View
230
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Università di Modena e Reggio EmiliaDAI Materno Infantile
Unità di Ostetricia
Università di Modena e Reggio EmiliaDAI Materno Infantile
Unità di Ostetricia
Francesca FerrariFrancesca Ferrari
GESTIONE DEL TRAVAGLIO PRETERMINE
Francesca FerrariFabio Facchinetti
Francesca FerrariFabio Facchinetti
PREVENZIONEDEFINIZIONESTEROIDIMAGNESIO SOLFATO
�DEFINIZIONE�DIAGNOSI�PREVENZIONE
HOT TOPICS PARTO PRETERMINE
MAGNESIO SOLFATOTOCOLITICICLAMPAGGIO DEL CORDONELATE PRE
�PREVENZIONE�TRATTAMENTO
- STEROIDI- MAGNESIO SOLFATO- TOCOLITICI- CLAMPAGGIO DEL CORDONE
PREVENZIONEDEFINIZIONESTEROIDIMAGNESIO SOLFATO
�DEFINIZIONE
HOT TOPICS PARTO PRETERMINE
MAGNESIO SOLFATOTOCOLITICICLAMPAGGIO DEL CORDONELATE PRE
The Preterm Birth Syndrome
SovradistensioneSovradistensioneUterinaUterina
IschemiaIschemiauterinauterina
“Cervical “Cervical disease”disease”
Disordini Disordini endocriniendocrini
Fenomeni Fenomeni allergiciallergici
uterinauterina
Infezione/Infezione/InfiammazioneInfiammazione
intrauterinaintrauterina
Anormale Anormale riconoscimento riconoscimento
allogenicoallogenico
Mecc. non notiMecc. non noti
Romero et al, Journal Maternal Fetal Neonatal Med, 2009; 22: 5–23
INSUFFICIENZAVASCOLARE
UTEROPLACENTARE-MATERNA
STRESS
RISPOSTA INFIAMMATORIA
ESAGERATA
EMORRAGIADECIDUALE(DISTACCO)
GRAVIDANZAMULTIPLA
POLIDRAMNIOS
+ CRH+ E2
+ IL-1+ TNF
STRETCHTROMBINA
+ COX-2 (amnion)- PGDH (chorion)
+ PR-A/B (miometrio)
+ MMP+ IL-6, IL-8
(membrane fetali, decidua, cervice)
RIPENING CERVICALEPPROM
CONTRAZIONI
BERGHELLA V et al, PRETERM BIRTH, PREVENTION & MANAGEMENT, 2010
Definizione
Criteri tradizionali
ATTIVITA’ CONTRATTILE:� Contrazioni uterine
persistenti
� > 6 contrazioni / h
MODIFICAZIONI CERVICALI:� Appianamento e dilatazione
cervicale� dilatazione cervicale > 2cm, raccorciamento > 80%� > 6 contrazioni / h raccorciamento > 80%
Falsi positivi: 40%
King JF, Br J Obstet Gynaecol 1988
Diagnosi
Inefficacia diagnostica dei criteri tradizionali
Elaborazione di altri metodi Elaborazione di altri metodi diagnostici
Ecografia Markers biochimici
Funneling: allargamento ad imbuto dell’OUIFunneling: allargamento ad imbuto dell’OUI
Dr. Iams: “Trust Your Dr. Iams: “Trust Your
… inizialmente ad Y, nella fase intermedia a V ed in quela finale ad U:
… inizialmente ad Y, nella fase intermedia a V ed in quela finale ad U:
Dr. Iams: “Trust Your Vaginal Ultrasound”
Dr. Iams: “Trust Your Vaginal Ultrasound”
Sludge… aggregato a struttura disomogenea, attribuito alla presenza di meconio e vernice caseosa in prossimità dell’OUI.
PPT P (%) Sensibilità Specificità PPV NPV LR+ LR -
Insufficiente evidenza scientifica: necessarie ulteriori conferme sull’utilità clinica
Espinoza J et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25: 346-52
Entro 48 h 13.6 (8/59) 75 84 43 96 4.8 0.30Entro 7 g 28.8 (17/59) 59 90 71 84 6.2 0.46
Attualmente poco utilizzato
QUALI MARKERS BIOCHIMICI PER IL PPT?
Madre Sangue
Secrezioni
Saliva
Feto ed annessi fetali Liquido amniotico
Secrezioni cervico-vaginali
Maternal serum
Maternalsaliva
Vaginalfluid
Amnioticfluid
Cordserum
PLACENTAL HORMONESCRH +hCG + +hPL +Unconjugated estriol + +
FETAL AND MEMBRANE PROTEINS
QUALI MARKERS PER IL PARTO PRETERMINE?
PROTEINSAFP +Fetal Fibronectin +
INTERLEUKINSIL-6 + + +IL-8 + +IL-2 receptor +
OTHER CYTOKINESGranulocyte-colony
stimulating factor+
TNF +
Fibronectina
Proteina della matrice extracellulare
Funziona come “collante” delle membrane amniotiche alla decidua materna = MARKER DI SCOLLAMENO DELLE MAC
Identificata in:
Placenta
Decidua
Membrane amniocoriali
Liquido amniotico
1.0
5.010.0
50.0100.0
Fibronectina cervicale (ng/mL)
Fibronectina durante la gravidanza
28 32 40 WS364 8 12 14 16 20 24
0.050.1
0.51.0
Assente tra la 22° e 37°
Fusione delle membrane
Glicosilazione con perdita del potere collante
Fibronectina come marker predittivo di parto pretermine
Popolazione generale
Obiettivo
Identificare le donne ad alto rischio
Donne sintomatiche
Donne asintomatiche ad alto rischio
Identificare le donne da trattare
Identificare le donne da trattare
Fibronectina come marker predittivo di parto pretermine
Popolazione generale
TUTTI GLI STUDILikelihood ratio
Parto < 34 sett. 4.01
1 10
Likelihood ratio indica il potere discriminante di un test e cioè la capacità di idntificare i VP e i VN
Likelihood ratio tra 5 e 10: EFFICACIA MODERATA
Likelihood ratio oltre 10: EFFICACIA ECCELENTE
Parto < 37 sett 2.94
Fibronectina come marker predittivo di parto pretermine
Donne asintomatiche ad alto rischio
TUTTI GLI STUDILikelihood ratio
1 10
Parto < 34 sett.
Parto < 37 sett
3.2
2.5
Fibronectina come marker predittivo di parto pretermine
Popolazione generale
Test non raccomandabile
Donne asintomatiche ad alto rischio
• Bassa performance
• Troppo costoso
Test non raccomandabile
Fibronectina come marker predittivo di parto pretermine
Donne sintomatiche
TUTTI GLI STUDILikelihood ratio
Parto < 34 sett. 3.64
1 10
Parto < 37 sett
Entro 7-10 gg dal test
3.27
5.42
Honest H, BMJ 2002
“ The test is most accurate in predicting spontaneous preterm birth within 7-10 daysafter testing among women with symptoms of threatened preterm birth “
Fibronectina come marker predittivo di parto pretermine
Associazione di fibronectina ed esame clinico
TEST Sens Spec VPP VPN LR
Score clinico 78 80 21 98 3,9FNf 56 83 18 96* 3.3FNf 56 83 18 96* 3.3FNf + score clinico 44 98 57 96 19.4
Crane J, Obstet Gynecol 1999
Mateus J et al, Am J Perinatol 2007; 24: 381-5
Score clinico: precedente parto pretermine, gravidanza multipla, dilatazione cervicale > 1 cm, lunghezza della cervice < 10 mm.
Fetal fibronectin adds prognostic information to that provided by sonographic measurement of the cervical length (<30 mm) in patients with preterm uterine contractions and intact with preterm uterine contractions and intact membranes
R Gomez et al, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2005; 193: 308Schmitz T et al, Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 138-43
Possibile impatto clinico dell’uso del test per la Fibronectina sui casi di distress respiratorio
RISULTATO DEL TEST
Probabilità di parto pretermine entro 7-10 gg dal
test
Rischio di RDS a 32
sett.
Incidenza di RDS a 32 sett.
Donne da trattare per prevenire un caso di RDS
No test 4.5 % 0.53 2 % 109
Test + 20.6 % 0.53 11 % 17
Test - 1 % 0.53 0.4 % 509
Honest H Br Med J 2002
Single pregnancy24-34 weeks GA
> 6 contractions / hour
DIGITAL EXAM : < 2 cm or no cervical changes
TVUCL<20 mm CL >30 mm
CL 20-29 mm
NEGATIVE fFN testPOSITIVE fFN test
THREATENED PRETERM LABOUR ??
1. Admission2. RDS Profilaxis3. Tocolysis
NEGATIVE fFN testPOSITIVE fFN test
If contractions persist:•Clinical monitoring•TVU/ digital exam repetition
Discharge
Enduring contractions AND
cervical changes
Enduring contractions BUT
no cervical changes:at MD’s discretion
NO contractions
Definizione
Classic view
CONTRAZIONI UTERINE +
MODIFICAZIONI CERVICALI=
TRAVAGLIO
New thought
CONTRAZIONI UTERINE
TRAVAGLIO MODIFICAZIONI CERVICALI
TRAVAGLIO
Definizione
Preterm labor (at 20 to 36 6/7 weeks):
• Uterine contractions(≥ 4/20 min or ≥ 8/hr) with:
Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
1. TVU cervical length (CL) < 20 mm, OR2. CL 20 to 29 mm with positive fetal fibronectin (fFN)
PREVENZIONEDEFINIZIONESTEROIDIMAGNESIO SOLFATO
�DEFINIZIONE�DIAGNOSI�PREVENZIONE
HOT TOPICS PARTO PRETERMINE
MAGNESIO SOLFATOTOCOLITICICLAMPAGGIO DEL CORDONELATE PRE
�PREVENZIONE
History of-sPTB-Late abortion-Twins/triplets
Asymptomatic Short Cervix
-Preterm Labor-Fetal Fibronectin
I10w
I20w
I24w
I32w
I37w
PRETERM TERM
Casi a Rischio per: Trattamento Controllo Inizio trattam
Dosaggio
RCT 17 α-OHP C/ Precedente PTBEfficacy of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of premature laborJohnson JW et al, N Engl J Med, 1975, 293: 675-80
Prevention of Recurrent Preterm Deliveryby 17 Alpha-Hydroxyprogesterone CaproateMeis PJ et al, NEJM 2003, 348: 2379-85
trattam
Prior SPTB (20-37w) 111/306 (36.3) 84/153 (54.9) 16-21 w 250mg/w
17 P 250 mg IM weekly (16-20w) recommended for prior SPTB (20-37 w)
ACOG Obstet Gynecol 2008; 112: 963-965
Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
N=142 Trattamento Controllo P value Dose
PTB <37wPTB <34w
10/72 (13.8%)2/72 (2.8%)
20/70 (28.5%)13/70 (18.6%)
.03.002
100 mg/die
RCT VAGINAL P/ Precedente PTB
Da Fonseca et al, Am J Obstet Gynecol, 2003, 188: 419-24
“Progesterone (90 mg/die) did not decrease PTB ≤32 w .No difference between P group (n=309) and Placebo group (n=302) with respect to:-Mean gestational age at delivery-infant morbidity or mortality
MINORE EVIDENZA SCIENTIFICA DELL’EFFICACIA DEL VP RISPETTO AL 17P:
IL P VAGINALE NON PUO’ ESSERE RACCOMANDATO PER LA PREVENZIONE DEL PPT RICORRENTE
O’Brien JM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 687–696
-infant morbidity or mortality-other maternal or neonatal outcome measures.
Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
Rischio per:Vaginal P Placebo
RR, 95%CI Inizio trattam
Dose
Fonseca §, 2007
Cervice <=15 mm
n=250PPT<34w
24/125(19.2%)
PPT<34 w43/125(34.4%)
0.56 (.36-.86)
24-34w 200mg/die(capsule)
Hassanç
,2011
Cervice 10-20 mm
n= 458PPT<33w
21/235(8.9%)
PPT<34w
36/223(16.1%)
0.55(.33-.92)
20-36 90 mg/die (Gel)
Studi clinici sul PROGESTERONE VAGINALE/CL
TOTALE 45/360(12.5%)
79/348(22.7%)
§P was associated with a non significant reduction in neonatal morbidityçP was also associated with a significant reduction in the rate of PPB <28 weeks, <35 weeks, RDS, any neonatal morbidity or mortality event and birth weight <1500 g.
MAGGIOR EVIDENZA SCIENTIFICA DELL’EFFICACIA DEL VP RISPETTO AL 17P:
IL P VAGINALE “DOVREBBE” ESSERE RACCOMANDATO ALLE GRAVIDE (19-23W) CON CL<21mm (200mg/die fino a 36w)
Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
PREVENZIONEDEFINIZIONESTEROIDIMAGNESIO SOLFATO
�DEFINIZIONE�DIAGNOSI�PREVENZIONE
HOT TOPICS PARTO PRETERMINE
MAGNESIO SOLFATOTOCOLITICICLAMPAGGIO DEL CORDONELATE PRE
�PREVENZIONE�TRATTAMENTO
- STEROIDI- MAGNESIO SOLFATO- TOCOLITICI- CLAMPAGGIO DEL CORDONE
GLUCOCORTICOIDI
�� produzione endogena di surfattante fetale � MATURITÀ POLMONARE FETALE � prevenire la RDS
- 1/5 dei neonati LBW (<2500 gr)- 2/3 dei neonati VLBW (<1500 gr)
1995 : Consensus Conference del NIH raccomandava, per � 1995 : Consensus Conference del NIH raccomandava, per prevenire la RDS, la somministrazione di beta-metasone o di desametasone a tutte le donne a rischio di partorire dalla 24°alla 34° sett. di gestaz.
� < 28 sett. Gest.: NON vi sono dati sicuri sull’efficacia del trattamento
GLUCOCORTICOIDI
� un singolo ciclo di corticosteroidi antenatali:
- NON AUMENTA il rischio materno di morte, corionamnionite o sepsi puerperale- < incidenza di morte neonatale, di RDS, di IVH, di NEC, di supporto respiratorio, di ammissioni in TIN e di infezioni sistemiche nelle prime 48 ore
� Trattamenti utilizzati:o Betametasone i.m. : 12 mg x 2 a distanza di 24 oreo Desametasone i.m.: 6 mg x 4 ogni 12 ore o effetto ottimale:
dopo 24 ore dalla fine del trattamento ex almeno 7 gg
Glucocorticoidi
• A single rescue course of betamethasone, two 12-mg doses 24 hours apart,
- received before 33 weeks - at least 14 or more days after the first course, - (which was administered before 30 weeks)- (which was administered before 30 weeks)
is associated with decreased RDS, ventilatory support, surfactant use, and composite neonatal morbidity.
• More than two courses of corticosteroids for fetal maturity should be avoided.
Tocolytics 48 hr 7 days PTB <32wk PTB <37wk Perinatalmortality
vs. PLACEBOvs. PLACEBO
Betamimetics 0.63 (0.53-0.75)[n=1209]
NS [n=911] N/A NS [n=1212] NS [n=1174]
Calcium CB No RCT No RCT No RCT No RCT No RCT
COX 0.19(0.08-0.45) [n=70]
0.43(0.27-0.69) [n=70]
NC 0.21(0.07-0.62)[n=36]
NS [n=106]
Mg Sulphate NS [n=190] NC NC NS [n=29] NS [n=192]
Tocolitici a confronto Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
Mg Sulphate NS [n=190] NC NC NS [n=29] NS [n=192]
Oxytocin-RA 0.77 (0.61-0.97) [n=613]
0.77 (0.61-0.97)[n=613]
NS [n=287]
NS [n=501] NS [n=583]
NOD NS [n=33] NC NC NC NS [n=33]
COMPARISONSCOMPARISONS
CalciumCB vs. betamimetics
0.72 (0.53-0.97) [n=470]
0.76 (0.59-0.99) [n=242]
0.79 (0.65-0.96) [n=328]
NS [n=389] NS [n=529]
COX vs. betamimetics
0.27 (0.08-0.96) [n=100]
NS [n=146] NC 0.53(0.28-0.99) [n=80]
NS [n=237]
NO Donors vs.betamimetics
NS [n=132] NS [n=391] NS [n=233] 0.53 (0.35-0.81) [n=391]
NS [n=191]
INIBITORI DELLA SINTESI DI PROSTAGLANDINE
INDOMETACINA: farmaco + frequentemente impiegato �blocca entrambe le forme di COX � potente inibitore della contrattilità uterina, paragonabile ai b-mimetici ed al magnesio solfato in termini di efficacia nel procrastinare il parto, ma con minori effetti collaterali materni (disturbi gastrointestinali). � Non si hanno tuttavia dati sicuri circa l'effetto degli inibitori della sintesi delle PGs sulla morbilità e mortalità neonatali.
EFFETTI COLLATERALI FETALI:- CHIUSURA DEL DOTTO ARTERIOSO DI BOTALLO (>48 H)- IDROPE, IPERTENSIONE POLMONARE, MORTE- INSUFFICIENZA RENALE (OLIGOIDRAMNIOS)
L’USO PER PIU’ DI 48 ORE E >32 SETTIMANE E’ CONTROINDICATO
EFFETTI COLLATERALI:MATERNI:- dolore toracico, dispnea, tachicardia/palpitazioni, tremori, nervosismo, cefalea, ipocaliemia, iperglicemia, iperinsulinemia, nausea/vomito, aritmia, alterazioni ECG, Ipotensione, EP(3%)FETALI (attraversano la barriera emato-placentare):-tachicardia fetale, ipoglicemia ed iperinsulinemia dopo la nascita, ipocalcemia, iperbilirubinemia, ipotensione, IVH (emorragia intraventricolare)La comparsa di effetti collaterali può richiedere la sospensione del trattamento.
AGENTI ß-MIMETICI
La comparsa di effetti collaterali può richiedere la sospensione del trattamento.
EFFICACIA CLINICA: Metanalisi del 2004 (17 RCT, 1332 w): - Paragonati al placebo: < numero di donne in travaglio di PPT che partoriscono entro 48 ore, pur non comportando < numero di nascite entro 7 gg
-Nessun beneficio dimostrato per quanto concerneva la morte perinatale e neonatale e nessun effetto significativo dimostrato per l’RDS
Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
EFFICACIA CLINICA: - Vs placebo:
NON l’incidenza di PPT o migliora l’outcome neonatale
- Vs ß-mimetici:= incidenza di PPT e morbilità/mortalità neonatale
ATOSIBAN
= incidenza di PPT e morbilità/mortalità neonatale< reazioni materne al farmaco che richiedono
cessazione del trattamento
Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
SOLFATO DI MAGNESIO:EVIDENZA DELL’EFFICACIA
INSUFFICIENTE EVIDENZA NEL RIDURRE L’INCIDENZA DEL PPT O DELLA MORBILITA’ E MORTALITA’ PERINATALE (PARAGONATO CON IL PLACEBO)
Crowther CA et al, Cochrane Database Syst Rev 2005 (23 RCT, n> 2000)
PARAGONATO CON TUTTI I CONTROLLI (COMPRESI GLI PARAGONATO CON TUTTI I CONTROLLI (COMPRESI GLI ALTRI TOCOLITICI):NON PREVIENE IL PPT A 48 h, il PPT<37 W O <32 W!
Mercer BM et al, Obstet Gynecol 2009; 114: 650-668
NESSUNA CONVINCENTE EVIDENZA PER RACCOMANDARLO COME TOCOLITICO PRIMARIO
Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
EFFETTO NEUROPROTETTIVO DEL MAGNESIO SOLFATO
blocco del recettore del glutammato del tipo n-metil-d-aspartato (nmda) il cui canale è particolarmente
permeabile a ca2+
(meccanismo più importante per la captazione di ca2+ da parte dei neuroni postsinaptici nel SNC). .
blocco dell’ingresso di ca2+ che puo’ portare le cellule alla morte, mediante l'attivazione di proteasi calcio-alla morte, mediante l'attivazione di proteasi calcio-
dipendenti, e l'attivazione dell'apoptosi(MECCANISMO DELL’ECCITOTOSSICITÀ)
PREVENZIONE DEL DANNO CEREBRALE POST IPOSSICO
Doyle LW et al, Cochrane Database Syst Rev 2009: CD004661
EFFETTO NEUROPROTETTIVO DEL MAGNESIO SOLFATO
5 RCT, 6.145 NEONATI
TERAPIA ANTENATALE CON MgSO4 ALLE DONNE A RISCHIO DI PPT
PARALISI CEREBRALE DAL 5.3% (PLACEBO) AL 4.1% (RR 0.68, 95% CI 0.54-0.87)
DISFUNZIONE MOTORIA GROSSA SOSTANZIALE(RR 0.61, 95% CI 0.44-0.85)
Doyle LW et al, Cochrane Database Syst Rev 2009: CD004661
Magnesio Solfato per neuroprotezione• Magnesium sulfate should be administered to :
- singleton or twins - at 24 0/7 through 31 6/7 wks at - high risk for spontaneous PTB (p-PROM or advanced PTL, with dilation of 4 to 8 cm). - Also eligible are women with an indicated PTB anticipated within 2 to 24 hours (e.g., for severe eclampsia).
• Intravenous magnesium sulfate is administered with a loading dose of 6 g infused for 20 to 30 minutes, followed by a maintenance infusion of 2 g/hr. If delivery has not occured after 12 hours and is no longer considered imminent, the infusion should be discontinued and resumed when delivery is deemed imminent again.
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO:MECCANISMO D’AZIONE
inibizione del flusso di calcio intracellulare
BLOCCO DEI CANALI DEL CALCIONELLE CELLULE ECCITABILI
intracellulare
CONTRATTILITA’ MIOMETRIALE
Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
non ci sono RCT che li paragonano al placebo per la prevenzione del pptparagonati ad ogni altro agente tocolitico (soprattutto betamimetici, 12 RCT, n=1029):
CALCIO ANTAGONISTI
King JF et al, Cochrane Database Syst Rev 2005
DEL 17% DEL PPT < 34 WDEL 37% DELL’RDS, DEL 79% DI NEC, DEL
CALCIO ANTAGONISTI
non ci sono RCT che li paragonano al placebo per la prevenzione del pptparagonati ad ogni altro agente tocolitico (soprattutto betamimetici, 12 RCT, n=1029):
DEL 37% DELL’RDS, DEL 79% DI NEC, DEL 41% DI IVH, DEL 27% DI ITTERO NEONATALE
REAZIONI AVVERSE, MIGLIORE COMPLIANCEKing JF et al, Cochrane Database Syst Rev 2005
DOVREBBERO ESSERE PREFERITI AI BETAMIMETICI PER LA TOCOLISI PRIMARIA
Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
MA … …. RICORDIAMO CHE:
IMPIEGO OFF-LABEL DEI CALCIO ANTAGONISTI (NIFEDIPINA) NELLA MINACCIA DI PARTO PREMATURO
o NON approvati dal ministero o impiego a discrezione del medico prescrittoreo impiego a discrezione del medico prescrittoreo la casa produttrice ne controindica l’utilizzo in gravidanza, declinando ogni responsabilita’ per eventuali effetti avversi
CASE REPORTSMATERNAL HYPOXIA ASSOCIATED WITH NIFEDIPINA FOR
THREATENED PRETERM LABOURHODGES ET AL, BJOG, 2004; 111: 380-81
ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION DURING PREGNANCY
VERHAERTI ET AL, ACTA CARDIOL, 2004; 59: 331-339
SEVERE HYPOTENSION AND FETAL DISTRESS FOLLOWING SUBLINGUAL ADMINISTRATION OF FOLLOWING SUBLINGUAL ADMINISTRATION OF NIFEDIPINE TO A PATIENT WITH SEVERE PREGNANCY INDUCED HYPERTENSION AT 33 WEEKS
IMPEY ET AL, BJOG, 1993; 111: 380-81
SEVERE HYPOTENSION AND FETAL DEATH DUE TO TOCOLYSIS WITH NIFEDIPINE
Van VEEN AL, BJOG
ACUTE PULMONARY OEDEMA DURING NICARDIPINE THERAPY FOR PREMATURE LABOUR: REPORT OF FIVE CASES
VAAST ET AL, O & G, 2003
Clampaggio del cordone
Delayed Cord Clamping
•In preterm neonates, delayed cord clamping by about 30 to 60 seconds(120 maximum) is associated with:
- fewer transfusions for anemia, - less hypotension, - less intraventricular hemorrhage than early clamping at less than - less intraventricular hemorrhage than early clamping at less than 30 seconds.
•Milking of cord has been evaluated in two small RCTs in preterm neonates, so there is insufficient evidence for recommendation, even if it appears as beneficial as delayed cord clamping. Compared with no milking, milking of cord has been associated with less need for blood transfusions and less need for circulatory and respiratory support.
MAINTENANCE TOCOLYSIS AFTER SUCCESSFUL PRIMARY TOCOLYSIS
BETA MIMETICS: ORAL ABSOLUTELY NO EVIDENCE Dodd JM et al, Cochranedatabase Syst Rev 2007
TERBUTALINE PUMP ADVISE AGAINSTS ITS USE Nanda K et al, Cochranedatabase Syst Rev 2007
CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
SIMILAR TO PLACEBO Carr DB et al, Am J Obstetand Gynecol 1999; 181: 822-7
COX INHIBITORS SHOULD NEVER BE USED Humphrey RG et al, ObstetGynecol 2001; 98;555-62
MAGNESIUM SULFATE DOES NOT PREVENT PPT Crowther CA et al, Cochrane database SystRev 2007
OXYTOCIN RECEPTOR ANTAGONISTS
DOES NOT PREVENT PPT Valenzuela GJ et al, Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1184-90
PROGESTERONE INSUFFICENT EVIDENCE(encouraging)
AJOG 1960; 79: 172-6AJOG 2007; 196: 453ANZ JOG 2008; 48: 58-63
V. Berghella (Ed.) Evidence Based Mat Fet Med 2012
CONCLUSIONI� Nessuna convincente evidenza per raccomandare il Magnesio
Solfato come tocolitico primario ma comprovato effetto neuro-protettivo
� I Calcio antagonisti “dovrebbero” essere preferiti aibetamimetici per la tocolisi primaria ma impiego off-label!
� Il 17OHPC (250 mg i.m./settimana) DEVE essere raccomandatoa partire dall’inizio del II trimestre a tutte le donne con storia diparto pretermine.
� Nelle donne asintomatiche con raccorciamento cervicale, il P� Nelle donne asintomatiche con raccorciamento cervicale, il Pvaginale “sembrerebbe” efficace nell’inibire il parto pretermine
� Il “trattamento con Progesterone”, come tocolitico dimantenimento – dopo tocolisi primaria di successo – we arewaiting for
� Nelle gravidanze gemellari il P vaginale “sembrerebbe” efficacenelle donne con raccorciamento cervicale, ma sono necessariulteriori studi
PROGESTAGENRISK FACTOR
17 α Hydroxy Progesterone Caproate
Vaginal P suppository Vaginal P gel (90 mg/die)
History(At least one previous
spontaneous PTB)
PREVENTS PTB (250 mg/weekly)
2 RCTs(Johnson, 1975; Meis 2003)
PREVENTS PTB(100 mg/die)
1 RCT (da Fonseca, 2003)
INEFFECTIVE 1 RCT
(O’Brien, 2007)
Short cervix/Asymptomatic
INEFFECTIVE1 RCT
(250 mg/weekly)(Grobman, 2012)
PREVENTS PTB1 RCT
(200 mg/die)(Fonseca, 2007)
PREVENTS PTB1 RCT
(Hassan, 2011)
- PREVENTS PTB1 IPD
(Romero, 2012)
Short cervix/symptomatic
PREVENTS PTB1 RCT (no placebo)
(341 mg/twice week)
PREVENTS PTB1 RCT (no placebo)
(200 mg/die)
-
(341 mg/twice week)(Facchinetti, 2007)
(200 mg/die)(Bomba-Opon, 2011)
INEFFECTIVE1 RCT
(no placebo)(500 mg/twice week)(Rozenberg, 2012)
DELAY PARTURITION1 RCT
(no placebo)(400 mg/die)(Borna, 2008)
-
Multiple Pregnancy INEFFECTIVE2 RCT
(250 mg/weekly)(Rouse, 2007; Combs,2011)
- INEFFECTIVE1 RCT
(Norman, 2009)
Multiple Pregnancy/short cervix
- REDUCES COMPOSITE NEONATAL MORBIDITY/MORTALITY
1 IPD(Romero, 2012)
1 IPD ON GOING (Schuit)
CALCIO ANTAGONISTI
NIFEDIPINA, NICARDIPINA: per os (ad azione rapida e a lento rilascio)DOSAGGIO:
20-30 mg x 110-20 mg/4-8 h (massimo 90-150 mg/die)
EVITARE LA MASTICAZIONE DELLE CP!
miorilassanti non specifici delle fml impiegati prevalentemente per l’ia nell’adulto
usati per le loro proprieta’ tocolitiche solo a partire dagli anni ‘70
EVITARE LA MASTICAZIONE DELLE CP!MONITORARE PAM E FCF – RILASCIO RAPIDOCONTROINDICAZIONI SPECIFICHE: cardiopatia materna, g. multipla, ipertiroidismo poco compens., ipotensione, uso concomitante di mgso4 e betamimetici, nefropatiaEFFETTI COLLATERALI:
MATERNI: 16%- IPOTENSIONE (sublinguale), EDEMI MALLEOLARI, RASH CUTANEO, TACHICARDIA, CARDIOPALMO, NAUSEA, VAMPATE, CEFALEA, VERTIGINI RARI- EP, IMAFETALI/NEONATALI: NESSUNO !!!!
POCO COSTOSO !!!!!!
Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
Fibronectina Fetale
Test alla Fibronectina Fetalenelle donne “asintomatiche”
Donne a basso rischioDonne ad alto rischioDonne a basso rischio rischio• Precedente PPT e/o pPROM• Gravidanza multipla• Cerchiaggio cervicale• Interventi sulla cervice
Predice il parto < 30 sett.
Shennan A et al, BJOG 2005
In low-risk asymptomatic women, fFN has a sensitivity of 63-73%, a specificity of 80-98%,a positive predictive value of 13-36% and a negative predictive value of 95-97%.
Daskalakis GJ et al, J Obstet Gynaecol. 2000
… in uno studio di donne ad alto rischio, la presenza di Funneling tra la 14+0 e la 21+6 settimane aveva una SENSIBILITÀ del 56%, una SPECIFICITÀ dell’ 81%, un VPP del 36%, ed un VPN del 93% di PPT.
Berghella V et al, Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 723-73
Impossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se v iene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo.
… rispetto ad una Cervicometria < 25 mm, la Cervicometria più la presenza di Funneling: aumento della SENSIBILITÀ dal 61% al 74%, senza cambiamenti nel VVP e nel VPN
Berghella V et al, Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 809-15
“….The objective is not to predict preterm birth but to prevent it and its negative consequences.
This goal will be met when we have an effective treatment without adverse effects, to offer patients after a positive test results……”
Goffinet Eur J Obstet Gynecol Rep Biol 2001
DIAGNOSI DI CORIOAMNIONITE
1. Diagnosi istologica.2. Il sospetto può essere biochimico (IL-6 nel sangue fetale) o
microbiologico (colture di LA)3. Clinicamente definita tale se la presenza di febbre ≥38°C si
associa ad almeno 2 criteri aggiuntivi: • tachicardia materna o fetale• tachicardia materna o fetale• rammollimento uterino• liquido amniotico purulento• leucocitosi
TERAPIA ANTIBIOTICA
Poiché numerose evidenze suggeriscono che le infezioni giocano un ruolo chiave non solo nella patogenesi del PPT, ma anche nell'eziologia di alcune severe complicazioni neonatali quali la leucomalacia periventricolare, la displasia broncopolmonare e la paralisi cerebrale, numerosi studi sono stati condotti al fine di valutare l'efficacia della terapia antibiotica nel trattamento del travaglio di PPT.
Nonostante i dati positivi riguardo al prolungamento della gravidanza Nonostante i dati positivi riguardo al prolungamento della gravidanza (5,4 giorni (95% CI 0,9-9,8 giorni)), ad una significativa riduzione di casi di infezione materna (OR 0,59, 95% CI 0,36-0,97) e alla riduzione delle sepsi neonatali, con l’utilizzo della terapia antibiotica non è certo che ci sia un beneficio sull'outcome neonatale, anzi, è segnalato, l'aumento della mortalità perinatale.
Gli antibiotici non dovrebbero essere routinariamente prescritti alle donne con MPP, membrane integre e senza l'evidenza clinica di una infezione.
CONDUZIONE CLINICA DELLE p-PROM
<24 SETT 24-34 SETT >34 SETT
COLLOQUIO SU BENEFICI/RISCHI
VALUTAZIONESINGOLO
CASO(amnioinfusione?)
(riparazione?)
� COLTURE:� CERVICALI PER CHLAMIDYA E NEISSERIA� VAGINALI (GRAM -)� VAGINO-RETTALI (SGB)
� Cortisteroidi� Tocolisi� TERAPIA ANTIBIOTICA
� D’ATTACCO (e.v., 48 ore) (Ampicillina + Eritromicina, Cefazolina o Vancomicina (se allergia all’ampicillina), Dalacin (in alternativa all’eritromicina)
� DI MANTENIMENTO (per os, 5 gg)� Monitotaggio del benessere materno-fetale
PARTO(ev.induzione)
EVENTUALE SUPPORTO PSICOLOGICO
TRA 24-34 SETTDopo 2 gg dalla PROM
CONDUZIONE CLINICA DELLE p-PROM
CONTRAZIONICONTRAZIONI
ATTESA� Ab ORALI PER 5 gg� NO TOCOLISI� NO VISITE� MONITORAGGIO TEMP/G.B./PCR
CONDIZIONI MAT/FETRASSICURANTI
PARTOPARTO
?
SOLFATO DI MAGNESIO:MECCANISMO D’AZIONE
RIDOTTA DISPONIBILITA’ DEL Ca++ PER:- l’interazione actina-miosina
MECCANISMO INTRACELLULARE
BLOCCO DEL LEGAME IP3/RECETTORE CANALE IP3:
Ca++ intracitoplasmatico
MECCANISMO EXTRACELLULARE
FLUSSO CANALE-DIP. DEL Ca++
EXTRACELLLULARE
- l’interazione actina-miosina- nella ripolarizzazione miometriale
COMPETIZIONE CON IL Ca++ NEL RETICOLO SARCOPLASMATICO
FREQUENZA DI DEPOLARIZZAZIONE CONTRATTILITA’ MIOMETRIALE
&
MERCER & MERLINO, OBSTET GYNECOL 2009, 114: 650-668
ATOSIBAN
• Antagonista del recettore dell’ossitocina: blocca i R dell’ossitocina a livellomiometriale, contrastando l’aumento della [Ca2+] intracellulare �
rilasciamento delle fibrocellule muscolari lisce miometriali
EFFETTI COLLATERALI (relativamente moderati):nausea, vomito, cefalea, dolore toracico, ipotensione. nausea, vomito, cefalea, dolore toracico, ipotensione.
Berghella V, Obstetric Evidence based Guidelines, 2° edition, 2012
Recettori ß-1: effetti stimolatori, prevalenti a livello cardiaco, intestinale e del tessuto adiposo; Recettori ß-2: effetti inibitori, prevalenti a livello dell'utero, dei bronchioli respiratori e del fegato.
RITODRINA: approvato nel 1980, è un farmaco appartenente
AGENTI ß-MIMETICI
RITODRINA: approvato nel 1980, è un farmaco appartenente alla categoria dei ß-2-agonisti selettivi, comprendente anche il salbutamolo, la terbutalina ed il fenoterolo (farmaci aventi modalità di somministrazione, efficacia ed effetti collaterali pressoché sovrapponibili)
SOLFATO DI MAGNESIO
CONTROINDICAZIONI SPECIFICHE: MYASTENIA GRAVIS DOSAGGIO:40 g in 1 L:
Dose di attacco: 4-6 g per 15-30 minutiInfusione continua: 2-4 g/ora
MANAGEMENT:MAGNESEMIA: 5-8 mg/dl (< 10 mg/dl)
USATO PER LE SUE PROPRIETA’ TOCOLITICHE DA QUASI 50 ANNI
MAGNESEMIA: 5-8 mg/dl (< 10 mg/dl)DIURESIRIFLESSI TENDINEI PROFONDI
EFFETTI COLLATERALI:MATERNI: vampate, letargia, cefalea, debolezza muscolare, diplopia, secchezza delle fauci (13-29%), edema polmonare (1%), arresto cardiaco (sopra i 10-12 mg/dl)FETALI/NEONATALI: letargia, ipotonia, ipocalcemia, depressione respiratoria, demineralizzazione
MERCER & MERLINO, OBSTET GYNECOL 2009, 114: 650-668
INIBITORI DELLA SINTESI DI PROSTAGLANDINE
o Le PGs attivano i canali del calcio presenti nel miometrio e fungono da secondi messaggeri, favorendo il rilascio da parte del reticolo sarcoplasmatico del calcio intracellulare.
o Gli inibitori della sintesi di PGs bloccano l'attività della cicloossigenasi ���� l'enzima che agisce sull'acido arachidonicocicloossigenasi ���� l'enzima che agisce sull'acido arachidonicoportando alla formazione delle PG
• COX-1: tessuti fetali cardiovascolari• COX-2: membrane fetali e del miometrio : aumenta in
travaglio
o Trattamenti utilizzati:o Betametasone i.m. : 12 mg x 2 a distanza di 24 oreo Desametasone i.m.: 6 mg x 4 ogni 12 ore o effetto ottimale:
dopo 24 ore dalla fine del trattamento ex almeno 7 gg
GLUCOCORTICOIDI
o La strategia prenatale per la prevenzione ed il trattamento della RDS si integra con quella neonatale che prevede la somministrazione al neonato di surfattante esogeno
OBIETTIVI DELLA TOCOLISI
� PRIMARIO:+ 2 gg � efficacia della somministrazione di corticosteroidi
� SECONDARIO: POSTICIPARE IL PARTO � massima crescita fetale �POSTICIPARE IL PARTO � massima crescita fetale �
mortalità e la morbilità perinatale
Fibronectina come marker predittivo di parto pretermine
Donne asintomatiche ad alto rischio
Parto < 34 ws
Faron 1997
Inglis 1994
Likelihood ratio
Inglis 1994
Rozenberg 1996
Goldenberg 1996
Vercoustre 1996
1 10
Fibronectina come marker predittivo di parto pretermine
Donne sintomatiche
Parto < 37 ws
Peaceman 1997
Lockwood 1991
Rizzo 1997
Rizzo 1996
Bartnicki 1996
Iams 1995
Likelihood ratio
Malagrida 1995
Lopez 2000
Giles 2000
Lashay 2000
Benaltar 1997
Surbeck 1997
Vercoustre 1996
1 10
Fibronectina come marker predittivo di parto pretermine
Donne sintomatiche
Parto < 34 ws
Burrus 1995
Malak 1996
Lopez 2000
Chuileannain 1998
Likelihood ratio
Chuileannain 1998
Goffeng 1997
Parker 1995
Cox 1996
Mageotte 1992
1 10
Gravidanza singola (24-34 w) con 6 contrazioni/ora
<3 cm di dilatazione o nessun cambiamento cervicale
ECO TV + TF
LC<20 mm LC>30 mmLC 20-29 mm
TF -TF +
RicoveroProfilassi RDS
Tocolisi
TF -TF +
Se le contrazioni persistono, osservazione
e ripetizione ECO TVDimissione
Contrazioni persistenti con modificazioni
cervicali
Contrazioni persistenti senza modificazioni cervicali:
Gestione a discrezione del medico
Stabile:Dimissione
Fibronectina come marker predittivo di parto pretermine
Donne sintomatiche
Parto entro 7-10 gg dal test
Peaceman 1997
Lukes 1997
Iams 1995
Giles 2000
Benattar 1997
Lopez 2000
Likelihood ratio
Malak 1996
Coleman 2001
McKenna 1999
Sanden 1996
Lashay 2000
Leeson 1996
Coleman 1998
1 10
Recommended