GENEESMIDDELENFORMULERING, KLINISCHE FARMACOLOGIE … · 2017-02-21 · © 2014 Universitair...

1© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

GENEESMIDDELENFORMULERING, KLINISCHE FARMACOLOGIE EN KINDEREN :

omdat pediatrische formuleringen belangrijk zijn

Apotheek, UZ GentHeymans Instituut voor Farmacologie, UGent

Apr. Pieter De Cock

2© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

• UNLICENSED GEBRUIK (UG)

geen produktlicentie voor gebruik bij kinderen• magistrale bereidingen

• chemicalïen (zonder farmaceutische vergunning)

• importmedicatie

• OFF-LABEL GEBRUIK (OG)

gebruik buiten de voorwaarden van registratie• dosering

• andere toedieningsweg

• leeftijdscategorie

• indicatie

3© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

BAAT HET NIET…,

SCHAADT HET NIET ?

4© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

5© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

Ambulante behandeling• incidentie : 37.6%

Palmaro et al. Pediatrics 2015

Algemene pediatrische afdeling• incidentie : 46%

Conroy et al. BMJ 2000

(Neonatale) Intensieve Zorg• incidentie : 65 %

Conroy et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999

6© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

“een DOELTREFFENDE, VEILIGE en kosteneffectieve geneesmiddelentherapie verzekeren vanaf

1. het voorschrijven en de2. bereiding van het geneesmiddel3. over zijn toediening, 4. tot en met de opvolging van de therapie

met respect voor de keuze/wilvan het kind

7© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

8© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

“BETTER MEDICINES FOR CHILDREN”(EU, Pediatric Regulation, Jan. 2007)

“ The Paediatric Investigation Plan shall specify the timing and the measures proposed to access the quality, safety andefficacy of the medicinal products in all subsets of th e paediatric population that may be concerned.

In addition, it shall describe any measures to adapt the formulation of the medicinal product so as to make its usemore acceptable, easier, safe or more effective for d ifferent subsets of the paediatric population

9© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

Farmaceutische technologie

Patientspecifieke formulatie

10© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

Farmaceutische technologie

Patientspecifieke formulatie

OplosbaarheidChemische stabiliteitFysische stabiliteitSmaakPermeabiliteitPK-PDDosis

11© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

Farmaceutische technologie

Patientspecifieke formulatie

ExcipiëntiaSmaakcorrectieDoseringsschemaGrootteToedieningsweg

…

OplosbaarheidChemische stabiliteitFysische stabiliteitSmaakDosisPK-PDPermeabiliteit

12© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

Farmaceutische technologie

Patientspecifieke formulatie

ToedieningswegExcipiëntiaSmaakcorrectieDoseringsschemaGrootte…

OplosbaarheidChemische stabiliteitFysische stabiliteitSmaakDosis…PK-PDpermeabiliteit

Ontwikkelingsfysiologie/ontogeniePsychologische ontwikkelingZiektestatus : acuut/chronischCulturele verschillenSetting : thuis versus ziekenhuisGebruiksgemak voor ouders…

13© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

IDEAL DRUG FORMULATION FOR CHILDREN

• Effective and safe• Minimal dosage frequency• Minimal impact on life-style• Easily produced, stable• Cost and commercial viability• Convenient, easy, reliable administration

• no pain• taste, smell

• One dosage form for a wide age range

From : www.emea.europe.eu Reflection Formulations of choice for the paediatri c population 2007

14© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

15© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

16© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

Excipiëntia

1974‘inerte substantie toegevoegd aan een geneesmiddel t ot ontwikkeling van een adequate geneesmiddelvorm (vehikel)’

1994‘alle intentioneel toegevoegde componenten aan een geneesmiddelvorm behalve het actief product’

2000‘any substance other than the active drug or pro-drug that is included in the manufacturing process or is contained in a finished pharmaceutical dosage form’ (International Pharmaceutical Excipient Council)

17© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

Functie• Bindmiddel• Vulmiddel• Lubrifieermiddel• Coatingmiddel• Oplosmiddel• Smaakcorrigens• Bewaarmiddel• Buffer• Anti-oxidantia• Antischuimmiddel• Verdikkingsmiddel• Bevochtiger

18© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

“Omnia venenum sunt, nec sine veneno qiucquam existit; dosis sola facet ut venenum non sit” Paracelcus, 15 e eeuw

~ Alles is gif zolang je het maar in een voldoende hoge dosis geeft

19© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

Lethargie, stupor, coma, respiratoire depressie, cardiovasculaire collaps, lange termijn CNS toxiciteit

20© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

21© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

• cardiovasculaire toxiciteit

• CNS toxiciteit • hyperosmolariteit• lactaat acidose• ototoxiciteit

22© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

• Immature metabolisatie (alcohol dehydrogenase)

• Limiet?• FDA (USA) : 25 mg/kg, levenslang

• EMA (Europa) : 200 mg/kg bij kinderen; 400 mg/kg bij volwassenen

• CBG (Nederland): 200 mg/kg bij kinderen

23© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent De Cock R et al. Br J Clin Pharmacol 2013 Jan;75(1):1 62-71

24© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

J. Breitkreutz, J. Boos, Exp. Opin. Drug Deliv. 4: 37-45 (2007)

25© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

26© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent De Cock P., Allegaert K. et al. Percentiel 2012;17: 24-27

27© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

• Zorgvuldige selectie van excipiëntia• aantal en concentratie beperken • concentraties te vermelden op bijsluiter• vermijden van nieuwe excipiëntia

• Onderzoek naar toxiciteit in relatie tot blootstell ing (dosis) en leeftijd vanaf de geneesmiddelenontwikke ling• diermodellen• lange termijn toxiciteit• interactie van combinaties

28© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

Is een magistrale bereiding zo MAGISTRAAL?

•Fysische instabiliteit•Chemische instabiliteit

•invloed van excipiëntia

•lichtgevoeligheid

•luchtgevoeligheid

•oxidantia

•Microbiologische contaminatie•Excipiëntia toxiciteit•‘Aanvaardbare’ smaak en geur•Toxiciteit voor bereider en toediener

•antibiotica, cytostatica

29© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

30© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

6 pediatrische formulaties

31© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

32© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

33© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

ALTERNATIEVEN

• Therapeutisch alternatief• nifedipine - amlodipine

• andere toedieningsweg

• Dispergeren van tabletten• 10 mg in 10 ml: 1 mg ~1 ml ??

• Delen van tabletten• uniforme distributie?

• Dose banding - afronden• overleg met arts/apotheek nodig

34© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

• Verpulveren van tabletten ?

www.pletmedicatie.be

Best et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2011

35© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

• Import van leeftijdsspecifieke formulaties• terugbetaling – taal patiëntbijsluiter

• Orale toediening van IV medicatie• pH vb. furosemide

• orale vorm: enterisch omhuld?

• overgevoeligheidsreacties (cfr excipiëntia)

• verhoogd risico op IV-PO toedieningsfouten

• prijs

36© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

Pediatric Formulations: a roadmap. AAPS Chapter 6 : Allegaert K., De Cock P., Vandenanker J. The clin ical relevance of pediatric formulations.

DOSISACCURAATHEID

37© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

38© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

39© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

DOSEERINSTRUCTIES

• Suspensie schudden

• Instructies naar ouders toe• doseereenheid/schema

• toedieningsdevices

40© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

De afbeelding kan momenteel niet worden weergegeven.

41© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

42© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

• Weloverwogen keuze farmaceutische formulering/ hoeveelheid excipiëntia incl. bijzondere aandacht vo or:

• kinderen beneden 2 jaar• chronisch zieke kinderen met polymedicatie

• Verder inzetten op standaardisering/protocollering

• Farmaceutische zorg• advies• Oral Liquid Dispensers

• Prioriteit vastleggen voor bereidingen mbt:• stabiliteitsonderzoek• PK-PD (incl. bio-equivalentie) onderzoek

Nahata et al. Clin Ther 2012

43© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

• Monitoring efficaciteit en veiligheidhttp://www.fagg-afmps.be/nl/MENSELIJK_gebruik/genee smiddelen/geneesmiddelen/geneesmiddelenbewaking

• Communicatie – ervaringen delen (!)

44© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

45© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

DANK U ! VRAGEN?