Vårdprogram Tyreotoxikos (hypertyreos)

Barnläkarföreningens sektion för barnendokrinologi och diabetes 1(20) http://www.barnlakarforeningen.se/vardprogram/

1

Barnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes

2

Vårdprogramföromhändertagandeavbarnochungdomarmed

Tyreotoxikos(hypertyreos)Framtagetav: JohanSvensson

Granskatav: OlaNilsson

Publicerat: 2016-11-18

Innehåll sidFörvärvadtyreotoxikoshosbarnochungdomar 2Bakgrund 2Patogenesochetiologi 2Kliniskbild 3Utredning 3Laboratorieundersökningar 3Ultraljudtyreoideaochtyreoideascintigrafi 4Behandling 5TyreotoxikosavGravestyp 5Tyreostatikabehandling 5Definitivbehandling 9Övergåendetyreotoxikosvidkroniskautoimmuntyreoidit 11Toxiskaadenomochtoxiskknölstruma 11Endokrinoftalmopati 11Tyreotoxiskkris 12Överföringtillvuxenmedicin 13Neonataltyreotoxikos 14Bakgrundochetiologi 14Kliniskbild 15Utredning 15Behandling 15Monitoreringavbehandling 16Uppföljningavriskbarn 16Amning 16Diagnossättning 17Referenser

Dettavårdprogramärenvägledningtilllämpligutredningochbehandlingavtypfall.Idetenskildafalletmåstediagnostiskaövervägandenochterapialternativalltidindividualiseras.

Barnläkarföreningens sektion för barnendokrinologi och diabetes 2(20) http://www.barnlakarforeningen.se/vardprogram/

Förvärvadtyreotoxikoshosbarnochungdomar

BakgrundI detta vårdprogram används tyreotoxikos och hypertyreos som synonyma begrepp förtillstånd med ökad halt tyreoideahormon i vävnaderna. Hypertyreos kännetecknas avaccelereradmetabolismpågrundavdeökadenivåernatyreoideahormon,ochkanhaflerabakomliggandeorsaker (Tabell1).Hypertyreosär relativtovanligthosbarnochungdomarmed en rapporterad incidens i åldrarna 1 – 18 år på 1 fall per 100 000 barn och år.Sjukdomenärmycketovanlighosbarnförepubertet(0.1/100000barnochår)förattsedanökaiförekomstunderpuberteten(3/100000barnochår).Incidensentycksvaraiökandeivissadelaravvärlden[1].ISverigerapporterasenökningavincidensen,ochenprevalenspå0.8/10000barnochungdomar[2],medanmaniUSArapporterarenprevalenspå1/10000[3].Gravessjukdomärdenvanligasteorsakentillhypertyreoshosbarnochungdomar. Sjukdomen är liksomhos vuxna, vanligare bland flickor än pojkar (6-8:1). Majoriteten av patienterna har hereditet för någon typ av autoimmuntyreoideasjukdom.Sjukdomenärdessutomöverrepresenteradhosbarnochungdomarmedandraautoimmunasjukdomart.ex.typ-1diabetes.

PatogenesochetiologiDetfinnsfleramekanismerbakomdeökadenivåernaavtyreoideahormonvidtyreotoxikos1. Ökadproduktionavtyreoideahormonfråntyreoidea.2. Ökadfrisättningavtyreoideahormon.3. Exogenttillförttyreoideahormon

Denökadeproduktionenavtyreoideahormonkanantigenvaraautonomellermedieradviastimulering av TSH-receptorn. Vid tyreotoxikos av Graves typ, som är den dominerandeorsakentill tyreotoxikoshosbarnochungdomar, infiltrerarautoreaktivaT-celler tyreoideaochstimulerarB-cellertillproduktionavautoantikropparriktademotTSH-receptorn.Dessaantikroppar stimulerar sedan TSH-receptorn och tyreoidea till ökad produktion avtyreoideahormon. Vid familjär icke autoimmun tyreotoxikos förekommer aktiverandemutationeriTSH-receptornmedökadhormonproduktionsomföljd. Imycketsällsyntafall

kan även TSH-producerande hypofysadenomoch selektiv hypofysär resistens mottyreoideahormon ge upphov till tyreotoxikoshosbarnochungdomar.Ökad hormonproduktion från tyreoidea kanäven uppkomma på grund autonomtyreoideahormonproduktion i solitäratyreoideaadenom,eller ieneller fleraknölar ienknölstruma.VidMcCune-Albrightssyndromsom orsakas av aktiverande mutationer i G-proteinet kan toxiska tyreoideaadenomförekomma. Denna diagnos bör övervägas vid

förekomstavtoxiskaadenomhosframföralltprepubertalabarn.Frisättningavpreformerathormon ses vid inflammatoriska tillstånd i tyreoidea. Den vanligaste orsaken är kronisk

Tabell1.Differentialdiagnoservidtyreotoxikoshosbarn

• Gravessjukdom

• Toxisksolitärtadenom

• Toxiskknölstruma

• Familjärickeautoimmuntyreotoxikos

• McCune-Albrightsyndrom

• Toxisktyreoidit

• Exogenttillförttyreoideahormon

Barnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 3(20) www.endodiab.barnlakarforeningen.se/vardprogram

autoimmun tyreoidit där ungefär 10% av barnen och ungdomarna debuterar med enövergående tyreotoxisk fas på grund av frisättning av ibland stora mängder preformerathormon[4].ExogentillförselavtyreoideahormonkanförutomvidöverkonsumtionavLevotyroxinocksåsesvidkonsumtionavvissahälsokostpreparatsominnehållertyroxinlikasubstanser.

KliniskbildDenkliniskabildenvid tyreotoxikoshosbarnochungdomarär i regel initialtospecifikochsymtomen utvecklas successivt. Manifest tyreotoxikos oavsett genes kännetecknas avtakykardi, nervositet, viktnedgång trots ökad aptit, tremor, muskelsvaghet, ökadlängdtillväxt och sekundär amenorré. Barn med tyreotoxicos är ofta hyperaktiva, harhumörsvängningar, nedsatt uppmärksamhet och sover dåligt, dvs symptom som gör attutredning för ADHD övervägs. Hos en stor andel patienter, även äldre, ses sekundärnattenures. Vid Graves tyreotoxikos förekommer diffus struma hos majoriteten avpatienterna [5, 6]. Endokrin oftalmopati, som kännetecknas av preorbital svullnad,konjunktival kärlinjektion, kemos, exoftalmus, samt i svåra fall av ögonmuskelpareser ochoptikuspåverkan,förekommerhos10–25%avvuxnapatientermedtyreotoxikosavGravestyp.Blandbarnochungdomarmeddennadiagnosärendokrinoftalmopatimersällsyntochanses förekomma hos 6-7% av patienterna. Oftalmopati hos barnmed hypertyreos talarstarkt för Graves sjukdom. Däremot förekommer inte sällan, oavsett typ av tyreotoxikos,symtom från ögonen i form vidgad ögonspringa. Detta symtom orsakas av adrenergstimuleringavmuskleriövreögonlocketmedögonlocksretraktionsomföljdochgåriregressnär nivåerna av tyreoideahormon normaliserats [7, 8]. Det finns ingen tydlig korrelationmellan nivån på uppmätta tyreoideahormonnivåer och symtomens svårighetsgrad utangraderingavsjukdomenssvårighetsgradvilarpådenkliniskabedömningen.

UtredningUtredningenavbarnochungdomarmedmisstänkt tyreotoxikossyftar tillattbekräftadenkliniskamisstankenochattkartläggavilkentypavtyreotoxikospatientenhar(Fig1).

Laboratorieundersökningar

FörattbekräftadiagnosenDiagnosenbekräftasmedbestämningavTSHochnivåernaavperiferttyreoideahormon,T3ochT4(antingentotalt,ellerfritt),ochäroftastlättattfastställa.VidtyreotoxikosavGravestyp, toxiska adenom, toxisk knölstruma, toxisk tyreoidit, familjär non autoimmuntyreotoxikosochöverdoseringavLevotyroxin,ärTSH-nivån lågelleromätbarochnivåernaav fritt T3 och/eller fritt T4 förhöjda. I vissa fall kan höjningen av de perifera tyreoidea-hormonnivåernaframföralltdrabbaT3(s.k.T3-toxikos),varförbådefrittT4ochfrittT3böranalyseras vid misstänkt tyreotoxikos. Vid subklinisk tyreotoxikos är TSH-nivån låg elleromätbarmedan T4 och T3 nivåerna är normala. Om patientens tyreotoxikos beror på enTSH-producerande hypofystumör eller en isolerad hypofysär resistens mot T3 och T4karaktäriserasdenbiokemiskabildenavettnormalt till förhöjtTSHtillsammansmedhögaT3ochT4-nivåer.


DifferentialdiagnostikavtyreotoxikosFör att avgöra vilken typ av tyreotoxikos som föreligger krävs ytterligare utredningmed iförstahandanalysavantikropparriktademotTSH-receptorn(TRAK)ochtyreoideaperoxidas(TPO-Ak). Den absolut dominerande formen av tyreotoxikos hos barn och ungdomar ärtyreotoxikosavGravestyp,hosdessapatienterfinnshosdeflesta(>90%)TRAKisignifikanttiter.EnmajoritetavpatienternamedGDharutöverTRAKävendetekterbaraTPO-Ak.Omsignifikanta TRAK-titrar föreligger, anses patienten ha en tyreotoxikos av Graves typ ochnågon ytterligare utredning är inte nödvändig. Om TRAK inte kan detekteras bör TPO-Akanalyseras. Vid tyreotoxikos som led i en kronisk autoimmun tyreoidit är TPO-Ak i regelpåvisbara.FöreliggervarkendetekterbaraTRAKellerTPO-Akbördiagnostikendrivasvidaremed tyreoideascintigrafi utöver ultraljud av tyreoidea. Vid symtom på tyreotoxikos ochförhöjtTSHkombineratmedförhöjdaT4ochT3börMRThypofys/hypothalamusövervägas,och om denna är invändningsfri mutationsdiagnostik av tyredoideahormonreceptorn. OmfamiljärickeautoimmuntyreotoxikosmisstänksbörmutationsanalysavTSH-receptorngöras(figur1).

Ultraljudtyreoideaochtyreoideascintigrafi

UltraljudtyreoideaUltraljudavtyreoideaharunderdesenaste30årenfåttenalltmercentralrollidiagnostikenavtyreoideasjukdomarhosbarnochungdomar.Undersökningenärrelativenkelpågrundavtyreoideasytligalägeochgåriregelsnabbtattgenomföra.Ultraljudhariupprepadestudiervisatsigöverlägsenpalpationnärdetgällerdetektionavstruma.BådevidGravessjukdomoch kronisk autoimmun tyreoidit ses typiska tyreoideaparenkymförändringar, vid Gravessjukdom ses dessutom ett kraftigt ökat blodflöde vid dopplerundersökning. Ultraljud harvidarehögkänslighetnärdetgällerdetektionavnoduläraförändringarityreoidea.TyreoideavolymenberäknasvanligenenligtBruun [9].Förattavgöraomstruma föreliggerjämförsuppmättvolymmedettreferensmaterial[10].


Vid tyreotoxikos rekommenderas ultraljud tyreoidea i den initala utredningen. Hos TRAKpositiva patienter med GD för att kartlägga sköldkörtelstorleken och hos TRAK negativapatienter för att undersöka om diffusa tyreoideaparenkymförändringar som vid toxisktyreoiditellernoduläraförändringarsomvidsolitäratoxiskaadenomellertoxiskknölstrumaföreligger.

TyredoideascintigrafiTyreoideascintigrafianvändsiförstahandvidTRAKochTPO-Aknegativtyreotoxikosförattutredaompatientenharetttoxisktadenomellerentoxiskknölstruma.VidtyreotoxikosavGravestypärscintigrafi intenödvändigtomTRAKkunnatpåvisas. Ivissafallkanscintigrafibli aktuellt föratt skiljaen tyreotoxisk fas i enkroniskautoimmun tyreoidit frånenTRAK-negativtyreotoxikosavGravestyp.VidtyreotoxikosavGravestypärupptagetoftastkraftigtökat i en generellt förstorad körtel medan upptaget är normalt till lågt vid den kronisktautoimmuna tyreoiditen.Viden techentiumscintigrafi kanupptagetvara svårtattbedömavarförspårjodundersökningkanövervägasidetsenarefallet.

BehandlingBehandling av barn med tyreotoxikos genomförs i samarbete med barnendokrinolog.Behandlingenskiljersigberoendepåetiologi.

TyreotoxikosavGravestypVidtyreotoxikosavGravestypfinnstreterapeutiskaalternativ.

1. Farmakologiskbehandlingmedtyreostatika2. Kirurgiskbehandlingmedtotaltyreoidektomi3. Behandlingmedradioaktivtjod.

Bland barn och ungdomar används i Sverige och Europa tyreostatika som förstahandsval,och kirurgi och radioaktivt jod som s.k. definitiv behandlingompatienten recidiverar i sinsjukdomefteravlsutadtyreostatikabehandling.

TyreostatikabehandlingI Sverige finns för närvarande två tyreostatika tillgängliga; Tiamazol (Thacapzol®;Methimazole (USA)) och Propyltiouracil (Tiotil®). Båda preparaten fungerar genom atthämma enzymet tyreoideaperoxidas vars funktion är nödvändig för produktion avtyreoideahormon.PropyltiouracilhämmardessutomdenperiferakonversionenavT4tillT3.FarmakodynamikenskiljersigåtmedlängrehalveringstidförThacapzol jämförtmedTiotil.DettainnebärattdeträckerattgeThacapzol1-2ggrperdag,medanPropyltiouracilmåstegestregångerdagligen.Propyltiouracil,meninteTiamazol,ärassocieratmedallvarligafallav akut leversvikt, varför Thacapzol föredras framför Tiotil. Tiotil bör därför bara iundantagsfallanvändasvidbehandlingavtyreotoxikoshosbarnochungdomar(senedan)[11,12].Behandlingkanskeantingenmedsås.k.titreringsregimellermedblockandreplaceregim.Vid titreringsregim titreras tyreostatikadosen så att den lägsta dos som krävs för attpatienten ska bli eutyreoid används. Block and replace regim innebär däremot atttyreostatikagesisådandosattproduktionenavtyreoideahormonistorthelthämmas,ochLevotyroxin (Levaxin® alt. Euthyrox®) ges sedan som substitutionsbehandling. Tidigare har


framföralltblockand replace regimanvänts i Sverigemennuanvänds titreringsregimalltmer.Anledningentilldettaärattstudierharvisatattbiverkningarorsakadeavtyreostatikatillstordelärdosberoende,ochimångafallkanundvikasomtyreostatikadosenminimeras.Remissionsfrekvensen efter avslutad tyreostatikabehandling försämras inte omtitreringsregim används [13]. Intensiteten i sjukdom är hela tiden uppenbar vi titreringmedan det inte är uppenbart när remission inträffar om patienten står behandlas enligt”block-and-replace”. Titreringsregim bör därför användas i första hand vid behandling avGravestyreotoxikoshosbarnochungdomar[3,14]Titreringsregim(förstahand)§ Behandlingen inleds med T Thacapzol 5mg (Tiamazol) i dosen 0.25 – 0.5 mg/kg/dag

beroende på sjukdomens svårighetsgrad. Total dygnsdos fördelas vanligen i tvåjämnstora doser. Initial dosering bestäms av patientens symtombild. Vid milda tillmåttligasymtomochlitenstrumainledsbehandlingmedentyreostatikadosidetnedredosintervallet.Harpatientenuttaladesymtomoch/ellerstorstrumainledsbehandlingenmedendosidenövredelenavdosintervallet.OmT3ochT4intesjunkerinomdetförstatvåveckornasbehandlingtrotsgodföljsamhetkantyreostatikadosensuccessivtökastillmaximalt1mg/kg/dygn.

§ Då FT4 når referensområdet, vanligen efter 2 – 6 veckors tyreostatikabehandling,reduceras tyreostatikadosen. Reduktion sker med 25-30 % av dygnsdosen. Ytterligaredosreduktionkanblinödvändigförattundvikahypotyreosutveckling.

§ Besväras patienten av takykardi kan symtomatisk betablockad användas. I första handanvänds propranolol (Inderal®) i dosen 0.5-2 mg/kg/dygn fördelat på tre doser.Behandlingen avslutas då T4-nivåerna har normaliserats. Vid samtidig Astma kan enselektivbetablockadmedmetoprolol(seloken®)iställetövervägas.

Blockandreplace(andrahand)§ BehandlingeninledsmedTThacapzol®(Tiamalzol)idosen0.5mg/kgperdagfördelatpå

tvådoser.OmT3ochT4intesjunkerunderdeförstatvåveckornasbehandlingtrotsbraföljsamhet kan tyreostatikadosen succesivt ökas till maximalt 1 mg/kg/dygn. Ompatienten besväras av toxiska läkemedelsbiverkningar (se nedan) avtyreostatikamedicineringenreducerastyreostatikadosen.

§ Då FT4 och FT3 når referensområdet vanligen efter 2 – 4 veckor insätts Levotyroxin idosen100µg/m2/dygn(maximalstartdos100µg)utöverthacapzolbehandlingen.

§ Besväras patienten av takykardi kan symtomatisk betablockad användas. I första handanvänds propranolol (Inderal®) i dosen 0.5-2 mg/kg/dygn fördelat på tre doser.Behandlingen pågår i regel till T4-nivåerna har normaliserats varefter behandlingenavslutas

MonitoreringavtyreostatikabehandlingenInförbehandlingkontrollerasHb,vitablodkropparmeddifferentialräkning,ASATochALATutöver tyreoideaparametrar. Efter att behandling inletts kontrolleras TSH, FT4 och FT3 engång per vecka till patienten är eutyreoid och nivåerna stabila. Sedan rekommenderaskotrollavtyreoideaparametrarengångpermånaditremånaderochhäreftervartredjetillvarsjättemånadunderbehandlingsperioden.Initialtmonitorerasbehandlingenmediförsta


handT4ochT3somskaliggainomreferensområdet.TSHäroftasupprimeratmedomätbaranivåer,under lång tid trotsnormalaT3ochT4-nivåer.Ombehandlingen initialt styrsefterTSHoch inteT3ochT4, finnsdärförenriskattpatientenutvecklarsignifikanthypotyreos.NärTSHblirmätbart,vilketkandröjafleramånaderbördetliggavälinomreferensområdet.Höga TSH bör undvikas under hela behandlingsperioden då förhöjt TSH innebär risk förförsämringaveventuell endokrinoftalmopati.Dåagranulocytosoch leverpåverkan snabbtkan utvecklas, bör patienten uppmanas att söka sjukvård vid feber och halsont ellerbuksmärtor och ikterus, för kontroll av vita blodkroppar med differentialräkning ochleverparametrar. Vid behandling som sträcker sig längre än två år rekommenderas årligakontrolleravP-ANCA.

TyreostatikabiverkningarBåde behandling med Thacapzol (Tiamazol) och Tiotil (Propyltiouracil) är behäftad medbiverkningar.Biverkningarnaharvisatsigvaradosberoendeochkantillendelundvikasomtitreringsregim,med behandlingmed så låg dos tyreostatika sommöjligt används, för attuppnå eutyreoidism [13, 15]. Ett relativt stort antal patienter (upp till 20 %) drabbas avtoxiska läkemedelsbiverkningarsomurtikaria,ospecifikahudutslagoch ledvärk. I sällsyntafallutvecklasallvarligabiverkningariformavagranulocytos,svårleverpåverkanochANCA-associeradvaskulit.Agranulocytosochallvarliga leverbiverkningar inträffaroftastunderdeförstasexbehandlingsmånadernamenkanuppträdanärsomhelstunderbehandlingen[15].ANCAassocieradvaskulit ses framföralltefter längre tidsbehandling (merän tvåår)medtyreostatika[16,17].UtvecklingavagranulocytosharvisatsigvarakopplattillvissHLA-typ[18]. Det är viktigt att patienten informeras om att direkt söka sjukvård vid oklar feberhalsontellerikterusförattuteslutahepatitochagranulocytos.Patientenbörutrustasmedinformation som han eller hon kan visa om behov av akut sjukvård uppkommer ochjournalen bör ”märkas”med en text som upplyser om risken för allvarlig biverkning. Vidleverbiverkningar ger Thacapzol en kolestatisk bild medan Tiotil ger en bild som vidlevercellsskada.FatalleverpåverkanfinnsbeskrivetvidbehandlingmedTiotilmenintemedThacapzol [12, 19, 20]. Tiotil bör därför inte användas vid behandling av okompliceradtyreotoxikoshosbarnochungdomar [11,19].Ettundantagärvid tyrotoxiskkrisdåTiotilkan vara att föredra initialt underbehandlingenpå grundav att propyltiouracil utöver attblockerasyntesenav tyreoideahormonocksåhämmardenperiferakonversionenavT4 tillT3. Byte till Thacapzol bör i sådana fall ske så snart patienten är eutyreoid. Vid förlängdbehandlingstid (längre än två år) finns en risk att tyreostatikabehandlingen inducerar enANCA-positiv vaskulit. Bland vuxna insjuknar ca 15% av patienter som behandlas medtyreostatikalängreäntvååriANCA-positivvaskulit[16,17].UtvecklingavANCA-positivitetfinnsbeskrivenävenblandbarn[21].Väljermanatttyreostatikabehandlalängretidäntvåär, rekommenderas årliga kontroller av ANCA. Om ANCA-positivitet utvecklas avbrytstyreostatikabehandlingenochdefinitivbehandlingplaneras[14].Biverkningarnavidbehandlingmedtyreostatikaärdosberoende. Juhögredostyreostatikajuhögreärbiverkningsfrekvensen.Viddosersomunderstiger10mgtyreostatikaperdagärriskenförallvarligabiverkningarlitenhosvuxna[22].Förattreducerariskenförbiverkningarbördärförlägstamöjligadostyreostatikaanvändas[3].Vid hudutslag kan man ofta fortsätta med tyreostatikabehandling och komplettera medantihistamin om patienten besväras av klåda. Då biverkningarna är dosberoende bördosreduktion av tyreostatika övervägas. Vid besvärliga biverkningar (uttalad urtikaria


och/eller artit utan påvisbara ANCA) orsakade av Thacapzol kan thacapzolbehandlingenseponerasunderenperiodochsedanåterintroducerasilågdos,eventuelltkombineratmedantihistamin[23]. Om urtikaria eller besvärlig ledvärk kvarstår trots dosreduktion kanbehandling med Tiotil övervägas för att få patienten eutyreoid och operabel.Leverfunktionenbördåkontrollerasnoggrantochdefinitivbehandlingplaneras.Om allvarliga biverkningar (leverpåverkan, agranulocytos eller ANCA-positiv vaskulit)utvecklasavbrytstyreostatikabehandlingenomedelbartochdefinitivbehandlingmedkirurgi(ompatientenhunnitblieutyreoid)ellerradioaktivtjodplaneras.För att snabbt möjliggöra tyreoidektomi på en overt hypertyreotisk patient, kan mättadjodlösning (Lugols lösning, 5% jod-jodkaliumlösning, motsvarar ≈ 2.2 mg jod per droppe.Apoteksproducerat läkemedel med artikelnr: 330076,) användas för behandling avpatientens tyreotoxikos, s.k. jodblockering.Behandlingenanvänds framförallt i situationerdåallvarligabiverkningar(agranulocyosellersvårleverbiverkan)utvecklatsmedanpatientenfortsatt är tyreotoxisk och definitiv behandling med kirurgi inte är möjlig. Jodblockeringmåstealltidföljasavtyreoidektomi.Medmättadjodlösningblockeraseffektivtfrisättningenavhormonfrånsköldkörteln.Behandlingledertillsnabbtsjunkandetyreoideahormonnivåerunder en till två veckor varefter en rekylmed snabbt stigande tyreoideahormonivåer ses.Patienten bör monitoreras noga under behandlingen och opereras så snart acceptablanivåeravFT4ochFT3uppnåsförattundvikareboundfenomenmedstigandehormonnivåervilket omöjliggör operation. Behandling utförs i nära samarbete med barn ellervuxenendokrinologmederfarenhetavbehandlingen[24].VidbehandlingunderpågåendegraviditetbörTiotilanvändasdåThacapzolkangeupphovtillmissbildningarhosbarnetiformavaplasiacutisochgastroesofagealamissbildningarsomt.ex. esofagusatresi. Gravida kvinnor med tyreotoxikos bör kontrolleras vidspecialistmödravård och av erfaren vuxendokrinolog. Barnet bör dessutom följas efterförlossningen då risk finns för utveckling av både övergående neonatal tyreotoxikos ochneonatalhypotyreos.

UtsättningavtyreostatikabehandlingenTidigare har inte durationen av tyreostatikabehandling kunnat kopplas till lägrerecidivfrekvensefteravslutadbehandlingmedtyrostatika,ochtraditioneniSverigeharvaritattavslutatyreostatikabehandlingeneftertvåårsbehandling.Iennyligenpubliceradstudiemed förlängd tyreostatikabehandlingupp till10årökade remissionsfrekvensen från30 till50%. En förlängd behandlingsperiod med tyreostatika kan övervägas hos patienter somtolererarbehandlingenvälochsomärföljsammatillbehandlingen[25].Inför avslutande av tyreostatikabehandling rekommenderas ett ultraljud tyreoidea förkontroll av tyreoideastorlek samt kontroll av TRAK-nivån. I undantagsfall görs ingetutsättningsförsök utan definitiv behandling planeras redan i första behandlingsomgången.Detta gäller framför allt patienter med samtidig endokrin oftalmopati, men kan också

Tänkpå!Behandlingmedtyreostatikainnebärriskförpotentielltallvarligabiverkningariformavagranulocytosochleverpåverkan.Patientersombehandlasmedtyreostatikabördärföruppmanasattsökasjukvårdvidoklarfeberellerikterus.


övervägas vid kvarstående kraftigt förstorad tyreoideaochhöga TRAK-nivåer efter två årstyreostatikabehandling, samt till patienter med svårbehandlad sjukdom som trots godföljsamhetkrävthögadosertyreostatikaförattblieutyreoida.Vidseponeringavbehandlingenutsätts tyreostatikautannedtrappning.Efter2–4veckorseponeras Levotyroxinbehandlingen. Efter utsättning av behandlingen kontrollerastyreoideaparametrar(TSH,FT4ochFT3)engångpermånaddeförstatremånaderna,sedanengångperhalvårunderettår, följtavårligakontroller.Patientersomärrecidivfriaeftertyreostatikabehandlingen bör följas regelbundet då recidiv kan uppträda långt efter detprimära insjuknandet. Patienterna löper också en ökad risk för hypotyreosutveckling. Seävenfaktaruta1.

RecidivEn stor andel barnochungdomar recidiverar efter att tyreostatikabehandlingen avslutats.Endast 30-50% läker ut sjukdomen [6]. Hos prepubertala barn ökar risken ytterligare förrecidiv.Idennagruppberäknasendast20%förblirecidivfria.Storstruma,högkvarståendeTRAK-nivåunderbehandling,lågålderviddebutochförekomsthöganivåerFT4viddebutärfaktorer som tycks öka risken för recidiv[14]. Hos en stor andel av fallen kommer alltsådefinitiv behandling bli aktuell efter att patienten recidiverat i tyreotoxikos efter utsatttyreostatikabehandling. Om patienten efter utsättning utvecklar ett recidiv återinsättestyreostatikabehandling enligt principerna beskrivna ovan. Definitiv behandling övervägssedanisamrådmedbarnendokrinolog.

DefinitivbehandlingVidrecidivefterutsatttyreostatikabehandlingkanpatientenbehandlasantingenmedkirurgiellerradioaktivtjod.IEuropaharkirurgivaritdendominerandebehandlingsformenmedanradioaktivt jod använts frekvent i USA. Anledningen till att radioaktivt jod inte använts iSverigeinågonstörreutsträckningvidtyreotoxikoshosbarnochungdomarhariförstahandvarit rädslan för framtida utveckling av malignitet sekundärt till behandlingen medradioaktivtjod.

KirurgiVidkirurgiskbehandlinggenomförsennäratotaltyreoidektomivilketinnebärattpatientenpostoperativtblirhelttyroxinberoende.Förattminimerariskenförkomplikationerärdetavmycketstorviktattbehandlingenutförsaverfarnaendokrinkirurgersomspecialiseratsigpåattopereratyroidea. Riskenförkomplikationerär låg,Framföralltrapporterasutvecklingavprimärhypoparatyreoidismmedhypokalcemi,recurrensskadamedstämbandsparesochröstpåverkanochkeloidbildningiärretpåhalsen.Patienten ska vara eutyreoid före ingreppet då risk annars finns att en tyreotoxisk krisutlösesisambandmedoperationen.Hosbarnochungdomarsomännuinteärfärdigvuxna,har en samtidig endokrin oftalmopati, och hos barn med kvarstående stor struma eftertyreostatikabehandling, är kirurgi förstahandsval vid definitiv behandling såvida intekontraindikationermotkirurgiföreligger.RadioaktivtjodBehandling med radioaktivt jod är en etablerad behandlingsmetod hos vuxna medtyreotoxikos av Graves typ, och vid tyreotoxikos orsakad av toxiska adenom och toxisk


knölstruma. Behandlingen är effektiv och förenad med få biverkningar. I Sverige harbehandlingmedradioaktivt jodtillbarnochungdomarundvikitspågrundavrädslaförattpatienternaskautvecklamalignitetsekundärttillradiojodbehandlingensenareilivet.IUSAharradioaktivtjodsedanlångtidanväntsförbehandlingavbarnmedtyreotoxikosavGravestyp. Barn har behandlats i åldrar ned till ett år. Behandlingen är effektiv och utan någraallvarligabiverkningar.Underlångtidsuppföljningavradiojodbehandladebarnsågsefter36år ingen ökad förekomst av sekundärmalignitet [26, 27]. Efter denna studie publiceradesintroducerades radioaktivt jod som ett attraktivt behandlingsalternativ på barn även iEuropa. Även nyare studier indikerar en relativt låg malignitetsrisk efter behandling medradioaktivt jod [28, 29]. Radioaktivt jod är ett särskilt tilltalande alternativ till färdigvuxnapatienter.LikasåharpatientermedMbDowntraditionelltbehandlatsmedradioaktivtjodpågrund av att de anses ha en ökad rörlighet i atlantoaoocipitalleden vilket utgör enoperationsrisk. Vid uttalad struma i slutet av behandlingsperiodenmed tyreostatika (> 80ml) är risken för recidivefter radioaktivt jodökadvarför kirurgibör väljas i förstahand[3,30].Radioaktivtjodhariflerarapportervisatsigkunnageenövergåendeförsämringavensamtidig endokrin oftalmopati hos vuxna [31-33]. Hos barn har studier inte kunnat visanågonökadtendenstillförsämringavensamtidigendokrinoftalmopatijämförtmedkirurgi[34-37].Behandlingmedradioaktivtjodbördärförejanvändastillbarnochungdomarsom,har en tyredoieavolym efter tyreostatika som överstiger 80 ml. Hos barn med en aktivendokrinoftalmopatibörkirurgivaraförstahandsval(Fig2).Behandlingmedradioaktivtjodhos barn och ungdomar görsmed fördel på centra där erfarenhet finns av behandling avpatienterurdennaåldersgrupp.


ÖvergåendetyreotoxikosvidkroniskautoimmuntyreoiditEn toxisk fas med tyreotoxiska symtom anses förekomma hos 5–10% av alla barn ochungdomarmedkroniskautoimmun tyreoidit. Tyreotoxikosenorsakasavenutsvämningavpreformerat tyreoideahormon sekundär till inflammationen i tyreoidea. Det föreliggersåledes inte någon ökad produktion av tyreoideahormon. Övergående tyreotoxikos vidkroniskautoimmuntyreoiditgervanligenrelativtmildatyreotoxiskasymtom.Symtomatiskbehandlingmedpropranolol(Inderal®)idosen0.5–2mgperkg/dagfördelatpåtredoserrekommenderas i första hand. Tyreostatika har ingen plats i behandlingen dåhormonproduktioneninteärökad.Tillståndetbrukargåispontanregressefter2-3månader.Om de perifera hormonnivåerna ökar eller hypertyreosen kvarstår oförändrad efter 3månader bör TRAK-negativ tyreotoxikos av Graves typmisstänkas och tyreoideascintigrafialternativtspårjodsundersökningövervägasförnärmaredifferentialdiagnostik(seovan).

ToxiskatyreoideaadenomochtoxiskknölstrumaSolitära toxiska adenom kan behandlas med kirurgi eller radioaktivt jod. Hos barn ochungdomar föredras i regel kirurgisk behandlingmed extirpation av det toxiska adenometalternativt tyreoidektomi om flera toxiska adenom. Patienten kan vid lindrig tyreotoxikosopereras med förbehandling i form av betablockad. Tyreostatika behöver i regel inteanvändasdåriskenförattentyreotoxiskkrisutlösesisambandmedingreppetansesmindreän vid tyreotoxikos av Graves typ. Vid mer uttalade tyreotoxiska symtom bör dockförbehandling införoperationskemedtyreostatikaenligtprinciperbeskrivnaovan.Typavförbehandlingdiskuterasmedfördelmedansvarigendokrinkirurg.

EndokrinoftalmopatiEndokrin oftalmopati är en inflitrativ inflammatorisk process i ögat och kännetecknas avögonlocksödem, exoftalmus, ögonmuskelpåverkan, korneapåverkan och eventuellsynnervspåverkan. Tillståndet är ovanligt hos barn och ungdomar med Graves sjukdom.Medanupptill25%avvuxnamedtyreotoxikosavGravestyputvecklarendokrinoftalmopatiär motsvarande förekomst hos barn och ungdomar 6-7%. Milda ögonsymtom i form avstirrandeblick,vidgadögonspringaochvissproptosärdäremotvanligaochförekommerhos35-65% av alla barn och ungdomar med tyreotoxikos av Graves typ vid diagnos. Dessasymtomorsakasavökadadrenergstimuleringavmüllersmuskeliövreögonlocketochgåriregress efter att ämnesomsättningen normaliserats. En orsak till skillnaden i prevalensmellan vuxna och barn kan vara skillnaden i andelen rökare då rökning är en välkändriskfaktor för utveckling av endokrin oftalmopati. Behandlingen vid endokrin oftalmopatibeståriförstahandavattpatienteniförekommandefallslutarrökasamtavnormaliseringav patientens tyreoidahormonnivåer. Vid progredierande symtom kan steroidbehandlingövervägas och vid uttalade symtom med synnervspåverkan även kirurgiska ingrepp medorbitaldekompressionocheventuellretrobulbärstrålbehandling.Om misstanke på endokrin oftalmopati föreligger vid diagnos eller uppkommer underpågående behandling bör patienten bedömas av erfaren ögonläkare. Vid förekomst avendokrin oftalmopati bör definitiv behandling med kirurgi övervägas redan i förstabehandlingsomgångend.v.s.utanutsättningsförsökavtyreostatikabehandlingen.Hosvuxnaharbehandlingmedradioaktivtjodvidaktivoftalmopatiivissastudiervisatsigkunnaleda


till en försämring av en samtidig endokrin oftalmopati [31-33]. Hos barn har inte sammaeffekt av behandling med radioaktivt jod kunnat påvisas [34, 35, 37]. Radioaktivt kananvändas som definitiv behandling vid endokrin oftalmopati men vid aktiv oftalmopatirekommenderas kirurgi i första hand. Om kontraindikationer mot kirurgi föreligger ochdefinitiv behandling med radioaktivt jod väljs vid aktiv oftalmopati kan behandlingengenomförasundersteroidskydd[7,8,38-40]

TyreotoxiskkrisTyreotoxisk kris är en akut, livshotande försämring av en oftast obehandlad tyreotoxikos.Tillståndet är vanligast vid Graves sjukdom men finns beskrivet även vid solitära toxiskaadenom, toxisk knölstrumaochTSH-producerandeadenom. Tyreotoxisk kris kanuppträdahosbarnmedtyreotoxikosisambandmeduttaladpsykiskellerfysiskpåfrestningsomsvårainfektioner och akuta operationer. Den kliniska bilden är dramatiskmed allmänpåverkan,hög feber, svettningar, takykardi, hjärtsvikt, andningsbesvär och CNS-påverkan medkonfusionochkramper.VidanalysavtyreoideaparametrarliggerT3ochT4generelltnågothögrehospatientermedtyreotoxiskkrisjämförtmedpatientmedtyreotoxikosutankris.T4nivåernakandockliggaiparitetmednivåernahospatientermedokompliceradtyreotoxikosochfall finnsbeskrivnadärT3-nivån legat inomreferensområdet.Patientermedmisstänkttyreotoxiskkrisärintensivvårdsfall.

BehandlingBehandlingvidtyreotoxiskkrissyftartillatt

• Ge snabb symtomlindring (betablockad, nedkylning, vätskebehandling, syrgas ocheventuelltsedativa

• Blockera syntes (Tyreostatika) och frisättning av tyreoideahormon (Lugols lösning,kaliumjodid, hydrokortison) samt perifer konversion av T4 till T3 (hydrokortison,Tiotil)

• Blockeradeperiferaeffekternaavtyreoideahormon(betablockad)• Identifieraochbehandlaeventuelltutlösandefaktor.

Akutbehandling• Tiamazol(Thacapzol)gesieninitialdosom0.8-1.2mg/kg(max30mg)peroselleri

ventrikelsond följt av 0.6 – 0.8 mg/kg (max 20 mg) per os var 8:e timme. OmPropyltiouracil(Tiotil)användsges15-20mg/kg/dagfördelatpå3-4doserperoselleri ventrikelsond (max 400 mg/dos). Tiotil hämmar liksom Thacapzol syntesen avtyreoideahormonmenintefrisättningavpreformerathormon.Preparatenhareffektpåtyreoideahormonsyntesenredanefter1-2timmar.

• Hydrokortison(Solu-Cortef)100mg/m2kroppsytagesintravenöstsombolusdos.Omkroppsytan ej är känd kan man initialt använda sig av följande doser innannoggrannareberäkninggörs:• 0-2år:25mg• 2-7år:50mg• 7-12år:75mg• >12år:100mg


Följssedanav100mg/m2kroppsyta/dygnintravenöstfördelatpå4doser.• Propranolol (Inderal) 0.015mg/kgges långsamt intravenöstunder10minuter. Kan

upprepasvar8:etimme.• Jod,Lugolslösning(5%jod-jodkaliumlösning,APL,artikelnummer:330076,≈2.2mg

jodperdroppe)2–10dropparperostregångerdagligen.Påbörjasdockinteförräntidigast1timmeefterdenförstadosentyreostatikadåentidigareadministrationavjodkanresulteraieninitalökadproduktionavochfrisättningavtyreoideahormon.Jodfungerargenomatthämmafrisättningavpreformerathormon

• Intravenösvätskebehandlingvidteckentillintorkning• Sedativa,diazepam(Stesolid)meddoseringenligtFASS.• Avkylning vid förhöjd kroppstemperatur. Paracetamol bör användas som

febernedsättande i första hand då NSAID minskar tyreoideahormonensproteinbindning och därmed kan öka nivån av fritt tyreoideahormon och försämrapatientenssituation.

• Viduteblivenförbättringmedovanståendeterapikandialysalternativtplasmaferesövervägasföreliminationavtyreoideahormon.

FortsattbehandlingSåsnartpatientensperfieratyreoidehormonnivåersjunkerochpatientenförbättrasklinisktbyteseventuellTiotilbehandlingmotbehandlingmedThacapzolförattminimerariskenförallvarligleverbiverkan.Glukokortikoider(Prednisolon2mg/kg/dygnfördelatpåtredoser,max60mg/dygn)gessålängepatientenärkardiovaskulärtpåverkad.IövrigtskerbehandlingenligtdeprincipersombeskrivsiavsnittetomtyreostatikabehandlingvidtyreotoxikosavGravestyp.Patienter som behandlats för en tyreotoxisk kris bör genomgå definitiv behandling medkirurgi.Dockbörpatientenhavaritklinisktochlaboratoriemässigteutyreoidunderminstenmånadinnaningreppetgenomförs.

ÖverföringtillvuxenmedicinPatientersombehandlatspågrundavtyreotoxikosbörföljasregelbundet.Dettagällerbådepatienter som genomgått definitiv behandling och patienter med längre remission efteravslutadtyreostatikabehandling.Fördenförragruppenföreliggerienmajoritetavfallenettlivslångt substitutionsbehov med tyroxin. Det finns dessutom en viss recidivrisk ityreotoxikos, framföralltompatientenbehandlatsmed radioaktivt jod.Förpatienter sombehandlatsmed tyreostatika och gått i remission föreligger en klart ökad risk för recidiv isjukdomenunderlångtidefteravslutadbehandling.

Tänkpå!VidbehandlingmedTiotil(propyltiouracil)finnsriskförmycketallvarligaleverbiverkningarhosbarn.PreparatetbördärförendastanvändasunderdeninitialabehandlingenavtyreotoxiskkrisochsåsnartpatientenstabiliseratsskabytetillThacapzolske.Tiotilskaundvikasvidbehandlingavokompliceradtyreotoxikos.


Kvinnor som behandlats för tyreotoxikos bör oavsett typ av behandling noggrantkontrollerasundergraviditet.OmTRAK-antikropparkvarstårdetekterbarahoskvinnankandessaundergraviditetpasseraöverplacentatillbarnetochframkallaneonataltyreotoxikos.Undergraviditetbehöveriregellevaxindosernaökas.Ipostpartumperiodenfinnsdessutomenökadriskförpostpartumtyreoiditochocksåtyreotoxikosrecidiv.

Neonataltyreotoxikos

BakgrundochetiologiNeonatal tyreotoxikos är ett ovanligt men potentiell mycket allvarligt tillstånd med högmortalitet (12–20%)utanadekvatbehandling.DenvanligasteorsakenärattmodernharGravessjukdomochundergraviditetenproducerarTRAK-antikroppar.Dådessaantikropparärav IgG-typkommerdeaktivt transporterasöverplacenta till fostretdärdekanpåverkabarnets tyreoidea och stimulera till ökad tyreoidahormonproduktion och tyreotoxikos hosbarnet. Andra mer ovanliga orsaker till neonatal tyreotoxikos är aktiverande TSH-receptormutationersamtaktiverandeG-proteinmutationersomett led iMcCune-Albrightssyndrom[41,42].

ÖvergåendeneonataltyreotoxikosVid övergående neonatal tyreotoxikos är genesen till barnets tyreotoxikos således TRAK-antikropparproduceradeavmodern.DådessaantikropparäravIgG-typkommerdeaktivttransporterasöverplacentatill fostretdärdekanpåverkabarnetstyreoideaochstimuleratillökadtyreoidahormonproduktionoch tyreotoxikoshosbarnet.Graves tyreotoxikosmedTRAK-antikropparberäknasdrabba0.2%avallagravidakvinnor.Avbarnentilldessakvinnorär det 1 - 12,5% som utvecklar neonatal tyreotoxikos. Höga titrar TRAK-antikropparförekommervidpågåendeGravestyreotoxikoshosmodernmenkanävenförekommahoskvinnor som tidigare behandlats för Graves tyreotoxikos. Detta gäller framför allt kvinnorbehandlademedradioaktivtjod,menhöganivåerattTRAKkanävensesefterkirurgiskochfarmakologisk behandling. Signifikanta nivåer av TRAK-antikroppar kan också förekommahoskvinnormedkroniskautoimmuntyreoiditochhypotyreossomaldrighaftnågonklinisktyreotoxikos.Risken förbarnetatt insjuknaär i förstahandkoppladtillnivånavTRAKhosmodern i under tredje trimestern. Risken för utveckling av neonatal tyreotoxikos ökar vidTRAK-titrar som överstiger 3 – 5 gånger gränsvärdet. TRAK-antikropparna har i barnetscirkulationenhalveringstidpåungefär2veckor.Imajoritetenavfallenärantikropparnaheltbortaurbarnetscirkulationefter2-3månader[43].

PermanentneonataltyreotoxikosPermanentneonataltyreotoxikosärmycketsällsynt.Orsakenär ideflestafallaktiverandemutationeriTSH-receptorgenen.Tillståndetärautosomaltdominantärftligtochintesällanharnågonavföräldrarnabehandlatsförtyreotoxikos.


KliniskbildBarnetkan insjuknaredan intrauterintmenoftastutvecklarbarnen teckenpåhypertyreosunder den första 10 dagarna post partum. Vid intrauterin debut är fostertakykardi detvanligaste symtomet. Andra symtom är tillväxthämning, intrauterin struma ochnonautoimmunhydropssekundärtillarytmiochhjärtsvikt.Riskenförintrauterinfosterdödär ökad (5-7% hosmödrar som behandlas och 24% hosmödrar som inte behandlasmedtyreostatika under graviditeten). Även risken för prematuritet är ökad (4-11% för barn tillkvinnorbehandladeundergraviditetenoch53%förbarntillobehandlademödrar).Om modern behandlats med tyreostatika under graviditeten kan tidpunkten förinsjuknandet fördröjas hos barnet. Likaså kan barnen insjukna sent om barnet har bådestimulerande och blockerande TRAK. I sådana fall avgör balansen mellan nivåerna avstimulerande och blockerande antikroppar den kliniska bilden. I regel insjuknar barnenunder de 10 första levnadsdagarna men debut finns beskriven vid 45 dagars ålder. Denkliniskabildenvidpostnataldebutkanvarasvårtolkadmenkännetecknasoftaavtakykardi,irritabilitet, diarré och dålig viktuppgång. Andra symtom är stora ”stirrande” ögon ochstruma. I uttalade fall kan arytmier, hjärtsvikt,trombocytopeni, hepatosplenomegali ochikterusses.

UtredningVidmisstänktneonatal tyreotoxikoskontrollerasTSH,FT4,FT3ochTRAKhosbarnet.TRAKkanävenkontrollerashosmodernommoderninteredantidigareärundersökt.Ommoderoch barn är TRAK-negativa kan mutationsdiagnostik avseende aktiverande TSH-receptormutation övervägas. En annan extremt ovanlig orsak till TRAK-negativ neonatalhypertyreodismärMcCuneAlbrightssyndrom, ivilketfall förekomstavtypiskacafé-au-laitfläckarbörväckamisstanken.

Behandling• Tyreostatika,Thacapzol® (Tiamazol), 0.5 - 1 mg/kg och dygn fördelat på 2-3 doser.

Thacapzolhämmarsyntesenavtyreoideahormonmenintefrisättningenavredanbildathormon.

• DåFT4ochFT3nårreferensområdetinsättestyroxin(Levaxinalt.Euthyrox)idosen25–50mikrogramx1.

Viduttaladesymtomkanbehandlingenkompletterasmed:• Kaliumjodid(Lugolslösning,5%jod-jodkaliumlösning,APL,artikelnummer330076,≈2.2

mg jodperdroppe).Dosering1droppe (0.05ml)x1-3. Påbörjas försten timmeefterförstadosenThacapzoldåmanannarskanseeninitialökadproduktionochfrisättningavtyreoideahormon.Jodminskarfrisättningenavredanbildattyreoideahormon.

• Betablockad(Propanolol,Inderal®)0.5–2mg/kgochdygnperosfördelatpå3doser• Prednisolon®(2mg/kgochdygn)perosfördelatpåtvå–tredoser.Minskardenperifera

konversionenavT4tillT3.• Utbytestransfusion har använts för att sänka serumnivåer av tyreoideahormoner och

TRAK


MonitoreringavbehandlingenBarnenbörföljasnoggrantmedregelbundnakliniskakontroller.Initialtunderbehandlingenminst en gång per vecka. Efter att tyreoideaparametrarna normaliserats rekommenderaskontrollervarannanvecka.InitialtmonitorerasbehandlingenmediförstahandnivåernaavT3ochT4sombörliggainomdenövredelenavreferensområdet.TSHkanvarasupprimeratunder lång tid (veckor – någon månad) även vid normala T3 och T4-nivåer, varförlevotyroxinbehandlingen monitorera utifrån T3 och T4-nivåer som ska ligga i övrenormalområdet.NärTSHblirmätbartbörTSH-nivånliggavälinomreferensområdet.När TRAK-antikroppar inte längre kan detekteras hos barnet, vanligen inom 8-20 veckoravslutasThacapzolbehandlingenutanföregåendenedtrappningocheftertvåveckortrappastyroxinbehandling. Under nedtrappning bör FT4 och TSH monitoreras noggrant. Risk förlångvarig suppression av hypofysens TSH-produktion föreligger. Om FT4 sjunker underreferensområdet under nedtrappning av tyroxinbehandling indikerar detta kvarståendesuppression av TSH-produktionen. Tyroxindosenökas då igen. Nytt försök att reduceratyroxindosenkangörasefterfyratillsexveckor.

UppföljningavriskbarnBarntillmödrarmedhöganivåerTRAKundergraviditeten,mödrarmedklinisktyreotoxikosav Graves typ under tredje trimestern, mödrar som behandlats med tyreostatika undertredjetrimesternochmödrarsomtidigareföttbarnmedneonataltyreotoxikoslöperökadrisk att utveckla övergående neonatal tyreotoxikos. Dessa barn bör följas noggrant undernyföddhetsperioden.Undersökningavbarniriskgruppavseendeteckenpåtyreotoxikosbörgöras redan på förlossningsavdelningen och TSH, FT4 och TRAK kontrolleras inavelsträngsblod. Barnen bör stanna på BB under de första dagarna och där undersökasdagligen.Efter2dagarkontrollerasnyatyreoideaparametrar.SaknasdetekterbaraTRAKhosbarnetoch tyreoideaprovernaär invändningsfriaavslutaskontrollerna.VidpåvisbaraTRAKhos barnet och normala tyreoideaprover kan barnen skrivas ut till hemmetmed fortsattapolikliniska kontroller. Föräldrarna bör göras observanta på tecken på utveckling avtyreotoxikos och rekommenderas att söka sjukvård om sådana skulle dyka upp. Vid enveckas ålder undersöks barnet och nya tyreoideaparametrar kontrolleras. Om fortsattnormalundersökningochprovtagningrekommenderaskliniskakontrollermedprovtagningengångperveckaifyraveckor.Föreliggerfortsattingateckenpåneonataltyreotoxikoskankontrollernaavslutas.Vidteckenpåneonataltyreotoxikosinledsbehandlingenligtovan

AmningBådeTiamazol(Thacapzol)ochPropyltiouracil(Tiotil)passeraröveribröstmjölken.Viddoserunder 15 mg (Thacapzol) respektive 150 mg (Tiotil) per dag anses påverkan på barnetstyreoideafunktionosannolik.Propyltiouracilär ihögregradproteinbundetäntiamazolochutsöndras i bröstmjölken i betydligt lägre koncentration varför ammande kvinnor medGravestyreotoxikosiförstahandrekommenderasbehandlingmedpropyltiouracil.


DiagnossättningTyreotoxikosavGravestyp E05.0Toxisktyreoidit E06.3Toxisktadenom E05.1Toxiskmultinodulärstruma E05.2Överkonsumtionavtyreoideahormon E05.4TyreotixikosUNS E05.9Referenser1. HavgaardKjaer,R.,M.SmedegardAndersen,andD.Hansen,IncreasingIncidenceof

JuvenileThyrotoxicosisinDenmark:ANationwideStudy,1998-2012.HormResPaediatr,2015.84(2):p.102-7.

2. Forssberg,M.,etal.,Increasingincidenceofchildhoodthyrotoxicosisinapopulation-basedareaofcentralSweden.ActaPaediatr,2004.93(1):p.25-9.

3. Rivkees,S.A.,PediatricGraves'disease:managementinthepost-propylthiouracilEra.IntJPediatrEndocrinol,2014.2014(1):p.10.

4. DeLeo,S.,S.Y.Lee,andL.E.Braverman,Hyperthyroidism.Lancet,2016.5. Sato,H.,etal.,Clinicalfeaturesatdiagnosisandresponsestoantithyroiddrugsin

youngerchildrenwithGraves'diseasecomparedwithadolescentpatients.JPediatrEndocrinolMetab,2014.27(7-8):p.677-83.

6. Leger,J.,etal.,Graves'diseaseinchildren.BestPractResClinEndocrinolMetab,2014.28(2):p.233-43.

7. Gogakos,A.I.,K.Boboridis,andG.E.Krassas,PediatricaspectsinGraves'orbitopathy.PediatrEndocrinolRev,2010.7Suppl2:p.234-44.

8. Goldstein,S.M.,etal.,Pediatricthyroid-associatedorbitopathy:theChildren'sHospitalofPhiladelphiaexperienceandliteraturereview.Thyroid,2008.18(9):p.997-9.

9. Brunn,J.,etal.,[Volumetricanalysisofthyroidlobesbyreal-timeultrasound(author'stransl)].DtschMedWochenschr,1981.106(41):p.1338-40.

10. Svensson,J.,etal.,Interpretationofnormativethyroidvolumesinchildrenandadolescents:isthereaneedforamultivariatemodel?Thyroid,2004.14(7):p.536-43.

11. FDADrugSafetyCommunication:NewBoxedWarningonsevereliverinjurywithpropylthiouracil.Availablefrom:http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm209023.htm.

12. Rivkees,S.A.andD.R.Mattison,Endingpropylthiouracil-inducedliverfailureinchildren.NEnglJMed,2009.360(15):p.1574-5.

13. Abraham,P.,etal.,AntithyroiddrugregimenfortreatingGraves'hyperthyroidism.CochraneDatabaseSystRev,2010(1):p.CD003420.

14. Rivkees,S.A.,ControversiesinthemanagementofGraves'diseaseinchildren.JEndocrinolInvest,2016.


15. Rivkees,S.A.,K.Stephenson,andC.Dinauer,Adverseeventsassociatedwithmethimazoletherapyofgraves'diseaseinchildren.IntJPediatrEndocrinol,2010.2010:p.176970.

16. Harper,L.,etal.,Propylthiouracilandcarbimazoleassociated-antineutrophilcytoplasmicantibodies(ANCA)inpatientswithGraves'disease.ClinEndocrinol(Oxf),2004.60(6):p.671-5.

17. Guma,M.,etal.,ANCAantibodiesinGraves'disease.AnnRheumDis,2002.61(1):p.90-1.

18. Hallberg,P.,etal.,Geneticvariantsassociatedwithantithyroiddrug-inducedagranulocytosis:agenome-wideassociationstudyinaEuropeanpopulation.LancetDiabetesEndocrinol,2016.4(6):p.507-16.

19. Rivkees,S.A.andD.R.Mattison,Propylthiouracil(PTU)HepatoxicityinChildrenandRecommendationsforDiscontinuationofUse.IntJPediatrEndocrinol,2009.2009:p.132041.

20. Rivkees,S.A.andA.Szarfman,Dissimilarhepatotoxicityprofilesofpropylthiouracilandmethimazoleinchildren.JClinEndocrinolMetab,2010.95(7):p.3260-7.

21. Ohye,H.,etal.,Antithyroiddrugtreatmentforgraves'diseaseinchildren:along-termretrospectivestudyatasingleinstitution.Thyroid,2014.24(2):p.200-7.

22. Cooper,D.S.,Antithyroiddrugs.NEnglJMed,2005.352(9):p.905-17.23. Toderian,A.B.andM.L.Lawson,Useofantihistaminesafterseriousallergicreaction

tomethimazoleinpediatricGraves'disease.Pediatrics,2014.133(5):p.e1401-4.24. Lehtihet,M.,etal.,[Antithyroiddrug-inducedagranulocytosis.Ararebutdreaded

condition].Lakartidningen,2009.106(41):p.2607-8,2610-1.25. Leger,J.,etal.,Positiveimpactoflong-termantithyroiddrugtreatmentonthe

outcomeofchildrenwithGraves'disease:nationallong-termcohortstudy.JClinEndocrinolMetab,2012.97(1):p.110-9.

26. Read,C.H.,Jr.,M.J.Tansey,andY.Menda,A36-yearretrospectiveanalysisoftheefficacyandsafetyofradioactiveiodineintreatingyoungGraves'patients.JClinEndocrinolMetab,2004.89(9):p.4229-33.

27. Rivkees,S.,RadioactiveiodineuseinchildhoodGraves'disease:timetowakeupandsmelltheI-131.JClinEndocrinolMetab,2004.89(9):p.4227-8.

28. Ryodi,E.,etal.,CancerIncidenceandMortalityinPatientsTreatedEitherWithRAIorThyroidectomyforHyperthyroidism.JClinEndocrinolMetab,2015.100(10):p.3710-7.

29. Correa,N.L.,L.V.deSa,andR.Corbo,Estimationofsecondprimarycancerriskaftertreatmentwithradioactiveiodinefordifferentiatedthyroidcarcinoma.Thyroid,2016.

30. Rivkees,S.A.,PediatricGraves'disease:controversiesinmanagement.HormResPaediatr,2010.74(5):p.305-11.

31. Barrio-Barrio,J.,etal.,Graves'Ophthalmopathy:VISAversusEUGOGOClassification,Assessment,andManagement.JOphthalmol,2015.2015:p.249125.

32. Bahn,R.S.,CurrentInsightsintothePathogenesisofGraves'Ophthalmopathy.HormMetabRes,2015.47(10):p.773-8.

33. Bartalena,L.andV.Fatourechi,ExtrathyroidalmanifestationsofGraves'disease:a2014update.JEndocrinolInvest,2014.37(8):p.691-700.


34. Safa,A.M.,O.P.Schumacher,andA.Rodriguez-Antunez,Long-termfollow-upresultsinchildrenandadolescentstreatedwithradioactiveiodine(131I)forhyperthyroidism.NEnglJMed,1975.292(4):p.167-71.

35. Safa,A.M.andP.G.Skillern,TreatmentofhyperthyroidismwithalargeinitialdoseofsodiumiodideI131.ArchInternMed,1975.135(5):p.673-5.

36. Barnes,H.V.andR.M.Blizzard,Antithyroiddrugtherapyfortoxicdiffusegoiter(Gravesdisease):thirtyyearsexperienceinchildrenandadolescents.JPediatr,1977.91(2):p.313-20.

37. Miccoli,P.,etal.,SurgicaltreatmentofGraves'disease:subtotalortotalthyroidectomy?Surgery,1996.120(6):p.1020-4;discussion1024-5.

38. Åsman,P.,M.Lantz,andP.SahlstrandJohnsson.Vårdprogramendokrinoftalmopati.2016[cited2016;Availablefrom:http://vardgivare.skane.se/siteassets/1.-vardriktlinjer/regionala-vardprogram---fillistning/vardprogram-endokrin-oftalmopati-2016-02-10.pdf.

39. Bartalena,L.,etal.,ConsensusstatementoftheEuropeangrouponGraves'orbitopathy(EUGOGO)onmanagementofGraves'orbitopathy.Thyroid,2008.18(3):p.333-46.

40. Gruters,A.,Ocularmanifestationsinchildrenandadolescentswiththyrotoxicosis.ExpClinEndocrinolDiabetes,1999.107Suppl5:p.S172-4.

41. Peters,C.J.andP.C.Hindmarsh,Managementofneonatalendocrinopathies--bestpracticeguidelines.EarlyHumDev,2007.83(9):p.553-61.

42. Ogilvy-Stuart,A.L.,Neonatalthyroiddisorders.ArchDisChildFetalNeonatalEd,2002.87(3):p.F165-71.

43. Batra,C.M.,Fetalandneonatalthyrotoxicosis.IndianJEndocrinolMetab,2013.17(Suppl1):p.S50-4.


Faktaruta1:BehandlingsstrategiförbarnochungdomarmedtyreotoxikosavGravestyp Tyreostatikabehandling Titreringsregim(förstahand)• Behandlingen inleds med T Thacapzol 5mg (Tiamazol) i dosen 0.25 – 0.5 mg/kg/dag beroende påsjukdomens svårighetsgrad. Total dygnsdos fördelas vanligen i två jämnstora doser. Initial doseringbestäms avpatientens symtombild.Vidmilda tillmåttliga symtomoch liten struma inleds behandlingmedentyreostatikadosidetnedredosintervallet.Harpatientenuttaladesymtomoch/ellerstorstrumainledsbehandlingenmedendosidenövredelenavdosintervallet.OmT3ochT4intesjunkerinomdeförstatvåveckornasbehandlingtrotsgodföljsamhetkantyreostatikadosensuccessivtökastillmaximalt1mg/kg/dygn.

• Då FT4 och FT3 når referensområdet, vanligen efter 2 – 6 veckors tyreostatikabehandling, reducerastyreostatikadosengradvis.Reduktionskermed30-50%pertilfälletillsstabileutyreoidismuppnås.

• Besväras patienten av takykardi kan symtomatisk betablockad användas. I första hand användspropranolol (Inderal®) i dosen 0.5-2mg/kg/dygn fördelat på tre doser. Behandlingen acslutas då T4-nivåernaharnormaliserats.

Blockandreplace(andrahand)• BehandlingeninledsmedTThacapzol®(Tiamalzol)idosen0.5mg/kgperdagfördelatpåtvådoser.OmT3 och T4 inte sjunker under de första två veckornas behandling trots bra följsamhet kantyreostatikadosen succesivt ökas till maximalt 1 mg/kg/dygn. Om patienten besväras av toxiskaläkemedelsbiverkningar(senedan)avtyreostatikamedicineringenreducerastyreostatikadosen.

• Då FT4 och FT3 når referensområdet vanligen efter 2 – 4 veckor insätts Levotyroxin i dosen 100µg/m2/dygn(maximalstartdos100µg)utöverthacapzolbehandlingen.

• Besväras patienten av takykardi kan symtomatisk betablockad användas. I första hand användspropranolol(Inderal®)idosen0.5-2mg/kg/dygnfördelatpåtredoser.BehandlingenpågåriregeltillT4-nivåernaharnormaliseratsvarefterbehandlingenavslutas

MonitoreringavbehandlingKonrollavTSH,FT4ochFT3engångperveckaveckatillnormaliseradeT4sedanvarjemånaditremånaderföljtavvartredjemånadunderbehandlingstiden.TSHkvarståroftasupprimeratunderlångtidävenefteratteutyreoidismuppnåts.InitialtmonitorerasbehandlingendärföriförstahandmednivåernaavT3ochT4förattundvikautvecklingavhypotyreos.Vidförlängdtyreostatikabehandling(>2år)rekommenderasårligakontrolleravP-ANCA.InföravslutandeavtyreostatikabehandlingenkontrollerasTRAK-nivånochettnyttultraljudavtyreoideagörsförbestämningavtyreoideavolym.AvslutandeavbehandlingEftertvå–sexårsbehandlingutsättestyreostatikabehandlingenochefterytterligaretvåveckortyroxinbehandlingen.TSH,FT4ochFT3kontrollerasengångpermånaditremånadersedanengångvarsjättemånad.RecidivVidrecidivåterinsättestyreostatikabehandingenenligtovanochdefinitivbehandlingplaneras

Documents

Vårdprogram Tyreotoxikos (hypertyreos)