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QUÍMICA FARMACÊUTICA
Prof. MSc. Lincoln M. L. Cardoso
Métodos de obtenção, relação estrutura-atividade e mecanismos moleculares de ação
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Prof. MSc. Lincoln M. L. Cardoso
• Os fármacos que atuam no SNC podem deprimir, modificar ou estimular as suas funções.
• Podem ser divididos em três classes: – Depressores gerais (não-seletivos) do SNC:
• Anestésicos gerais, hipnóticos e sedativos.
– Modificadores seletivos da função do SNC: • Anticonvulsivantes, hipnoanalgésicos, analgésicos
antipiréticos e antireumáticos, antitussígenos, psicotrópicos e bloqueadores intraneuronais centrais (miorrelaxantes e antiparkinsonianos).
– Estimulantes gerais (não-seletivos) do SNC.
Introdução
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Introdução
DEPRESSORES MODIFICADORES ESTIMULANTES
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• ANESTÉSICOS GERAIS
• SEDATIVOS-HIPNÓTICOS
• ANTIEPILÉPTICOS
• ANTIPARKINSONIANOS
• HIPNOANALGÉSICOS
Depressores do SNC
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• SEDATIVOS ANSIOLÍTICOS
• ANTIPSICÓTICOS
• ANTIDEPRESSIVOS
• FÁRMACOS PARA SINTOMATOLOGIA NEUROVEGETATIVA
Modificadores do SNC
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• ANALÉPTICOS
• PSICOESTIMULANTES
• NOOTRÓPICOS
Estimulantes do SNC
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Fármacos que atuam no SNC
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Obtenção de fármacos que atuam no SNC
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• Inúmeros alcaloides classificados como indólicos-terpenoides, de biossíntese comum, apresentam potentes propriedades em relação ao SNC:
– Como os compostos que ocorrem nos seguintes gêneros botânicos:
• Corynanthe (Rubiaceae);
• Aspidosperma e Iboga (Apocynaceae).
• Estas substâncias são utilizadas pelos ameríndios e pelos povos africanos como bebidas sagradas em festas pagãs.
Fontes naturais
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• A ibogaína foi isolada de Tabernanthe iboga (Apocinaceae), onde ocorre com certa abundância.
• O extrato desta planta era largamente empregado por tribos nativas da África, que conheciam suas propriedades psicoativas, para reduzir a fadiga e a fome.
• Sua estrutura foi elucidada em 1958 e apresenta uma unidade bicíclica nitrogenada, fundida ao anel indólico metoxilado em C-5.
Fontes naturais
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• Esta subunidade heterocíclica contém, ligado à posição 3 do núcleo indólico, um grupo etilamina incluído no sistema bicíclico, que contribui para sua similaridade estrutural com a serotonina (5-hidroxitriptamina), importante neurorregulador endógeno.
• Esta similaridade estrutural assegura sua ação ao nível dos receptores serotoninérgicos centrais, provocando seus efeitos alucinógenos.
Fontes naturais
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N
N
CH3
H
H
H
H3CO
Este composto apresenta uma unidade bicíclica nitrogenada fundida ao anel 5-metóxi-indólico, o qual apresenta uma unidade etilamina similar à serotonina (5-hidroxitriptamina).
Tabernanthe iboga (L.) Nutt (Apocinaceae) ibogaína
NH
OH NH2
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Fontes naturais
• Outro importante exemplo de substâncias neuroativas obtida de fonte vegetal é a mescalina:
– Estruturalmente relacionada à dopamina:
• Importante neurotransmissor catecólico produzido pela glândula adrenal.
– A mescalina foi isolada em 1896 como o principal componente químico do “peiote”:
• Poção sagrada dos astecas, preparada a partir de cactos (Laphophora williamsii – Cactaceae), muito usada em cultos religiosos devido às suas potentes propriedades alucinógenas.
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• Devido ao seu padrão estrutural típico das feniletilaminas, a mescalina atua como agonista de receptores adrenérgicos centrais.
• Esta substância natural inspirou a descoberta das anfetaminas e de outras substâncias tóxicas: – Algumas anfetaminas ainda são empregadas
terapeuticamente: • Recentemente no Brasil, por meio da RDC (ANVISA) nº 52, de
06/10/2011, determinou-se a proibição dos derivados anfetamínicos anfepramona, femproporex e mazindol.
– Dentre os derivados tóxicos de uso proibido destaca-se o Ecstasy: • MDMA: 3,4-metilenodioxi-5-metoxianfetamina;
• Composto desenvolvido como supressor do apetite e que começou a ser empregado como alucinógeno na década de 1980.
Fontes naturais
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Lophophora williamsii (Lem. ex Salm-Dyck) J.M. Coult. (Cactaceae)
Fontes naturais
H3CO
H3CO
OCH3
NH2
mescalina
CH3
NH2
O
O
CH3
NHCH3
OCH3(+)-anfetamina Ecstasy
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• A huperzina-A, alcaloide amídico de estrutura tricíclica característica, foi isolada da erva rasteira Huperzia serrata (Thunb.) Trev. (sinonímia: Lycopodium serratum Thunb.), Família Lycopodiaceae. – Esta substância apresentou
potentes propriedades inibidoras da enzima acetilcolinesterase (AChE), caracterizando-se com um autêntico protótipo natural para o desenvolvimento de substâncias úteis no tratamento da doença de Alzheimer.
Fontes naturais
N
CH3
CH3
NH2
H
O
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• Outro produto natural de origem vegetal com propriedades inibidoras da AChE é a galantamina:
– Alcaloide isolado em 1953 de Galanthus woronowii Losinsk. (Amaryllidaceae), que foi introduzido na terapêutica sob o nome comercial Reminyl®, pela empresa Jansen Pharmaceutica também para o tratamento do mal de Alzheimer.
Fontes naturais
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Fontes naturais
N
CH3
OH
O
H3CO
Galanthus woronowii Losinsk. (Amaryllidaceae).
galantamina
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• O fungo do gênero Claviceps purpurea é rico em alcaloides do Ergot, conhecidos desde 1875 por suas potentes propriedades ocitócicas, identificadas pelo farmacêutico francês Charles Tarnet.
• Graças a este perfil farmacológico, a primeira edição da Farmacopeia Americana, de 1820, já os incluia como fitofármacos.
• As propriedades estimulantes das contrações do miométrio foram, algum tempo após, atribuídas aos componentes estruturalmente relacionados ao ácido lisérgico, principal componente da fração solúvel em água dos alcaloides indólicos do Ergot, que após praticamente dois séculos ainda integram diversas farmacopéias.
Fontes naturais
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• Dos alcalóides do Ergot prepara-se a metisergida, fármaco semi-sintético originário da ergotamina, principal representante da fração alcaloídica do Ergot, insolúvel em água.
• As modificações estruturais introduzidas ao nível de C-8 na ergotamina modificaram seu perfil de antagonista α-adrenérgico para serotoninérgico, responsável pela principal indicação terapêutica da metisergida no tratamento preventivo da enxaqueca crônica.
• A presença da unidade N-metilindol na metisergida assegurou a proteção metabólica necessária garantindo uma vida-média adequada na biofase: – Isto preveniu o efeito conjugativo de primeira passagem.
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NH
NCH3
O
NHCH3
N
O
OH O
H
N
NCH3
O
NH
OH
CH3
CH3
8
ergotamina metisergida
NH
NH2
OH
Serotonina (5-hidroxitriptamina)
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• A partir dos alcaloides do Ergot, também foi possível descobrir o LSD (dietil amida do ácido lisérgico):
– Por Albert Hoffmann, nos laboratórios Sandoz em 1943, quando modificava a estrutura do ácido lisérgico visando otimizar suas propriedades ocitócitas.
• Quando Hoffmann, inspirado na estrutura da niquetamida, que possui a unidade dietilamídica, decidiu preparar derivado análogo do ácido lisérgico, não imaginava que fosse obter uma das drogas alucinógenas mais potentes da história.
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NH
NCH3
O
OH
H
NH
NCH3
O
NH H
N
CH3
CH3
N
NH
O CH3
CH3
niquetamida
NH
NCH3
O
OH
H
NH
NH2
OH
serotoninaácido iso-lisérgico
ácido lisérgicodietilamida do ácido lisérgico (LSD)
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CURIOSIDADE... Segundo Barreiro & Fraga (2008), inúmeros relatos das
propriedades do LSD foram feitos, destacando-se seu poderoso
efeito “rebote”. Este efeito está relacionado à sua estrutura química
devido à sua nantureza amídica que, diferentemente do ácido de
origem, tem maiores propriedades hidrofóbica que favorecem sua
passagem pela barreira hematoencefálica (BHE) de natureza
lipofílica. No sistema nervoso central, esta substância é reconhecida
pelos receptores serotoninérgicos, visto sua analogia estrutural com
a serotonina, resultando nos efeitos alucinógenos. Por outro lado, as
amidases centrais podem hidrolisar a função amida liberando o
ácido original que, não podendo atravessar de volta à BHE,
acumula-se no SNC, favorecendo a ocorrência dos efeitos
alucinógenos depois de algum tempo do uso da droga (efeito
“rebote”).
Embora de estrutura similar à serotonina, o LSD não é substrato
para a ação da monoaminoxidase (MAO), principal enzima
degradativa da serotonina central, o que contribui para seu acúmulo
e potencializa o efeito “rebote”.
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NH
NCH3
O
OH
H
NH
NCH3
O
NH H
N
CH3
CH3
N
NH
O CH3
CH3
niquetamida
NH
NCH3
O
OH
H
NH
NH2
OH
serotoninaácido iso-lisérgico
ácido lisérgicodietilamida do ácido lisérgico (LSD)
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NH
NCH3
O
NHCH3
N
O
OH O
H
N
NCH3
O
NH
OH
CH3
CH3
8
NH
NCH3
O
NH H
N
CH3
CH3
ergotamina metisergida
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Obtenção de fármacos que atuam no SNC
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Benzodiazepínicos
• Importante classe terapêutica de atividade ansiolítica.
• Laboratórios Roche, em Basel, Suiça.
• Início dos anos 50.
• Leo H. Sternbach.
• Clordiazepóxido:
Librium® N
+
N
Cl
O-
NH
CH3
H
H
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A descoberta do clordiazepóxido se deu à partir do estudo, por
Sternbach, de um sistema molecular
heterocíclico benzoeptoxidiazínico.
W
N
N
O
R
X
Este núcleo heterocíclico foi
sintetizado utilizando-se
compostos orto-aminoacilfenonas como matéria-prima, que
por simples condensação com
hidroxilamina fornecia as oximas
correspondentes.
W
NH2
O
R
W
NH2
N
ROH
H2NOH
Cl
O
Cl
Estes compostos, por sua vez, produziriam o sistema
benzoeptoxidiazínico desejado, por tratamento com cloreto de
cloroacetila e base.
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O núcleo heterocíclico escolhido por Sternbach (benzoeptoxidiazínico) possuía características consideradas ideais para um químico medicinal
sintético, pois permitia a preparação de diversos análogos e diversas funcionalizações, resultando em novos compostos com possíveis atividades biológicas interessantes ao nível do SNC.
Assim, variando-se a natureza de R e do substituinte W do anel benzênico na orto-aminoacilfenona de partida, podia-se preparar ampla série congênere de heterocíclicos que, pela presença do
grupo clorometila X, permitiria inúmeras subsequentes funcionalizações, pelo emprego de diferentes nucleófilos
acessíveis, especialmente aminas secundárias ou primárias, aromáticas ou alifáticas, assegurando a síntese de numerosos compostos, estruturalmente relacionados, para screening de
neuroatividade.
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O produto descrito como sendo formado na etapa de condensação com a oxima intermediária com cloreto de cloroacetila em base não correspondia ao anel benzoeptoxidiazínico desejado, mas sim, um sistema 3-óxido-quinazolínico funcionalizado com o grupamento clorometila X.
W
NH2
O
R
W
NH2
N
ROH
H2NOH Cl
O
Cl
W
N
N
O
R
X Nu
X = CH2Cl
WN
+
NCl
O-
R
oximas
orto-aminoacilfenona benzoeptoxidiazina
3-óxido-quinazolina
SN
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Entretanto, o tratamento, conforme planejado inicialmente, do intermediário 3-óxido-quinazolínico com aminas secundárias e primárias resultaria nos
derivados aminados correspondentes, contendo desta feita o mesmo núcleo fundamental.
W
NH2
O
R
W
NH2
N
ROH
H2NOH Cl
O
Cl
W
N
N
O
R
X Nu
X = CH2Cl
WN
+
NCl
O-
R
oximas
orto-aminoacilfenona benzoeptoxidiazina
3-óxido-quinazolina
RR'NHW
N+
NNRR'
O-
R
2-N,N-alquil-3-óxido-quinazolina
SN
Esta rota sintética permitiu a obtenção de diversos
derivados supostos como sendo 2-N,N-alquil-3-óxido-
quinazolinas, os quais não apresentaram as
propriedades farmacológicas desejadas nos ensaios
realizados.
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Mediante todos os resultados frustrantes, o projeto foi abandonado. Entretanto, o “acaso” fez com que o único produto obtido pelo tratamento do intermediário 2-clorometil-3-óxido-quinazolina com amina primária, ou seja, metilamina, não tivesse sido bioensaiado.
Com a mudança de projeto a amostra correspondente ao suposto 2-N-metil-3-óxido-quinazolina ficou esquecida na bancada de Sternbach por dois anos, quando foi finalmente ensaiada em novos protocolos farmacológicos então disponíveis na Roche, apresentando-se biologicamente ativa.
Estes novos resultados despertaram novamente o interesse de Sternbach neste derivado “quinazolínico”, cujo espectro de ultravioleta indicava um cromóforo distinto daquele típico dos derivados 2-N,N-alquil-3-óxido-quinazolínicos.
Estudos de elucidação estrutural, incluindo degradação química, identificaram o novo núcleo 1,4-benzodiazepínico, formado por extensão do anel quinazolínico do derivado clorometilado por rearranjo base-catalizado que correspondia ao clordiazepóxido.
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W
NH2
O
R
W
NH2
N
ROH
H2NOH Cl
O
Cl
W
N
N
O
R
X Nu
X = CH2Cl
WN
+
NCl
O-
R
oximas
orto-aminoacilfenona benzoeptoxidiazina
3-óxido-quinazolina
RR'NHW
N+
NNRR'
O-
R
2-N,N-alquil-3-óxido-quinazolina
N+
NCl
O-
Cl
2-clorometil-3-óxido-quinazolina
H3CNH2 N+
NNH
O-
Cl
CH3
2-N-metil-3-óxido-quinazolina
N+
N
Cl
O-
NH
CH3
H
H
clordiazepóxido
SN
NH
N
12
3
456
7
8
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núcelo 1,4-benzodiazepínico
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Outro importante exemplo de agente neuroativo descoberto por “acaso” é a clorpromazina,
primeiro representante da classe dos neurolépticos
• A partir das observações de Laborit, que estudando novas estratégias terapêuticas capazes de prevenir o choque cirúrgico, investigava o emprego de derivados fenotiazínicos, conhecidos desde a década de 1940.
• Estre trabalhos identificaram as propriedades centrais do núcleo fenotiazínico, e em 1952 os laboratórios Rhône-Poulanc lançaram a clorpromazina, protótipo que originou diversos derivados neurolépticos, contribuindo para o tratamento de pacientes psiquiátricos.
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O
O
N
CH3
CH3
O
N
CH3
CH3
O N
CH3
CH3
S
N
N
CH3CH3
S
N
CH3
N
CH3CH3
S
N
N
CH3
CH3
Cl
derivado do benzodioxano (1937)
éter do tipo etanolamínico (1937)
difenidramina (1947)
dietazina (1947)
prometazina (1947) clorpromazina (1952)
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Neurolépticos
• Os estudos estruturais realizados com a clorpromazina evidenciaram os aspectos conformacionais particulares deste sistema tricíclico que adota uma conformação descrita como “borboleta”, em que os anéis laterais encontram-se fora do plano do anel central heterocíclico.
S
N
R
S
N
R
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S
N
R
N
R
derivados da fenotiazina derivados da dibenzazepina
N
(CH2)3NHCH3
protriptilina
S
N
N
CH3
CH3
Cl
clorpromazina
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Obtenção de fármacos que atuam no SNC
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• A cocaína é uma das drogas ilícitas mais consumidas no mundo: – Isto representa um grave problema de saúde pública em
diversos países.
• A busca de fármacos que possam tratar, eficazmente, a dependência química à cocaína tem atraído o interesse de diversos grupos de pesquisa acadêmicos e industriais.
• Uma estratégia adequada para o tratamento de cocainômanos consiste na identificação de ligantes de alta afinidade que atuem como antagonistas dos biorreceptores alvo da cocaína, ou seja, as proteínas transportadoras de dopaminas (DAT): – Estes ligantes devem apresentar alta afinidade, porém
devem possuir baixa constante de dissociação e pequena, senão nenhuma, atividade intrínseca.
Inibidores das proteínas transportadoras de dopaminas
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• As enzimas receptoras (DAT), quando inibidas, desbloqueiam a reabsorção de dopamina nos neurônios, regulando a neurotransmissão adrenérgica, excessivamente ativada pela ocupação da DAT pela cocaína.
• Um processo de obtenção de ligantes do DAT consiste na modificação molecular da própria molécula da cocaína: – Alterando a natureza dos grupamentos funcionais
presentes em sua estrutura. • Esta estratégia levou à identificação de uma série de ligantes
de alta afinidade por meio de simplificação molecular da cocaína, que teve seu grupamento benzoato substituído por um anel fenílico.
Inibidores das proteínas transportadoras de dopaminas
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N
CH3
OCH3
O
O
O
N
CH3
OCH3
O
O
O
F
cocaína
WIN-35428
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• Uma unidade farmacofórica para a inibição da DAT foi identificada em derivados difenil-metoxietilpiperazínicos, representado pelo composto GBR-12909.
• Utilizando a estratégia de hibridação molecular, Kozikowski et al. desenharam o derivado difeniltropano como um híbrido dos protótipos WIN-35428 e GBR-12909.
• O derivado 2β,3α-difenilpropano apresentou elevada afinidade pelo DAT, com Ki superior à da cocaína, sendo o representante mais ativo aquele desenhado como homólogo benzílico deste derivado, que apresentou um substituinte N-feniletila, com Ki = 10,0 nM.
Inibidores das proteínas transportadoras de dopaminas
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N
CH3
OCH3
O
O
O
F
ON
N
F
F
N
CH3
R
R
WIN-35428 GRB-12909
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N
F
F
Derivado difeniltropano otimizado
N
CH3
OCH3
O
O
O
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Fármacos que atuam no SNC
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Grupos farmacológicos - SNC
• Anestésicos gerais
• Sedativos-hipnóticos
• Antiepilépticos
• Antiparkinsonianos
• Hipnoanalgésicos
• Analépticos
• Psicoestimulantes
• Nootrópicos
• Sedativos ansiolíticos
• Antipsicóticos
• Antidepressivos
• Fármacos para sintomatologia neurovegetativa
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Depressores do Sistema Nervoso Central
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Introdução
Anestésicos gerais são fármacos que produzem
analgesia, perda de consciência, relaxamento muscular e redução da
atividade reflexa deprimindo reversivelmente o SNC.
São classificados em: anestésicos por inalação e anestésicos intravenosos.
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Anestésicos são fármacos usados para abolir temporariamente, com ou sem perda da
consciência, as sensações dolorosas, a fim de que se realizem procedimentos cirúrgicos ou
outros indutores de dor, desconforto ou desprazer.
Dividem-se em anestésicos gerais ou locais.
ANESTÉSICOS GERAIS são depressores do sistema nervoso central que determinam abolição das sensações, acompanhada de perda de consciência. Anestesia geral envolve combinação dos seguintes elementos:
inconsciência, amnésia, analgesia, relaxamento muscular e bloqueio de respostas neuro-humorais ao estresse anestésico-cirúrgico.
Não há qualquer anestésico geral que, isolada e simultaneamente, atinja todos os propósitos da anestesia.
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Anestésicos gerais
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• Também chamados de anestésicos voláteis.
• Podem ser gases: – Exemplo: óxido nitroso.
• Podem ser líquidos voláteis: – Exemplo: halotano e isoflurano
• Alguns podem formar misturas explosivas com o ar ou outros gases.
• De acordo com sua estrutura química os líquidos voláteis podem ser divididos em éteres (e.g. isoflurano) e em hidrocarbonetos halogenados (e.g. halotano).
Anestésicos inalatórios
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• Os principais anestésicos por inalação são:
– DESFLURANO;
– ENFLURANO;
– HALOTANO;
– ISOFLURANO;
– ÓXIDO NITROSO;
– SEVOFLURANO.
• Na inalação, o oxigênio é usado como diluente.
Anestésicos inalatórios
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• Éter do difluormetil-1-fluoro-2,2,2-trifluoroetil, em que o cloro do isoflurano é substituído pelo flúor.
• Consiste em um dos mais modernos anestésicos gerais empregados em Medicina.
• É anestésico geral inalatório com potência inferior à do isoflurano e maior do que a do óxido nitroso.
• Proporciona anestesia com início de ação e recuperação rápidas.
• Suprane®.
Anestésicos inalatórios
2-(difluorometoxi)-1,1,1,2-tetrafluoroetano
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• Suas ações hemodinâmicas incluem:
– Vasodilatação;
– Queda da pressão arterial dose-dependente;
– Depressão da função miocárdica;
– Aumento da frequência cardíaca.
• Produz ainda diminuição da atividade eletroencefalográfica, dilatação das arteríolas cerebrais, diminuição da contratibilidade muscular e depressão respiratória.
Anestésicos inalatórios
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A substituição do átomo de cloro do isoflurano por um átomo de flúor no
grupamento etila do desflurano promove redução da hidrofilicidade, do volume de
distribuição e da inflamabilidade e aumenta a estabilidade e a volatilidade. O
desflurano tem peso molecular mais baixo e pressão de vapor a 20º mais elevada do que os outros anestésicos halogenados em
uso atualmente.
Seu ponto de ebulição é muito baixo (22,8 ºC). Isto significa que evapora facilmente à temperatura
ambiente e que requer cuidados especiais de embalagem e de vaporização para não haver
desperdício.
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Seu mecanismo de ação ainda não é
conhecido, mas se sabe que os anestésicos
inalatórios ligam-se às proteínas das
membranas alterando processos
relacionados com o cálcio e aumentando a
atividade do ácido gama-aminobutírico
(GABA) na transmissão sináptica.
Anestésicos inalatórios
isoflurano O F
FF
H
F
FF
O F
FCl
H
F
FF
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• Tem baixa solubilidade que é expressa pelos seus coeficientes de partição nos meios orgânicos.
– Sua baixa solubilidade lhe confere características farmacocinéticas muito desejáveis e também contribui com sua estabilidade.
Anestésicos inalatórios
Anestésico Coeficiente sangue/gás Coeficiente cérebro/sangue
Desflurano 0,45 1,3
Sevoflurano 0,65 1,7
Óxido nitroso 0,47 1,1
Isoflurano 1,4 1,6
Enflurano 1,8 1,3
Halotano 2,4 1,9
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QUÍMICA FARMACÊUTICA
Prof. MSc. Lincoln M. L. Cardoso
• Derivado halogenado do etano, contendo um átomo de cloro e cinco de flúor.
• Apresenta-se como líquido incolor com odor etéreo agradável, não inflamável, que deve ser conservado a temperatura não superior a 40°C em recipientes herméticos, protegido da luz.
• Enfluthane®, Etrane®.
Anestésicos inalatórios
OF
F
F
F
F
Cl
2-cloro-1-(difluorometoxi)-1,1,2-trifluoroetano
QUÍMICA FARMACÊUTICA
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• Derivado halogenado do etano, contendo um átomo de bromo, um de cloro e três de flúor.
• Apresenta-se como líquido incolor com odor característico semelhante ao do clorofórmio e sabor adocicado.
• Deve ser conservado a temperatura que não exceda 25°C, em recipientes herméticos e protegido da luz.
• Pode ser estabilizado pela adição de timol e amônio (0,01%).
• É administrado geralmente junto com óxido nitroso, com o propósito de diminuir o risco de depressão circulatória causada por dose elevadas.
Anestésicos inalatórios
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• Líquido não-inflamável;
• Não-explosivo;
• Não-irritante;
• Alta estabilidade:
– Três átomos de Flúor.
• Anestésico de escolha para asmáticos:
– Dilata os bronquíolos.
• Fluothane®, Halotano® (Aventis Pharma).
Anestésicos inalatórios
Br
Cl
H
F
FF
2-bromo-2-cloro-1,1,1-trifluoroetano
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• Preparado pelo tratamento com bromo à partir do 1-cloro-2,2,2-trifluoretano.
• Preparado pelo tratamento com cloro à partir do 1-bromo-2,2,2-trifluoretano.
Anestésicos inalatórios
CF3 CH2 Cl
CF3 CH2 Br
Br2
465º C
Cl2
380º C
CF3 CH
Br
Cl
+ HBr
+ ClH
QUÍMICA FARMACÊUTICA
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• Éter derivado de etila e metila: – Contém um átomo de cloro e
cinco de flúor.
• Apresenta-se como líquido claro, incolor, volátil, não inflamável, com odor pungente, que limita a velocidade de indução da anestesia.
• Estável entre 15 e 30°C. • Embora seja isômero
estrutural do enflurano, apresenta muitas diferenças farmacológicas.
• Forane®, Isothane®, Isoflurane®.
Anestésicos inalatórios
2-cloro-2-(difluorometoxi)-1,1,1-trifluoroetano
O F
FCl
H
F
FF
QUÍMICA FARMACÊUTICA
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• Éter derivado de isopropila e metila, contendo sete átomos de flúor.
• Apresenta-se como líquido volátil, estável, claro, incolor e com odor etéreo agradável.
• É quase insolúvel em água, mas miscível em etanol, éter e cal sodada.
• Estável à temperatura ambiente por pelo menos três anos.
• Não é inflamável ou corrosivo.
Anestésicos inalatórios
O
FF
F
F
F
F
F1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(fluorometoxi)propano
04/03/2013
12
QUÍMICA FARMACÊUTICA
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• Gás hilariante;
• Incolor;
• Não-inflamável;
• Sabor doce;
• Usado em misturas com oxigênio: – Causa anóxia.
• Menos tóxico.
• Decomposição térmica do nitrato de amônio.
• Doses: – Para sedação, 25%.
– Para analgesia, 25% a 50% com oxigênio.
– Para indução de anestesia, 70% com 30% de oxigênio durante dois a três minutos: • Após pré-medicação com
doses elevadas de narcótico (barbitúrico ou opioide).
Gases inalatórios
Prof. MSc. Lincoln Cardoso
N N+
O-
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QUÍMICA FARMACÊUTICA
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Anestésicos gerais
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Anestésicos intravenosos
• Sólidos não-explosivos.
• Produzem perda rápida da consciência: – Porém, promovem anestesia e relaxamento muscular
insuficientes: • Por este motivo, raramente são usados isoladamente.
• Todos são empregados para anestesia basal: – Para obter certo grau de inconsciência e antes da
administração de outro anestésico.
• Os mais utilizados enquadram-se em uma destas classes: – Barbitúricos, benzodiazepínicos e opioides, entre outros
diversos e até possíveis associações.
QUÍMICA FARMACÊUTICA
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• Único anestésico intravenoso da classe dos barbitúricos comercializado no Brasil.
• Corresponde ao ácido etilmetilbutiltiobarbitúrico.
• É análogo sulfurado do pentobarbital.
• Tem ação curta.
• Usado como sal sódico.
• Administrado por via intravenosa.
• Thionembutal®, Thiopental®.
Anestésicos intravenosos (barbitúricos)
NN
OO
S-
Na+
H
5-etil-4,6-dioxo-5-pentan-2-il-1H-pirimidina-2-tiolato de sódio
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Anestésicos intravenosos (benzodiazepínicos)
N
NO
CH3
Cl
N
NO2N
O
F
CH3
1 2
3
457
flunitrazepam
diazepam
N
N
N
F
CH3
Cl
midazolam
04/03/2013
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QUÍMICA FARMACÊUTICA
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• São resultantes da simplificação molecular da morfina.
• Suas estruturas se assemelham.
• Atuam provavelmente como agonistas do receptor µ dos hipnoanalgésicos.
• Os disponíveis no Brasil são:
– Alfentanila;
– Fentanila;
– Remifentanila;
– Sufentanila.
Anestésicos intravenosos (opioides)
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• Apresenta início de ação muito rápido e duração de ação curta.
• Pode ser usada para indução de anestesia, quer como adjuvante anestésico, quer como agente anestésico isolado.
• Usada na forma de cloridrato.
• Alfenta®, Rapifen®.
N
N
O
CH3
O
CH3
N
N
N
N
CH3
O
Anestésicos intravenosos (opioides)
N-[1-[2-(4-etil-5-oxotetrazol-1-il)etil]-4-(metoximetil)piperidin-4-il]-N-fenilpropanamida
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• Produto sintético resultante da simplificação molecular da morfina e 50 a 100 vezes mais potente do que esta: – Sua ação analgésica dura
menos tempo (metade ou um terço).
• Em dose baixa e moderada, produz analgesia.
• Em doses elevadas, promove a perda de consciência.
• Usada como cloridrato.
• Fentanil®
Anestésicos intravenosos (opioides)
N
NO
CH3
N-fenil-N-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]propanamida
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• Composto derivado da 4-anilidopiperidina: – Difere da fentanila, sulfentanila
e alfentanila pela adição de um grupo metiléster na posição 1 do anel piperidínico.
• Atua como potente agonista dos receptores opioides µ.
• Caracterizada por sofrer biotransformação por esterases inespecíficas: – O que não ocorre com outros
opioides anestésicos.
– Por isto, possui início e término de ação extremamente curtos: • Impossibilitando o surgimento
de efeitos adversos importantes.
Anestésicos intravenosos (opioides)
N
N
O
CH3
O
O
CH3
O O
CH3
1-(3-metoxi-3-oxopropil)-4-(N-propanoilanilino)piperidina-4-carboxilato de metila
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• É 7 a 10 vezes mais potente que a fentanila e 625 vezes mais que a morfina.
• Seu início de ação é igual ou mais rápido que o da fentanila e a recuperação da anestesia é significativamente mais rápida do que com dose anestésica equivalente de fentanila.
• Apresenta, também, menor tendência a acumulação.
• A extensão da analgesia é dose-dependente e pode ser ajustada de acordo com a intensidade da dor do procedimento cirúrgico.
• Usada na forma de citrato. • Fastfen®, Sufenta®.
Anestésicos intravenosos (opioides)
N-[4-(metoximetil)-1-(2-tiopen-2-iletil)piperidin-4-il]-N-fenilpropanamida
N
NO
O
S
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• Derivado clorado da cicloexanona.
• Induz anestesia dissociativa, isto é, estado de sedação e amnésia durante o qual o paciente, embora possa parecer desperto, está dissociado do ambiente.
• A indução da anestesia é rápida.
• O tempo de recuperação aumenta quando se administram concomitantemente diazepam, hidroxizina ou barbitúrico.
• Usada na forma de cloridrato.
• Ketalar®, Ketamin®.
Anestésicos intravenosos (diversos)
04/03/2013
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QUÍMICA FARMACÊUTICA
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• Pó cristalino branco;
• Odor característico;
• Altamente hidrossolúvel;
• Administração I.M. ou I.V.: – Estado cataléptico em que o paciente parece
acordado, mas está dissociado do ambiente, não responde à dor e não se recorda do que houve.
• Causa efeitos delirantes, distúrbios mentais e alucinações: – Muito empregada de forma ilícita na América do
Norte.
Anestésicos intravenosos (diversos)
QUÍMICA FARMACÊUTICA
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O
NH CH3
Cl
cetamina
2-(o-clorofenil)-2-(metilamino)cicloexanona
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• Éster etílico do ácido feniletilimidazolcarboxílico.
• É hipnótico de ação curta, e parece ter efeitos semelhantes aos do ácido aminobutírico (GABA).
• Não apresenta atividade analgésica.
• Não causa liberação de histamina.
• Hypnomidate®
Anestésicos intravenosos (diversos)
HN
N
O
O
CH3
3-(1-feniletil)imidazol-4-carboxilato de etila
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• Corresponde ao 2,6-di-isopropilfenol.
• É hipnótico de duração curta, que se deve à redistribuição rápida desde o SNC até outros tecidos, alta depuração metabólica e alta lipofilicidade.
• Seus efeitos hemodinâmicos são geralmente mais acentuados do que os de outros anestésicos intravenosos.
• Produz também depressão respiratória: – A apneia resultante pode
persistir por mais de 60 segundos.
• Diminui o fluxo sanguíneo cerebral, o consumo de oxigênio metabólico cerebral e a pressão intracraniana e aumenta a resistência cerebrovascular.
• Em pacientes com pressão intraocular normal, diminui a pressão intraocular em 30 a 50%.
• Diprivan®, Profolen®.
Anestésicos intravenosos (diversos)
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Anestésicos intravenosos (diversos)
2,6-di(propan-2-il)fenol
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Depressores do Sistema Nervoso Central
04/03/2013
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• São depressores gerais ou não-seletivos do sistema nervoso central: – Empregados para o controle da inquietação e da
tensão emocional, além para indução de sono ou sedação.
• A diferença entre os efeitos sedativos e hipnóticos não é muito esclarecida: – Um mesmo fármaco pode exercer ambas as ações,
dependendo do método de uso e da dose empregada.
– Geralmente, doses baixas produzem sedação enquanto doses mais elevadas promovem efeito hipnótico.
Hipnóticos e sedativos
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Hipnóticos e sedativos
A diferença entre a ação hipnótica e a sedativa depende da dose: doses maiores causam efeitos hipnóticos, ao passo que
doses menores produzem somente sedação.
Em doses altas alguns destes fármacos são utilizados para induzir anestesia cirúrgica ou
como anestésicos basais.
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• Antes da utilização de medicamentos hipnóticos e sedativos, deve ser avaliada a condição clínica do paciente para a determinação da real necessidade de tais medicamentos: – Muitas vezes, algumas medidas não medicamentosas são
capazes de melhorar a qualidade do sono do paciente.
• Aplicações dos sedativos: – Tensão emocional;
– Tensão crônica;
– Hipertensão;
– Potenciação de analgésicos;
– Controle de convulsões;
– Adjuvantes de anestesia;
– Narcoanálise.
• Já os hipnóticos são empregados em casos de distúrbios do sono.
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• Aceita-se, geralmente, que os sedativos-hipnóticos atuam interferindo com funções do sistema ativante reticular, quer estimulando o centro do sono, quer inibindo a função do centro despertar.
• A estrutura química dos sedativos-hipnóticos é muito variada:
– Contudo, apresentam certas características físico-químicas e estruturas em comum, a saber:
• Um grupo polar muito hidrofílico;
• Coeficiente de partição octanol/água próximo de 100;
• Alta resistência à biotransformação.
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• Os mais comumente utilizados na farmacoterapia atual pertencem a um dos seguintes grupos:
– Benzodiazepínicos;
– Barbitúricos;
– Ciclopirrolonas;
– Imidazopirimidínicos;
– Pirazolopirimidínicos.
Hipnóticos e sedativos
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- Comprometimento do sistema imunológico
- Risco de diabetes tipo II
- Aumento da frequência cardíaca e de outros problemas cardíacos
- Diminuição do tempo de reação e precisão - Tremores - Dores musculares
Outros: • Redução do crescimento • Risco de obesidade • Redução da temperatura
- Irritabilidade - Dano cognitivo, lapsos ou perda de memória - Dificuldade de julgamento e tomada de decisão - Excesso de bocejos - Alucinações - Sintomas semelhantes a ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder)
EFEITOS DECORRENTES DA PRIVAÇÃO DO SONO
04/03/2013
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Fármacos hipnóticos-sedativos
NR1
R2
R3
R4
H
R5
12
3
457
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Benzodiazepínicos
• Hipnóticos-sedativos de escolha, devido à sua eficácia e segurança.
• Superiores a outras categorias de fármacos nos seguintes critérios: – Efeitos adversos;
– Potencial para abuso;
– Dependência farmacológica;
– Interações medicamentosas;
– Letalidade causada por dose excessiva.
• Também exercem efeitos ansiolíticos, anticonvulsivantes e miorrelaxantes.
NR1
R2
R3
R4
H
R5
12
3
457
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• Seu mecanismo de ação ainda não foi completamente explicado.
• Acredita-se, porém, que intensificam ou facilitam a ação neurotransmissora do ácido aminobutírico (GABA), que medeia a inibição tanto pré- como pós-sináptica em todas as regiões do SNC:
– Em consequência da interação destes fármacos com um receptor específico situado na membrana neuronal.
Benzodiazepínicos
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NR1
R2
R3
R4
H
R5
12
3
457
• Descobertos por acaso:
– Início dos anos 50.
– Leo H. Sternbach: • Laboratórios Roche.
• Importante classe de ativos ansiolíticos:
– Principal aplicação.
• Clordiazepóxido: – Pioneiro.
– Librium®
• Os mais empregados como hipnóticos-sedativos são: – Estazolam;
– Flunitrazepam;
– Flurazepam;
– Midazolam;
– Nitrazepam;
– Triazolam
Benzodiazepínicos
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• Não são depressores gerais do SNC como os barbitúricos, o etanol e vários outros agentes sedativo-hipnóticos e anestésicos gerais.
• Existem diferenças marcantes entre os diversos fármacos do grupo em termos de seletividade, perfil farmacológico, utilidade clínica e propriedades farmacocinéticas.
• Também não induzem um “efeito anestésico” verdadeiro, porque o paciente permanece consciente, e um relaxamento muscular total não é obtido mesmo após doses mais elevadas.
Benzodiazepínicos
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• O clordiazepóxido foi comercializado em 1960 como uma inovação terapêutica para o tratamento da ansiedade.
• A partir da identificação de suas propriedades, diversos novos derivados deste grupo foram introduzidos, incluindo o diazepam, um dos fármacos mais prescritos atualmente.
Benzodiazepínicos
04/03/2013
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Benzodiazepínicos
NH
N
12
3
456
7
8
9
N
NR1
R5
R2R3
R4
H
1 2
3
456
7
8
9
núcelo 1,4-benzodiazepínico
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Benzodiazepínicos: hipnóticos-sedativos
• ESTAZOLAM
– Triazolbenzodiazepínico
– Além de hipnótico-sedativo, apresenta propriedades: • Ansiolítica;
• Sedativa;
• Anticonvulsivante (fraca);
• Miorrelaxante (fraca).
– Indicado para o tratamento sintomático da insônia leve a moderada.
– Noctal® - Abbott
N
N
Cl
N
N
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• FLUNITRAZEPAM – É um dos benzodizepínicos
mais utilizados no Brasil.
– Apresenta ações hipnótica, sedativa, ansiolítica, miorrelaxante e anticonvulsivante.
– Indicações: • Via oral: tratamento da insônia;
• Via intravenosa: indução ou manutenção da anestesia;
• Via intramuscular: pré-medicação em anestesiologia.
– Rohypnol® - Roche
Benzodiazepínicos: hipnóticos-sedativos
N
NO2N
O
F
CH3
1 2
3
457
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Benzodiazepínicos: hipnóticos-sedativos
• FLURAZEPAM
– Empregado unicamente para o tratamento da insônia.
– Tem meia-vida longa e eliminação lenta, pois seus metabólitos permanecem no sangue vários dias.
– Principal metabólito: • N1-desalquilflurazepam
– Dalmadorm® - ICN
N
NCl
O
F
N
CH3
CH3
1 2
3
457
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• MIDAZOLAM
– Difere dos demais por ser solúvel em água: • Usado na forma de cloridrato.
– Empregado como hipnótico, ansiolítico, anticonvulsivante e miorrelaxante.
– Indicado para tratamento de insônias de naturezas diversas.
– Dormonid® - Roche
Benzodiazepínicos: hipnóticos-sedativos
N
NCl
CH3
1 2
3
457
04/03/2013
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Benzodiazepínicos: hipnóticos-sedativos
• NITRAZEPAM
– Hipnótico-sedativo, ansiolítico, anticonvulsivante e miorrelaxante.
– Indicado para diversas naturezas de insônia.
– Sonebon® - Sigma Pharma
– Nitrazepol® - Farmasa
NH
NO2N
O
1 2
3
457
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NH2
O2N
O + Br
O
Br
NH
O
Br
O
O2N
NH
O2N
O
NH2
O
9
6
8
7
NH
12
5N4
3
O2N
O
ou piridina ou amônia líquida
2-amino-5-nitrobenzofenona
brometo de bromoacetila
bromoacetamidoderivado
aminoacetamidoderivado
NITRAZEPAM
Síntese do nitrazepam
NH3
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• TRIAZOLAM
– Usado unicamente como hipnótico.
– Tem meia-vida curta.
– Eliminado rapidamente ao fim do tratamento.
– Halcion® - Pharmacia Brasil
Benzodiazepínicos: hipnóticos-sedativos
N
N
Cl
N
NCH3
Cl
1 2
345
7
2'
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Fármacos hipnóticos-sedativos
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• A introdução do barbital em 1903 e do fenobarbital em 1912 iniciou a era dos barbitúricos.
• Por mais de meio século estes fármacos reinaram como os agentes sedativo-hipnóticos proeminentes.
• Embora de tempos em tempos alguns não-barbitúricos tenham tentando substituir os barbitúricos, sua posição só foi desafiada seriamente com o lançamento do clordiazepóxido, em 1961.
Barbitúricos
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• São derivados do ácido barbitúrico, ou malonilureia: – Composto heterocíclico (com núcleo piperidínico)
resultante da condensação da ureia com ácido malônico.
• Antes do advento dos benzodiazepínicos, os barbitúricos eram amplamente usados como sedativos-hipnóticos, apesar de suas muitas desvantagens.
• Na forma de ácidos livres são pouco solúveis em água: – Por esta razão são frequentemente convertidos em sais
sódicos, que são hidrossolúveis.
Barbitúricos
04/03/2013
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QUÍMICA FARMACÊUTICA
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• Especialmente na forma de sais sódicos, os barbitúricos são completamente absorvidos do trato gastrintestinal:
– Distribuindo-se de maneira uniforme em todos os tecidos e atingindo concentrações mais elevadas no fígado e nos rins.
• Sua eliminação se faz principalmente na urina, nas seguintes formas:
– Inalterada;
– Parcialmente oxidados na cadeia lateral;
– E parcialmente conjugados.
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• Seus efeitos sedativos-hipnóticos parecem resultar de sua ação sobre o tálamo, em que inibem a condução ascendente na formação reticular, interferindo assim com a transmissão dos impulsos no córtex.
• Os barbitúricos apresentam, em comum, as seguintes características e propriedades: – Contraindicações;
– Precauções;
– Efeitos adversos;
– Tratamento de dose excessiva;
– Interações medicamentosas.
• Os barbitúricos usados no Brasil como hipnóticos são: fenobarbital e pentobarbital sódico.
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N1
2
6
NH
3
5
4
O
O
R1
R2
OR3
Núcleo barbitúrico caracterizado por uma estrutura modificada da
pirimidina.
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• O método clássico é o utilizado por Fischer e Dilthey, em 1904, para preparar o barbital.
• Consiste na condensação da ureia substituída com ésteres dissubistituídos do ácido malônico em presença de etóxido de sódio.
• O maior problema neste processo de síntese é a preparação dos ésteres do ácido malônico mono ou dissubstituídos.
Síntese dos barbitúricos
NH
NH2
X R
+YO
R1
R2YO
O
O
NH
O
R1
R2
O
R
X
NaOEt
Mg(OEt)2
uréia dissubstitúida
ésteres dissubstitúidos do ácido malônico
X = O, S, Se Y = alquila R = H, CH3 R’ = H, alquila, arila R’’ = H, alquila, arila
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• Para a síntese do fenobarbital, é primeiramente necessário preparar o fenilmalonato de dietila.
– Este é conseguido pela condensação do fenilacetato de etila com oxalato de dietila, na presença de etóxido de sódio, e a descarbonilação do α-cetoéster resultante, por aquecimento.
• Em seguida, ocorre a etilação do hidrogênio ativo remanescente e condensação com uréia, em presença de alcóxido de sódio ou de magnésio.
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O
O CH3
+
CH3
O
O
O
O
CH3
O
O
O
CH3
O
O
CH3
O
O
O
O
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3O
O
CH3
NH
NH
CH3 O
O
O
O
NH2
NH2
EtONa
-EtOH
C2H5Br
EtONa
160º - CO
(A)
(B) (C)fenilacetato de etila oxalato de dietila -cetoéster
CONDENSAÇÃO COM URÉIA NA PRESENÇA DE ALCÓXIDO DE SÓDIO OU DE MAGNÉSIO.
Síntese do fenobarbital
04/03/2013
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• Para a síntese do fenilmalonato de dietila foi introduzido um método mais curto e mais simples que o anterior:
– Consiste em condensar o brometo de fenila com malonato de dietila na presença de litioamida para obter o fenilmalonato com 51% de rendimento.
• Neste processo forma-se benzino,
intermediário altamente reativo.
Síntese do fenobarbital
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Br +O
O
CH3
CH3O
O
O
O
CH3
CH3O
O
BrLi
+ NH2-
(A)
(B)
(C)
LiNH2
brometo de fenila
malonato de dietila FENILMALONATO DE ETILA
benzino
(litiomida)
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• Sólidos cristalinos incolores.
• P.F. entre 96 e 205ºC.
• Caráter ácido, como no caso do ácido barbitúrico: – Sistema cíclico conjugado
e simétrico na forma enólica.
– Metileno ativo entre dois grupos carbonílicos.
– Sistema diiminocarbonílico na forma tautômera.
Propriedades físico-químicas
N1
2
6
NH
3
5
4
O
O
R1
R2
OR3
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NH
NH
O
O
O
NH
NH
O
O
OH
N
N
OH
OH
OH
tricetona monoenol trienol
Formas tautômeras do ácido barbitúrico
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• Em barbitúricos dissubstituídos na posição 5 e trissubstituídos em 1 e 5: – Caráter ácido é conferido pelo grupo CONHCO:
• Devido à ausência de um átomo de H na posição 5.
• Como ácidos livres, os barbitúricos são levemente solúveis em água, mas muito solúveis em solventes orgânicos: – Por essa razão são frequentemente convertidos em sais
sódicos, que são hidrossolúveis.
• Na presença de ácidos, os sais sódicos de barbitúricos se precipitam como ácidos barbitúricos livres: – Para impedir isto, quando usados na forma injetável,
adiciona-se um tampão de carbonato de potássio.
Propriedades físico-químicas
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5
4
6
NH3
NH1
2
R
R1
O
O
O
NH
N
O
O
OH
R
R1 N
N
O
OH
OH
R
R1
NH
N
R
R
R1
O
O
O
N
N
R
OH
R
R1
O
O
N
N
R
R
R1
O
O
OH
Formas tautoméricas do ácido barbitúrico dissubstituído.
04/03/2013
21
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• Diversos hipnóticos contém C quaternário:
– Observação de Fischer:
• Sintetizou barbitúricos 5,5-dissubstituídos.
• Classificação quanto à duração do efeito:
– Duração prolongada (4 a 12 horas);
– Duração intermediária (2 a 8 horas);
– Duração curta (até 3 horas);
– Duração ultracurta (menos de 3 horas).
Relação estrutura-atividade
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• A duração do efeito depende principalmente dos substituintes na posição 5:
– Conferem lipossolubilidade.
• O efeito aumenta até que o total de átomos de C de ambos os substituintes atinja oito:
– Aumento ulterior resulta em produtos convulsivantes ou inativos.
Parâmetros gerais
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Efeito ultracurto: cadeia longa na posição 5 e
átomo de S em vez de O na posição 2.
Efeito curto: cadeia longa na posição 5 átomo de O
na posição 2.
Efeito intermediário: cadeia curta e
menos ramificada na posição 5 e átomo de O na
posição 2.
Efeito longo: grupo fenila ou cadeia curta e saturada na posição
5 e átomo de O na posição 2.
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• Grupos alquílicos ligados nas posições 1 e 3 diminuem o efeito e dão origem a propriedades estimulantes.
• A metilação de um átomo de N aumenta a afinidade por lipídeos e tem tendência a diminuir o efeito.
• O átomo de S na posição 2 encurta o tempo de latência em razão de sua passagem muito rápida para o sistema nervoso central e diminui a duração de ação devido à rápida redistribuição no tecido adiposo.
• O grupo fenila na posição 5 confere propriedades anticonvulsivantes.
Parâmetros gerais
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NH
NH
O
CH2
CH
S O
CH2 CH2 CH3
CH3
CH3
CH CH3
OH
-
CH2 C
OH
O
-
O=
álcool
ácido
pentobarbital
tiopental
Metabolismo do tiopental.
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N
N
CH3
H
H
O+
O
H-
H-
N
N+
H
N
H
R
N
N
CH3
O+
H-
OH
O N+
N
N
NH-
N
H
R
N
N
O+
H-
H
O
H H
H-
N
N+
N
H
N
N
CH3
H
N
N
H
O
CH3
O
H-
O+
N+
H-
N
N
H
N
N
R
Ligação dos barbitúricos no grupamento do FAD e NADH.
timina:adenina fenobarbital:adenina
uracila:adenina fenobarbital:adenina
04/03/2013
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Fármaco hipnóticos-sedativos
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• Único fármaco desta categoria introduzido na terapêutica.
• Corresponde a um éster piridinilpirrolpirazinílico do ácido 4-metilpiperazinocarboxílico.
• Atua basicamente modulando os efeitos do ácido aminobutírico (GABA).
• Liga-se a receptores específicos: – Canal de cloreto e
receptores alostéricos benzodiazepínicos, situados no córtex cerebral, cerebelo e hipocampo.
• Constitui alternativa aos benzodiazepínicos, sobretudo a pacientes idosos e àqueles que não toleram os efeitos residuais dos hipnóticos de duração mais longa.
• Indicado para o tratamento da insônia.
• Imovane®.
Ciclopirrolonas
ZOPICLONA
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Ciclopirrolonas
N
N
N
N
O
N
O
N
O
Cl
H
[6-(5-cloropiridin-2-il)-5-oxo-7H-pirrolo[3,4-b]pirazin-7-il]4-metilpiperazina-1-carboxilato
N
H
pirrol
O núcleo pirrol tem um sistema de elétrons semelhante ao do ânion ciclopentadienil. Tem quatro carbonos hibridizados em sp2, e cada um deles tem um orbital p perpendicular ao anel e contribui com um elétron . O átomo de nitrogênio também é hibridizado em sp2, e seu par solitário de elétrons ocupa um orbital p. Portanto, há um total de seis elétrons , o que torna o pirrol um composto aromático.
ZOPICLONA
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• Único fármaco desta classe disponível no Brasil.
• Corresponde à acetamida de imidazopiridina.
• Atua complexando-se preferencialmente com o subtipo 1 de receptor dos benzodiazepínicos.
• Isso explica seus fracos efeitos ansiolíticos, anticonvulsivante e miorrelaxante nas doses sedativas.
• O tratamento não deve exceder quatro semanas, e a suspensão do medicamento deve ser progressiva.
• Indicado como sedativo-hipnótico no tratamento por prazo curto da insônia.
• Usado na forma de tartarato.
• Lioram®, Noctiden®, Stilnox®.
Imidazopiridínicos
ZOLPIDEM
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Imidazopiridínicos
ZOLPIDEM
N
N
N
O
ácido 2,3-diidroxibutanedioico;N,N-dimetil-2-[6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]acetamida
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• É hipnótico pirazolopirimidínico de curta duração.
• Liga-se seletivamente ao receptor cerebral ômega-1 da subunidade do complexo receptor GABA.
• Possui pouca afinidade pelos receptores ômega-2.
• É fármaco lipofílico.
• Possui baixa incidência d efeitos adversos em relação a outros hipnóticos e insônia de rebote mínima.
• O uso do fármaco não deve ser superior a três semanas.
• Indicado para o tratamento de curto prazo da insônia.
• Sonata®.
Pirazolopirimidínicos
ZALEPLONA
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Pirazolopirimidínicos
ZALEPLONA
N
N
N
C
N
O
N
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida
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Depressores do Sistema Nervoso Central
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• CRISES PARCIAIS (crises focais):
– Crises parciais simples; crises parciais complexas; crises parciais que evoluem secundariamente para crises generalizadas.
• CRISES GENERALIZADAS (convulsivas e não convulsivas:
– Crises de ausência (tipo pequeno mal); crises mioclônicas; crises clônicas; crises tônicas; crises tônico-clônicas (tipo grande mal); crises atônicas.
• CRISES EPILÉPTICAS NÃO CLASSIFICADAS.
Classificação das crises epilépticas
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• Também denominados antiepilépticos. • São fármacos que deprimem seletivamente o SNC:
– Sua principal aplicação está na supressão de crises, acessos ou ataques epilépticos sem causar dano ao SNC nem depressão da respiração.
• São eficazes em 75 a 80% dos pacientes. • Os mecanismos que levam às crises epiléptica
ainda não são muito bem esclarecidas: – Porém, sabe-se de muitos fatores que podem
desencadear tais crises: • Defeitos congênitos, traumatismos cerebrais, hipóxia natal,
fraturas cranianas, abcessos, neoplasmas, alterações inflamatórias vasculares subsequentes a diversas doenças infecciosas, administração intratecal de alguns fármacos e uso de determinados psicotrópicos.
Anticonvulsivantes
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• Diversas classes químicas de fármacos possuem representantes com propriedades anticonvulsivantes:
Anticonvulsivantes
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• Muitos apresentam duas características químicas comuns: – Um grupo polar (geralmente imido);
– E um grupamento lipofílico.
• O mecanismo de ação não está totalmente esclarecido: – Entretanto, é muito provável que a ação global que
muitos destes fármacos exercem resulte do efeito estabilizante da membrana neuronal.
– No plano molecular, sabe-se que alguns anticonvulsivantes (clonazepam, diazepam, fenobarbital e ácido valpróico) aumentam a atividade de sistema inibidor mediado pelo ácido aminobutírico (GABA).
Anticonvulsivantes
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• Os benzodiazepínicos têm receptores pós sinápticos que facilitam a ligação do GABA ao seu receptor, resultando em maior influxo de íons cloreto através dos canais de cloreto e assim maior inibição do neurônio pós-sináptico.
• Os barbitúricos e as hidantoínas também podem aumentar a condução de cloreto mediada pelo GABA em membranas pós-sinápticas.
• Existe possível associação entre hemorragia neonatal, com problema de coagulação semelhante à deficiência de vitamina K, em crianças nascidas de mães em tratamento com anticonvulsivantes: – Por isto, recomenda-se administração de vitamina K à
gestante durante o último mês de gravidez.
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Anticonvulsivantes
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• Suas principais características foram descritas anteriormente, no tópico de “fármacos hipnóticos-sedativos”.
Anticonvulsivantes: barbitúricos
• São usados na forma livre em comprimidos e na forma de sais sódicos nas preparações injetáveis e nas soluções.
• São empregados no controle da maioria das formas de epilepsia, principalmente nas crises tônico-clônicas generalizadas e nas crises focais.
• São depressores não seletivos do SNC, podendo causar excitação, sedação suave, hipnose e coma profundo.
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• Seus efeitos hipnóticos e anticonvulsivantes podem estar relacionados com a sua capacidade de intensificar e/ou imitar a ação sináptica inibitória do GABA.
• Acredita-se que, como anticonvulsivantes, atuam deprimindo as transmissões mono e polissináptica no SNC, além de aumentarem o limiar para estimulação elétrica do córtex motor.
• Os barbitúricos comercializados como anticonvulsivantes (antiepilépticos) são: – Barbexaclona, fenobarbital e primidona.
• Esta última é um composto desoxibarbitúrico.
Anticonvulsivantes: barbitúricos
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• Produto de adição equimolecular de fenobarbital ao adrenérgico propilexedrina.
• Sua ação anticonvulsivante deve-se, portanto, ao fenobarbital.
• Não apresenta, porém, o efeito hipnótico-sedativo dos barbitúricos.
• No SNC exerce apenas leve ação estimulante, graças à propilexedrina.
• Maliasin®-Abbott
Anticonvulsivantes: barbitúricos
NH
NHNH
OO
O
+
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• É um dos anticonvulsivantes mais utilizados na prática médica.
• Usado na forma livre e de sal sódico, esta última em injeção.
• Gardenal®-Aventis Pharma; Edhanol®-Sintofarma.
Anticonvulsivantes: barbitúricos
NH
NH
O
O
O
5-etil-5-fenil-1,3-diazina-2,4,6-triona
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• Congênere do fenobarbital em que o oxigênio carbonílico da ureia é substituído por dois átomos de hidrogênio.
• É comumente usada junto com a fenitoína.
• Epidona®-Wyeth-Whitehall; Primidona®-Wyeth.
Anticonvulsivantes: barbitúricos
NN
OO
HH
5-etil-5-fenil-1,3-diazina-4,6-diona
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Anticonvulsivantes
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• Apresentam-se na forma de ácidos livres, insolúveis em água: – Por tratamento com base
forte são convertidos a sais.
• Seu uso principal é no tratamento de crises tônico-clônicas e focais.
• No Brasil é comercializada apenas a fenitoína.
Anticonvulsivantes: hidantoínas
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X
2
N3
5
4
R1
R2
O
R3
O
X = NH: FENITOÍNA 5,5-difenil-2,4-imidazolidinodiona
Estrutura fundamental comum
dos fármacos anticonvulsivantes
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• Corresponde à difenil-hidantoína: – Usada nas formas livre e de sal
sódico.
• Parece atuar primariamente sobre o córtex motor inibindo a propagação da crise convulsiva.
• Promovendo o efluxo de sódio dos neurônios, ela tende a estabilizar o limiar contra a hiperexcitabilidade causada por estimulação excessiva ou alterações ambientais capazes de reduzir o gradiente de sódio da membrana.
• Isso inclui perda de potenciação pós-tetânica nas sinapses, com o que os focos da crise cortical ficam impedidos de detonar as áreas corticais adjacentes.
• A fenitoína reduz a atividade máxima dos centros do tronco cerebral responsáveis pela fase tônica das crises tônico-clônicas (grande mal).
• Epelin®-Pfizer; Hidantal®-Aventis Pharma
Anticonvulsivantes: hidantoínas
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Anticonvulsivantes: hidantoínas
NH NH
O
O5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona
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POTENCIAÇÃO PÓS-TETÂNICA (PPT) é o nome dado ao aumento transitório da amplitude das contrações musculares após estimulação indireta com alta frequência aplicada ao nervo motor. É um fenômeno característico, mas não exclusivo da junção neuromuscular, podendo também ocorrer em transmissões do sistema nervoso central. Apesar de várias teorias propostas, o mecanismo da origem da PPT não foi, pelo menos até o momento, totalmente esclarecido. Por outro lado, sabe-se que fármacos podem modificar o perfil da PPT levando a comprometimentos na eficiência das transmissões neuronais.
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O
NH2
CNCO2
NH
CN
OH
O
NH
O
NH
O
NH
NH
O
O
K-CN
NH3
OH2
- +
MÉTODO GERAL DE PREPARAÇÃO DE
HIDANTOÍNAS
Consiste na reação entre cianeto de potássio,
carbonato de amônio e uma cetona (neste caso a
benzofenona), em solução de glicol etilênico durante
10 horas a 60° C.
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H
O
+-CN
CN
OHH
O
---HCN
OH
O
HNO3
O
O
NH2
O
NH2
-OCl
-OH
FENITOÍNA
NH NH
O
O
+ -
+ -
SÍNTESE DA FENITOÍNA • Consiste na reação entre benzilo e excesso de ureia em solução hidroetanólica de NaOH ou KOK.
•O benzilo é preparado pela condensação de duas moléculas de benzaldeído sob a ação catalítica de NaCN, seguida da oxidação da bezoína, assim formada, com HNO3. Uma variante deste método consiste na condensação direta da benzoíla com ureia na presença de agente oxidante, tal como hipoclorito alcalino.
benzilo
benzaldeído
benzoína
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Anticonvulsivantes
NR1
R2
R3
R4
H
R5
12
3
457
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• São usados principalmente como sedativos-hipnóticos e ansiolíticos.
• Entretanto, dois deles comercializados no Brasil têm atividade antiepiléptica:
– CLONAZEPAM;
– DIAZEPAM.
Anticonvulsivantes: benzodiazepínicos
N
NO
CH3
Cl
N
N
O
Cl
H
O2N
clonazepam diazepam
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Anticonvulsivantes
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Oxazolidinodiona
• Trimetadiona:
– Empregada no controle de acessos de abstração.
– Graves efeitos colaterais:
• Pode ser fatal.
– Síntese:
O OR
OHCH3
CH3
+ O
NH2
NH2
O
NH
CH3
CH3
O O
O
N
CH3
CH3
O O
CH3
NaOEt MeSO4
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NH
O
CH3
N N
SSO2NH2
acetazolamida
N-[5-(aminossulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida
N
O NH2
carbamazepina
5H-dibenz[b,f]azepino-5-carboxamida
CH3
CH3
OH
O
valproato sódico
sal sódico do ácido 2-propilpentanóico
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SÍNTESE DA CARBAMAZEPINA
Consiste na reação entre 5H-dibenzi[b,f]azepina
(I) e fosgênio em ambiente toluênico,
seguida por amonólise do clorocarbonilderivado intermediário (II).
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Depressores do Sistema Nervoso Central
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• Modificadores seletivos do SNC usados no tratamento de distúrbios psíquicos.
• São também chamados de psicofármacos, psicoativos ou psicoterápicos.
• Incluem fármacos que deprimem ou estimulam seletivamente a atividade mental.
• A ação destes fármacos se exerce no hipotálamo, no tronco cerebral e provavelmente em outras partes subcorticais do cérebro compreendidas na coordenação do comportamento emocional.
• Os psicofármacos mais usados pertencem às seguintes classes: – Sedativos ansiolíticos; – Antipsicóticos (neurolépticos); – Antidepressivos; – Fármacos para sintomatologia neurovegetativa.
Fármacos psicotrópicos
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Fármacos psicotrópicos
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• Devido ao uso crescente deste grupo de medicamentos que, muitas vezes, são usados de forma indevida ou excessiva, muitas tentativas têm sido feitas para desenvolver antagonistas benzodiazepínicos seletivos com o propósito de tratar superdoses destes fármacos.
• Entre os primeiros fármacos com esta função encontra-se o flumazenil: – Composto quimicamente aparentado aos
benzodiazepínicos.
– Atua como antagonista relativamente específico dos ansiolíticos benzodiazepínicos.
Antagonista benzodiazepínico
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Antagonista benzodiazepínico
FLUMAZENIL
N
N
N
O
O
CH3
F
OCH3
Ácido 8-fluoro-5,6-diidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepina-3-carboxílico
•Composto imidazobenzodiazepínico que se liga diretamente à região de reconhecimento do receptor benzodiazepínico (BDZ) no complexo GABA/BDZ . •Atua como antagonista competitivo seletivo para bloquear as ações dos benzodiazepínicos sobre o SNC.
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Fármacos psicotrópicos
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Neurolépticos
Classe de fármacos que atuam predominantemente
ao nível dos neurotransmissores centrais, também
denominados antipsicóticos. O
protótipo desta classe foi o haloperidol.
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Fármacos neurolépticos
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• Descoberto em 1958, por Janssen et al.
• Foi um dos primeiros nerulépticos descobertos: – Tendo revolucionado o tratamento psiquiátrico à sua
época.
• Consiste em um composto da classe das butirofenonas: – Sua estrutura foi construída a partir dos derivados 4-
fenilpiperidínicos: • Classe de analgésicos centrais desenvolvidos a partir da
morfina.
• Inicialmente os pesquisadores buscavam modular as propriedades analgésicas desta classe de derivados, por meio de modificações moleculares na unidade N-substituída.
Haloperidol
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• Elegendo a aneliridina como protótipo, modificações moleculares foram introduzidas visando alterar as propriedades físico-químicas desta substância, de maneira a modular os efeitos centrais e o transporte através da barreira hematoencefálica.
• Estudos sistemáticos de modificação molecular destes analgésicos centrais, a partir da inclusão de grupos lipofílicos no anel piperidínico, conduziram ao derivado propiofenônico, precursor das butirofenonas neurolépticas, das quais o haloperidol foi o protótipo.
Haloperidol
N
NH2
O
O CH3
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• A unidade 4-hidróxi-4-fenila-piperidina do haloperidol resultou da observação que o retroéster de derivados propiofenônicos precursores eram mais facilmente hidrolisados, conduzindo ao derivado hidroxilado em C-4 do anel piperidínico: – Este, apresentava propriedades neurolépticas que
predominantes.
Haloperidol
N
O
Cl
O
F
H
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• O haloperidol passou a ser empregado em cerca de 25% do total de pacientes psiquiátricos, substituindo o tratamento do eletrochoque, o que revolucionou a terapêutica das doenças mentais.
• Como fruto do impacto terapêutico da descoberta do haloperidol, foi criada a Janssen Research Foundation, com sede em Berchem, Bélgica: – Instituição de pesquisa responsável pela
identificação de aproximadamente 100.000 compostos bioativos até 1990!
Haloperidol
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• Este grande esforço de pesquisa levou também à descoberta, em 1994, da risperidona:
– Substância que caracteriza uma nova geração de agentes neurolépticos sintéticos:
• Originada das butirofenonas neuroativas.
Haloperidol
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6
9
7
8
S5
N10
3
2
4
1
CH2 CH2 R1
R
S
N
N
CH3
CH3
Cl
S
N
CH2 CH2 CH2
CF3
NN CH2CH2OH
S
N
CH2
OCH3
CH
CH2
N
CH3CH3
CH3
clorpromazina
levomepromazina
flufenazina
S
N S
CH2 CH2
CH3
N
CH3
tioridazina
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NH Cl
S
NH
Cl
S
NH
Cl
+
S
N Cl
N
CH3
CH3
Cl(CH2)3N(CH3)2 NaNH2
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Fármacos psicotrópicos
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Segundo a OMS...
• 13-20% da população mundial apresentam sintomas depressivos.
• 2-3% desse total é atribuído a indivíduos com transtornos afetivos graves:
– Destes, 15-30% cometem suicídio ou são potenciais suicidas.
• 30% dos pacientes não respondem à terapia farmacológica.
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DISTÚRBIOS DO HUMOR
Classificados com base em suposições sobre suas origens.
DEPRESSÃO REATIVA OU SECUNDÁRIA
(exógena)
DEPRESSÃO MAIOR (endógena)
DEPRESSÃO ASSOCIADA COM DOENÇA BIPOLAR
(maníaco-depressiva
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PATOGÊNESE DA DEPRESSÃO MAIOR
A HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA
Alteração nos padrões de deflagração de certos grupos de neurônios que contêm aminas
biogênicas no sistema nervoso central (SNC).
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O uso crônico de reserpina no tratamento da hipertensão e esquizofrenia está relacionada
ao aumento do risco de depressão em cerca de 25% dos
pacientes.
Resultado da depleção de uma ou mais aminas biogênicas no cérebro.
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Principal mecanismo de ação da reserpina:
NH
N
O
OOCH3
OCH3
OCH3
OCH3
O
O
CH3
HH3CO
H
H
Inibição do armazenamento de serotonina (5-HT) e norepinefrina (NE) nas vesículas das
terminações nervosas.
Reserpina
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N
NH
O
NH2
Isoniazida
Usada no tratamento da tuberculose
Alivia a depressão de pacientes com tuberculose crônica.
Efeitos resultam de sua capacidade em prevenir a degradação das aminas
biogênicas.
Inibição da enzima monoamino-oxidase (MAO)
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HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA DA
DEPRESSÃO
“O aumento das concentrações
das aminas biogênicas
cerebrais aliviaria os sintomas
depressivos.”
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TERAPIA FARMACOLÓGICA
• Terapia eletroconvulsiva (TEC).
• Inibidores da monoamino-oxidase (IMAO).
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TERAPIA FARMACOLÓGICA
• Inibidores da recaptação de aminas biogênicas:
– Antidepressivos tricíclicos (ATC);
– Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT (ISRS);
– Inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina (ISRN);
– Inibidores duais de 5-HT e NE (IRSN);
– Atípicos que agem como antagonistas de 5-HT e os inibidores de sua recaptação (AIRS).
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IMAO
• Inibidores da enzima monoamino-oxidase:
– Estão entre os primeiros fármacos utilizados no tratamento da depressão.
– A maioria não inibe somente a MAO:
• Inibem também outras enzimas:
– Interferem com o metabolismo hepático de muitos fármacos.
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A MAO é uma enzima oxidativa que inativa as aminas biogênicas, tais como NE, DA, 5-HT, triptamina e tiramina, convertendo-as aos
aldeídos correspondentes.
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DUAS ISOFORMAS DA MAO
MAO-A
• Preferência por 5-HT e NE como substrato.
MAO-B
• Encontra-se preferencialmente nas plaquetas humanas.
• Maior afinidade por aminas mais hidrofóbicas:
– Fenetilamina;
– Benzilamina.
• DA: substrato predominante no cérebro.
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PRIMEIROS INIBIDORES DA MAO
NH2NH2
NH2
Análogo hidrazínico da fenetilamina. Fenelzina
Resultante da ciclização da cadeia lateral da
fenelzina. Tranilcipromina
Ligam-se de forma irreversível e não-seletiva às isoenzimas
MAO-A e MAO-B
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SEGUNDA GERAÇÃO DE IMAO
Cl
Cl
O N
CH3
CH
CH3
CH3
CH
Clorgilina Selegilina
MAO-A MAO-B
Ligam-se irreversivelmente às
enzimas.
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TERCEIRA GERAÇÃO DE IMAO
• Inibidores de curta duração de ação.
F
NH
O
N
O
N
Cl
NH
O
NH2
Clorgilina RO-19-6327
MAO-A MAO-B
Ligam-se reversivelmente às
enzimas.
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Uma vez que a MAO-B, no cérebro, tem preferência por
DA como substrato, seus inibidores seletivos têm sido
úteis na terapia da deficiência dopaminérgica associada à
doença de Parkinson.
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Fármacos antidepressivos
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• Sabe-se que a introdução de insaturações em uma molécula bioativa altera seu arranjo geométrico e conformacional de modo importante.
• Os antidepressivos que atuam sobre os receptores serotoninérgicos ou como IMAO também sofrem grande influência deste tipo de modificação:
– Estes compostos atuam na principal rota de catabolismo de neurotransmissores da classe das aminas biogênicas ao nível do SNC.
Antidepressivos tricíclicos ISOMERIA GEOMÉTRICA NO DESENHO DE
FÁRMACOS NEUROATIVOS ANTIDEPRESSIVOS Por BARREIRO, E. J. & FRAGA, C. A. M. Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos.
Porto Alegre: Artmed, 2. ed., 2008, p. 253-255.
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N
CH3
CH3
• Entre os antidepressivos tricíclicos (TCA) inibidores a MAO, a amitriptilina é o principal representante.
– Este fármaco possui o sistema dibenzocicloeptenilidino com uma insaturação exo-cíclica, em C-5, que comporta a cadeia alquil-amina terciária.
Antidepressivos tricíclicos
dibenzocicloeptenilino
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• Os anéis benzênicos da amitriptilina são equivalentes, não apresentando, portanto, isomeria geométrica.
• Entretanto, após metabolização oxidativa hepática das posições ativas destes anéis, a introdução de um grupamento OH pela biotransformação faz com que os anéis benzênicos não sejam mais equivalentes e, como consequência, o metabólito apresenta isomeria geométrica e os diastereoisômeros biofarmados poderão apresentar comportamentos farmacológicos diferentes.
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N
CH3
CH3N
CH3
CH3
OH
amitriptilina 2-hidroxiamitriptilina
10
5
2
in vivo
CYP 450
BIOTRANSFORMAÇÃO DA AMITRIPTILINA
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• Modificação bioisostérica clássica no C-10 da amitriptilina pela substituição do metileno por um átomo de oxigênio, altera a natureza do anel central criando um sistema dibenzoxepínico: – Neste sistema os dois núcleos benzênicos não são
mais equivalentes.
– Formação da doxepina, antidepressivo de primeira geração obtida em 1962 como uma mistura de isômeros (E)-(Z) ao nível de C-11. • A avaliação farmacológica desta mistura
diastereoisomérica evidenciou um perfil farmacológico idêntico ao do protótipo ao nível da MAO.
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N
CH3
CH3
O
N
CH3
CH3
11
amitriptilina doxepina
dibenzoxepina
ATENÇÃO: De acordo com regras de nomenclatura, a numeração deste sistema heterocíclico é distinta do sistema dibenzocicloeptadiênico do protótipo.
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• Embora eficazes e amplamente utilizados, com destaque para a amitriptilina, os TCAs que atuam como inibidores da MAO apresentam efeitos sobre as enzimas oxidativas hepáticas dependentes do citocromo P450, que atuam de forma similar às três isoformas conhecidas da MAO, podendo provocar interações medicamentosas indesejáveis.
• Modificações estruturais posteriores do protótipo amitriptilina, introduzindo-se uma insaturação em C-10/C-11 e anelando a cadeia alquil-amina terciária, levaram ao ciproeptadino, desenvolvido em 1965 nos laboratóriso Merck.
Antidepressivos tricíclicos
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• Descobertos a partir da síntese de derivados dibenzazepínicos:
– 1951
– Propriedades sedativas e analgésicas.
– Descobertos por investigação bioisostérica de grupos fenotiazínicos.
• Imipramina e amitriptilina:
– Relativamente não-seletivos em suas ações.
– Predominantemente caracterizados como inibidores da recaptação de NE e 5-HT.
Atidepressivos tricíclicos
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Em geral, os metabólitos
monometilados correspondentes
como a desipramina e
nortriptilina são mais potentes e mostram ação mais rápida.
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Antidepressivos tricíclicos
N
N
1
2
34
5
67
8
9
10 11
a
b
cd
e
f
g
5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-diidro-5H-dibenz[b f]azepina
imipramina
N
a
b
d
c
3-(10,11-diidro-5H-dibenzo(a,d)cicloepten-5-ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina
amitriptilina
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N
CH3
CH3
5
10
amitriptilina
N
CH3
CH3
OH
2-hidroxiamitriptilina
in vivo
CYP450
Antidepressivos tricíclicos
dibenzocicloeptenilidino
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N
CH3
CH3
O
N
CH3
CH3doxepina
Antidepressivos tricíclicos
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DERIVADOS HETEROCÍCLICOS
• Fármacos de 2ª geração:
– Introduzidos a partir de 1980:
• Amoxapina;
• Maprotilina.
– Estruturalmente relacionados aos tricíclicos clássicos.
• Fármacos atípicos:
– Trazodona e nefazodona:
• Neurofarmacologia menos definida.
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INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA
O surgimento da fluoxetina, a qual se mostrou um antidepressivo altamente seletivo para inibição da
recaptação de 5-HT, além de apresentar toxicidade mínima, constituiu uma nova classe de antidepressivos.
O
CF3
NHCH3
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