GSF 2 Fdez fresnedo AEHR.pdf · -Reducción en el número de nefronas funcionales (agenesia...

CONCEPTOGFSF

GSFS

-Cél. epiteliales polarizadas altamente diferenciadas.

-Contrarrestan fuerzas de distensión permitiendo altas pres. de perf. en el capilar glomerular.

-Establece las propiedades de permeabilidad del filtro glomerular

-Soporte estructural.

-Sintetizan proteínas SD y comp de la matriz EC de la MBG.

-No se reparan por división celular à agotamiento de los podocitos.

Podocitos

GFSF

-El descubrimiento de:ümutaciones üfactor circulante (molécula patogénica del síndrome nefrótico)üEntendimiento del complejo de proteínas que interactúan en el "slit diaphragm“ (diafragma de filtración)

avance en biología de los podocitos y estimuló nuevos enfoques Dx-tto.

Podocitopatía

GFSF

Agotamiento de podocitos –Modelos experim. Toxinas:

- Toxina letal específica.

-Modelo animal: Podocitos + receptor de toxina (toxina de la difteria o exotoxina A de pseudomonas)à inhibe síntesis de prot àdestruye a los podocitos.

* Pérdida > 40% podocitos à GEFYS con alto grado de proteinuria e IR.

* Podocitos à expulsan orina meses después de exposición à fase secundaria autonoma de su pérdida.

NEnglJMed2011;365:2398-411.

GENERALIDADESGSFS

GSFSNiños: 20%Adultos: 40%

Sd Nefrótico

Incidencia: 7 por 1 millón.

La GN que más frecuente lleva a ERCA a los AA (USA).

P. histológico: Lesión renal - esclerosis en algunos de los glomérulos (focal) pero ésta no afecta a la totalidad del mismo (segmentaria).

Esclerosis: Cicatrización (acumulación de colágeno glomerular tipo IV) glomerular progresiva.

A veces deposito hialinoFibrosis Túbulo-Intersticial

Aumento de la incidencia (x3-8) en los últimos 20 años, a expensas de GSFS Colapsante(ADVP, negros/hispanos) y GSFS adaptativa (Obesidad). España: estable/ligero descenso

Octubre 2014

SN adultos

N= 21.989 biopsias renales

ADULTOS: EVOLUCIÓN DE LAS PATOLOGÍAS MÁS FRECUENTES

USA

GSFS

Formas clínicas

Susceptibilidad genética

Marcadores fisiopatológicos

Respuesta al tto

Hª Clínica

6 formas clínicas

Rosenberg CJANS 2017

GSFS

Formas clínicas

Susceptibilidad genética

Marcadores fisiopatológicos

Respuesta al tto

Hª Clínica

Rosenberg CJANS 2017

APOL1 FSGS

Adaptive FSGSPrimary FSGS

Genetic FSGS

1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 + y

Relative incidence(semi-quantitative)

Formas clínicas: incidencia según edad

Rosenberg CJANS 2017

GFSF

Forma Primaria/Idiopática (NOS)Causa específica desconocidoMediada por fact de permeab circulantes.

Formas SecundariasqMediada por respuestas adaptativas estructurales- funcionales:qVariantes genéticas de APOL1qFormas Genèticas q Formas asociadas a infección inflamacion q Inducida por drogas

CAUSAS

GSFS

Formas Secundariasq Mediada por respuestas adaptativas estructurales-

funcionales:A: masa renal reducida:

• Oligomeganefronia•Agenesia renal unilateral•Displasia renal•Necrosis cortical•Nefropatía por reflujo•Nefrectomía •Nefropatía por aloinjerto crónico•Cualquier enfermedad renal avanzada con reducción en nº nefronas

B: con masa renal normal (estados de estrés sistémico)•Diabetes mellitus• Hipertensión•Obesidad•Cardiopatía cianóticas•Anemia de células falciformes.

CAUSAS

GSFS

Formas SecundariasqVariantes genéticas de APOL1

qFormas Genèticas Mutac. genes podocina, nefrina, alfa-actinina 4, beta integrina.

q Formas asociadas a infección inflmacion

VIH , parvovirus B19, CMV, EB.

q Inducida por drogas: Heroina, interferón alfa, litio,

pamidronato, ...

CAUSAS

GSFS

Mecanismodedañopodocitario

•GSFSPrimaria

•GSFSadaptativa

•GSFSAPOL1

•GSFSGenetica

•Asociada ainfection/Inflamacion

•GSFSasociada amedicación

Factor circulante, quiza una citoquina

Desajuste entre carga metabólica ycapacidad glomerular

Variante APOL1 iniciando inflamación

Alta penetrancia variantes genéticas(Herencia mendeliano o mitocondrial)

Papel postulado del IFN y otrasCitocinas

Presunto efecto directo en podocitos

GSFS adaptativas

GSFS

Las alteraciones glomerulares desadaptativas puede surgir:-Reducción en el número de nefronas funcionales (agenesiaunilateral, nefrectomia, oligomeganefronía o cualquierenfermedad renal primaria avanzada)

–Mecanismos de estrés hemodinámico que actúan en unapoblación normal de nefronas (como en la obesidad mórbida,enfermedad cardíaca congénita cianótica y drepanocitosisanemia) .

GSFS adaptativas

GSFS

Aumento de la TFG de una sola nefrona (a menudo con hipertensión intraglomerular), dando lugar:

-ciclos de hipertrofia glomerular (que ocurre antes que en otros tipos de GSFS)-hipertrofia de podocitos,-estrés y agotamiento; -formación de sinequias y exceso de matriz extracelular dentro del glomérulo

• Resultado de las adaptaciones estructurales yfuncionales mediadas por vasodilatación intrarrenal,por el aumento de la presión capilar glomerular

• Niveles séricos normales de albúmina (dif GEFS)

- glomérulos agrandados- esclerosis perihilar- grados leves de borramiento depodocitos.

GSFS

GSFS adaptativas

• Podocitos hipertrofiadossedesprendendeMBGàmanchasdesnudasà secubrenporlascélulasparietalesàsinequia enCAPBowman.

• Lapérdidadeunnúmeroimportantedenefronas produceactivacion delSRA:aumentaproteinuria

• Laangiotensina IIàefectosproapoptóticos directosenlospodocitos.

• Laexcesivaabsorcióndeproteínasporlospodocitos inducealaTGFBQUEpromuevealaapoptosis.

• IECAYARAII:reducenlaspresionesdeFG.

GSFS

GSFS adaptativas

GSFS adaptativas

GSFS

Papel de mTOR para el mantenimiento y en la podocitopatíaLos diferentes estímulos extracelulares dan como resultado una actividad de mTOR alterada en el podocito.Mientras que mTOR es responsable del mantenimiento de podocitos bajosituaciones fisiológicas, activación excesiva de esta vía, en condiciones como la diabetes, conducen a respuestas desadaptativas que finalmente resultan en la glomerulosclerosis.

GSFS adaptativas

GSFS

Conclusion:LBW and premature birth wereassociated with FSGSdevelopment.The possibility that LBW andpremature birth may bepredisposing factors for severepodocytopenia in children withFSGS warrants furtherinvestigation.

Glomerulopatia asociada a la obesidad

• Hiperfiltración• Metabolismolipídico• Resistenciaalainsulina

GSFS

Lesión Podocitos

Esclerosis Glomerular y TI

Glomerulopatia asociada a la obesidad

GSFS

Alteraciones hemodinámicas en la obesidad

Glomerulopatia asociada a la obesidad

GSFS

Alteraciones hemodinámicas en la obesidad Comorbilidades

Glomerulopatia asociada a la obesidad

GSFS

Alteraciones hemodinámicas en la obesidad

Glomerulopatia asociada a la obesidad

GSFS

Potencial papel de las adipoquinas

Las adipocinas y la acumulación de lípidos ectópicos en el riñón promuevenlas respuestas desapdaptativas de las células renales a las fuerzasmecánicas de la hiperfiltración, que conducen a agotamiento de podocitos,proteinuria, GEFS y fibrosis intersticial

Glomerulopatia asociada a la obesidad

GSFS

NATURE REVIEWS | NEPHROLOGY 2016

GSFS hereditarias

GSFS

Formas Genéticas • Variantes genéticas que confieren susceptibilidad genética

•La mas común: Variante APOL1

•Mutaciones :•Herencia Mendeliana (genes nucleares)•Con herencia mitocondrial: para genes codificados en el DNA miticondrial

GSFS hereditariasGSFS

Rosenberg CJANS 2017

Los genes codifican diversos productos de podocitos localizados en el SD, citoesqueleto, mitocondrias, nucleo, señalizacion celular, citosol. cilio, lisosomas

N= panel 27 genes (2016p/1783 familias SRNS < 25 años)

…........................

21/27 genes causantes SRSN 615p/526 familias (29%)

NPHS2/podocin

N=69 children SPORADIC SN: 31 SRNS38 SSNS

5

1

2

2

10/69 mutaciones(todos SRNS)

19 humanos 27 animales

JASN 2011

110 familias con SN GC-resistente (excluyeron pacientes con tto.IS/GC y a los que desarrollaron resistencia a los GC pero ya en un estado avanzado de la enfermedad o con recurrencia post-tx, por considerar su etiología de PATOGENIA INMUNE) à 37/110 (34%)

N= panel 39 genes a 81 adultos con SRNS o GEFS 1ª (76 familias)ACSL4, ACTN4, ALG1, APOL1, ARHGAP24, ARHGDIA, CD2AP, CFH, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COQ2, COQ6, INF2, ITGB4, LAMA5, LAMB2, LMNA, LMX1B, MYH9, MYO1E, NEIL1, NPHP4, NPHS1, NPHS2, NXF5, PDSS2, PLCE 1, PMM2, PODXL, PTPRO, SCARB2, SMARCAL1, SYNPO, TRPC6, WT1, ZEB1, ZMPSTE24

562 variantes à 266 variantes funcionales

MUTACIONES- 22%p (con Hª familiar), 10%p (sin Hª Familiar)- 56% COL4A3-5 (50% COL4A5):

- 38% GEFS familiares.- 3% GEFS esporádicas

GSFS hereditarias

GSFS

-Las mutaciones genéticas:-Asociados con manifestaciones extra renales. -Relacionados con sensibilidad a los STE-Asociados con respuesta al tto : Respuesta a Coenzima Q10-Recidiva en el trasplante

¿Que pacientes deberían tener estudio genético?

Niños:cadafamiliaconunniñoquetieneGSFSmerecequeseleofrezcalaoportunidaddetenerundiagnósticogenético.Adultos: cuando hay un historial familiar, porque algunos genes tenermutaciones asociadas con mutaciones autosómicas dominantes

Probabilidaddeidentificacióndegenes:•Niñospequeños:aproximadamente60%•Niñosmayoresyadolescentes:aproximadamente5%•Adultos:<5%

GSFS hereditarias: estudio genético

GSFS

• DIRIGIR Tto: ahorrar prolongar tratamientos innecesarios

• ENFERMEDAD EXTRA-RENAL: WT 1 (screening tumoral), Mitocondrial (DM), COL4A5 (ojo/oído)

• PLANIFICACIÓN FAMILIAR: - NPHS2: 50% trasmisión si R229Q (10% Europa).- WT 1: 50% trasmisión y más grave en descendencia.

• TRASPLANTE: baja recurrencia (except. NPHS1 CNS). Si GEFS familiar, ¿necesario saber el tipo de mutación? Donante de vivo en GEFS familiares: intentar evitar..?

GSFS por infecciones

• VIH• CMV• Parvovirus B19• Virus de ebstein-Barr• Parasitos: Plasmodium,Schistosomamansoni,yfiliariasis

GSFS

Enfermedad inducida por virus

• VIH-1: infección directa del podocito y células epiteliales tubulares o liberación de citoquinas que interactuan con recept de podocitos

• Transferencia de celulas T infectadas a cel tub epiteliales x sinapsis virológicas (indep de CD4).

• Persiste a pesar del tratamiento y recuento CD4 normal

• GEFS sin tto: nefropatía asociada al VIH (HIVN), (progresa rápido + colapso glomerular)

• El efecto del VIH sobre los podocitos es más fuerte en individuos con dos alelos de riesgo APOL1, OR 29 en los USA y 89 en Sudáfrica (84). La mayoría de las personas con VIH-asociado nefropatía (HIVAN) tiene uno o dos alelos de riesgo APOL1.

GSFS

Enfermedad inducida por virus

• VIH-1:• Más frecuente en pacientes de raza negra que en los de raza caucásica.• Se asocio inicialmente a estadios avanzados de la infección por el VIH,

puede desarrollarse también en pacientes asintomáticos.• La manifestación central del HIVAN es una proteinuria importante,

generalmente superior a 2-3 g/24h, y que frecuentemente llega a rangonefrótico (>3.5g/24h). Pese a ello, la repercusión clínica de la proteinuria(edema, hipoalbuminemia, hiperlipidemia) es menor que en pacientes conotras causas de síndrome nefrótico. El sedimento urinario es pocoexpresivo, si bien en muchos pacientes se observa microhematuria yleucocituria poco importantes.

• La HTA no siempre acompaña al síndrome nefrótico del HIVAN.• El tamaño de los riñones es normal o incluso está aumentado y es

característica su marcada hiperecogenicidad

GSFS

Enfermedad inducida por virus

GSFS

Enfermedad inducida por medicamentos

• Heroína(<)

• Elpamidronato debisfosfonato - interrupcióndelcitoesqueleto deactina(Mejorasiseretira)

• Interferón - podocitos receptores

• Litio

• EnelriñónTxà inhibidoresdelacalcineurina – colapso

• Sirolimus

• Adriamicina ydoxorubicina

GSFS

Variantes genéticas de APOL1

GSFS

• LaapolipoproteínaL1esunfactorplasmáticoquepuedelisarTrypanosomabruceibrucei.

• ResistentesalalisisporAPOL1:T.bruceirhodesienseyT.bruceigambiense.

• LasvariantesG1yG2deAPOL1silaslisan.

• Cómo?Nosesabe.

Variantes genéticas de APOL1

GSFS

• La GSFS asociada a APOL1 es una forma importante de GEFSen países con individuos de ascendencia africanasubsahariana.

• El efecto es en gran parte recesivo, requiriendo dos alelos deriesgo, aunque en ciertas situaciones (por ejemplo, VIHpositivo surafricanos), una copia única de un alelo de riesgoG1 tiene un significado significativo asociación con HIVAN. Enlos Estados Unidos, aproximadamente el 40% de la ESRDatribuida a GSFS ocurre en negros, y de esto, el 72% estáasociado con la genética APOL1 variantes; por lo tanto,aproximadamente un tercio de FSGS en el Estados Unidos estáasociado con las variantes APOL1.

Variantes genéticas de APOL1

GFYS

• LaGSFSasociadaaAPOL1puedepresentarsedevariasmaneras:

• UnaGSFprimaria,consindromenefróticosevero• Recurrenciadespuésdeltrasplantederiñón• GSFSadaptativaconalbúminaséricaconservadayedemaminimo

• LosalelosdealtoriesgoAPOL1estánfuertementeasociadosconlaglomerulopatíacolapsanteenvariosentornos:

• HIVAN,el72%tienedosalelosdealtoriesgoAPOL1• ElusodeIFN• Lupus.

Variantes genéticas de APOL1

GSFS

• ¿EslaGSFSporAPOL1unacategoria diferente?• Los alelos de riesgo APOL1 confiere susceptibilidad, pero la mayoría de los

sujetos con dos alelos de riesgo no desarrollarán enfermedad renal; por lotanto, APOL1 difiere de las variantes genéticas de alta penetrancia en lamayoría de los otros

• La GSFS APOL1 es de lejos la forma más común de GSFS genética enpaíses con considerables poblaciones de descendencia africana.

• El diagnóstico de GSFS APOL1 puede tener implicaciones para elpronóstico, con una progresión más rápida a la ESRD, y puede tenerimplicaciones para la selección de donantes vivos.

• Posibledianaterapeutica

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

GSFS

ProteinuriaHipoalbuminemiaHipercolesterolemiaEdema periférico.

SindromeNefrótico

Niños:> 1 g/m2/d<2,5 g/dl> 200 mg/dlEdema

Adultos:>3,5 < 3,5

Grupo de síndromes clínico-patológicos -lesión glomerular común - podocito.

GSFS

Datosdelaboratorio

•GSFSPrimaria

•GSFSadaptativa

•GSFSAPOL1

•GSFSGenetica

•Asociada ainfection/Inflamacion

•GSFSasociada amedicacion

Proteinuria elevada y sindrome nefrotico

Cualquier nivel de proteinuria, la albúmina sérica puede sé normal

Cualquier nivel de proteinuria

Cualquier nivel de proteinuria

Cualquier nivel de proteinuria

Cualquier nivel de proteinuria

Anatomía patológicaü Esclerosis de segm del penacho en algunos

glomérulos, con expansión del mesangio y colapso de luces capilares en estos segmentos.

ü + pronunciada en el polo vascular o en la periferia del penacho.

ü Al avanzar à esclerosis global

ü Segmentos de esclerosis + PAS y plata-metenamina (colágeno tipo IV).

ü Glomérulos yuxtamedulares + afectados por lesión segmentaria.

GFYS

Variantes histológicas de la GSFS

GFYS

Descripcion Frecuencia Causas Pronóstico

↑segmentario de la matriz que oblitera la luz capilar en ≥1 glomérulo

32-62% Idiopática o Secundaria (2ª)

72% remisión63% Sv. renal

Variantes histológicas de la GSFS

GFYS

Descripcion Frecuencia Causas Pronóstico

Hialinosis perihiliar con/sin esclerosis en ≥1 glomérulo(al menos el 50% del glomérulo con lesiones segmentarias debe tener esclerosis perihiliar y/o hialinosis)

26% Mayoría 2ª/rpta. adaptativa a hiperfiltración: Obesidad, HTA, DM, nefrectomía, agenesia/displasi

55% Sv. renal

Variantes histológicas de la GSFS

GFYS

Descripcion Frecuencia Causas Pronóstico

Hipercelularidad endocapilar segmentaria ocluyendo la luz con/sin cels.espumosas o cariorrexis en ≥1 glomérulo

0-32% (m: 3-5%)

Mayoría idiopática

44-75% remisión65 %Sv.renal 3 a

Variantes histológicas de la GSFS

GFYS

Descripcion Frecuencia Causas Pronóstico

Lesión segmentaria próxima al TCP en ≥1 glomérulo(pueden coexistir lesiones celulares o esclerosantes)

9-37% (raza caucásica)

Mayoría idiopática

GC-sensible76% remisión78 %Sv.renal 3 a

Variantes histológicas de la GSFS

GFYS

Descripcion Frecuencia Causas Pronóstico

Colapso global o segmentario e hipertrofia/hiperplasia podocito en ≥1 glomérulo

5-24% (raza negra)

Mayoría VIH/CMV, Neos (SHF).Idiopática

GC-resistente45%rpta (14%RC)33% Sv.Renal 3a

GFYS

Datoshistológicos

•GSFSPrimaria

•GSFSadaptativa

•GSFSAPOL1

•GSFSGenetica

•Asociada ainfection/Inflamacion

•GSFSasociada amedicacion

Ensanchamiento y borradura de procesos podocitarios.

Glomérulos aumentados, esclerosis perihiliarvariante más típica, borradura parcial de procesos podocitarios.

Puede parecerse primaria o formas adaptativas

Variable

Variable

Variable

GFYS

Historiaclinica

•GSFSPrimaria

•GSFSadaptativa

•GSFSAPOL1

•GSFSGenetica

•Asociada ainfection/Inflamacion

•GSFSasociada amedicacion

Inicio agudo de edema

Masa renal reducida: bajo peso al nacer,oligomeganefronia, reflujo ureteralobesidad mórbida; cardiopatias congenitas cianoticas, anemia de células falciformes

Historia familiar, tal vez nada especial

Historia familiar, tal vez nada especial en herencia AR

VIH, CMV, posible: parvovirus B19,Enfermedad de Still, leucemia

Bifosfonatos, litio, heroína, etc

GSFS

Evaluación de un paciente con dx histológico de GSFS

PRONÓSTICOGSFS

*Proteinuriaintensa + IR

> fibrosis intersticial y atrofia tubular

Raza negraPeor

pronóstico.

*Remisión de proteinuria à mejores resultados.

GSFS

Forma adaptativa à mejor pronóstico que la primaria

( de la probabilidad de remisión con (-)RAS)

Variante Histológica

> TIP

½ Celular,Perihilar, NOS

< Colapsante

Remisión

GSHS

Tratamiento

Remisión completa o parcial de la proteinuria.

Conservar la función renal.Objetivo:

Niños

Adultos

Empírico

Biopsia RenalSíndrome Nefrótico

GSHS

Tratamiento

•El porcentaje de Remisión Espontánea no se conoce (muy bajo, <10%)

• FORMAS SECUNDARIAS: tratar enf. Base más BSRA• FORMAS PRIMARIAS: GC/IS + BSRA…

• FORMAS NO NEFRÓTICAS: BSRA…• FORMAS NEFRÓTICAS: GC/IS (+ SN)…

GFSF

GSFS progresiva à proteinuria persistente (rango nefrótico).

Proteinuria No Nefrótica

< riesgo de progresión a enfermedad

renal terminal

sostenida

> riesgo de muerte y complicaciones

por causas cardiovasculares.

¡Control HTA, hiperlipidemia, edema!

GSFSTreatmentAlgorithm

No hay evidencia GC en formas adaptativas o

genéticas.

Algunas formas genéticas à (-) calcineurina.

NEJM 2012 365;25

GFYS

Formas clínicas

Respuestaaltratamiento

•GSFSPrimaria

•GSFSadaptativa

•GSFSAPOL1

•GSFSGenetica

•Asociada ainfection/Inflamacion

•GSFSasociada amedicacion

Puede responder a tto IS

Responde bien a BSRA a menudocon .50% reducción de proteinuria

Puede responder a terapias usadaspara primaria y formas adaptativas

Mutaciones genticas de alta penetrancia: Usualmente no respuesta a tto IS

Ttto del virus

Parar tto

RECURRENCE AFTER KIDNEY TRANSPLANTATION

GFYS

-edad (6 a 15 a).-raza no negra.-curso rápido a terminal(<3a). -proteinuria intensa previo al Tx.-pérdida de injertos ant.

Enfermedad recurrente

40% GEFYS primaria c/enf. renal terminal - Tx renal

Plasmaféresis+ beneficio: uso temprano à remisión post 8 – 12.

GFYS

Formas clínicas

Recurrenciatraseltrasplante

•GSFSPrimaria

•GSFSadaptativa

•GSFSAPOL1

•GSFSGenetica

•Asociada ainfection/Inflamacion

•GSFSasociada amedicacion

Posible

Improbable

Posible

Improbable

Posible si infección/ inflamación persiste

Improbable

CONCLUSIONESGFYS

üGSFS es modelo de enfermedad glomerular.

üPodocito es el componentecentral de la barrera de filtración.

üGrandes avances en patogenia,genética y en las formas secundarias.

üIntentar mejorar tratamiento .

suPAR

CLCF-1

CD 40

APOL 2

NPHS 2

FASCQ 6

COL4A5

INF2KLF-15

Sinaptopodina

TRCP 6

B7-1

NPHS 1

Corticoides ACN Rituximab

MMFAbatacept

FresolisumabIECA/ARA2

Sparsentán

CD2AP

ACTN4

VASP

PTPRO

IL 13

Glicoproteína P