Handouts 1 CNS-infektioner Karlstad 180521...

CNS-infektioner

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

ST-utbildning för neurologer

Karlstad maj 2018

MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

Kandetvaranågon(vanlig,ovanlig)infektionICNS?

Hurutesluterjagdet?

Kandetvaranågon

neurologisksjukdomoch

inteeninfektion?

2018-05-27

Vårdprogram-Infektionsläkarföreningen

Vårdprogramför

BakteriellaCNS-infektioner

Svenskainfektionsläkarföreningen

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

CNS-infektioner- bakteriellaHjärnabscess

Viralameningiter/encefaliter

Neuroborrelios

OpportunistiskaCNS-infektioner

Akutbakteriellmeningit

MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

Infektiösmyelit

2018-05-27

BakteriespridningtillCNS vidmeningit

Akutbakteriellmeningit(ABM)EtiologiStreptococcus Pneumoniae cirka50%Neisseriameningitidis 12%

Hemophilus influenzae 6%Stafylococcus aureus 4%Listeria monocytogenes 4%Övriga(bl.a gramnegativatarmbakterier)5%Okänt13%

Ökadincidensihögreåldrar

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

SymtomABMSnabbdebutFeberHuvudvärkNackstyvhetTriadenovan–hosungefär50%MedvetandesänkningPsykomotoriskoroFokalneurologiskasymtomEpileptiskaanfallDesorientering/omtöckningIllamående,kräkningarGrandmal

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

Molekylärbiologiskdiagnostikellerodlingavbakterier?

Bådaanalyserasí akutalägenvidmisstankepåakutbakteriellmeningit

Molekylärbiologiskanalays dåpatientenantibiotika-behandlats(PCRdetekterarävendödabakterier)

Fördelarmedodling:- resistensmönster- epidemiologiskautredningar

16S rRNA genen

• U1tillU8är universella regioner medidentiska DNAsekvenser hos alla bakteriearter

• Variabla DNAsekvenser i områden mellan dekonserverade regionerna.Sekvensen specifik för varje art

• Området mellan U1och U4amplifieras medPCR

• DNAfragmentet sekvenseras

U1 U2 U3 U4 U5 U6 U7 U8

PCR och sekvensering

Sekvensering av DNA

A G C G T T A T C C G G A T T T A T T G G G T T T A A A G G

Varje bakterieart har en unik DNA sekvens

Multiplex specifik PCR(Film-array)

Snabbareän16SrRNAPCR+sekvenseringmenidentifierarendastspecifikaarter(6st bakterierbla)

• Neisseriameningitidis(meningokocker)

• Listeria monocytogenes

• Streptococcus pneumoniae(pneumokocker)

• Haemophilus influenzae

EnPCRdetekterarsamtidigtspecifikagenerför14olikabakterier,virus ochsvampar

Akutbakteriellmeningit(ABM)-behandling

KortisonreducerarmortalitetenvidpneumokockmeningitochreducerarhörselnedsättningvidHem.Infl typBmeningithosbarn

GestillallamedmisstänktABMföre/vidantibiotikai.v (skallgesinom15-30min)

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

VaccinerISverigemotABMHemophilus influenzae typB

PneumokockerPCV13ellerPCV10(pneumococcal conjugate vaccine)PPSV23(pneumococcal polysaccharide vaccine)

MeningokockerKonjugatvaccin motgruppCfrån 2månadersålderochvuxnaVaccinmotgruppB förbarnfrån2månadersrespektive10årsålder

(beroendeavvaccin)ochvuxnaKonjugatvaccin motgruppernaA,C,YochWförbarnfrån6veckors

respektive2årsålder(beroendeavvaccin)ochvuxna

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

Lundin2016

77fall=ca10perår

EPIDEMIOLOGI hjärnabscess SU

Män 53%Ålder(medel) 47år(1-83)

Annatinfektionsfokus 47(61%)Tänder 15 (19%)Pneumoni 5 (7%)Endokardit4(6%)Sinuit 4(6%)Otit 3(4%)

Neurokirurgi/trauma 18(23%)Immunsupression 2(3%)

EPIDEMIOLOGI hjärnabscess SU

Hjärnabscess-symtomochfrekvensSymtom Frekvens(%)Huvudvärk ca70Mentalpåverkan ≤70Fokalaneurologiskasymtom >60Feber 45-50KlassisktriadHV,feber,fokalitet ca20Kramper 25-35Kräkningar,illamående 25-50Nackstyvhet 25Papillödem 25

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

MIKROBIOLOGI hjärnabscess SU

Okänt 32%

Grampositivakänsligaförcefotaxim 50%

Gramnegativakänsligaförcefotaxim 5%

Anaerober känsligaförmetronidazol 10%

Uddabakteriersomkräveravvikandehandläggning

3%

32

50

510 3

INTRAVENÖSEMPIRISK

STANDARDBEHANDLINGFUNKAR!

cefotaxim+metronidazoleller

meropenem

Vanligastärmonomikrobiellainfektioner,ca20%ärpolymikrobiella

Infektionsläkare tycker det är VIKTIGT att identifiera agens

• Förattkunnaskräddarsybehandlingviduddaetiologi(MRSA,ESBL,pseudomonas,svampm.fl.)

• Förattväljaoptimaluppföljandeperoralantibiotika

• Förattkunnafattabrabeslutvidförsämring/uteblivenellerlångsamförbättring

• Förattkunnaväljabästaalternativvidev.överkänslighetsreaktioner(50-60%)

Nytta med kirurgi om:

A. …kirurgikanbidrameddiagnostiskinformation (odling/PCR)somkanpåverkavalochgenomförandeavantimikrobiellterapi

och/eller

B. …kirurgikanbidratillutläkning(förutsättningföroptimaltresultateller förkortadtidmedantibiotika)

Faktorer som kan stärka indikationen för kirurgi

• Ökadriskförovanligaagenst.ex.immundefekt(HIV,organtransplanterad,läkemedel),personerfrånländermedökadförekomstavresistens/ovanligaagens,atypiskradiologi

• Storabscess• Påtagligkliniskmasseffekt• Riskförventrikelgenombrott

(radiologi)• Gynnsamlokalisationförkirurgi

• Negativablododlingar• Utebliven/långsambehandlingseffekt

Faktorer som kan försvaga indikationen för kirurgi

• Käntagensgenomblododling(oftavidendokardit)

• Litenabscess• Opåverkadpatient• Svår/riskabellokalisation• Manifestventrikelgenombrott

Hjärnabscess- diagnostik

Punktionmedodling,direktmikroskopioch16SrRNA PCR

Abscesser>2cm,särskiltmedmedvetande-påverkan– öppenkirurgimedexcisionrekommenderas

LPgeringenytterligareinformation

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

Janssonetal,Eur JClin Microbiol Infect Dis,2004;

ANTIBIOTIKA hjärnabscess SU

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

veckor

INTAVENÖSAANTIBIOTIKAcefotaxim+metronidazol

ellermeropenem

m.fl.

5,5veckor

PERORALAANTIBIOTIKAtrimsulfa+metronidazol

elleramoxicillin +metronidazol

m.fl.

10,5veckor

Hjärnabscess– hyperbarsyrgasbehandling(HBO)

Mellan2003-2014,jämförandekohortstudie

Standardbehandlingmedkirurgi+antibiotika(n=20)ellertilläggmedHBO(n=20)

HBOtolerades välHBOvarassocieratmedfärrebehandlingsvikterochmindrebehovavreoperation,bättreoutcome

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

Bartek etal,ActaNeurochir 2016

Neuroborrelios

MeningoradikulitUtstrålandesmärtor(oftavärstnattetid)Periferapareser-vanligastfacialisparesSensibilitetsstörningar

Mersällsynt:subakutmeningitmedtrötthet,viktnedgång,kräkningarMycketsällsynt:myelit,para-tetrapares,encefalomyelitmedhemipares ochataxi2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,Sahlgrenska

Universitetssjukhuset

Vanligasteborrelia-arterna

Borreliagarinii

Borreliaafzelii

Borreliaburgdorferi (USA,mersällaniSverige)- mer

kardit,artrit

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

2018-05-27 MarieStudahl,InfektionSU/Ö

Kliniskbildvidneuroborrelios (n=187)

Radiculit +meningit+pares(facialis vanligast) 61%Radiculit +meningit 25%Meningit 5%Myelomeningoradiculit 4%Encefalit 0,5%Långvarigmeningit-bild>6mån 6%

Hansenetal,Brain,1992

Kan man ställa diagnosen neuroborrelios med blodprov ?

Nej!IgG-antikroppar mot Borrelia i serum förekommerhos 4-20% av friska personer

IgM- dålig specificitet

Samtidig provtagning från likvor (LP) och serumför beräkning av antikroppsproduktion i likvor

Viktigt påvisa pleocytos + symptom2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,Sahlgrenska

Universitetssjukhuset

KanmangöraPCRvidneuroborrelios?

Njaa…Lågkänslighet

15%förblod,upptill40%förlikvor,(90%ledvätskavidartrit)

Möjligtvisbättresensitivitetitidigtskede

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

CXCL13vidneuroborrelios-diagnostiskthjälpmedel?

CXCL13ärföhöjt ilikvor vidneuroborrelios mencut-

offnivåernaärsvåraattfastställa

DiagnostikmedCXCL13ilikvor kanvaraaktuelltivissasituationer,ev.kombinerasmedandradiagnostiskamarkörer.

Henningssonetal,APMIS2016;Lindströmetal,manuscript

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

Läkartidningen 37/2017

Opportunistiska infektioner i CNS

- HIV/AIDSFokalasymtom

Toxoplasmos

TB

CNS-lymfom

PML

DiffusasymtomHIV-associeraddemens

CMV-encefalit

Meningeala symtom

Kryptokockmeningit

SyfilisTB

Är patienten immunsupprimerad?Tidigare eller nuvarande behandling med immunnedsättande

terapi ?

Föreligger hematologisk malignitet (ex.Hodgkin, non-

Hodgkin, KLL) ?

HIV-test, blodstatus

Immunologisk provtagning inkluderande CD4-positiva T-

lymfocyter

Vid immunsuppression- kontakta infektionskonsult

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

CD4-tal Insjuknandetid Konfusion Kramper Huvudvärk Feber Fokala symtom Kranialaneuropatier

CNStoxoplasmos <200 dagar + till +++ + till ++ ++ till +++ ++ till +++ ++ till +++ +

PML <100 veckor till månader ++ till +++ + + till ++ + +++ +

Primärt CNS-lymfom <100 veckor +++ + till ++ ++ till +++ ingen ++ till +++ +

CMV-encefalit <50 dagar +++ ++ + till ++ ++ + ++

Kryptokockmeningit <50 dagar + till +++ + +++ + till +++ + +

TB-meningit Variabelt200 dagar till veckor ++ till +++ + +++ +++ + till +++ ++ till +++

HSV Variabelt veckor +++ ++ + + till +++ ++ + till ++

Kliniska karaktäristika vid opportunistiska CNS-

infektioner

Lin Tan et al, Lancet Neurology, 2012

Likvor-karaktäristika och diagnostik vid opportunistiska CNS-infektioner

CSF-LPK CSF-glukos CSF-protein Mikrobiologiskdiagnostik

CNStoxoplasmos Normala eller förhöjda

lymfocyter Minskat eller normalt Normalt eller förhöjt Toxoplasma gondii PCR nästan 100% specificitet, 50-80% sensitivitet

PML Normala, sällan förhöjda lymfocyter Normalt Normalt eller förhöjt JC-virus PCR 90-100% specificitet,

sensitiviteten varierar mellan 50 och 90%

Primärt CNS-lymfom

Normala eller förhöjda neutrofiler Normalt Normalt Epstein-Barr virus PCR cirka 50%

specificitet, nästan 100% sensitivitet

CMV-encefalit Normala, sällan förhöjda neutrofiler Normalt Normalt eller förhöjt CMV PCR cirka 90% specificitet och

sensitivitet

Kryptokockmeningit Normala, sällan förhöjda lymfocyter

Minskat eller normalt Normalt eller förhöjtÖppningstrycket är ofta stegrat. Tuschfärgning 75% sensitivitet, likvorkryptokockantigen 92% sensitivitet, specificitet 83 %

Tuberkulös meningit Förhöjda lymfocyter Minskat Normalt eller förhöjt Mykobakterieodling från likvor –varierande sensitivitet (tag 5-8 ml), ev. direktmikroskopi för syrafasta stavar

HSV Oftast ökade lymfocyter Normalt eller förhöjt Normalt CSF PCR mycket hög specificitet och sensitivitet

Lin Tan et al, Lancet Neurology, 2012

Virus som kan orsaka CNS-infektion

Rabies

HHV-7

HHV-6

CMV

EBVVZV HSV-2

HSV-1TBE

Adenovirus

ParvovirusB19

JC-virus

Influensa

Morbilli

Rubella

Parotitvirus

Echo

HIV

PolioCoxsackie

WestNile virusJap.Bencefalit

HerpesBvirus

Nipahvirus

2015-02-042018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

Parecho

Zika

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

Högfeber-hemmaellervidankomst- 90-100%

Prodromala symtommedfeber,gastrointestinala ellerrespiratoriskasymtom- ca50%veckanföre

Ingenpleocytos iLP1:3-8%

CSFPCRHSVDNAanalyskanvarnegativdag0-3efterdebutavneurologiskasymtommenoftastpositivdag3-7

CTärnegativhos1/3första5dagarna,MRIoftastpositivitidigtskede

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

Atttänkapåviddiagnosticeringavherpesencefalit

Aurelius et al, Lancet 1991; Weil CID 2002; Studahl et al, SCID 1998; Guffond et al, CID 1994; Maschke et al, CurrOpin Neurol, 2004; Solomon et al, Journal of Infection, 2012; Schloss et al, J Med Virol 2009

Herpes simplex encephalitis –mortality and morbidity

Whitley,NEJM,1977;Sköldenberg,Lancet1984;Whitley,NEJM1986;Raschilas,CID2002;Sili,JCV,2014;SinghJNeurol,2016

1970s 1980s 1990s 2000s 2010s

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

*

*

Mortality Moderate-severe sequelae

**

*

**

*

**

Vidarabine

Untreated

Aciclovir 10 days

Aciclovir 14-21 days

”Long term therapy of herpes simplex encephalitis: an evaluation of long term valaciclovir 3 months”

Resultat

Vid 12 månader, var det ingen signifikant skillnad i MDRS-

score i VACV-behandlade gruppen jämfört med

plaecbogruppen (p=0.72)

MDRS= Mattis Dementia Rating Scale

Gnann et al, CID, 2015

Higher doses of aciclovir –consequences

Retrospective study of HSE patients (n=45)

Conclusion

A high dose (15 mg/kg X 3) of acyclovir was not

associated with a better outcome in HSE patients

compared to 10 mg/kg X 3

Stahl et al, Epidemiol Infect 2012

Aciclovir and CMMG concentrations

5 10 151

10

100

1000

HSV IC50%VZV IC50%

ACV dose (mg/kg)

AC

V c

once

ntra

tion

(µm

ol/L

)

Serum Aciklovir (µmol/L) CSF Aciklovir (µmol/L)

Aciclovir concentrations in relation to aciclovir dose

5 10 150.01

0.1

1

100

Toxic levels CSF

Toxic levels serum

ACV dose (mg/kg)C

MM

G c

once

ntra

tion

(µm

ol/L

)

CMMG concentrations in relation to aciclovir dose

Serum CMMG (µmol/L) CSF CMMG (µmol/L)

Lindström J et al, manuscript

IC50= theconcentrationofantiviralneededtoinhibit50%ofviralreplication

Intrathecal inflammation – a twoedged sword?

Necessary forinhibiting theviralreplication,

but,if long-lastingdetrimental forthebrain

cells

Aurelius et al, JID 1994 Lind et al, J Neuroinflammation 2017

Patients with HSE from 5 study sites in Sweden (n=49)

25 % of the patients developed NMDAR antibodies(IgG) in CSF, most of them after 3 months

ConclusionDevelopment of NMDAR antibodies was associatedwith impaired neurocognitive★ recovery

★ MDRS- Mattis Dementia Rating Scale

Westman, Microbiology and Infection, 2016

Herpes simplex encephalitis –intrathecal autoimmunity with NMDAR-

antibodies

Kortikosteroider vid HSE

Trial of Acyclovir and Corticosteroids in Herpes-simplex-virus-

Encephalitis (GACHE): a multicenter, multinational, randomized,

double-blind, placebo-controlled German, Austrian and Dutch

trial –interrrupted because of limited inclusion

Dex-Enceph-trial: international, randomised, placebo-controlled

study with acyclovir and corticosteroids - started 2015 and currently including patients

VZViCNSmeningit

encefalithjärninfarkt

cerebellit hjärnstams-encefalit

myelit

Ramsay Huntsyndrom

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

År

Number ofpatients

VZV är det virus som påvisas med PCR i likvor oftast på Viruslab, Göteborg

2018-05-27

05

1015202530354045

99 1 3 5 7 9 11 13 15

Year

No

Incidence 2010-2015: 2,2 per 100 000

Taqman PCR introduced

Åldersfördelning hos 121 patienter med VZV CNS infektion

Age

Persson et al, J of Clin Vir, 2009, Grahn et al, J of Neurology 2013

0-10

11-2

021

-30

31-4

041

-50

51-6

061

-70

71-8

081

-90

91-1

000

5

10

15

20

25N

o. o

f pat

ient

s

Age2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

VZV-infektion i CNS – bältros utvärtes eller inte?

2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset

2018-05-27 Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

VZV-infektion i CNS - blåsor eller inte

Antal

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

M en. Enc. M en.enc. Fac. pares Enc.path. Inf/Bleed Others

BlistersNo blisters

Antal

Perssonetal,JClin Virol,2009

Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

2018-05-27

VZV antigen detektion i a. cerebrimedia

Kliniskt spektrum av VZV CNS vaskulopati

Large vessel granulomatous angiitis (acute hemiplegia aftercontralateral trigeminal zoster in adults) or postvaricella arteriopathyin childrenTransient ischemic attacksIschemic and hemorrhagic infarctionsMultifocal VZV vasculopathyTemporal arteritis mimicking giant-cell arteritis

Mindre vanligtSubarachnoid and intracerebral hemorrhageArterial ectasia, aneurysmSpinal cord infarction

MarieStudahl,Department of InfectiousDiseases,SahlgrenskaUniversityHospital

Nagel et al, J Neurovirol 2014; Gilden et al, Neurology, 2015

Ökad risk för stroke efter herpes zoster

MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset2018-05-27

Diagnostik- VZV infektion i CNSLikvor

Kvantitativ PCR (realtids PCR)

positiv upp till 2-3 veckor efter insjuknande (6-24 dagar)

Intratekal antikroppsproduktion

vid sen diagnostik, t.ex vid stroke, kvoten av IgG antikroppar i likvor/serum

Serum

40 % är PCR VZV DNA positiva

Bilddiagnostik

MR med diffusionssekvenser

Angiografisk undersökning ( CT- angio, MR-angio, konventionell angiografi)MarieStudahl,Infektion,Sahlgrenska

UniversitetssjukhusetGrahn et al, Journal of Infection 2016