mois (IC95% : 7 à 16 mois) et une survie à 5 ans estimée à 46% versus 20% (p=0,014, figure
14). Cette différence reste significative en analyse multivariée après ajustement sur l'âge au
diagnostic (RR 0,387 IC95% [0,172-0,873] p=0,022).
Figure 14 : Survie globale des LAI et des lymphomes T périphériques non-LAI traités par VP16
(n=42)
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VP
16
Temps (mois) (Log rank p=0,097)
Lymphome T périphérique NOS
LAI
Lymphome anaplasique ALK -
Inclassable
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Pro
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Temps (mois) (Log rank p=0,014)
Non LAI
LAI
85
En considérant l'ensemble des patients atteint de LAI, ceux ayant reçu au-moins une ligne de
traitement par VP16 ont une survie globale de 49 mois (IC95% : 19 mois à "borne supérieure non
atteinte") versus 34 mois (IC95% : 15 à 63 mois) pour ceux n'en ayant jamais reçu avec une survie à 5
ans estimée à 46% et 20% respectivement. Cette différence n'est pas significative en analyse
univariée (p=0,310, figure 15) ni en analyse multivariée après ajustement sur l'âge au diagnostic (RR
0,651 IC95% [0,263-1,613] p=0,354).
Figure 15 : Survie globale des LAI selon le traitement ou non par VP16 (n=31)
0
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Pro
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Temps (mois (Log rank p=0,310)
Naïfs de VP16
Traités par VP16
86
Survie globale des patients traités par VP16 selon les caractéristiques au
diagnostic
Sur l'ensemble des caractéristiques au diagnostic étudiés, seul l'âge au diagnostic supérieur à 65
ans est un facteur pronostic péjoratif en analyse univariée (p=0,003, figure 16).
La survie médiane est de 82 mois (IC95% : 16 mois à « borne supérieure non atteinte») pour les
patients jeunes et 14 mois (IC 95% : 10 à 23 mois) pour les patients âgés (p=0,003). Les survies
globales selon l'ensemble des caractéristiques au diagnostic sont exposées dans l'annexe VII.
Figure 16 : Facteurs prédictifs de la survie globale des patients traités par VP16 en analyse
univariée (n=42)
L'âge au diagnostic supérieur à 65 ans et le type histologique autre que LAI sont des facteurs
pronostics péjoratifs indépendants en analyse multivariée, après ajustement sur l'ensemble des
caractéristiques au diagnostic : RR 0,326 IC95% [0,137-0,777] (p=0,011) et 0,422 IC95% [0,186-0,955]
(p=0,038) respectivement (tableau 38).
Tableau 38 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=42)
0
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Temps (mois) (Log rank p=0,003)
> 65ans
≤ 65 ans
RR˟ IC95%ˠ p
Age (inf 65 ans) 0,326 0,137-0,777 0,011
LAI 0,422 0,186-0,955 0,038
˟RR : rapport de risque. ˠIC95%: intervalle de confiance à 95%.
87
Survie globale selon la réponse obtenue avec le VP16
Les patients ayant obtenus une RC avec le VP16 ont une survie globale supérieure aux autres
avec une survie à 5 ans estimée à 80% (médiane non atteinte après 73 mois de suivi) versus 16% pour
ceux ayant une maladie progressive et 8% pour ceux ayant une réponse partielle (p=0,001) (figure
17). Cependant, après ajustement sur l'âge au diagnostic, cette différence n'est pas significative (RR
0,283 IC95% [0,078-1,027], p=0,055).
Figure 17 : Survie globale selon la réponse obtenue avec le VP16 (n=42)
Survie globale pour les rechutes et formes réfractaires
Pour les rechutes et les formes réfractaires, la survie globale médiane, mesurée à partir du début
du traitement par VP16, est de 39 mois (IC95% 4 mois à "borne supérieure non atteinte", après un
temps de suivi moyen de 100 mois) avec une survie à 3 ans estimée à 52% (figure 18).
Dans ce groupe de patients ayant reçu le VP16 au-delà de la première ligne, 4 ont reçu une greffe
allogénique. Ils sont tous vivants et en RC au terme du suivi avec des survies de 4, 11, 22 et 27 mois.
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0 20 40 60 80 100 120 140 160
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VP
16
Temps (mois (Log rank p=0,001)
RP
MP
RC
88
Figure 18 : Survie globale des lymphomes T périphériques en rechute ou réfractaires traités par
VP16 (n=25)
Les LAI en rechute ou réfractaires traités par VP16 (n=13) ont une survie médiane de 78 mois
(IC95% : 15 mois à "borne supérieure non atteinte") versus 4 mois (IC 95% : 1 mois à "borne
supérieure non atteinte") pour les autres types histologiques regroupés (n=12). Cette différence n’est
pas statistiquement significative (p=0,218, figure 19).
Figure 19 : Survie globale des rechutes ou des formes réfractaires traités par VP16 selon le type
histologique LAI ou non-LAI (n=25)
En considérant les LAI en rechute ou réfractaires, ceux traités par VP16 (n=12) ont une survie
globale médiane de 78 mois (IC95% : 15 mois à "borne supérieure non atteinte") versus 11 mois
(IC95% : 5 à 19 mois) pour ceux n’en ayant pas reçu (p=0,003, figure 20). La survie est calculée à
partir de la date de début du traitement de deuxième ligne.
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P1
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Temps (mois)
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Temps (mois) (Log rank p=0,218 )
Non LAI
LAI
89
Figure 20 : Survie globale des LAI en rechute ou réfractaires traités ou non par VP16 (n=23)
3.6.6.2. Survie sans événement
L'EFS médiane de la ligne de traitement par VP16, indépendamment de la ligne de traitement
concernée, est de 5 mois (IC 95% : 4 à 8 mois), estimée à 4% à 5 ans (figure 21).
Figure 21 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 des lymphomes T
périphériques (n=42)
Les survies sans événement des patients traités par VP16 selon les caractéristiques au diagnostic
et la réponse obtenue sous VP16, détaillées dans les paragraphes suivants, sont reprises dans un
tableau en annexe VIII.
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Temps (mois) (Log rank p=0,003)
Pas de VP16
VP16
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Temps (mois)
90
Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon le type
histologique
Le type histologique n'influe pas significativement sur la survie sans événement en analyse
univariée (p=0,242, figure 22), y compris en comparant les LAI avec les autres lymphomes T non LAI :
5 mois (IC95% : 4 à 7 mois) versus 5 mois (IC95% : 4 à 17 mois) (p=0,134) (figure 23).
Figure 22 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique
(n=42)
Figure 23 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique
LAI ou non-LAI (n=42)
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Temps (mois (Log rank p=0,242)
Lymphome T périphérique NOS
Lymphome anaplasique ALK -
Inclassable
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Temps (mois) (Log rank p=0,134)
Non LAI
LAI
91
Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon les
caractéristiques au diagnostic
Aucunes des caractéristiques au diagnostic étudiées ne montrent d'influence significative sur la
survie sans événement y compris l'âge au diagnostic. Ces données sont détaillées dans l'annexe VIII.
Survie sans événement selon la réponse obtenue avec le VP16
L'EFS est supérieure chez les patients ayant obtenu une RC avec le VP16 : EFS médiane de 17
mois (IC95% : 6 à 19 mois) versus 5 mois (IC95% : 4 à 11 mois) pour les répondeurs partiels et 1 mois
(IC95% : 1 à 3 mois) pour les formes progressives. Ainsi, l'EFS à 3 ans est estimée à 22% pour les
patients en RC versus 7% pour ceux en réponse partielle et 0% pour ceux en progression (p<0,0001)
(figure 24). Cette différence n'est pas significative en analyse multivariée après ajustement sur l'âge
au diagnostic : RR 0,464 IC95% [0,193-1,116] (p=0,086).
Figure 24 : Survie sans événement selon la réponse obtenue avec le VP16 (n=42)
0
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Temps (mois) (Log rank p<0,0001)
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MP
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92
Survie sans événement des rechutes et formes réfractaires traités par VP16
Les patients en rechute ou réfractaires traités par VP16 ont une EFS médiane de 4 mois (IC95% :
3 à 9 mois) avec une EFS à 3 ans estimée à 21% (figure 25).
Figure 25 : Survie sans événement des lymphomes T périphériques en rechute ou réfractaires
traités par VP16 (n=25)
Les LAI en rechute ou réfractaires traités par VP16 (n=13) ont une EFS médiane de 11 mois
(IC95% : 4 mois à "borne supérieure non atteinte") versus 4 mois (IC 95% : 1 mois à 4 mois) pour les
autres types histologiques regroupés. Cette différence n’est pas statistiquement significative
(p=0,054, figure 26).
Figure 26 : Survie sans événement des rechutes ou des formes réfractaires traités par VP16
selon le type histologique LAI ou non-LAI (n=25)
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Temps (mois) (Log rank p=0,134)
Non LAI
LAI
93
En considérant les LAI en rechute ou réfractaires, l'EFS médiane de la ligne de traitement par
VP16 est de 5 mois (IC95% : 3 à 74 mois) versus 5 mois (IC95% : 2 à 5 mois) pour ceux ayant reçu un
autre traitement (figure 27). Ce résultats n’est pas significatif (p=0,965).
Figure 27 : Survie sans événement des LAI en rechute ou réfractaires traités ou non par VP16
(n=23)
Survie sans événement du traitement par étoposide : VP16 oral comparé au
CHOEP
Indépendamment de la ligne de traitement concernée, l'EFS médiane du traitement par CHOEP
(n=16) est supérieure à celle du VP16 (n=42) : 11 mois (IC95% : 3 mois à « borne supérieure non
atteinte ») versus 5 mois (IC95% : 4 à 8 mois) respectivement (figure 28). Cette différence n'est pas
statistiquement significative en analyse univariée (p=0,377), y compris dans le sous-groupe des LAI et
des lymphomes T périphériques NOS (figure 29). Cette différence reste non significative après
ajustement sur l'âge en analyse multivariée (RR 1,361 IC95% [0,652-2,841] p=0,411).
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Pas de VP16
VP16
94
Figure 28 : Survie sans événement de la ligne de traitement par étoposide : VP16 oral versus
CHOEP (n=58)
Figure 29 : Survie sans événement de la ligne de traitement par étoposide (VP16 oral versus
CHOEP) selon le type histologique (n=58)
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CHOEP (n=16)
VP16 (n=42)
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Temps (mois) (Log rank p=0,861)
Lymphomes angio-immunoblastiques
CHOEP (n=4)
VP16 (n=18)
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Temps (mois) (Log rank p=0,891)
Lymphomes T périphériques NOS
CHOEP (n=7)
VP16 (n=13)
95
4. DISCUSSION
4.1. PRESENTATION CLINIQUE
Les types histologiques de notre cohorte se distribuent de façon quasiment similaire à la plus
volumineuse série internationale de lymphome T décrite dans la littérature (1). En ne considérant
que les lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaire de cette étude (n=742), il y a
45,8% de lymphome T périphérique NOS, 32,7% de LAI, 9,7% de lymphome anaplasique ALK-négatif
et 11,7% de lymphome anaplasique ALK-positif (soit le double de notre étude). Cette différence sur
cette dernière entité s'explique par une fréquence plus importante de ces lymphomes en Amérique
du nord (16% versus 6,4% en Europe) (1).
La majorité de nos patients (80,4%) ont un diagnostic porté après 2001, témoin d'une
amélioration des systèmes de collecte de l'information sur support informatique plus que d'une
augmentation de l'incidence des lymphomes T en 20 ans. En effet, les lymphomes T ont une
incidence relativement stable depuis 30 ans en France (3) contrairement aux Etats-Unis ou
l'incidence a augmentée de 280% entre 1992 et 2005 (96).
Avec un âge moyen au diagnostic de 60,2 ans et une prédominance masculine (sex ratio 1,5),
notre population de lymphome T périphérique se présente le plus souvent avec des signes généraux
(55,4% des cas) et, moins fréquemment, une altération de l'état général (23,9% des cas),
conformément aux cohortes décrites dans la littérature (5,27).
Le stade de la maladie est avancé dans la majorité des cas (84,8%) avec un taux de LDH,
représentant indirect de la masse et de la cinétique tumorale, augmenté dans 66,3%. Ces résultats
sont supérieurs aux descriptions rapportées dans la littérature (51% à 78% des cas et 38% à 51% des
cas respectivement). En conséquence, les scores IPI faibles sont moindres dans notre cohorte (IPI 0
ou 1 dans 18,5% des cas versus 30% à 50,9% des cas dans la littérature) (5,29).
Ces résultats s'expliquent, entre autre, par une plus grande proportion de LAI dans notre cohorte
(33,7% versus 24% et 9% dans les 2 études sus-citées).
96
Spécificité des patients âgés
Les 42 patients âgés de notre cohorte se distinguent des patients jeunes par une prédominance
féminine (sex ratio de 0,75 versus 2,8, p=0,003) et un état général au diagnostic plus souvent altéré
(35,7% versus 14%, p=0,03). Ces résultats sont ceux rapportés dans la grande série s'intéressant aux
spécificités du lymphome du sujet âgé (71,74).
Il n'y a pas de différence significative selon l'âge sur l'existence de signes généraux, ni de taux de
LDH augmenté. La présentation du syndrome tumoral est comparable hormis une atteinte
médullaire plus fréquente dans les lymphomes T périphériques NOS (p=0,027). Le stade est avancé
dans des proportions similaires aux patients jeunes.
Le score IPI est plus souvent élevé chez les patients âgés (p<0,0001), résultat peu étonnant dans
la mesure où l'âge et l'état général sont des critères constitutifs de ce score. L'IPIaa permet d'éviter
ce biais et est réparti de manière homogène chez les patients jeunes et âgés, hormis pour les LAI où
l'IPIaa est plus fréquemment élevé chez les patients âgés (38,5% versus 5,6%, p=0,022). Le score PIT
est plus fréquemment élevé chez les patients âgés (31% versus 4%, p<0,001).
Il n'y a pas de type histologique plus fréquent chez le sujet âgé. Cependant sur les 5 lymphomes
anaplasiques ALK-positifs, 1 seul patient a plus de 65 ans. On sait que l'âge moyen est classiquement
plus faible pour cette entité et la faiblesse de l'échantillon explique probablement l'absence de
différence statistiquement significative.
Lymphome angio-immunoblastique
Le tableau clinique initial de nos patients atteints de LAI est concordant avec les cohortes
décrites dans la littérature (17,26,27,29). La maladie se caractérise par une présentation "bruyante"
c'est à dire avec une altération de l'état général et des signes généraux plus fréquemment que pour
les autres lymphomes T associés à des manifestations cutanées et un syndrome tumoral diffus
pouvant parfois mimer une maladie de système.
Fait intéressant de notre étude, la maladie est plus souvent disséminée que dans les autres
lymphomes T avec une atteinte ganglionnaire et extra-ganglionnaire dans 77,4% des cas (versus 62%)
avec plus de 1 site extra-nodal envahit dans 48,4% des cas. Les atteintes médullaire et cutanée sont
plus fréquentes que pour les autres lymphomes T (41,9% des cas).
Les patients âgés atteints de LAI se distinguent des patients jeunes par une prédominance
féminine (sex ratio 0,3 versus 2,6, p=0,011), un état général plus fréquemment altéré (61,5% versus
97
11,1%, p=0,006) et, en conséquence, un score IPI et un score PIT plus souvent élevés (53,8% versus
0%, p=0,001 pour l'IPI et 46,2% versus 5,6% p=0,008 pour le score PIT). Après ajustement sur l'âge,
l'IPIaa reste plus souvent élevé chez les patients âgés, ce qui n'est pas le cas des autres lymphomes T
(38,5% versus 5,6%, p=0,022). Les atteintes cutanées et médullaires sont plus fréquentes chez les
patients jeunes (50% versus 30, 55,6% versus 23,1% respectivement), résultats non statistiquement
significatif (p=0,46 et p=0,14 respectivement). Ces distinctions selon l'âge n'ont jamais été rapportées
dans la littérature.
Nous n'avons pas décrit les anomalies biologiques caractéristiques des LAI décrites dans la
littérature (cytopénie, auto-immunités, hyper-gammaglobulinémie, hyperéosinophilie).
Lymphome T périphérique NOS
Notre population de lymphome T périphérique NOS est sensiblement différente des séries
publiées (28-30). L'âge moyen au diagnostic est plus élevé (62,9 ans versus 54 à 60 ans) et la
prédominance masculine est moins marquée (sex ratio 1,2 versus 1,9 à 2,2). L'altération de l'état
général et l'existence de signes généraux sont moins fréquentes (15,4% versus 17% à 28% et 33,3%
versus 35% à 45% respectivement). La forte proportion de stade avancé est comparable (74,4%).
L'atteinte médullaire est plus rare dans notre étude (15,4% versus 21% à 32%), contrairement à
l'atteinte cutanée qui est plus fréquente (25,6% versus 16%). Le taux de LDH est augmenté dans
61,5% des cas (44% à 49% des cas dans la littérature). En conséquence, les scores IPI élevés sont plus
fréquents (20,5% versus 15% dans la littérature). Après ajustement sur l'âge au diagnostic, les scores
IPIaa des lymphomes T périphériques NOS ne se distinguent pas de l'ensemble des lymphomes T. Les
effectifs des 4 groupes pronostics PIT sont comparables à ceux décrits dans l'étude ayant définie ce
score pronostic (30).
Bien que mineures, ces différences entre les études sont le reflet de l'hétérogénéité de cette
entité. L'avancée des découvertes immuno-phénotypiques et moléculaires associée aux données
pronostiques devraient permettre d'individualiser des sous-groupes plus homogènes dans l'avenir.
Les patients âgés de notre étude se distinguent des patients jeunes par un envahissement
médullaire plus fréquent (27,3% versus 0%, p=0,027). De plus, chez les patients âgés la maladie est
plus fréquemment exclusivement extra-ganglionnaire (18,2% versus 5,9% respectivement) avec un
stade avancé (86,4%versus 58,8%) et un score IPI élevé (31,8% versus 5,9%). Ces derniers résultats ne
sont pas statistiquement significatifs.
98
Lymphome anaplasique systémique
Bien que peu différent en terme de présentation clinique, nous avons choisi de décrire les
lymphomes anaplasiques selon l'existence ou non du réarrangement ALK à l'instar de la dernière
classification de l'OMS en 2008 (13).
Les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs de notre cohorte ont une présentation initiale
concordante avec les plus grandes séries publiées, hormis des stades avancées plus fréquents (100%
versus 43% à 67% dans la littérature) (22-25,29). Cette différence s'explique par une plus grandes
fréquences des atteintes cutanées et médullaires dans notre étude (50% versus 15% à 17% et 20%
versus 7% à 13% respectivement) (22,23).
Bien que d'allure comparable, la faiblesse de notre effectif de lymphome T anaplasique ALK-
positif rend difficile la comparaison avec les données publiées. On note tout de même que malgré un
pronostic favorable, la présentation clinique initiale n'en est pas moins agressive avec des signes
généraux, un stade avancé et un taux de LDH augmenté chez 4 de nos 5 patients.
Nous n'avons pas identifié de caractéristiques cliniques spécifiques à l'âge probablement en
raison de la faiblesse de l'effectif.
Lymphome T périphérique inclassable
Les lymphomes T périphériques inclassables se caractérisent surtout par un âge au diagnostic
plus proche des lymphomes anaplasiques que des autres entités de lymphome T périphérique (50,7
ans). En effet, pour 3 de ces patients, il s'agissait de lymphome anaplasique diagnostiqué avant 2003
pour lequel le statut du réarrangement du gène ALK n'était connu. Pour 3 autres patients, il s'agissait
de forme frontière entre LAI et lymphome T périphérique NOS ou lymphome anaplasique.
L'intérêt de la description de cette entité est limité et rappelle une fois de plus la difficulté du
diagnostic anatomo-pathologique.
99
4.2. TRAITEMENT
4.2.1. Première ligne de traitement
Le taux de réponse à la première ligne de traitement est de 66,3% dont 46,7% de RC. Les
rechutes et surtout les formes réfractaires à la première ligne de traitement sont fréquentes : 15% et
38% respectivement. Cela se traduit par une EFS médiane courte de 12 mois (IC95% : 9 à 17 mois) et
une EFS à 5 ans estimée à 20%. Les taux de réponse et l'EFS ne sont pas influencés par l'âge au
diagnostic dans notre étude.
CHOP et CHOP-like
La première ligne de traitement est un régime à base d'anthracycline (CHOP et CHOEP) pour une
majorité de patient (53,3%), surtout chez les patients jeunes (70% versus 33,3%, p=0,01). Les taux de
réponse observés sont de 60,6% pour le CHOP et 68,8% pour le CHOEP dont 45,5% et 50% de RC
respectivement. Ces résultats sont concordants avec ceux de l’étude de Gisselbrecht et al. où sur les
288 lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaire traités par anthracyclines le taux de
réponse complète est de 53% (5).
Dans notre étude, l'EFS à 3 ans est identique pour les patients traités par CHOP et CHOEP (21%)
alors que la survie globale à 3 ans est supérieure dans le groupe CHOEP : 80% versus 36%. Cette
différence sur la survie globale n'est pas significative (p=0,125) possiblement en raison d'un temps de
suivi plus court et d'un effectif deux fois plus faible dans le groupe CHOEP.
A partir de 2009, le CHOP est progressivement remplacé par le CHOEP suite aux différentes
publications allemandes montrant un avantage en survie sans événement de ce dernier (sans
différence de survie globale) chez les patients jeunes avec un taux de LDH normal (29,33,34). Nos
résultats sont globalement inférieurs à ceux décrits dans cette étude où l'EFS à 3 ans est estimée à
75,4% dans le groupe CHOEP et 51% dans le groupe CHOP. Cette différence pourrait s'expliquer par
une proportion plus importante de lymphome anaplasique ALK-positif (24%), de meilleur pronostic et
de scores IPI plus faibles (IPI 0-1 : 50,9% versus 18,5%) dans l'étude de Schmitz et al (29).
Dans notre étude, 5 patients âgés ont été traités par CHOEP bien que ce régime n'ait montré de
supériorité par rapport au CHOP, dans ce sous-groupe. Le principal inconvénient de l'ajout de
l'étoposide est un surcroît de toxicité parfois responsable d'un arrêt prématuré du traitement,
surtout chez les patients âgés, point qui n'a pu être correctement évalué dans notre étude du fait de
son caractère rétrospectif.
100
Les taux de réponse selon le sous-type histologique sont étudiés dans la littérature. Dans notre
étude, les lymphomes T périphériques NOS ont les taux de réponse les plus bas avec une réponse
globale de 50% pour le CHOP dont 42,9% de RC et seulement 28,6% pour le CHOEP dont 28,6% de
RC. Pour autant, l'EFS à 5 ans est estimée à 22% et n'est pas inférieure à celle des autres types
histologiques.
Ce taux de réponse inférieur des lymphomes T périphériques NOS n’est pas rapporté dans la
littérature. Les taux de réponse complète rapportés pour cette entité varient de 44 à 64% selon les
études (32).
Dans notre étude, les lymphomes anaplasiques ALK-positifs traités par CHOP ou CHOEP ont un
taux de réponse de 80% avec une survie globale statistiquement supérieure aux autres types
histologique (75% versus moins de 53% à 3 ans, p=0,015). L'intérêt des anthracyclines dans ce sous-
groupe a été démontré dans plusieurs études (1,22,23,29,32). Les taux de réponse globale sont de
86% dans la série des 64 patients du GELA et 88% dans la série des 87 patients de l’International TCL
Project (22,23). D’après ce dernier groupe de travail, le traitement par anthracycline comparé à un
autre traitement est associé à une survie plus longue seulement pour ce sous-type histologique (1).
A ce jour, les régimes à base d’anthracycline restent le traitement de première ligne de tous les
lymphomes T périphériques malgré des rechutes et des formes réfractaires fréquentes. Plusieurs
essais de phase III sont en cours pour améliorer ces résultats comparant les régimes classiques à des
schémas associant le CHOP à de nouvelles molécules : alemtuzumab (essai ACT-2), romidepsin (essai
Ro-CHOP), brentuximab-vedotin (essai SGN35-014).
VIP/ABVD
Nos résultats obtenus pour les 17 patients (18,5%) traités par VIP/ABVD entre 1996 et 2003 sont
intéressants : 82,4% de réponse globale dont 64,7% de RC avec une survie globale et une EFS à 3 ans
estimée à 75% et 56% respectivement. Ces résultats sont supérieurs à ceux obtenus avec les régimes
CHOP et CHOP-like, bien que non significatif. Ce protocole comparé au CHOP dans l'étude
randomisée de phase III du GOELAMS, montrait un taux de réponse de 58,1% dont 44,2% de RC avec
une EFS à 2 ans estimée à 58,1% (35).
Ces résultats, plus favorables dans notre étude, pourraient s'expliquer par un taux plus élevé de
LAI : 33,7% dans notre cohorte versus 17%, au dépens des lymphomes T périphériques (42,4% dans
notre cohorte versus 65% dans l’étude du GOELAMS). En effet, les LAI semblent meilleurs répondeurs
dans ces 2 études avec des taux de réponses globales de 100% et 53% respectivement contre 66,7%
et 29% pour les lymphomes T périphériques NOS. Cependant, ce protocole a été abandonné devant
101
l'absence de preuve de supériorité en termes de réponse et de survie par rapport au CHOP mais avec
une toxicité supérieure. Enfin, la différence de survie globale en faveur du VIP/ABVD observée dans
notre étude en analyse univariée, disparaît après ajustement sur l'âge au diagnostic, facteur de
confusion majeur.
VP16
Le VP16 seul en continu ou sous forme de CEP oral est le traitement de première ligne pour
40,5% des patients âgés de notre cohorte. Alors que le taux de réponse globale est intéressant
(64,7%), la qualité de la réponse est moindre qu'avec les autres traitements (seulement 35,3% de
RC). Cela se traduit par une EFS et une survie globale à 3 ans nettement plus faibles (14% pour les 2).
Ces résultats attendus d'une efficacité supérieure des polychimiothérapies comparés à une
monothérapie (ou même une bithérapie) surprennent peu, bien que les facteurs de confusion soient
nombreux (âge élevé, patients unfit...). Cependant, la faible toxicité de ce traitement permet de
traiter des patients inéligibles au traitement standard.
4.2.2. Traitement des rechutes et progressions. Intensification thérapeutique
La progression de la maladie est la principale cause de changement de ligne de traitement, loin
devant les rechutes et les intolérances (38% versus 15% et 1% respectivement).
Le traitement de deuxième ligne chez les patients jeunes sont des régimes à base d'aracytine
pour une majorité de patient, avec l'objectif d'obtenir une RC et de consolider le traitement par une
intensification thérapeutique. Cet objectif est le plus souvent obtenu en troisième ligne avec des
traitements variables dans notre cohorte (bendamustine, ICE). Fait intéressant, 3 patients ont obtenu
cette réponse avec du VP16, dont 1 associé à du cisplatine et à une radiothérapie concomitante.
Seul 2 patients sont autogreffés dans notre cohorte, en deuxième et troisième ligne de
traitement.
La fréquence des rechutes des lymphomes T, en-dehors des lymphomes anaplasiques ALK-
positifs, explique la question actuelle sur l’intérêt de l'intensification thérapeutique suivie
d'autogreffe dès l'obtention de la première RC pour les patients âgés de moins de 65 ans. En effet,
les patients recevant une greffe autologue en première ligne ont des survies globales estimées de
48% à 4 ans et de 51% à 5 ans et des PFS estimées de 36% à 4 ans et 44% à 5 ans dans les 2 plus
grandes séries prospectives sur le sujet (39,40).
102
L’obtention d’une rémission complète avant l’intensification thérapeutique est un facteur
pronostic majeur (41,42). Hors cette problématique est majeure pour les lymphomes T. En effet,
dans notre étude, 38% des patients sont réfractaires à la première ligne de traitement. Ce taux
s’élevait à 30% dans les 2 études sus-citées.
L’autogreffe au-delà de la première ligne de traitement n’a jamais été évaluée de façon
prospective. Les résultats d’études sur le sujet rapportent des survies globales hétérogènes allant de
39% à 3 ans (44) jusqu’à 70% à 5 ans (45) avec des PFS allant de 18% (46) à 58% (45) à 5 ans (47-49).
La place de l’autogreffe pour les rechutes et les formes réfractaires est réservée aux patients
jeunes ne pouvant recevoir de greffe allogénique. En effet, l’allogreffe constitue la seule option
curative pour ces formes notamment par son action allogénique greffon-versus-lymphoma (50). Une
des rares études prospectives sur le sujet rapporte une survie globale et une PFS à 3 ans estimées à
81% et 64% respectivement (50). Une des limites majeures de cette option reste l’identification d’un
donneur HLA-compatible.
En première ligne de traitement, l’allogreffe est actuellement à l’étude dans l’essai de phase III
AATT, comparée à l’autogreffe. La randomisation s’effectue selon la disponibilité d’un donneur
10/10. Il s’agit de la première étude comparant les 2 options d’intensification thérapeutique dans les
lymphomes T. Ce protocole ne propose pas l'irradiation corporelle totale pour le conditionnement de
la greffe allogénique pourtant jugée indispensable par certain constituant une des limites de cette
étude.
Enfin, le traitement des formes réfractaires et des rechutes pour les patients jeunes ne disposant
pas de donneur et/ou de greffon de cellules souches autologues et pour les patients âgés, le
traitement n'est pas consensuel. L'inclusion dans des protocoles de recherches cliniques est
souhaitable pour mieux définir la place de ces nouvelles molécules. Le VP16 oral, peu toxique, peut
être une alternative intéressante (cf infra).
103
4.3. PRONOSTIC
Avec une survie à 5 ans de 38%, nos résultats sont concordants avec les plus grandes cohortes de
lymphome T décrites dans la littérature avec des survies à 5 ans allant de 32% à 41% (1,5).
Les lymphomes anaplasiques ALK-positifs ont incontestablement une survie supérieure aux
autres types histologiques avec une survie à 5 ans de 80% versus < 50% dans les autres groupes de
notre étude. Ce résultat n'est cependant pas statistiquement significatif s'expliquant par la faiblesse
de l'effectif de cette entité dans notre étude.
Ce type histologique retrouvé chez des patients plus jeunes fait discuter l'imputabilité réelle de
ce marqueur sur le pronostic (22-25,31). De façon certaine, le pronostic favorable est en grande
partie à rattacher au taux important de réponse et à une stabilité de ces réponses dans le temps.
Les lymphomes T périphériques NOS et les LAI ont les pronostics les plus défavorables des
lymphomes T, avec une survie à 5 ans de 30% et 38% respectivement, dans notre étude, résultat
concordant avec les données publiées (5,28-30).
Dans notre étude, les scores IPI et PIT ont une valeur pronostique significative mais seulement en
analyse univariée, quelque soit le type histologique. Les données de la littérature sont globalement
en faveur d'un intérêt pronostic de l'IPI (1,29,92) et plus récemment du PIT (30). Ces 2 scores ont
surtout un intérêt pronostic chez les lymphomes T périphériques NOS et les lymphomes anaplasiques
(22,26,30).
A ce jour, hormis le réarrangement du gène ALK, aucun facteur anatomo-pathologique n'a de
valeur pronostique. On retiendra éventuellement la valeur péjorative du marqueur CD56 pour les
lymphomes anaplasiques (25), ou encore le taux de cellules transformées > 70% pour les lymphomes
T périphériques NOS (28), non décrit dans d'autres études.
Au terme du suivi, 55 patients (59,8%) sont décédés. Sans surprise, face à une maladie
néoplasique agressive et des traitements peu efficaces, l'évolution de la maladie est la principale
cause de décès (60%).
La propension en hématologie à vouloir définir des groupes pronostics s'explique par le besoin
de stratifier les patients selon la gravité de leur maladie. Au-delà d'un intérêt intellectuel, ces scores
peuvent aider le clinicien dans sa décision pour traiter le plus justement ses patients, c'est à dire en
traitant de façon agressive les formes agressives et/ou chimio-résistantes aux pronostics sombres ou,
au contraire, en épargnant d'une lourde toxicité des formes indolentes et/ou chimio-sensibles de
bon pronostic. Les stratégies de traitement "à la carte" constituent le challenge des années à venir.
104
4.4. PLACE DU VP16
Aucune série de patients traités par VP16 en continu dans ce type de lymphome n'a été décrit
dans la littérature à ce jour et fait l'originalité de ce travail. Le peu d'études portant sur le VP16 dans
le traitement du lymphome datent du milieu des années 90 (75–81). Les séries de patients décrites
portent sur des effectifs réduits (25 à 29 patients) atteints de lymphomes réfractaires, le plus souvent
non hodgkiniens et de phénotype B sans distinction des formes indolentes et agressives avec des
doses et des schémas de traitement assez hétérogènes. De plus, les données de survie rapportées
sont ne sont pas systématiques.
Les 42 patients ayant reçu au-moins une ligne de traitement par VP16 se distinguent par une
moyenne d'âge au diagnostic plus élevée que les autres (65,2 ans versus 56 ans).
Avec un taux de réponse globale de 69% dont 31% de RC, indépendamment de la ligne de
traitement concernée, nos résultats obtenus avec le VP16 sont légèrement supérieurs que ceux
rapportés dans la littérature.
En considérant le type histologique, les LAI obtiennent les meilleurs taux de réponse avec un taux
de réponse globale de 83,3% dont 38,9% de RC.
L'EFS médiane est de 5 mois avec une EFS estimée à 4% à 5 ans. La survie globale médiane est de
19 mois avec une survie estimée à 31% à 5 ans.
Les LAI et les patients jeunes sont associés de manière indépendante à une survie plus longue
avec des médianes de survie de 82 mois pour les patients jeunes versus 14 mois et de 49 mois pour
les LAI versus 12 mois respectivement. Ces 2 facteurs n’ont pas d’influence sur l’EFS. L’obtention
d’une RC avec le VP16 est associée à une survie globale et une EFS plus longues, résultats non
significatifs en analyse multivariée après ajustement sur l’âge au diagnostic.
4.4.1. VP16 oral en première ligne de traitement
Dix-huit pourcent des patients de notre cohorte (n=17) ont reçu le VP16 en première ligne. Tous
avaient plus de 65 ans au diagnostic avec un âge moyen de 80,8 ans. Le taux de réponse est de 64,7%
dont 35,3% de RC, résultats quasi identiques à ceux obtenus avec un régime à base d'anthracycline
chez les patients plus jeunes. En revanche, l'échappement au traitement est supérieur chez les
patients traités par VP16 avec une EFS à 3 ans estimée à 14%, contre 21% chez ceux traités avec un
régime à base d'anthracycline (résultats non significatif). La survie globale est inférieure pour les
patients traités par VP16 en première ligne avec une survie médiane de 12 mois et une survie à 3 ans
105
estimée à 14%. Cette différence sur la survie n’est pas significative après ajustement sur l’âge au
diagnostic.
La toxicité du traitement est moindre, bien qu’une fois de plus, ce type d’étude rend difficile la
conclusion à ce propos.
Au vue de ces résultats de non-infériorité, le VP16 en continu ou sous forme de CEP oral est un
traitement pertinent en première ligne pour les patients dans l’incapacité de recevoir un régime à
base d’anthracycline.
4.4.2. VP16 oral pour les rechutes ou les formes réfractaires
Les patients traités par VP16 au-delà de la première ligne, c'est à dire pour les rechutes ou les
formes réfractaires, sont plus jeunes avec un âge moyen au diagnostic de 55,6 ans. Le taux de
réponse globale est de 65,4% dont 34,6% de RC. L'EFS médiane est de 4 mois avec une EFS à 3 ans
estimée à 21%. Les résultats sur la survie globale sont exceptionnels avec une médiane de 39 mois et
une survie à 3 estimée à 52%. Seulement 2 patients ont interrompu le traitement en raison d'une
toxicité.
Les LAI en rechute ou réfractaires tirent tout particulièrement bénéfice du traitement par VP16
avec une EFS médiane de 11 mois et une survie globale médiane estimée à partir du début de
traitement par VP16 à 78 mois. Ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs, peut-être en
raison de la faiblesse de l’échantillon.
Ces résultats sont supérieurs à ceux publiés dans les études de phase II avec le pralatrexate, la
romidepsine, l'alisertib, le lenalidomide ou encore la bendamustine en monothérapie (57–59,65,67).
Une étude récente rapporte sur 153 patients atteints de lymphome T périphérique en rechute ou
réfractaire une survie médiane après rechute ou progression de seulement 5,5 mois et une PFS
médiane de 3,1 mois (97).
Ces résultats encourageants avec le VP16 montrent un véritable intérêt de cette molécule pour
les rechutes et les formes réfractaires y compris chez les patients jeunes.
Dans notre étude, la réponse obtenue avec le VP16 a permis de réaliser une greffe allogénique
chez 4 patients en échec des thérapeutiques antérieures. Nos résultats de survie peuvent être biaisés
par l’inclusion de ces 4 patients dans l’analyse bien que les temps de suivi de ces patients n’excèdent
pas 27 mois.
106
4.4.3. VP16 et LAI
Les LAI traités par VP16 ont des taux de réponses, d’EFS et de survie supérieurs aux autres types
histologiques, en première ligne et pour le traitement des rechutes ou des formes réfractaires.
Au sein des LAI, le fait d'avoir reçu au-moins une ligne de traitement par VP16 n'apparaît pas
significatif sur la survie, bien qu'une tendance semble se dégager en faveur du traitement par VP16
avec une survie à 5 ans estimée à 45% versus 28% (p=0,310).
Pour les LAI en rechute ou réfractaires, ceux ayant reçu du VP16 ont une survie globale plus
longues : 78 mois versus 11 mois (p=0,003). Cependant l’EFS de la ligne de traitement par VP16 n’est
pas supérieure à celle des autres traitements de deuxième ligne regroupés (p=0,965).
Cette efficacité particulière du VP16 dans les LAI n’est pas rapportée dans la littérature et
confèrent une place de choix du VP16 pour le traitement de cette entité.
Une hypothèse physiopathologique pourrait être l’action du VP16 sur un syndrome d'activation
macrophagique (SAM). L’authentique SAM avec ses critères cliniques, biologiques et cytologiques
n’est pas rare dans les LAI, bien qu’aucune publication ne rapporte la fréquence exacte de ce dernier.
L'étoposide est le traitement de choix de ce syndrome par un mécanisme d'action jusque là inconnu.
Johnson et al. propose récemment une explication à l’action spécifique de l’étoposide dans ce
syndrome, mécanisme qui pourrait aussi cibler la lymphomagénèse T. Il montre que l’étoposide
détruit les cellules T activées pathologiques et diminue la production de cytokine inflammatoire
retrouvée dans ce syndrome (98). Ces mécanismes pourraient expliquer son intérêt dans les
hémopathies lymphoïdes T et les LAI en particulier.
Au vue de la fréquence des rechutes des LAI et l'efficacité du VP16, un sujet d'étude intéressant
serait l'utilisation de cette molécule en entretien ou en consolidation après un traitement de type
CHOP ou CHOEP.
4.4.4. Limites de l’analyse en sous-groupe des patients traités par VP16
Nos résultats encourageants obtenus avec le VP16 souffrent de plusieurs biais.
Nous avons regroupés les patients traités par VP16 en monothérapie avec ceux traités par CEP
afin d'augmenter l'effectif et ainsi la puissance statistique. Les 2 facteurs confondants sont d'une part
le schéma d'administration (VP16 en continu versus CEP tous les 15 jours) et d'autre part l'ajout d’un
cytotoxique dans le CEP, le cyclophosphamide. De plus, en pratique courante, le protocole CEP est
107
fréquemment adapté par le clinicien selon la tolérance de ce dernier. Cette adaptation peut porter
sur les doses mais aussi sur le retrait d'une des 2 molécules cytotoxiques, le plus souvent du
cyclophosphamide. Ces données sont rapportées de manières assez floues dans les dossiers et
permet difficilement la distinction exacte entre ceux traités par CEP ou VP16 seul.
Le caractère rétrospectif limite nos résultats sur la tolérance du traitement bien qu’elle semble
essentiellement hématologique et le plus souvent acceptable.
Nous avons choisi d’inclure les patients traités par VP16 ayant reçu un traitement intensif. Afin
de limiter les biais, l’allogreffe a été défini comme un événement dans l’estimation de l’EFS afin de ne
pas attribuer au VP16 des durées de réponse pouvant être confondu avec l’efficacité de traitement
intensif et d’effet allogénique du greffon.
108
109
5. CONCLUSION
Les lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaire ont une présentation agressive
avec un retentissement sur l’état général et un syndrome tumoral disséminé fréquents.
Le régime à base d’anthracycline est le traitement de première ligne de choix bien que les
rechutes ou les formes réfractaires soient fréquentes. Le VIP/ABVD est efficace mais trop toxique
pour supplanter les traitements classiques.
Les patients âgés se caractérisent par une prédominance féminine et une altération de l’état
général plus fréquentes. Le traitement de première ligne est le plus souvent du VP16 avec une
efficacité comparable aux traitements par anthracycline mais des rechutes plus fréquentes.
Les LAI se distinguent par une présentation plus agressive au diagnostic. Les lymphomes
anaplasiques ALK-positifs sont plus jeunes au diagnostic avec des survies supérieures aux autres
lymphomes T périphériques.
Le pronostic est sombre avec une survie globale estimée à 38% à 5 ans. L’âge élevé, l’altération
de l’état général au diagnostic et un score pronostic (IPI, IPIaa ou PIT) élevé sont les 3 facteurs
aggravant la survie.
Le VP16, en monothérapie ou selon le schéma CEP, est d'une efficacité intéressante dans les
lymphomes T périphériques, particulièrement dans les LAI et chez les patients jeunes. Son utilisation
en deuxième ligne de traitement indépendamment de l’âge ou en première ligne chez les patients
âgés unfit peut s'envisager.
110
111
BIBLIOGRAPHIE
1. International T-Cell Lymphoma Project. International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study: Pathology Findings and Clinical Outcomes. J Clin Oncol. 14 juill
2008;26(25):4124‑4130.
2. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s
lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood. 1 juin 1997;89(11):3909‑3918.
3. Monnereau A, Remontet L, Maynadié M, Binder-Foucard F, Belot A, Troussard X, et al. Estimation nationale de l’incidence des cancers en France entre 1980 et 2012 - Partie 2 - Hémopathies malignes. Institut de Veille Sanitaire. 2013.
4. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group
[see comments]. Blood. 9 janv 1994;84(5):1361‑1392.
5. Gisselbrecht C, Gaulard P, Lepage E, Coiffier B, Brière J, Haioun C, et al. Prognostic significance of
T-cell phenotype in aggressive non-Hodgkin’s lymphomas. Blood. 1998;92(1):76‑82.
6. Cartwright R, Brincker H, Carli PM, Clayden D, Coebergh JW, Jack A, et al. The rise in incidence of
lymphomas in Europe 1985–1992. Eur J Cancer. avr 1999;35(4):627‑633.
7. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD. Epidemiology of the non-Hodgkin’s lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin’s Lymphoma
Classification Project. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol ESMO. juill 1998;9(7):717‑720.
8. Alexander DD, Mink PJ, Adami H-O, Chang ET, Cole P, Mandel JS, et al. The non-Hodgkin lymphomas: a review of the epidemiologic literature. Int J Cancer J Int Cancer. 2007;120 Suppl
12:1‑39.
9. Cole P, Trichopoulos D, Pastides H, Starr T, Mandel JS. Dioxin and cancer: a critical review. Regul
Toxicol Pharmacol RTP. déc 2003;38(3):378‑388.
10. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin’s lymphomas: summary and description of a working formulation for clinical usage. The Non-Hodgkin’s
Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 15 mai 1982;49(10):2112‑2135.
11. Stansfeld AG, Diebold J, Noel H, Kapanci Y, Rilke F, Kelényi G, et al. Updated Kiel classification for
lymphomas. Lancet. 6 févr 1988;1(8580):292‑293.
12. Jaffe ES. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Lyon 2001.
13. Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Lyon 2008.
14. Lim MS, de Leval L, Quintanilla-Martinez L. Commentary on the 2008 WHO classification of
mature T- and NK-cell neoplasms. J Hematop. juill 2009;2(2):65‑73.
112
15. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 12 mai
2011;117(19):5019‑5032.
16. Gaulard P, de Leval L. The microenvironment in T-cell lymphomas: Emerging themes. Semin
Cancer Biol. févr 2014;24:49‑60.
17. De Leval L, Gisselbrecht C, Gaulard P. Advances in the understanding and management of
angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Br J Haematol. mars 2010;148(5):673‑689.
18. Grogg KL, Attygalle AD, Macon WR, Remstein ED, Kurtin PJ, Dogan A. Angioimmunoblastic T-cell
lymphoma: a neoplasm of germinal-center T-helper cells? Blood. 15 août 2005;106(4):1501‑1502.
19. Zettl A, Lee S-S, Rüdiger T, Starostik P, Marino M, Kirchner T, et al. Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphoproliferative disorders in angloimmunoblastic T-cell lymphoma and peripheral T-
cell lymphoma, unspecified. Am J Clin Pathol. mars 2002;117(3):368‑379.
20. Zhou Y, Attygalle AD, Chuang S-S, Diss T, Ye H, Liu H, et al. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: histological progression associates with EBV and HHV6B viral load. Br J Haematol. juill
2007;138(1):44‑53.
21. Delfau-Larue M-H, de Leval L, Joly B, Plonquet A, Challine D, Parrens M, et al. Targeting intratumoral B cells with rituximab in addition to CHOP in angioimmunoblastic T-cell lymphoma.
A clinicobiological study of the GELA. Haematologica. 27 févr 2012;97(10):1594‑1602.
22. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, Ullrich F, Jaffe ES, Connors JM, et al. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-Cell
Lymphoma Project. Blood. 15 juin 2008;111(12):5496‑5504.
23. Sibon D, Fournier M, Brière J, Lamant L, Haioun C, Coiffier B, et al. Long-term outcome of adults with systemic anaplastic large-cell lymphoma treated within the Groupe d’Etude des Lymphomes
de l’Adulte trials. J Clin Oncol. 2012;30(32):3939‑46.
24. Gascoyne RD, Aoun P, Wu D, Chhanabhai M, Skinnider BF, Greiner TC, et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic
large cell lymphoma. Blood. 1 juin 1999;93(11):3913‑3921.
25. Suzuki R, Kagami Y, Takeuchi K, Kami M, Okamoto M, Ichinohasama R, et al. Prognostic significance of CD56 expression for ALK-positive and ALK-negative anaplastic large-cell
lymphoma of T/null cell phenotype. Blood. 1 nov 2000;96(9):2993‑3000.
26. Mourad N, Mounier N, Briere J, Raffoux E, Delmer A, Feller A, et al. Clinical, biologic, and pathologic features in 157 patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma treated within the
Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) trials. Blood. 1 mai 2008;111(9):4463‑4470.
27. Federico M, Rudiger T, Bellei M, Nathwani BN, Luminari S, Coiffier B, et al. Clinicopathologic Characteristics of Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma: Analysis of the International Peripheral
T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 6 août 2012;31(2):240‑246.
28. Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL, Gascoyne RD, Jaffe ES, MacLennan KA, et al. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral
T-cell Lymphoma Project. Blood. 26 janv 2011;117(12):3402‑3408.
113
29. Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, Nickelsen M, Ho AD, Metzner B, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 21 juill
2010;116(18):3418‑3425.
30. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, Bellei M, Mattei D, Vitolo U, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study.
Blood. 1 avr 2004;103(7):2474‑2479.
31. Falini B, Pileri S, Zinzani PL, Carbone A, Zagonel V, Wolf-Peeters C, et al. ALK+ lymphoma: clinico-
pathological findings and outcome. Blood. 15 avr 1999;93(8):2697‑2706.
32. Abouyabis AN, Shenoy PJ, Sinha R, Flowers CR, Lechowicz MJ. A Systematic Review and Meta-Analysis of Front-line Anthracycline-Based Chemotherapy Regimens for Peripheral T-Cell Lymphoma. ISRN Hematol. 2011;2011:623924.
33. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, Schmits R, Feller AC, Rudolph C, et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL.
Blood. 8 janv 2004;104(3):626‑633.
34. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, Schmits R, Feller AC, Rübe C, et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood. 1 août 2004;104(3):634
‑641.
35. Simon A, Peoch M, Casassus P, Deconinck E, Colombat P, Desablens B, et al. Upfront VIP-reinforced-ABVD (VIP-rABVD) is not superior to CHOP/21 in newly diagnosed peripheral T cell lymphoma. Results of the randomized phase III trial GOELAMS-LTP95: VIP-rABVD versus
CHOP/21 in Newly Diagnosed PTCL. Br J Haematol. 25 août 2010;151(2):159‑166.
36. Tilly H, Lepage E, Coiffier B, Blanc M, Herbrecht R, Bosly A, et al. Intensive conventional chemotherapy (ACVBP regimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive
non-Hodgkin lymphoma. Blood. 15 déc 2003;102(13):4284‑4289.
37. Niitsu N, Hayama M, Yoshino T, Nakamura S, Tamaru J-I, Nakamine H, et al. Multicentre phase II study of the CyclOBEAP regimen for patients with peripheral T-cell lymphoma with analysis of
biomarkers. Br J Haematol. juin 2011;153(5):582‑588.
38. Mahadevan D, Unger JM, Spier CM, Persky DO, Young F, LeBlanc M, et al. Phase 2 trial of combined cisplatin, etoposide, gemcitabine, and methylprednisolone (PEGS) in peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma: Southwest Oncology Group Study S0350. Cancer. 15 janv
2013;119(2):371‑379.
39. D’ Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, Jantunen E, Hagberg H, Anderson H, et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol Off J
Am Soc Clin Oncol. 1 sept 2012;30(25):3093‑3099.
40. Reimer P, Rüdiger T, Geissinger E, Weissinger F, Nerl C, Schmitz N, et al. Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective
multicenter study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 janv 2009;27(1):106‑113.
41. Kyriakou C, Canals C, Goldstone A, Caballero D, Metzner B, Kobbe G, et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in angioimmunoblastic lymphoma: complete remission at
114
transplantation is the major determinant of Outcome-Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 10 janv
2008;26(2):218‑224.
42 Yang D-H, Kim WS, Kim SJ, Bae SH, Kim SH, Kim IH, et al. Prognostic factors and clinical outcomes of high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in patients with peripheral T cell lymphoma, unspecified: complete remission at transplantation and the prognostic index of peripheral T cell lymphoma are the major factors predictive of outcome. Biol
Blood Marrow Transplant J Am Soc Blood Marrow Transplant. janv 2009;15(1):118‑125.
43. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van der Lelie H, Bron D, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-
sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 7 déc 1995;333(23):1540‑1545.
44. Rodriguez J, Munsell M, Yazji S, Hagemeister FB, Younes A, Andersson B, et al. Impact of high-dose chemotherapy on peripheral T-cell lymphomas. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 sept
2001;19(17):3766‑3770.
45. Fanin R, Ruiz de Elvira MC, Sperotto A, Baccarani M, Goldstone A. Autologous stem cell transplantation for T and null cell CD30-positive anaplastic large cell lymphoma: analysis of 64 adult and paediatric cases reported to the European Group for Blood and Marrow
Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. mars 1999;23(5):437‑442.
46. Smith SD, Bolwell BJ, Rybicki LA, Brown S, Dean R, Kalaycio M, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma using a uniform high-dose regimen. Bone
Marrow Transplant. août 2007;40(3):239‑243.
47. Shustov A. Controversies in autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation in
peripheral T/NK-cell lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol. mars 2013;26(1):89‑99.
48. Gkotzamanidou M, Papadimitriou CA. Peripheral T-cell lymphoma: the role of hematopoietic
stem cell transplantation. Crit Rev Oncol Hematol. févr 2014;89(2):248‑261.
49. Yared J, Kimball A. The role of high dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: a review of the literature and new perspectives. Cancer Treat Rev.
févr 2013;39(1):51‑59.
50. Corradini P, Dodero A, Zallio F, Caracciolo D, Casini M, Bregni M, et al. Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol Off J Am
Soc Clin Oncol. 1 juin 2004;22(11):2172‑2176.
51. Puig N, Wang L, Seshadri T, al-Farsi K, Keating A, Crump M, et al. Treatment response and overall outcome of patients with relapsed and refractory peripheral T-cell lymphoma compared to
diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. mars 2013;54(3):507‑513.
52. Mikesch J-H, Kuhlmann M, Demant A, Krug U, Thoennissen GB, Schmidt E, et al. DexaBEAM versus ICE salvage regimen prior to autologous transplantation for relapsed or refractory aggressive peripheral T cell lymphoma: a retrospective evaluation of parallel patient cohorts of
one center. Ann Hematol. août 2013;92(8):1041‑1048.
53. Zinzani PL, Venturini F, Stefoni V, Fina M, Pellegrini C, Derenzini E, et al. Gemcitabine as single agent in pretreated T-cell lymphoma patients: evaluation of the long-term outcome. Ann Oncol
Off J Eur Soc Med Oncol ESMO. avr 2010;21(4):860‑863.
115
54. Kim JG, Sohn SK, Chae YS, Kim DH, Baek JH, Lee KB, et al. CHOP plus etoposide and gemcitabine (CHOP-EG) as front-line chemotherapy for patients with peripheral T cell lymphomas. Cancer
Chemother Pharmacol. juill 2006;58(1):35‑39.
55. Yao Y, Tang Y, Zhu Q, Zhuang Y, Cheng Y, Wang L, et al. Gemcitabine, oxaliplatin and dexamethasone as salvage treatment for elderly patients with refractory and relapsed peripheral
T-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. juin 2013;54(6):1194‑1200.
56. Arkenau H-T, Chong G, Cunningham D, Watkins D, Sirohi B, Chau I, et al. Gemcitabine, cisplatin and methylprednisolone for the treatment of patients with peripheral T-cell lymphoma: the
Royal Marsden Hospital experience. Haematologica. 2 janv 2007;92(2):271‑272.
57. Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K, Cartron G, Choufi B, Gyan E, et al. Results from a prospective, open-label, phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the
BENTLY trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 janv 2013;31(1):104‑110.
58. O’Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, Bartlett N, Popplewell L, Coiffier B, et al. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL
study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 mars 2011;29(9):1182‑1189.
59. Coiffier B, Pro B, Prince HM, Foss F, Sokol L, Greenwood M, et al. Romidepsin for the treatment of relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma: pivotal study update demonstrates durable responses. J Hematol OncolJ Hematol Oncol. 2014;7(1):11.
60. Kluin-Nelemans HC, van Marwijk Kooy M, Lugtenburg PJ, van Putten WLJ, Luten M, Oudejans J, et al. Intensified alemtuzumab-CHOP therapy for peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol Off J
Eur Soc Med Oncol ESMO. juill 2011;22(7):1595‑1600.
61. Gallamini A, Zaja F, Patti C, Billio A, Specchia MR, Tucci A, et al. Alemtuzumab (Campath-1H) and CHOP chemotherapy as first-line treatment of peripheral T-cell lymphoma: results of a GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi) prospective multicenter trial. Blood. 1 oct
2007;110(7):2316‑2323.
62. Binder C, Ziepert M, Pfreundschuh M, Dührsen U, Eimermacher H, Aldaoud A, et al. CHO(E)P-14 followed by alemtuzumab consolidation in untreated peripheral T cell lymphomas: final analysis
of a prospective phase II trial. Ann Hematol. nov 2013;92(11):1521‑1528.
63. Bossard C, Dobay M, Lamant L, Missiglia E, Parrens M, Martin A, et al. CD30 in PTCLS : Correlation between RNA and protein levels in a large european series from the LYSA. Hematol Oncol. juin 2013;31:Abstract 151.
64. Pro B, Advani R, Brice P, Bartlett NL, Rosenblatt JD, Illidge T, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a
phase II study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 juin 2012;30(18):2190‑2196.
65. Friedberg JW, Mahadevan D, Cebula E, Persky D, Lossos I, Agarwal AB, et al. Phase II study of alisertib, a selective Aurora A kinase inhibitor, in relapsed and refractory aggressive B- and T-cell
non-Hodgkin lymphomas. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 janv 2014;32(1):44‑50.
66. Foss FM, Sjak-Shie N, Goy A, Jacobsen E, Advani R, Smith MR, et al. A multicenter phase II trial to determine the safety and efficacy of combination therapy with denileukin diftitox and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone in untreated peripheral T-cell
lymphoma: the CONCEPT study. Leuk Lymphoma. juill 2013;54(7):1373‑1379.
116
67. Morschhauser F, Fitoussi O, Haioun C, Thieblemont C, Quach H, Delarue R, et al. A phase 2, multicentre, single-arm, open-label study to evaluate the safety and efficacy of single-agent lenalidomide (Revlimid) in subjects with relapsed or refractory peripheral T-cell non-Hodgkin
lymphoma: the EXPECT trial. Eur J Cancer Oxf Engl 1990. sept 2013;49(13):2869‑2876.
68. Fitoussi O, Gaulard P, Laurent G, Bordessoule D, Morschhauser F, Ferme C, et al. A phase II study of bortezomib in combination with intensified CHOP-like regimen (ACVBP) in patients with previously untreated T-cell lymphoma: Results of the GELA LNH05-1T trial. J Clin Oncol. 2009
69. Gambacorti Passerini C, Farina F, Stasia A, Redaelli S, Ceccon M, Mologni L, et al. Crizotinib in advanced, chemoresistant anaplastic lymphoma kinase-positive lymphoma patients. J Natl Cancer Inst. févr 2014;106(2):djt378.
70. Ganjoo K, Hong F, Horning SJ, Gascoyne RD, Natkunam Y, Swinnen LJ, et al. Bevacizumab and cyclosphosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone in combination for patients with peripheral T-cell or natural killer cell neoplasms: an Eastern Cooperative Oncology Group study (E2404). Leuk Lymphoma. 29 juill 2013
71. Effect of age on the characteristics and clinical behavior of non-Hodgkin’s lymphoma patients. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol ESMO.
oct 1997;8(10):973‑978.
72. Dixon DO, Neilan B, Jones SE, Lipschitz DA, Miller TP, Grozea PN, et al. Effect of age on therapeutic outcome in advanced diffuse histiocytic lymphoma: the Southwest Oncology Group
experience. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. mars 1986;4(3):295‑305.
73. Thieblemont C, Coiffier B. Lymphoma in older patients. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 10
mai 2007;25(14):1916‑1923.
74. Bastion Y, Blay JY, Divine M, Brice P, Bordessoule D, Sebban C, et al. Elderly patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: disease presentation, response to treatment, and survival--a Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte study on 453 patients older than 69 years. J Clin
Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. août 1997;15(8):2945‑2953.
75. Ayabe T, Maekawa I, Ashida T, Taruishi M, Shibata Y, Namiki M. Successful oral administration of etoposide therapy for refractory malignant lymphoma treated with frequent combination
chemotherapy. Gan To Kagaku Ryoho. août 1993;20(10):1391‑1395.
76. Kura Y, Sawada U, Satoh Y, Irie T, Tsuboi I, Horie T. Daily oral low-dose etoposide therapy for aged patients with relapsed aggressive lymphoma. Gan To Kagaku Ryoho. sept 1995;22(10):1393
‑1396.
77. Kuga T, Kohda K, Matsumoto S, Nakazawa O, Ezoe A, Nobuoka A, et al. Utility of daily oral administration of etoposide in 25 cases of refractory hematological malignancies. Gan To Kagaku
Ryoho. févr 1997;24(3):315‑321.
78. Yoshida T, Takagi T, Shimoyama M, Mikuni C, Suzuki K, Egami K, et al. Late phase II study with 21-consecutive-day oral administration of etoposide for malignant lymphoma. Gan To Kagaku
Ryoho. déc 1994;21(16):2793‑2801.
79. Haim N, Ben-Shahar M, Epelbaum R. Prolonged daily administration of oral etoposide in lymphoma following prior therapy with adriamycin, an ifosfamide-containing salvage
combination, and intravenous etoposide. Cancer Chemother Pharmacol. 1995;36(4):352‑355.
117
80. Hainsworth JD. Chronic administration of etoposide in the treatment of non-Hodgkin’s
lymphoma. Leuk Lymphoma. 1993;10 Suppl:65‑72.
81. Nakada H, Ogawa M, Ingaki J, Horikoshi N, Inoue K, Usui N, et al. A phase II clinical trial of oral VP
16-213 in advanced non-Hodgkin’s lymphoma. Gan To Kagaku Ryoho. août 1984;11(8):1644‑1648.
82. Zwick C, Birkmann J, Peter N, Bodenstein H, Fuchs R, Hänel M, et al. Equitoxicity of bolus and infusional etoposide: results of a multicenter randomised trial of the German High-Grade Non-Hodgkins Lymphoma Study Group (DSHNHL) in elderly patients with refractory or relapsing aggressive non-Hodgkin lymphoma using the CEMP regimen (cisplatinum, etoposide,
mitoxantrone and prednisone). Ann Hematol. 1 sept 2008;87(9):717‑726.
83. Coleman M, Martin P, Ruan J, Furman R, Niesvizky R, Elstrom R, et al. Prednisone, etoposide, procarbazine, and cyclophosphamide (PEP-C) oral combination chemotherapy regimen for recurring/refractory lymphoma: low-dose metronomic, multidrug therapy. Cancer. 15 mai
2008;112(10):2228‑2232.
84. Shaked Y, Emmenegger U, Man S, Cervi D, Bertolini F, Ben-David Y, et al. Optimal biologic dose of metronomic chemotherapy regimens is associated with maximum antiangiogenic activity. Blood.
1 nov 2005;106(9):3058‑3061.
85. Gille J, Spieth K, Kaufmann R. Metronomic low-dose chemotherapy as antiangiogenic therapeutic
strategy for cancer. J Dtsch Dermatol Ges J Ger Soc Dermatol JDDG. janv 2005;3(1):26‑32.
86. Ruan J, Martin P, Coleman M, Furman RR, Cheung K, Faye A, et al. Durable responses with the metronomic rituximab and thalidomide plus prednisone, etoposide, procarbazine, and cyclophosphamide regimen in elderly patients with recurrent mantle cell lymphoma. Cancer. 1
juin 2010;116(11):2655‑2664.
87. Rozados VR, Mainetti LE, Rico MJ, Zacarías Fluck MF, Matar P, Scharovsky OG. The Immune Response and the Therapeutic Effect of Metronomic Chemotherapy With Cyclophosphamide.
Oncol Res Featur Preclin Clin Cancer Ther. 1 nov 2009;18(11-12):601‑605.
88. Suzumiya J, Ohshima K, Tamura K, Karube K, Uike N, Tobinai K, et al. The International Prognostic Index predicts outcome in aggressive adult T-cell leukemia/lymphoma: analysis of 126 patients
from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Ann Oncol. 19 janv 2009;20(4):715‑721.
89. Delabie J, Holte H, Vose JM, Ullrich F, Jaffe ES, Savage KJ, et al. Enteropathy-associated T-cell lymphoma: clinical and histological findings from the International Peripheral T-Cell Lymphoma
Project. Blood. 7 juill 2011;118(1):148‑155.
90. Au W -y., Weisenburger DD, Intragumtornchai T, Nakamura S, Kim W-S, Sng I, et al. Clinical differences between nasal and extranasal natural killer/T-cell lymphoma: a study of 136 cases
from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood. 23 avr 2009;113(17):3931‑3937.
91. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s
Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 30 sept 1993;329(14):987‑994.
92. Ansell SM, Habermann TM, Kurtin PJ, Witzig TE, Chen MG, Li CY, et al. Predictive capacity of the International Prognostic Factor Index in patients with peripheral T-cell lymphoma. J Clin Oncol
Off J Am Soc Clin Oncol. juin 1997;15(6):2296‑2301.
118
93. Cheson BD. The International Harmonization Project for response criteria in lymphoma clinical
trials. Hematol Oncol Clin North Am. oct 2007;21(5):841‑854.
94. Kaplan, E.L. and P. Meier. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc., 1958. 53: p. 457-81.
95 Cox DR. Regression models and life-tables. Journal of the Royal Statistical Society. 1972;34(2):187-220.
96. Abouyabis AN, Shenoy PJ, Lechowicz MJ, Flowers CR. Incidence and outcomes of the peripheral
T-cell lymphoma subtypes in the United States. Leuk Lymphoma. nov 2008;49(11):2099‑2107.
97. Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, Shenkier T, Klasa R, Sehn LH, et al. Survival of Patients With Peripheral T-Cell Lymphoma After First Relapse or Progression: Spectrum of Disease and Rare
Long-Term Survivors. J Clin Oncol. 1 juin 2013;31(16):1970‑1976.
98. Johnson TS, Terrell CE, Millen SH, Katz JD, Hildeman DA, Jordan MB. Etoposide selectively ablates activated T cells to control the immunoregulatory disorder hemophagocytic lymphohistiocytosis.
J Immunol Baltim Md 1950. 1 janv 2014;192(1):84‑91.
119
ANNEXES
Annexe I : Classifications des lymphomes T/NK
Classification Working Formulation (1982)
Bas grade
Lymphome malin, à petites cellules lymphocytiques (leucémie lymphoïde chronique)
Lymphome malin, folliculaire , prédominance de petites cellules clivées
Lymphome malin, folliculaire , mixte (à petites cellules clivées et grandes cellules)
Grade intermédiaire
Lymphome malin, folliculaire, prédominance de grandes cellules
Lymphome malin, diffus, à petites cellules clivées
Lymphome malin, diffus, mixte (à petites et grandes cellules)
Lymphome malin, diffus, à grandes cellules
Haut grade
Lymphome malin, à grandes cellules, immunoblastiques
Lymphome malin, lymphoblastique
Lymphome malin, à petites cellules non clivées (lymphome de Burkitt)
Divers
Mycosis Fungoïde
Histiocytique
Plasmocytome extra-médullaire
Composite
Inclassifiable
120
Classification de KIEL (1988)
Bas grade
Lymphome T lymphocytique chronique
Leucémie lymphocytaire et prolymphocytaire T
Lymphome lymphoépitelioïde
Lymphome angio-immunoblastique
Lymphome de la zone T
Lymphome T pléomorphe, à petites cellules
Haut grade
Lymphome T pléomorphe, à moyennes et grandes cellules
Lymphome immunoblastique
Lymphome anaplasique à grandes cellules
Lymphome lymphoblastique T
Entités rares
Classification REAL (Revised European-American Lymphoma) (1994)
Leucémie/lymphome à précurseur T lymphoblastic
Leucémie lymphocytaire chronique T/leucémie prolymphocytaire T
Leucémie lymphocytaire à gros grains de type T ou NK
Leucémie/lymphome T de l'adulte
Lymphome angio-immunoblastique
Lymphome T périphérique (sans autre caractéristique)
Lymphome angio-centrique
Lymphome anaplasique à grandes cellules, T/nul
Mycosis fungoïde/syndrome de Sézary
Lymphome T intestinal
Lymphome gamma/delta hépatosplénique
121
Classification OMS 2001
Lymphomes malins T précurseurs
Lymphome/leucémie aiguë lymphoblastique T
Lymphomes malins T matures (périphériques)
* A prédominance leucémique/disséminée
Leucémie prolymphocytaire T
Leucémie lymphoïde T à grains azurophiles
Leucémie agressive à cellule NK
Leucémie/lymphome T de l'adulte (lié à l'HTLV1)
* A prédominance ganglionnaire
Lymphome angio-immunoblastique
Lymphome T (sans autre spécificité)
Lymphome anaplasique à grandes cellules, T/nul, primitif systémique
* A prédominance extra-ganglionnaire
Mycosis fongoïde/Syndrome de Sézary
Lymphome anaplasique à grandes cellules, T/nul, primitif cutané
Lymphome T sous-cutané de type panniculite
Lymphome T/NK extra-ganglionnaire de type nasal
Lymphome T intestinal (associé ou non à une entéropathie)
Lymphome T gamma/delta hépatique
122
Classification OMS 2008 (en calquant la présentation sur la classification 2001)
Prolifération de cellules T "précurseurs"
Lymphome/leucémie aiguë lymphoblastique T
Prolifération de cellules T matures (périphériques)
* A prédominance leucémique/disséminé
Leucémie prolymphocytaire T
Leucémie lymphocytaire T à gros grains
Leucémie agressive à cellules NK
Leucémie/lymphome T de l'adulte (lié à l'HTLV1)
Syndrome lymphoprolifératif chronique à cellules NK˟ᶤ
Syndrome lymphoprolifératif T EBV+ de l'enfant˟
* A prédominance ganglionnaire
Lymphome angio-immunoblastique
Lymphome T (sans autre caractéristique)
Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+˟
Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-˟
* A prédominance extra-ganglionnaire
Mycosis fongoïde
Syndrome de Sézary
Syndrome lymphoprolifératif T CD30+ primitif cutané˟
Syndrome T primitif cutané de sous-type rare˟
Syndrome T primitif cutané gamma-delta˟
Lymphome primitif cutané agressif épidermotrope CD8+ cytotoxique˟ᶤ
Lymphome primitif cutané CD4+˟ᶤ
Lymphome anaplasique à grandes cellules primitif cutané
Lymphome T sous-cutané de type panniculite
Lymphome T/NK extra-ganglionnaire de type nasal
Lymphome T associé à une entéropathie
Lymphome T hépatosplénique
˟Entités nouvelles. ᶤ Entités provisoires.
123
Annexe II : Caractéristiques des patients, traitement reçu, réponse au traitement et décès des lymphomes T périphériques inclus ( n=92)
LAI LTP-NOS LTA-ALK- LTA-ALK+ Inclassable
Effectif (n) 92 100% 31 39 10 5 7
Caractéristiques au diagnostic
Age moyen au diagnostic (ans) 60,2 62,2 62,9 61,3 37,6 50,7
(min-max) (19-94) (36-91) (20-87) (32-94) (16-75) (22-78)
Age au diagnostic > 65 ans 42 45,7% 13 22 4 1 2
Sexe masculin 55 59,8% 16 21 9 4 5
Score OMS ≥2 (2DM)ˠ 22 23,9% 10 6 3 2 1
Symptômes B (2DM)ˠ 51 55,4% 23 13 7 4 4
Syndrome tumoral
Nodal et extra-nodal 57 62,0% 24 18 8 3 4
Nodal exclusivement 28 30,4% 6 16 1 2 3
Extra-nodal exclusivement 7 7,6% 1 5 1 0 0
Atteinte médullaire (5DM)ˠ 21 22,8% 13 6 2 0 0
Atteinte cutanée (1DM)ˠ 29 31,5% 13 10 5 0 1
Sites extranodaux >1 34 37,0% 15 14 3 0 2
Stade Ann-Arbor ≥ III (1DM)ˠ 78 84,8% 29 29 10 4 6
LDH augmentées (7DM)ˠ 61 66,3% 20 24 7 4 6
Score IPIˤ (3DM)ˠ
IPI faible (0-1) 17 18,5% 3 8 2 2 2
IPI intermédiaire (2-3) 52 56,5% 20 21 4 3 4
IPI élevé (4-5) 20 21,7% 7 8 4 0 1
Score IPIˤajusté à l'âge (7DM)ˠ
IPI faible (0-1) 24 26,1% 6 12 2 2 2
IPI intermédiaire (2) 46 50,0% 17 19 5 1 4
IPI élevé (3) 15 16,3% 6 4 2 2 1
Score PITˢ (8DM)ˠ
Groupe 1 (0) 9 9,8% 3 3 2 0 1
Groupe 2 (1) 28 30,4% 7 12 2 3 4
Groupe 3 (2) 32 34,8% 11 15 3 2 1
Groupe 4 (3-4) 15 16,3% 7 5 2 0 1
Traitement de 1ière
ligne
CHOEPˀ 16 17,4% 4 7 3 2 0
CHOPᶤ 33 35,9% 13 14 2 2 2
VIP/ABVDˡ 17 18,5% 5 9 0 1 2
VP16ˢ continu, CEPˤ oral 17 18,5% 5 6 4 0 2
Autres 9 9,8% 4 3 1 0 1
Réponse à la 1ière
ligne
Réponse globale 61 66,3% 26 20 7 4 4
Réponse complète 43 46,7% 18 16 3 4 2
Réponse partielle 18 19,6% 8 4 4 0 2
Maladie progressive 30 32,6% 5 18 3 1 3
Décès 55 59,8% 19 25 5 2 4
Liée au lymphome 33 35,9% 9 17 3 1 3
Toxicité du traitement 1 1,1% 0 0 0 0 1
Autre 21 22,8% 10 8 2 1 0
Total (n,%)
DMˠ : données maquantes pour n patients.ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˀCHOEP :
cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, étoposide, prednisone; ᶤCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD :
étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide,
prednisone.
124
Annexe III : Temps de suivi, survie globale et survie sans événement des lymphomes T périphériques inclus (n=92)
Total LAI LTP-NOS LTA-ALK- LTA-ALK+ Inclassable
Effectif (n) 92 31 39 10 5 7
Suivi moyen (mois) 74,4 51,1 63,3 17,6 82,6 67
IC 95%˟ (mois) 55,6-93,2 36-66 37,8-89,4 11,3-23,8 34,5-130,7 8,4-125,6
OSˡ médiane (mois) 25 42 21 16 102 14
IC 95%˟ (mois) 17-55 19-82 12-55 10-NA 5-102 5-NA
OSˡ à 5 ans 38% 38% 30% NA 80% 43%
EFSˠ médiane (mois) 12 11 12 9 102 14
IC 95%˟ (mois) 9-17 9-19 5-18 5-12 2-102 5-NA
EFSˠ à 5 ans 20% 22% 11% NA 80% 28%
˟IC 95% : intervalle de confiance à 95%. ˡOS : survie globale. ˠEFS : survie sans événement. NA : valeur non atteinte.
125
Annexe IV : Survie globale des lymphomes T périphériques selon les caractéristiques au diagnostic en analyse univariée (n=92)
Survie globale (médiane,mois) IC95% (mois)Ɨp
ˠ
Total 25 17-55
Age au diagnostic
≤ 65 ans 20 12-34
> 65 ans 82 8-NA˟ 0,007
Etat général
Score OMS ≥ 2 14 5-25
Score OMS <2 55 20-74 0,001
Signes généraux
Présence 21 14-49
Absence 63 16-174 0,454
Stade Ann-arbor
I/II NA
III/IV 24 16-50 0,260
Taux de LDH
Normal 50 25-102
Augmenté 17 13-55 0,431
Compartiment médullaire
Envahit 34 13-64
Indemne 25 16-102 0,531
Score IPI‡
Faible 102 48-NA
Intermédiaire 24 15-86
Elevé 12 5-19 0,002
Score IPI‡ ajusté à l'âge
Faible 86 48-NA
Intermédiaire 24 16-174
Elevé 10 5-16 0,013
Score PITˢ
Groupe 1 NA 16-NA
Groupe 2 102 13-NA
Groupe 3 24 14-55
Groupe 4 12 5-34 0,029
ƗIC95% : intervalle de confiance à 95%.
ˠp : seuil de significativité selon le test du Logrank.
‡IPI : index pronostic international. ˢPIT :
index pronostic des lymphomes T périphériques. ˟NA : seuil non atteint.
126
Annexe V : Survie sans événement des lymphomes T périphériques selon les caractéristiques au diagnostic en analyse univariée (n=92)
Survie sans événement (médiane, mois) IC95%Ɨ (mois) pˠ
Total 12 9-17
Age au diagnostic
≤ 65 ans 13 9-22
> 65 ans 10 7-17 0,221
Etat général
Score OMS ≥ 2 6 4-11
Score OMS <2 14 9-22 0,001
Signes généraux
Présence 9 7-12
Absence 17 8-39 0,398
Stade Ann-arbor
I/II 19 11-NA˟
III/IV 10 8-14 0,281
Taux de LDH
Normal 18 8-39
Augmenté 10 7-14 0,547
Compartiment médullaire
Envahit 8 7-10
Indemne 14 10-19 0,103
Score IPI‡
Faible 39 14-NA
Intermédiaire 10 8-14
Elevé 7 4-14 0,013
Score IPI‡ ajusté à l'âge
Faible 18 8-56
Intermédiaire 11 8-18
Elevé 5 4-12 0,012
Score PITˢ
Groupe 1 56 18-NA
Groupe 2 14 6-22
Groupe 3 10 7-17
Groupe 4 9 4-10 0,028
ƗIC95% : intervalle de confiance à 95%.
ˠp : seuil de significativité selon le test du Logrank.
‡IPI : index pronostic international. ˢPIT :
index pronostic des lymphomes T périphériques. ˟NA : seuil non atteint.
127
Annexe VI : Survie globale et survie sans événement selon le traitement de première ligne (n=92)
CHOPˣ CHOEPˀ VIP/ABVDƗ VP16ˢ Autres
Effectifs (n) 33 16 17 18 8
Age moyen au diagnostic (ans) 54,1 55,8 58,7 80,8 53,6
(min-max) 22-76 19-77 20-80 57-94 24-84
OSˡ médiane (mois) 18 NA 102 12 21
IC95%˟ (mois) 13-50 NA 48-NA 7-23 5-NA
OSˡ à 3 ans 36% 80% 75% 14% 73%
EFSˠ médiane (mois) 9 9 55 11 19
IC95%˟ (mois) 7-14 3-22 10-NA 7-18 12-63
EFSˠ à 3 ans 21% 21% 56% 14% 25%
˟IC 95% : intervalle de confiance à 95%. ˡOS : survie globale. ˠEFS : survie sans événement. NA : valeur non ayeinte.ˀCHOEP : cyclophosphamide,
adriamycine, vincristine, étoposide, prednisone; ˣCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ƗVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide,
cisplatine, adriamycine, bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide.
128
Annexe VII : Survie globale des lymphomes T périphériques traités par VP16 en analyse univariée (n=42)
Survie globale (médiane,mois) IC95%Ɨpˠ
Total 19 13-49
Type histologique
Lymphome angio-immunoblastique 49 19-NA
Lymphome T périphérique NOS 12 7-21
Lymphome anaplasique ALK-négatif 16 5-NA
Lymphome T périphérique inclassable 14 3-NA 0,097
Age au diagnostic
≤ 65 ans 82 16-NA
> 65 ans 14 10-23 0,003
Etat général
Score OMS ≥ 2 16 5-25
Score OMS <2 21 12-NA 0,147
Signes généraux
Présence 21 13-49
Absence 19 10-86 0,948
Stade Ann-arbor
I/II 82 21-NA
III/IV 16 12-49 0,395
Taux de LDH
Normal 49 16-86
Augmenté 16 12-42 0,752
Score IPI‡
Faible 82 16-NA
Intermédiaire 23 12-86
Elevé 12 5-19 0,096
Score IPI‡ ajusté à l'âge
Faible 82 16-NA
Intermédiaire 19 12-49
Elevé 14 5-42 0,598
Score PITˢ
Groupe 1 82 16-82
Groupe 2 18 7-NA
Groupe 3 19 12-86
Groupe 4 14 5-42 0,662
Réponse obtenue sous VP16
Réponse complète NA (temps de suivi 73 mois) NA
Réponse partielle 16 12-23
Maladie progressive 10 5-16 0,001
ƗIC95% : intervalle de confiance à 95%.
ˠp : seuil de significativité selon le test du Logrank.
‡IPI : index pronostic international. ˢPIT : index
pronostic des lymphomes T périphériques. ˟NA : seuil non atteint.
129
Annexe VIII : Survie sans événement des lymphomes T périphériques ayant reçu du VP16 en analyse univariée (n=42)
EFS (médiane,mois) IC95%Ɨpˠ
Total 5 4-8
Type histologique
Lymphome angio-immunoblastique 5 4-17
Lymphome T périphérique NOS 4 1-11
Lymphome anaplasique ALK-négatif 5 2-6
Lymphome T périphérique inclassable 8 1-9 0,242
Age au diagnostics
≤ 65 ans 4 3-11
> 65 ans 5 5-11 0,932
Etat général
Score OMS ≥ 2 5 2-8
Score OMS <2 5 4-11 0,393
Signes généraux
Présence 5 3-6
Absence 8 4-11 0,533
Stade Ann-arbor
I/II 5 1-244
III/IV 5 4-8 0,483
Taux de LDH
Normal 11 4-19
Augmenté 5 4-7 0,186
Score IPI‡
Faible 5 1-244
Intermédiaire 5 4-11
Elevé 6 2-8 0,783
Score IPI‡ ajusté à l'âge
Faible 8 7-22
Intermédiaire 8 6-12
Elevé 5 1-14 0,748
Score PITˢ
Groupe 1 18 7-56
Groupe 2 7 2-22
Groupe 3 8 6-18
Groupe 4 7 4-12 0,637
Réponse obtenue sous VP16
Réponse complète 17 6-19
Réponse partielle 5 4-11
Maladie progressive 1 1-3 <0,0001
ƗIC95% : intervalle de confiance à 95%.
ˠp : seuil de significativité selon le test du Logrank.
‡IPI : index pronostic international. ˢPIT : index
pronostic des lymphomes T périphériques. ˟NA : seuil non atteint.
Académie d’Orléans – Tours Université François-Rabelais
Faculté de Médecine de TOURS BOUTIN Anne-Blandine Thèse n° 129 pages - 38 tableaux - 29 figures - 8 annexes Résumé : Introduction Les lymphomes T représentent 10 à 15% des lymphomes non-hodgkiniens. Ils sont de moins bon pronostic que les lymphomes B agressifs. Méthodes Il s’agit d’une étude descriptive portant sur les patients atteints de lymphome T périphérique (LTP) à prédominance ganglionnaire selon la classification OMS 2008, traités au CHU de Tours (37) entre 1992 et 2012. Nous étudions l’influence des caractéristiques cliniques au diagnostic et des traitements sur la survie globale et la survie sans événement (EFS). Résultats 92 patients sont inclus : 31 lymphomes angio-immunoblastiques (LAI), 39 lymphomes T périphériques NOS, 15 lymphomes anaplasiques dont 5 ALK-positifs et 7 lymphomes inclassables. L'âge moyen au diagnostic est de 60,2 ans (37,6 ans pour les ALK-positifs) avec une prédominance masculine. Vingt-deux patients (23,9%) ont un état général altéré, 51 (55,4%) ont des signes généraux (74,2% pour les LAI), 78 (84,8%) ont un stade avancé, 52 (56,5%) ont un IPI intermédiaire (2-3). Chez les patients âgés, il y a une prédominance féminine avec un état général plus souvent altéré (35,7% versus 14%, p=0,03). Le traitement de première ligne est du CHOP ou du CHOEP pour 53,3% des patients. Le taux de réponse à la première ligne de traitement est de 66,3% dont 46,7% de réponse complète (RC), sans différence selon l'âge ou le type histologique. La survie globale et l'EFS de la cohorte à 5 ans sont estimées à 38% et 20% respectivement (80% pour les ALK-positifs). L'âge élevé, l'altération de l'état général, les scores pronostics (IPI, IPIaa et PIT) élevés sont des facteurs de mauvais pronostic en analyse univariée. Quarante-deux patients (âge moyen 65,2 ans) sont traités par VP16 (seul ou sous forme de CEP). Le taux de réponse au VP16 est 69% dont 31% de RC, quelque soit la ligne de traitement. Pour les rechutes et les formes réfractaires (25 patients, âge moyen de 55,6 ans), la survie globale et l'EFS à 3 ans, mesurées à partir de la rechute ou la progression, sont estimées à 52% et 21% respectivement. Conclusion Malgré une relative bonne réponse aux chimiothérapies, les rechutes et les formes réfractaires de LTP sont fréquentes. Le VP16 présente un intérêt pour les LTP en rechutes ou réfractaires et en première ligne chez les patients âgés unfit. Mots clés : - Lymphome T périphérique - Lymphome angio-immunoblastique - Lymphome T périphérique NOS - VP16 - CEP - Patients âgés Jury : Président : Monsieur le Professeur Philippe COLOMBAT Membres : Monsieur le Professeur Emmanuel GYAN Madame le Professeur Gaëlle FROMONT-HANKARD Madame le Docteur Marjan ERTAULT de la BRETONNIÈRE Madame le Docteur Séverine LISSANDRE
Date de la soutenance : 3 juin 2014
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