Glomerulonefrite Acute Si Cronice 2014

BOLILE GLOMERULARE

Glomerulul• Este o reţea capilară modificată ce

ultrafiltrează plasma spre spaţiul Bowman, porţiunea proximală a tubului renal.

• În rinichii maturi se găsesc aprox 1.6 mil de glomeruli (0.5-2.4 mil) ce produc 120-180 L ultrafiltrat zilnic.

• Filtrarea majorităţii proteinelor plasmatice şi a celulelor sangvine este împiedicată de caracteristicile fiziochimice şi încarcătura elecrostatică a barierei de filtrare.

Bariera de filtrare

• endoteliul glomerular fenestrat,

• membrana bazală şi

• podocite (celule epiteliale viscerale ce formează procese podale şi diafragme).

• epiteliul parietal facilitează filtrarea glomerulară prin menţinerea integrităţii spaţiului Bowman.

Rata filtrării glomerulare (RFG) este dependentă de

• fluxul sangvin glomerular,

• presiunea de ultrafiltrare,

• de aria şi

• compoziţia barierei de filtrare.

Afectarea glomerulară constă în alterarea filtrării glomerulare şi/sau apariţia de proteine plasmatice şi celule sangvine în urină.

• Glomerulopatiile sunt nefropatii bilaterale care afectează primitiv şi

predominant glomerulii

Clasificare. Nomenclatură

• Glomerulopatie = Glomerulonefrită

• Glomerulonefrită = evidenţa inflamaţiei: infiltrare leucocitară, depozite de Ac,

activarea complementului

Glomerulopatie– Primară : proc.patol. limitat la nivelul

rinichiului (idiopatică)– Secundară : parte a afectării

multisistemice

Clasificare.Nomenclatură

D.p.d.v. evolutiv :

-acut : lezare glomerulară apărută în zile/ săpt.

-subacut=rapid progresiv :dezvoltată în săpt./ luni

-cronic: dezvoltată în luni/ ani

Clasificare.Nomenclatură

D.p.d.v. topografic leziunile sunt:

-focale (<50% glomeruli)

- difuze (>50% glomeruli)

-segmentale sau globale

Clasificare.Nomenclatură

După tipul leziunii

GN proliferativă : nr.cel.glomerulare – prin infiltrare leucocitară sau proliferarea

cel. glomer. permanente

* Proliferare - intracapilară - a cel. endoteliale - endocapilară - a celulelor mezangiale - extracapilară - a cel. din spaţiul Bowman

Clasificare.Nomenclatură

Semiluna: determinată de proliferarea cel.epit. parietale şi infiltrare monocitară în spaţiul Bowman (proliferare extracapilară” )

“Glomerulonefrita cu semilune”= “Glomerulonefrita rapid progresivă”

Glomerulonefrita cu semilune

Clasificare .Nomenclatură

GN membranoasă: - predomină expansiunea MBG prin depozite imune

Clasificare .Nomenclatură

“Scleroza”:

- creşterea cantităţii de material extracelular (omogen, fibrilar) asemănător MBG şi matricei mezangiale

Clasificare .Nomenclatură

“Fibroza”: - depozitare de colagen I şi III

- adesea consecinţă a vindecării inflamaţiei (semilunare sau tubulointerstiţiale)

Clasificarea NG (3)Clasificarea NG (3)IIIIII. . Clasificare histologicăClasificare histologică

A. NG proliferative (glomerulonefrite):A. NG proliferative (glomerulonefrite):11. . GN proliferative mezangialeGN proliferative mezangiale2. GN proliferativă extracapilară (rapid progresivă)2. GN proliferativă extracapilară (rapid progresivă)3. GN membrano-proliferative (tip I, tip II)3. GN membrano-proliferative (tip I, tip II)

B. NG neproliferative (glomerulopatii):B. NG neproliferative (glomerulopatii):- glomerulopatia cu leziuni minime (GLM)- glomerulopatia cu leziuni minime (GLM)- glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS)- glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS)- nefropatia membranoasă (NM)- nefropatia membranoasă (NM)- glomeruloscleroza diabetică- glomeruloscleroza diabetică- glomerulopatii ereditare : sindromul Alport, boala Fabry- glomerulopatii ereditare : sindromul Alport, boala Fabry- boala membranelor bazale subţiri - boala membranelor bazale subţiri - glomerulopatii fibrilare şi imunotactoide.- glomerulopatii fibrilare şi imunotactoide.

Entităţi clinicopatologice

Glomerulopatii inflamatorii

-GN focal proliferative (mezangial proliferative proliferează predominant cel. mezangiale)

-GN proliferative difuze

-GN cu semilune

Se manifestă cu sediment urinar “activ”de tip nefritic ( hematurie, leucociturie, proteinurie < 3g/24 ore, grad variat de insuficienţă renală)

Entităţi clinicopatologice

Alterarea barierei de filtrare glomerulară pt. proteine(MBG şi cel. epiteliului visceral):

Glomerulopatia membranoasă Boala cu modificări minime Glomeruloscleroza focală şi segmentară

* Determină proteinurie de tip nefrotic

GN membranoproliferativă: leziune hibridă- combină trăsături nefritice şi nefrotice

Entităţi clinicopatologice

Boli glomerulare de depozitare

• depozitare predominant extravasculară de paraproteine sau material fibilar

• Determină:- sd .nefritic

- sd. nefrotic

-combinaţie sd. nefritic/nefrotic

Entităţi clinicopatologice

Microangiopatii trombotice

• Morfopatologic:

= anomalii de coagulare sau leziuni ale endoteliului ce determina formarea de

trombi în microvascularizaţia renală

• Determină frecvent insuficienţă renală

GLOMERULONEFRITELE GLOMERULONEFRITELE ACUTEACUTE

Clasificarea NG Clasificarea NG IIIIII. . Clasificare histologicăClasificare histologică

A. NG proliferative (glomerulonefrite):A. NG proliferative (glomerulonefrite):11. . GN proliferative mezangialeGN proliferative mezangiale2. GN proliferativă extracapilară (rapid progresivă)2. GN proliferativă extracapilară (rapid progresivă)3. GN membrano-proliferative (tip I, tip II)3. GN membrano-proliferative (tip I, tip II)

B. NG neproliferative (glomerulopatii):B. NG neproliferative (glomerulopatii):- glomerulopatia cu leziuni minime (GLM)- glomerulopatia cu leziuni minime (GLM)- glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS)- glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS)- nefropatia membranoasă (NM)- nefropatia membranoasă (NM)- glomeruloscleroza diabetică- glomeruloscleroza diabetică- glomerulopatii ereditare : sindromul Alport, boala Fabry- glomerulopatii ereditare : sindromul Alport, boala Fabry- boala membranelor bazale subţiri - boala membranelor bazale subţiri - glomerulopatii fibrilare şi imunotactoide.- glomerulopatii fibrilare şi imunotactoide.

• Sindr. nefritic acut:• *Tipic: -proteinurie

-hematurie

-oligurie (400 ml/24ore)edeme

-HTA

*Atipic: -IRA oligoanurică (instalată în zile/săptămâni)

-sd.nefritic disociat sau redus la unul din elemente : proteinurie izolată, HTA cu debut acut izolată

G.N.A. sunt boli inflamatorii glomerulare, cu etiologie multiplă,

care interesează glomeruli indemni şi care se manifestă clinic cel mai adesea ca sindrom nefritic

acut.

Corelaţii clinicopatologice

• I.R.A. Prin scăderea RFG şi fluxului sangvin renal datorită

obstrucţiei• Oliguria rezultate prin fenom.inflamatorii

Alterarea echilibrului local Accentuează

între subst.vasoconstritoare scăderea

(Lt, FAP, Tx, endoteline) şi RFG şi a

subst.vasodilatatoare (NO,Pc) fluxului

din microcirculaţia renală sangvin renal

Corelaţii clinicopatologice

RFG reabsorbţiei de apă

şi sare

• Injuria peretelui capilar glomerular

- expans. lich. extracel.

-edeme

-H TA

-Hematurie microscopică

-cilindri hematici

-dismorfism eritrocitar

-leucociturie

-proteinurie subnefrotică

Sediment urinar nefritic

Corelaţii clinicopatologice

Substratul sd.nefritic ac. = GN proliferativă

Iniţial: - infiltrare glomerulară

cu neutrofile şi monocite

Ulterior: -proliferarea celulelor

endoteliale glomerulare şi mezangiale

• •

• Proliferare • endocapilară

Corelaţii clinicopatologice

• GN proliferativă ac. difuză :

-inflamaţia majorităţii glomerulilor (>50%)

-determină sd. nefritic sever

• GN proliferativă focală :

-inflamaţia a <50% glomeruli

-gravitate medie / uşoară

• GN mezangioproliferativă:

-proliferare limitată la mezangiu

-formă uşoară de sd. nefritic

Corelaţii clinicopatologice

• Inflamaţia glomerulară subacută GNRP• Clinic: - I R (dezv. în săpt./luni)

- oligurie

- hipervolemie

- edeme

- HTA

- sediment urinar nefritic

- proteinurie subnefrotică

Corelaţii clinicopatologice

Morfopatologie

• GNRP: Formare de “semilune”

• Semiluna:

leziuni ale spaţiului

Bauman det. de proliferarea

cel.epiteliale parietale + infiltrare monocitară

“GN cu semilune”

“Proliferare extracapilară”

Experimental:• Sindromul nefritic şi

GN difuză

• GNRP şi GN cu semilune

• Lezarea imună cronică uşoară

• răspuns imun acut la o încarcare mare acută cu antigen

• răspuns imun subacut la o încărcare mai mică cu antigen la indivizii anterior sensibilizaţi

• I R lent progresivă sau hematurie asimptomatică asociate GN proliferativă focală sau mezangioprolif.

Diagnostic

Biopsia renală – Cea mai precisă metodă diagnostică

“gold standard diagnostic”

Microscopia imunofluorescentă

1. Depozite granulare de imunoglobuline – caracteristice GN cu complexe imune

2. Depozite liniare de imunoglobuline de-a lungul membranei bazale glomerulare (MBG)- caracteristice bolii anti-MBG

3. Reducerea sau absenta imunoglobulinelor, tipică pentru glomerulonefrita pauci-imună

Glomerulonefrite mecanisme patogenice

Sindromul nefritic acut:

• în >70% : glomerulonefrita cu complexe imune

• Glomerulonefrita pauci-imună: <30%

• Boala anti-MBG este rară ( <1% )

• GNRP este expresia :

• GN cu complexe imune preval. egala

• GN pauci-imună aprox. 45 %

• Boala anti-MBG în 10% din cazuri

Markeri serologici pentru diagnostic:

• Nivelul C3 seric

• Titrul anticorpilor anti-MBG

• Anticorpii citoplasmatici antineutrofilici (ANCA)

GN cu complexe imune:

• formarea in situ a CI sau atragerea CI circulante în glomerul

- tipic : hipocomplementemie (C3 şi CH50 scăzuţi in 90%) (exc. nefropatia IgA/purpura Henoch-Schönlein cu C3 normal)

- serologie negativă pentru anticorpii anti-MBG şi ANCA

• Boala anti-MBG :

- Autoanticorpi împotriva autoantigenului de 28 KDa din lanţul α3 al colagenului tip IV, detectabili prin tehnici radioimunologice

• Niveluri serice de complement normale

• ANCA de obicei negativi

• Patogenia glomerulonefritei pauci-imune:

- Anticorpi ANCA circulanţi – semnifică dezechilibrul imunităţii umorale

- Prezenţa leucocitelor mononucleare în glomeruli şi sărăcia depozitelor imune glomerulare => mecanismele celulare sunt de asemenea implicate

- Complementul normal, titrurile de anti-MGB negative

• GLOMERULONEFRITE CU COMPLEXE IMUNE

Glomerulonefrite cu complexe imune - ETIOLOGIE

1. Idiopatice

2. Glomerulonefrite postinfecţioase

- crioglobulinemia (hepatita cu virus B sau C)

- endocardita bacteriană

- infecţia streptococică

3. Manifestare a unei boli multisistemice cu C.I.

- nefrita lupica

- purpura Henoch-Schönlein

Glomerulonefrita poststreptococică (GNPS)

• prototipul GN postinfecţioase

• cauză principală a sindr. nefritic acut

• în funcţie de viteza de instalare, locul şi extensia formării CI se poate declanşa glomerulopatia mesangioproliferativă, focal proliferativă, membranoproliferativă sau membranoasă

- EPIDEMOLOGIA GNPS- Cel mai frecv.cazuri sporadice (rareori epidemii)- se manifestă după aprox.

- 10 zile de la o faringită

- 2 săptămâni de la o infecţie cutanată (impetigo) cu o tulpină nefritigenă a streptococului β-hemolitic de grup A (tipurile M 1, 2, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 57, 60)

- Imunitatea : specifică de tip şi de duratăGNPS epidemică apare mai frecv.la copiii de 2 – 6 ani după

infecţii faringiene din cursul lunilor de iarnă. GNPS după infecţii cutanate apare la persoane cu igienă corporală precară sau suprainfecţii streptococice ale altor afecţiuni cutanate.

Tablou clinic

• Clasic: sindrom nefritic cu insuficienţă renală acută oligurică

• Cei mai mulţi pacienţi prezintă o formă uşoară de boală.

• în cursul epidemiilor, nr. cazurilor subclinice depăşeşte nr cazurilor manifeste de 4 -10 ori

Tablou clinic

• hematurie macroscopică - urina roşie sau “fumurie”

• cefalee

• Simptome generale: anorexie, greaţă, vărsături , stare generală alterată

• Dureri în flanc sau lombare

• hipervolemie edeme şi hipertensiune

Laborator • Sedimentul urinar nefritic: - hematii deformate, cilindrii hematici - leucocite, uneori cilindrii leucocitari

- proteinurie

• < 5% din pacienţi dezvoltă proteinurie cu nivel nefrotic

• Creatinina serică crescută la debut: 1-2 mg/dl

• C3 şi CH50 scăzute în primele 2 săptămâni în 90% din cazuri

• Nivelurile C4 normale - indică activarea complementului pe cale alternă

• Complementul revine la normal în 6-8 săptămâni

• Niveluri scăzute după această perioadă sugerează o altă cauză – ex. : prezenţa factorului nefritic C3

• >75% pacienţi au hipergamaglobulinemie şi crioglobulinemie mixtă tranzitorie

• Infecţia streptococică poate fi încă evidentă

> 90% bolnavi au anticorpi circulanţi împotriva unor exo-enzime streptococice:

- Antistreptolizina O (ASLO)

- Anti-dezoxiribonucleaza B (anti-ADN-aza B)

- Antistreptokinaza (ASK-aza)

- Anti-nicotinil adenin dinucleotidaza (ANAD-aza)

- Anti-hialuronidaza (AH-aza)

• ASLO, anti-ADN-aza B, ANAD-aza şi AH-aza mai utile în infecţiile faringiene

• AH şi anti-ADN-aza indicatori mai sensibili pentru infecţia streptococică cutanată

• Titrul anticorpilor tinde să crească după 7 zile, vârf la 1 lună şi revine la normal după 3-4 luni

• Testele sunt relativ specifice-rată fals-pozitivă <5%

• Tratamentul precoce cu antibiotice poate să prevină dezvoltarea răspunsului în anticorpi

• Diagnosticul GN acute poststreptococice

• pe baza datelor clinice şi serologice, în special la copiii cu istoric tipic pentru infecţii streptococice faringiene sau cutanate

• Leziunea caracteristică la MO :

- GN proliferativă difuză

-Semilunele sunt neobişnuite

-Afectarea extraglomerulară este de obicei moderată

M.O.:Hipercelularitate intracapilară cu obstrucţia lumenului capilar şi prezenţa celulelor PMN

GNDA - EX. MO ( 250X)

Microscopia imunofluorescentă

• depozite granulare difuze ale IgG şi C3: “cer înstelat”

• Depunerea extensivă de imunoglobuline în peretele capilarelor glomerulare (“aspect

de ghirlandă”) - prognostic mai rezervat

Imunofluorescenţă : depozite de Ig şi C3 de-a lungul MBG şi în mezangiu-aspect de˝cer înstelat˝

• Microscopia electronică

• Depozite imune mari electronodense cu localizare subendotelială, subepitelială şi mezangială

• Probabil depozitele subendoteliale şi mezangiale activează complementul , iniţiază chemotactismul leucocitelor şi lezarea glomerulară

• - Depozitele subepiteliale mai evidente la ME - probabil datorită îndepărtării mai eficiente a depozitelor subendoteliale şi mezangiale prin invazia fagocitelor

• Depozitele imune extensive subepiteliale -“cocoaşe” (“humps” ) se asociază cu proteinurie mai severă, fiind aşezate pe bariera de filtrare glomerulară pentru proteine.

M.E.:Depozite electron-dense dispuse subepitelial = humps-uri

GN infecţioase nestreptococice

• GNA cu complexe imune datorate altor infecţii: virale, bacteriene, fungice,parazitare

• GN proliferativă difuză cu complexe imune secundară endocarditei bacteriene acute şi subac.

-se asociază cu hipocomplementemie

-se vindecă după eradicarea infecţiei card.

• Nefrita de şunt -Secund. infectării şuntului ventriculoarterial

inserat pentru tratamentul hidrocefaliei - Cel mai frecvent microorganism este

stafilococul coagulazonegativ

• Afectarea renală uşoară

• Hipocomplementemie

• Sindromul nefrotic: 30% din cazuri

• GN proliferativă acută asociată infecţiei supurative cronice şi abceselor

viscerale

• Tipic: febră de origine necunoscută

• un sediment urinar activ

• Complexe imune conţinând IgG şi C3 detectate la biopsia renală

• complement seric de obicei normal

TRATAMENT• Eliminarea infecţiei streptococice cu antibiotice

• Terapie suportivă până la rezoluţia spontană a inflamaţiei glomerulare

• Odihnă la pat în timpul fazei inflamatorii acute

• Diuretice şi hipotensoare pentru controlul volumului extracelular şi al tensiunii arteriale

• Dializa : rar, pentru controlul hipervolemiei şi a sindromului uremic

• Prognostic

• GN poststreptococică are prognostic bun• • Determină rar boală renală terminală

• Hematuria microscopică poate persista până la un an de la episodul acut

• Vindecarea este regula la copii

• Adulţii pot rămâne cu afectare renală reziduală

NEFROPATIA LUPICA• Afectare renala in 60-70% de cazuri

• Clasificare NEFROPATIA LUPICA a OMS a neritei lupice: – Clasa I-absenta leziunilor sau leziuni minime– Clasa II-GN mesangiala– Clasa III-GN focal proliferativa– Clasa IV-GN difuza proliferativa (50% cazuri)

• 50% prezinta sindrom nefritic,aprox. 50% au sindrom nefrotic

• Cea mai agresiva leziune renala - 30% progreseaza spre I Ren terminala

– Clasa V-GN membranoasa

Clinic : - Proteinurie - Sediment alterat - Insuficienţa renală.• Afectarea renală debuteaza precoce- de cele mai

multe ori chiar de la diagnosticarea bolii

• 2/3 din bolnavi prezintă sindrom nefrotic, asociat sau nu cu grade variabile de Insuf. renală

• 1/3 – debut ca sindrom nefritic acut.• După instalarea IRC, activitatea bolii tinde să

scadă• La bolnavii dializati puseele de activitate sunt

foarte rare, insă odată apărute denotă un progn. nefavorabil.

• Complementul scade datorita activarii caii clasice

• Afectarea renala se coreleaza cu titrul anticorpilor anti AND dublu catenar

• Alti anticopi detectabili:– anti-Sm (17-30%)– anti-RNP (acompaniaza anti-Sm) – anti-Ro (35%), anti-La (15%) and – Ac anti-histone(70% in LE si95% in LE

drog indus• Nefrita lupica clasa IV este cea mai

frecventa cauza de deces in LE

• Hipercelularitate: creste nr. cel. mezangiale, endoteliale, leucocite; cariorexis, picnoze

GN proliferativa. MO: Capilarele sunt permeab., se dezvolta un mic crescent. IF: depozite capilare C3 in

patern granular. (Tip 4 GN lupica)

Nefrita lupica - Depozite subendoteliale circumferentiale tip Wire-Loop ingrosarea

peretilor capilari

Nefrita lupica - depozite subendoteliale

Nefrita lupica - Corpi hematoxilinici

Tratament• Biopsia este esentiala pentru tratament!!• NU se face trat. pentru cei cu biopsie normală, sau

cu depozite mesangiale de imunoglobuline, deoarece ei au prognostic de supravietuire la 5 ani de 100% si resp 90%. Manifestările extrarenale vor dicta trat cu glucocorticoizi, salicilati sau antimalarice.

• Nefrita proliferativă – glucoc (iv.,pulsterapie, 1mg/kg/zi cu scadere gradata pe cateva luni la 10-5mg/dl pentru doza de intretinere) + ciclofosfamidă (0.5g/m2 cu crestere gradata la max 1mg/m2, leucopenie!). Dupa 6 luni, ciclofosfamida se poate intrerupe si inlocui cu azathioprina sau mycophenolat. Rata de suprav cu aceste regimuri este de 60-90% la 5 ani.

Tratament

• Nefrita membranoasa IECA, IRA, glucoc, ciclofosf, azathioprina. Rata de suprav fara trat este de 70-90% la 5 ani, frecv de remisii spontane de 50%. In ciuda trat imunosupresiv max 20% dezvolta ESRD.

• Microangiopatia trombotica asociata cu sd Ac antifosfolipidici din LES beneficiaza de trat anticoagulant cu INR =3, probabil plasmafereza.

Glomerulopatia crioglobulinemica• Tipurile II si III, la femei, in decada 6. • Clinic: vasculita, ulceratii tegumentare, artralgii,

fatigabilitate, fen Raynaud.• 50% dezvolta afectare renala in 12-24 luni, manif

prin proteinurie de rang nefrotic, hematurie microscopica, HTA. Sd nefritic acut in 20-30% din cazuri, iar IRA oligurica in 5%.

• Laborator: nivele scazute de C3, C4, CH50, HCV+.

• Tratament: glucoc+/-ciclofosf, plasmafereza. Cazurile cu HCV+ benef de interferon, cu recadere dupa intrerupere.

• Rata de suprav la 10 ani este de 75%.

Nefropatia IgA (boala Berger) si purpura Henoch- Schönlein• Boala Berger este glomerulonefr caract prin

depunere de complexe imune continand IgA in mesangiu.

• purpura Henoch- Schönlein se caract prin rash petesial la extremitati, artrita, dureri abdominale, glomerulonefrita.

• Nefrita este prezenta la 80% din pacienti, manif ca sd nefritic si proteinurie moderata.

• MO: proliferare mesangiala, proliferare difuza, sau crescent-uri.

• IF: depuneri mesangiale de IgA• ME: depozite imune mesangiale.

Nefropatia IgA (boala Berger) si purpura Henoch- Schönlein

• Tratament: suportiv. In forme severe steroizi si agenti citotoxici.

• Evolutie cu remisiuni si exacerbari in cursul primului an dupa care intra in remisiune. Prognostic excelent, ESRD apare in <10% din cazuri.

GLOMERULONEFRITE secundare

BOLII BEMBRANEI BAZALE

• Afecţiune autoimună

• Autoanticorpii anticolagen de tip IV induc GNRP şi GN cu semilune

• Sindromul nefritic acut este rar

• Complexul clinic : nefrită anti-MBG şi hemoragie pulmonară = sd. Goodpasture

Boala anti-membrană bazală glomerulară

• Antigenul ţintă: o componentă a părţii necolagenice a lanţului α3 al colagenului de tip IV

• Lanţul α3 este exprimat preferenţial în membrana bazală glomerulară şi alveolară

• Trigger pentru pierderea autotoleranţei faţă de acest antigen Goodpasture : posibil o predispoziţie genetică –

sugerată de asocierea cu HLADRw2 şi de apariţia ocazională la germenii monozigoţi

• Afecteaza mai frecvent bărbaţii fumători, care au suferit recent o I.A.C.R.S. sau o expunere la solvenţi volatili de tip hidrocarburi

=> sugerează că diversele injurii care acţionează asupra membranei bazale alveolare pot expune antigene Goodpasture ascunse interacţiunii cu autoanticorpi circulanţi

Legarea anticorpilor anti-MBG de MBG • activarea complementului• atragerea leucocitelor • GN proliferativă necrotizantă• ruptura peretelui capilarelor glomerulare• atragerea fibrinei în spaţiul Bowman • formarea de semilune

Acelaşi mecanism determină în plămâni ruptura pereţilor capilarelor alveolare şi hemoragie pulm.

• Hematurie

• Sediment urinar nefritic

• Proteinurie subnefrotică

• Insuficienţă renală rapid progresivă în săptămâni

• Cu sau fără hemoragie pulmonară

• Hemoptizia - mici infiltrate pulmonare şi dispnee moderată la efort până la hemoragie pulm. fatală

Clinic

Paraclinic

• Markerul serologic pentru diagnostic:

-anticorpi circulanţi anti-MBG cu specificitate pentru porţiunea NCI a lanţului α3 al colagenului tip IV- detectaţi prin tehnici radioimune în serul a > 90% din pacienţi

• Anticorpii circulanţi anti-MBG detectaţi la 60-80% din pacienţi prin imunofluorescenţă indirectă –prin incubarea serului pacientului cu secţiuni din rinichii umani normali

Paraclinic

• Aproximativ 20% din pacienţi au titruri scăzute de ANCA, de obicei perinucleari

• ANCA citoplasmatici pozitivi: indică coexistenţa unei vasculite renale

extraglomerulare

Paraclinic

• Frecvent anemie microcitară, hipocromă, hiposideremică prin hemoragii alveolare

• Opacităţi neomogene bilaterale hilare şi bazale interstiţiale pe radiografia toracică - greu de diferenţiat de edemul pulmonar sau infecţie

capacitatea de difuziune a CO utilă pentru diagn. dif: crescută la pacienţii cu hemoragie pulmonară şi redusă în infecţie sau edem pulmonar.

Paraclinic•Biopsia renală: esenţială pentru

diagnosticul nefritei anti-MBG

Morfologic: • la MO : GN proliferativă difuză cu leziuni

focale necrotizante şi semilune în >50% din glomeruli (GN cu semilune)

• Imunofluorescenţa: evidenţiază depuneri de IgG liniare în panglică de-a lungul MBG

• C3 este prezent cu aceeaşi distribuţie la 70% din pacienţi

Microscopie IF –Anticorpi anti MBG

Paraclinic• Microscopia electronică:

- modificări inflamatorii nespecifice

• Biopsia pulmonară:

- hemoragia alveolară,

- rupturi ale septurilor alveolare

- macrofage încărcate cu hemosiderină

- depuneri liniare de IgG de-a lungul membranei bazale capilare alveolare

• Precoce şi agresiv :

- Plasmafereza de urgenţă zilnic sau în zile alternative ,până când anticorpii anti-MBG nu mai sunt detectaţi (de obicei 1-2 săptămâni)

- Prednison (1mg/kg/zi) în asociere cu ciclofosfamida (2-3 mg/kg/zi) sau cu azatioprina (1-2 mg/kg/zi)

- Precocitatea începerii tratamentului este determinantă pentru prognostic!!

TRATAMENT

Supravieţuirea - la un an aprox. 90% dacă tratamentul

este început înainte ca nivelul creatininei serice să depăşească 5 mg/dl

- scade la aprox. 10% dacă insuficienţa renală este mai avansată

• Recăderile sunt frecvente , adesea anunţate de creşterea titrului anticorpilor

• La pacienţii cu boală renală terminală se ia în considerare posibilitatea tansplantului renal.

SINDROM NEFRITIC

ŞI GNRPS

SECUNDARE GLOMERULONEFRITELOR

PAUCI-IMUNE

• Principalele glomerulonefrite pauci-imune:

• GN cu semilune idiopatică limitată renal

• poliarterita nodoasă microscopică

• granulomatoza Wegener

• GNRP este o formă clinică mai frecventă decât sindromul nefritic acut

GN pauci-imună

Anatomie patologică

• Glomerulonefrită necrozantă cu semilune afectând >50% din glomeruli (GN cu semilune)

• Prezenţa ANCA la majoritatea pacienţilor

• Mai frecventă la pacienţii de vârstă medie

• Uşoară preponderenţă masculină

• Tipic GNRP

• Sindromul nefritic rar

• ANCA - de obicei ANCA perinucleari de tip IgG cu specificitate pt. mieloperoxidază - detectaţi la 70-90% din pacienţi

GN cu semilune idiopatică, limitată renal

• Nivelurile C3 : normale

• Complexele imune circulante crioglobulinele nedetectabile anticorpii anti-MBG

• MO : semilune; asociate frecv. cu GN necrozantă

• Depozite imune rare sau absente

• IF : depozite abundente de fibrină în semilune

• Tratament :de obicei agresiv – glucocorticoizi +/-ciclofosfamidă sau azatioprină

Glomerulonefrite

cronice

Glomerulonefrita cronica Glomerulonefrita cronica

Anomalii urinare progresive

- proteinurie nefritica (<3,5 g/zi/ 1,73m2)- proteinurie nefrotică (>3,5 g/zi/ 1,73m2)

si/sau - hematurie

- HTA

- declinul functiei renale - Biopsia renala – diagnostic histologic

Anomalii urinare progresive

- proteinurie nefritica (<3,5 g/zi/ 1,73m2)- proteinurie nefrotică (>3,5 g/zi/ 1,73m2)

si/sau - hematurie

- HTA

- declinul functiei renale - Biopsia renala – diagnostic histologic

Glomerulonefrita cronica Glomerulonefrita cronica

-Etiologie

- post infectioasa: GN poststreptococica, sifilis, endocardita, infectie HIV- diabet - neoplazii: Hodgkin, limfoame, melanom - boli sistemice: LED, PR, Sjogren,dermatomiozita

Goodpasture, sarocidoza, amiloidoza

- rejectie cronica de grefa renala,- sindromul Alport- toxice: Au

-Etiologie

- post infectioasa: GN poststreptococica, sifilis, endocardita, infectie HIV- diabet - neoplazii: Hodgkin, limfoame, melanom - boli sistemice: LED, PR, Sjogren,dermatomiozita

Goodpasture, sarocidoza, amiloidoza

- rejectie cronica de grefa renala,- sindromul Alport- toxice: Au

Diagnosticul glomerulonefritei cronice

Diagnosticul glomerulonefritei cronice

- urmarirea evolutiei GNA

- sindrom nefritic/nefrotic - HTA - evolutie uneori severa - anemie + HTA - IRC - greu de diferentiat de alte

nefropatii cronice

Sugereaza GNC:- proteinuria + microhematurie

- eco: rinichi simetrici, mici + calice normale

- urmarirea evolutiei GNA

- sindrom nefritic/nefrotic - HTA - evolutie uneori severa - anemie + HTA - IRC - greu de diferentiat de alte

nefropatii cronice

Sugereaza GNC:- proteinuria + microhematurie

- eco: rinichi simetrici, mici + calice normale

Anatomopatologic

Diagnosticul glomerulonefritei cronice-MO

A. cresterea celularitatii:

Infiltrare leucocitara: N, Ma, Mo Proliferarea endocapilara : celule endoteliale , mesangiale Proliferare extracapilara: celule epiteliale, cu crescent

B. Cresterea materialului extracelular

Localizarea complexelor imune Ingrosarea MBG Cresterea matricii de colagen (scleroza) Depunerea de proteine plasmatice (hialinoza) Necroza fibrinoida Depunere de fibrinoid

Diagnosticul glomerulonefritei cronice-IF

A. Colorare lineara MBG Anticorpi- anti MBG proteine plasmatice (GN diabetica) lanturi usoare monoclonale

B. Colorarea complexelor imune granulare mesangiale (nefropatia IgA) peretele capilar (membranoasa) mesangiu si capilar (nefrppatia lupica)

C. Colorare neregulata lanturi usoare monoclonale (amiloidoza AL) proteine AA (amiloidoza AA)

Diagnosticul glomerulonefritei cronice-ME

A. Depozite de complexe imune electrono-dense mesangiale (nefropatia IgA) subendoteliale (GN lupica) subepiteliale ( GN membranoasa)

B. Ingrosarea MBG (glomeruloscleroza diabetica)

C. Duplicarea MBG(GN membranoproliferativa)

D.Expansiunea matricii de colagen (focala si segmentara)

C.Depozite fibrilare ( amiloidoza)

1. glomerulopatia cu modificări minime

2. glomeruloscleroza focal segmentară

3. glomerulonefrita mesangioproliferativă

4. glomerulonefrita membranoproliferativă

5. glomerulopatia membranoasă

6. nefropatia diabetică

7. S Alport

Aspect histologic in GNC

Nefropatia glomerulară cu modificări minime

• 80% din cazurile de sindrom nefrotic întâlnite la copii sub 16 ani şi 20% din cazurile apărute la adulţi.

• incidenţă maximă între 6-8 ani

Etiologie

• Idiopatic • Cresterea incidentei HLAB12 sugereaza predispozitie genetica

• Asociat cu • medicamente ce determina nefrita interstitiala (rifampicina,AINS)• HIV • Consum de heroina, • Boala Hodgkin si alte limfoame

Prezentare clinicăSindrom nefrotic :

• Proteinurie >3–3,5 g/24 h (la copii proteine cu GM mare IgG si α2-macroglobulina)• Hipoalbuminemie• Edeme• Hiperlipidemie• Lipiduria• Diateza trombotică • Declin în GFR în 10–30%.

Diagnostic anatomopatologic

•MO : Arhitectura normală•IF : -tipic fără depozite de imunoglobuline şi complement -uneori moderată hipercelularitate mezangială şi rare depozite de C3 şi Ig M -ocazional depozite de IgA la fel ca în nefropatia cu Ig A

ME : distrugerea difuză a proceselor podocitare (considerată anterior fuziunea proceselor podocitare)

Nefron normal / MCD

ME: distrucţia (fuzionarea) proceselor podocitare

IF: mici depozite mezangiale de Ig M

Tratament • prognostic bun• remisie spontană 30-40% copii, mai puţin la adulţi.

• Glucocorticoizi: 90% copii şi 50% adulţi au remisie după 8 săpt. de prednison

- copii 60 mg/m2/zi 4 săpt urmat de 40 mg/m2 încă pt 4 săpt; - adultii 1-1.5 mg/kg /zi 4 săpt, urmat de 1 mg/kg încă 4 săpt; 90% adulţi au remisie dacă terapia durează 20 -24 săpt.

Agenţi alkilanţi: Ciclofosfamida (2-3 mg/kg/zi) sau clorambucil (0.1-0.2 mg/kg/zi) se încep după remisia indusă de GS, se continuă 8 - 12 săpt. Ciclosporina induce remisiune în 60 - 80% cazuri.

Agenţii citotoxici pot induce remisie la cazurile steroid rezistente.

Efecte secundare: risc de infertilitate, cistită, alopecia, infecţie şi cancer.

Glomeruloscleroza focală segmentară

Diagnostic anatomopatologic

• MO: colaps segmentar glomerular afectând < 50% din glomeruli, cu depunere de material hialin amorf, proces ce afectează preponderent glomerulii juxtamedulari.

• ME constată alterarea epiteliului glomerular.

Nefron normal / GSFS

GSFS HIV :disparitia anselor capilare, colapsul matricei mezangiale, hipertrofia cel.epiteliale

Etiologie

• Idiopatică (majoritatea)

• În asociere cu boli sistemice sau medicamente: HIV, DZ, boala Fabry

• congenitală (hipertensiune capilară glomerulară): oligonefropatie, agenezie unilaterală renală.  

Câştigată: • nefropatie de reflux, glomerulonefrite sau nefrita tubulointerst.

• Alte boli ca răspuns adaptativ: obezitatea din sleep apneea, disautonomia familială.         • Consumul de heroină.

Etiologie

Prezentare clinică

Sindrom nefrotic 66% din cazuri:

• Proteinurie neselectivă >3–3,5 g/24 ore, edeme, lipidurie, hipoalbuminemie, hiperlipidemie, diateză trombotică, declin lent în GFR în 10–30%. • HTA• IRA uşoară.

Sediment urinar anormal:hematii, cilindrii hematici, leucocite.

Tratament

• Remisie spontană rară. • Glucocorticoizi: proteinuria se remite după 8 săpt la 20-40% din pacienţi şi după 16-24 săpt răspund 70%. • Ciclofosfamida şi ciclosporina, induc remisia parţială/completă la 50-60% cazuri.• Mycophenolate mofetil este o optiune la cazurile rezistente.

• Transplantul renal este complicat de recurenţa GSFS în 50% din cazuri şi de pierderea grefei. •Factori asociaţi cu risc crescut de recurenţă: - interval scurt între debutul GSFS şi

ESRD, - vârsta tânără la debut, - hipercelularitate mezangială.

Tratament

Factori de prognostic nefavorabil

• Hipertensiunea arterială

• Funcţia renală anormală

• Rasa neagră

• Proteinuria de rang nefrotic

Glomerulonefrita proliferativă mezangială

• La 5-10% din pacienţii cu sindrom nefrotic idiopatic biopsia renală constată creşterea difuză a celularităţii glomerulare prin proliferarea mesangială, endotelială şi infiltrare cu monocite.

• IF: depozite de IgA, IgG, IgM

GPM - IF

Glomerulonefrita membranoproliferativă

(mezangiocapilară)

GNMP -creşterea grosimii MBG şi a nr. celuleTip I Tip II

Diagnostic anatomopatologic

• proliferare difuză: celule mezangiale şi infiltrarea glomerulilor cu macrofage;• expansiunea matricei mezangiale, • îngroşarea şi duplicarea membranei bazale glomerulare (“şina de tramvai”).

Etiologie:• Idiopatice    Tip I: cu depozite imune subendoteliale şi mezangiale (complexe imune fara complement) (90%)    Tip II: cu depozite dense intramembranoase(C3 fara complexe imune)    Tip III: caracteristici mixte între GNMP şi nefropatia membranoasă

Tip 1

Tip 2

• Boli sistemice imunologice: SLE, crioglobulinemia mixtă, sdr Sjögren  • Infecţii cronice: hepatita cronica activa si ciroza (de obicei asociata cu hepatita B sau C), HIV, endocardita infectioasă, abcese viscerale.  

• Cancere, leucemii, limfoame.• Consum de heroină, sarcoidoză, microangiopatia trombotică

Prezentare clinică:

• Combinaţii variabile de sdr nefritic şi nefrotic.

• Declin acut sau subacut în GFR.

• Sediment urinar – microhematurie

• Proteinurie frecvent de rang nefrotic

Tratament

• Corticosteroizi• Imunosupresoare• Anticoagulante şi antiagregante plachetare• Plasmafereză (înlăturarea anticorpilor, antigenelor şi CIC)• Ciclosporina A (întrerupe răspunsul imun inhibând producţia de mRNA al IL2) *În toate situaţiile în care GNMP asociază o infecţie, gestul terapeutic iniţial constă în eradicarea acesteia !!!

Glomerulopatia membranoasă

• Idiopatica (primara)• Secundara boli autoimune (LES) boli infectioase (hepatita B) agenti terapeutici (penicilamina) neoplazii (cancer pulmonar )

Etiologia GN membranoase

GNM Diagrama comparativa intre stadiile evolutive

• MO: îngroşarea difuză a MBG, mai evidentă după colorarea cu acid periodic Schiff (PAS). • Boala de complexe imune

• Principala cauză a SN la adulţi (30-40%).• Incidenţa maximă la 30-50 ani, • Raport F:B=2:1,• Hipertensiunea apare la 10 -30% din cazurile în IRC

Etiologie

Etiologie•Idiopatica (majoritatea)• Boli sistemice sau medicamente: hepatita B şi C, sifilis, malaria, schistosomiaza, filariaza, endocardita. • Neoplazii: carcinom de sân, plămân, colon, stomac şi esofag; melanom; neuroblastom.

• Medicamente : penicilamine, captopril, AINS, probenecid,

• Boli autoimune sistemice: SLE, artrita reumatoida, sdr Sjögren, boala Hashimoto, boala Graves, boala mixta de tesut conjunctiv, ciroza biliara primitivă, spondilita ankilopoetica, dermatita herpetiforma, miastenia gravis, sarcoidoza, DZ, boala Crohn, sdr Guillain-Barré, boala Weber-Christian, sdr Fanconi, deficit α1 antitripsină.

Etiologie

Diagnostic clinic:

• Sindrom nefrotic

Evoluţie:Sdr nefrotic se remite spontan sau complet la 40% din pacienti. 30- 40% fac recăderi repetate. 10 - 20% suferă declin progresiv lent în GFR cu ESRD în 10–15 ani.

Factori de prognostic grav : - sex masculin - vârstă înaintată - HTA - proteinuria severă - hiperlipidemia

Tratament

• Trialuri controlate cu glucocorticoizi nu au aratat ameliorarea proteinuriei sau protectie renală. • Ciclofosfamida, clorambucil şi ciclosporina au arătat reducerea proteinuriei şi/sau declinului în GFR.• Transplantul este tratamentul la pacienţi cu ESRD.

NEFROPATIA DIABETICĂ

• Principala cauză a insuficienţei renale de stadiu terminal.

• nefropatia complică 30% din cazurile de DZ tip 1 şi 20% din cazurile de DZ tip 2.

Diagnostic morfopatologic• Glomeruloscleroza diabetică difuză• Glomeruloscleroza nodulară = Boala Kimmelstiel Wilson : patognomonică pt.nefropatia diabetica

Factorii de risc ai afectării glomerulare:

• Hiperglicemia• Hipertensiune glomerulară şi hiperfiltrare • Hipertensiune sistemică• Proteinuria• Fumatul• Polimorfismul genelor implicate în activitate axei RAA• Hiperlipemia

• hipertensiunea şi hiperfiltrarea glomerulară• microalbuminuria (30-300 mg/24 ore) apare după min 5 ani de evoluţie a DZ 1.• proteinuria apare după 5-10 ani de la instalarea microalbuminuriei.• ESRD apare după 5-10 ani de la instalarea nefropatiei.

Etiopatogenie

Diagnostic

• Pacient cu diabet zaharat• rinichii de dimensiuni normale sau crescute• retinopatie diabetică proliferativă• sediment urinar

Diagnostic anatomopatologic

• MO: îngroşarea membranei bazale şi expansiunea mesangială prin acumulare de matrice extracelulară (glomeruloscleroza PAS pozitivă). Aterosclerova vaselor renale

• dimensiuni normale sau crescute ale rinichilor

• IF: depunere de IgG în MBG în patern liniar

Glomeruloscleroza difuză

Glomeruloscleroza difuză şi arterioloscleroza

Boala Kimmelstiel-Wilson

Coloraţie PAS : îngroşarea membranei bazale tubulare

Factorii trigger ai hiperproducţiei de matrice extracelulară:

• hipertensiune glomerulară

• efect direct al hiperglicemie pe cel mesangiale

• produşi finali de glicare avansată

• factori de creştere (GH, ILGF 1, Ag II)

• citokine TGF-

• hiperlipidemia

• acumulare de sorbitol intracelular

• glicozuria induce reabsorbţia glucozei legată de Na din tubii proximali, crescând volumul extracelular şi Na din organism.

• eliberare de peptid natriuretic din Mo cardiace induce natirureza prin dilatarea arteriolei aferente, ceea ce creşte presiunea intraglomerulară şi RFG.

• hipertensiunea glomerulară susţinută duce la îngroşarea MBG, creşterea producţiei de matrice extracelulară şi glomeruloscleroză

Necroza papilară – macro- şi microscopic

Alte leziuni renale in DZ

Pielonefrita cronica

Tratament• Scopul este de a încetini progresia nefropatiei prin controlul

• glicemiei *HbA1C ~ 6,5%• HTA (<140/90 mmHg)• presiunii capilare glomerulare (medicaţie)

• Glicemia: dieta, ADO şi insulină. • IECA şi BRA medicaţia de ales ptr controlul HTA şi cea intraglomerulară.

Toţi patientii cu diabet trebuie urmariţi anual pt depistarea microalbuminuriei !

Mecanismul de acţiune al IECA şi BRA:

• inhibă acţiunea Ag II vasculară sistemică şi arteriolele eferente.

• atenuează efectul stimulator al Ag II asupra proliferării celulare glomerulare şi producerii de matrice.

• beneficii:

• întârzie timpul de instalare a ESRD cu 50% la pacienţii cu DZ 1.

• independente de valorile TA

Pacienţii cu nefropatie peste 12 ani trebuie să primească IECA indiferent de valorile TA

• 80% pacienţii cu DZ au nevoie de mai multe medicamente pt controlul HTA şi nefroprotectie.• dializa peritoneală sau hemodializa• transplant renal, cu/fără transplant de pancreas

Tratament

AMILOIDOZA RENALĂ

Tipuri de amiloid

Tipul AA :• structura beta-pliată • polipeptid asociat amiloidului, derivat din proteine

serice plasmatice (SAA = serum associated amyloid) • depunere : ficat, splină, rinichi

Tipul AL : • structura beta-pliată • polipeptid derivat din porţiunile N-terminale ale

lanţurilor uşoare de IgG • depunere : cord, tub digestiv, piele, muşchi

• Cea mai frecv boală infiltrativă glomerulara

• Amiloidul se depozitează în glomerul şi membrană bazală tubulară

• La coloraţia roşu Congo, în lumină polarizată, apar cristale birefringente de culoare verde crud (Granny Smith apple).

• Diagnosticul de amiloidoză se stabileşte prin biopsie rectala, renala

Amiloidoza localizata

• Rinichiul este mărit de volum, cu consistenţă fermă, palid-albicios translucid (“rinichi mare slăninos”).

• Microscopic - depunere selectivă la nivelul capilarelor glomerulare, mezangiu, în peretele arterelor mici, subendotelial şi la nivelul membranei bazale în tubii contorţi, ce conţin în lumen cilindri hialini.

• Evoluţia este spre sindrom nefrotic, cu insuficienţă renală cronică şi deces.

• Splina este mărită, dură, palid-albicioasă

Sindromul Alport

• Boală cu caracter ereditar, întâlnită mai frecvent la vârsta tânără şi în special la sexul masculin.

• Transmiterea genetică: variabilă, fie autosomal dominant, fie autosomal recesiv, fie uneori legată de cromozomul X

Clinic:

• Surditate de tip neuro-senzorial

• Afectare oculară (mai rară): sferofakie, conus cornean, rareori disfuncţie cerebrală

• Afectare renală: hematurie microscopică sau macroscopică cu caracter recurent asociată uneori cu proteinurie redusă