geissler pankreaskarzinom kasuistiken

Pankreaskarzinom

Therapeutisch wichtige Fragestellungen

Kasuistiken

Michael GeißlerDKG-zertifiziertes Onkologisches Zentrum

Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Onkologie/ Hämatologie, Gastroenterologie und Infektiologie

Klinikum Esslingen

Lokal fortgeschrittenes inoperables Pankreaskarzinom (LAPC)Fall 1

• 7/05 ED PankreaskopfkarzinomPyloruserhaltende Whipple-OperationHistologisch mittelgradig differenziertes duktales AdenokarzinompT3 pN0 (0/20) cM0 G2 R1 (retroperitoneal)Tumorboardbeschluß: 6 Zyklen Gemcitabine additiv. Staging nach 3 und 6 Monaten.

• 8/05 Start additive Therapie mit GemcitabineCA19-9 117 U/ml

• 8/05 – 2/06 additive Chemotherapie GemcitabineCA19-9 31 U/ml

• 2/06 – 2/08 klinisch und laborchemisch CR

• 6/08 CA19-9 95 U/ml, abd. Schmerzen

Lokal fortgeschrittenes inoperables Pankreaskarzinom (LAPC)Fall 1

• 6/08 Laparoskopie: Lokalrezidiv an der Mesenterialwurzel

Lokal fortgeschrittenes inoperables Pankreaskarzinom (LAPC)Fall 1

• 6/08 Laparoskopie: Lokalrezidiv an der Mesenterialwurzel

• 7/08 – 3/10 18 Zyklen Gemcitabine mono palliativleicht ansteigender TumormarkerIm CT und klinisch stabile Erkrankungbeginnende Leukopenie

• 3/10 Tumorboard: 2 Monate Therapiepause bei Leukopenie und fehlendem Progreß in Bildgebung.

• 5/10 Im CT stabile RF, keine Fernmetastasen (PET-CT), CA 19-9: 349 U/mlTumorboardbeschluß: potentiell kurative Radiochemotherapie mit Capecitabine bis 60 Gy mittels IMRT bei biologisch günstig verlaufendem Lokalrezidiv

Lokal fortgeschrittenes inoperables Pankreaskarzinom (LAPC)Fall 1

• 6/08 Laparoskopie: Lokalrezidiv an der Mesenterialwurzel

• 7/08 – 3/10 18 Zyklen Gemcitabine mono palliativleicht ansteigender TumormarkerIm CT und klinisch stabile Erkrankungbeginnende Leukopenie

• 3/10 Tumorboard: 2 Monate Therapiepause bei Leukopenie und fehlendem Progreß in Bildgebung.

• 5/10 Im CT stabile RF, keine Fernmetastasen (PET-CT), CA 19-9: 349 U/mlTumorboardbeschluß: potentiell kurative Radiochemotherapie mit Capecitabine bis 60 Gy mittels IMRT bei biologisch günstig verlaufendem Lokalrezidiv

7/10 CA19-9 610 U/ml9/10 CA19-9 475 U/ml, CT-Thorax/Abdomen stable disease12/10 CA19-9 315 U/ml3/11 CA19-9 180 U/ml CT-Thorax/Abdomen stable disease

Fall 1Fazit #1

R1 Resektion

• additive Chemotherapie mit Gemcitabine über 6 Monate

• Längere Therapiedauer nicht belegt• Offene Frage: Stellenwert einer

Radiochemotherapie bei Patienten ohne systemischen Progreß unter Chemotherapie nach 3?/6? Monaten

Fall 1Fazit #2

LAPC

• Palliative Chemotherapie mit Gemcitabine• keine Kombinationschemotherapien

• kein Erlotinib ! • Radiochemotherapie in ausgewählten Fällen

(Studien !)

LAPCStrategien für Radiochemotherapie

Huguet, F. et al. J Clin Oncol; 25:326-331 2007

PFS

OS

mOS 15 vs. 11,7 moP=0.0009

10,8 vs. 7,4 moP=0.005

30-35% Progression

Induktionschemotherapie RCTx

Dauer der Induktionschemotherapie

• 8 Wochen zu kurz (Moureau-Zabotto et al. JCO 2008)

Radiochemo-

therapie Operation

Chemo-

therapie

Radiochemo-

therapieOperationChemotherapie

Metastasen

LAPCStrategien für Radiochemotherapie

13

CT

1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8

Induktionschemotherapie

FM neg.

FM pos.

Studien-ausschluss

CT

CT

R0-resektabel ?

ja

nein

OP

1 2 3 4

Gemcitabin 750 mg/qm/d

Erlotinib 100 mg/d; Dauertherapie

Wh d 29bis Progression

Prüfarm

Kontrollarm

W

REGISTRIERUNG

RANDOMISATION

Radiotherapie 28 x 1,8 Gy, GD 50,4 Gy

Beginn Follow upGemcitabin 1000 mg/qm/d

Pankreas – Karzinom: Synopse Conko 007 Studie

LAPCStrategien für Radiochemotherapie

Metastasiertes StadiumFall 2

• 4/10 Dyspnoe, Gewichtsverlust + Schmerzen im rechten Oberbauch- Diagnose Lungen- und Lebermetastasen (Lungenklinik)

Metastasiertes Stadium

• 4/10 Dyspnoe, Gewichtsverlust + Schmerzen im rechten Oberbauch- Diagnose Lungen- und Lebermetastasen (Lungenklinik) - RF Pankreaskorpus;

- CA 19-9 135 U/ml, keine histologische Sicherung

• 5/10 Vorstellung bei niedergelassenem Hämatologen/Onkologen zur

palliativen Chemotherapie des Pankreaskarzinoms

• 6-8/10 2 Zyklen Gemcitabine/ Erlotinib; rash 0-1°

• 8/10 sonographisch Tumorprogreß, CA 19-9 180 U/ml

• 9/10 Zweitmeinung Onkologisches Zentrum Esslingen

Metastasiertes Stadium

• 9/10 CT

Metastasiertes Stadium

• 9/10 CT

- histologische Sicherung Lebermetastase: hochgradig undifferenziertes solides Karzinom mit ausgedehnter Riesenzellbildungbzw. ein neuroendokrines Karzinom (bei herdförmiger Expression von Synaptophysin + Chromogranin A); ki 67: 70%

- Chromogranin A im Serum 1500 ug/l- Tumorboard: palliative Chemotherapie mit FOLFOX-6 bei WHO 1

• 9-12/10 8 Zyklen FOLFOX-6: PR, dann PD

- Tumorboard: AIO-modifziertes XELIRI bei WHO 1-2

• 1-4/11 6 Zyklen XELIRI: SD, jetzt wieder PD + Aszites mit Subileus

• 5/11 Palliativ care/ BSC

Metastasiertes StadiumFazit für die Praxis

• Tumorboardvorstellung jedes erstdiagnostizierten Tumorpatienten, auch wenn

augenscheinlich trivialer Fall

• Jede Tumorerkrankung des Pankreas sollte histologisch gesichert werden

S3 LL EmpfehlungVor der Durchfhrung einer spezifischen palliativen Therapie isteine bioptische Diagnosesicherung obligat, unabhngig davon, obes sich um ein lokal fortgeschrittenes, inoperables oder um ein metastasiertesPankreaskarzinom handelt.Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke 2a, starker Konsens

Metastasiertes StadiumFall 3

• 3/10 Dyspnoe, beidseitige LAE und Zufallsbefund Lebermetastasen

Metastasiertes StadiumFall 3

• 3/10 Dyspnoe, beidseitige LAE und Zufallsbefund Lebermetastasen

RF PankreaskorpusCA 19-9: > 50.000 U/ml

Metastasiertes StadiumFall 3

• 3/10 Dyspnoe, beidseitige LAE und Zufallsbefund Lebermetastasen

RF PankreaskorpusCA 19-9: > 50.000 U/ml

Metastasiertes StadiumFall 3

• 3/10 Histologie Lebermetastase: mäßiggradig differenziertes Adenokarzinom, passend zu Pankreaskarzinom; keine

Leberfibrose/zirrhose

Tumorboardbeschluß: palliative Chemotherapie mit Gemcitabin + Erlotinib 100 mg/d; Rash Evaluation nach Woche 4. Kein

Marcumar, NMH therapeutisch.

4-5/10 2 Zyklen Gemcitabine + Erlotinib, nach 2 Wochen rash II°

5/10CA19-9: 3530 U/ml, sonographisch gute PR

5/10-1/11 Zyklen III – X Gemcitabin + Erlotinib mit stabiler PR;

CA19-9 550 U/ml

Toxizität: Rash II°, Fatigue I°, Thrombopenie I°

Vo

r T

he

rap

ieN

ach

Zyk

lus

X

Metastasiertes StadiumFall 3

• 3/10 Histologie Lebermetastase: mäßiggradig differenziertes Adenokarzinom, passend zu Pankreaskarzinom; keine

Leberfibrose/zirrhose

Tumorboardbeschluß: palliative Chemotherapie mit Gemcitabin + Erlotinib 100 mg/d; Rash Evaluation nach Woche 4. Kein

Marcumar, NMH therapeutisch.

4-5/10 2 Zyklen Gemcitabine + Erlotinib, nach 2 Wochen rash II°

5/10CA19-9: 3530 U/ml, sonographisch gute PR

5/10-1/11 Zyklen III – X Gemcitabin + Erlotinib mit stabiler PR;

CA19-9 550 U/ml

Toxizität: Rash II°, Fatigue I°, Thrombopenie I°

1-4/11 Zyklen X-XIII Gemcitabin + Erlotinib

4/11Progreß sonographisch und im CT (pulmonal); CA 19-9: 6500 U/ml

Metastasiertes StadiumFall 3

• 3/10 Histologie Lebermetastase: mäßiggradig differenziertes Adenokarzinom, passend zu Pankreaskarzinom; keine

Leberfibrose/zirrhose

Tumorboardbeschluß: palliative Chemotherapie mit Gemcitabin + Erlotinib 100 mg/d; Rash Evaluation nach Woche 4. Kein

Marcumar, NMH therapeutisch.

4-5/10 2 Zyklen Gemcitabine + Erlotinib, nach 2 Wochen rash II°

5/10CA19-9: 3530 U/ml, sonographisch gute PR

5/10-1/11 Zyklen III – X Gemcitabin + Erlotinib mit stabiler PR;

CA19-9 550 U/ml

Toxizität: Rash II°, Fatigue I°, Thrombopenie I°

1-4/11 Zyklen X-XIII Gemcitabin + Erlotinib

4/11Progreß sonographisch und im CT (pulmonal); CA 19-9: 6500 U/ml

Metastasiertes StadiumFall 3

• 4/11 Tumorboardbeschluß: 2nd-line OFF; WHO 0-1

Metastasiertes StadiumFall 3Fazit für die Praxis

• Patienten mit rash >I°unter Gemcitabin + Erlotinib haben vergleichsweise

gute Prognose.

OS (Monate [95% CI])

Rash

Grad 0 Grad 1 Grad ≥2 Alle Grade

GE-P arm 4.3 (3.4–5.4) 7.1(6.1–9.6) 8.3 (6.0–10.7) 8.1 (6.6–9.6)

HR=0.56*(95% CI: 0.41–0.76)

p=0.0001

HR=0.50(95% CI: 0.36–0.70)

p<0.0001

HR=0.53(95% CI: 0.41–0.68)

p<0.0001

GE-B arm 5.0 (3.9–6.4) 7.4 (5.8–9.1) 8.4 (7.2–10.2) 7.9 (7.1–9.1)

HR=0.60(95% CI: 0.44–0.83)

p=0.0017

HR=0.49(95% CI: 0.35–0.69)

p<0.0001

HR=0.54(95% CI: 0.41–0.72)

p<0.0001

Alle Patienten 4.8 (3.7–5.4) 7.4 (6.4–9.1) 8.4 (7.2–9.9) 8.0 (7.1–9.1)

HR=0.59 (95% CI: 0.47–0.73)

p<0.0001

HR=0.50 (95% CI: 0.39–0.63)

p<0.0001

HR=0.54 (95% CI: 0.44–0.65)

p<0.0001

* Alle Hazard Ratios (HRs) sind f* Alle Hazard Ratios (HRs) sind füür r ““RashRash”” versus versus ““ kein Rashkein Rash”” berechnetberechnet

AViTAAViTA--Studie: Beziehung OS und RashStudie: Beziehung OS und Rash

Verslype et al. JCO 2009 #4532

Beziehung OS und RashBeziehung OS und Rash

Manzano et al. JCO 2010 #4094

Metastasiertes StadiumFall 3Fazit für die Praxis

• Patienten mit rash >I°unter Gemcitabin + Erlotinib haben vergleichsweise

gute Prognose.

• Standardvorgehen 1st-line

Zusammenfassung� Gemcitabin+Erlotinib ist die erste

Kombinationstherapie, die im Vergleich zu Gemcitabin-Mono ein signifikant verlängertes Überleben erzielte

� Gemcitabin+Erlotinib ist beim Patienten mit schlechtem Performance Status mit sig. besseren Überleben vergesellschaftet als Gemcitabin-Mono

� Die Entwickung von Rash ist ein signifikanter

4

Behandlung mit Erlotinib sollte beendet werden